BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang

Obat banyak diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk memperpanjang aktivitas teraupetiknya. Frekuensi pemberian obat yang sering tidak dipatuhi oleh pasien dengan berbagai sebab memudahkan terjadinya fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan. Sediaan lepas lambat dengan konsentrasi obat dalam plasma yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang minimal, sehingga frekuensi pemakaian obat dapat diturunkan dan mengurangi adanya kelupaan pemakaian obat.

Pemberian obat secara berulang sering menyebabkan pola pelepasan obat yang tidak terkontrol sehingga kurva konsentrasi obat dalam plasma terhadap waktu tidak seperti kurva yang dihasilkan pada sediaan lepas lambat (Collet and Moreton, 2002). Bentuk sediaan lepas lambat (sustained release) atau lepas terkontrol (controlled release) dirasa lebih cocok dibandingkan bentuk sediaan konvensional.

Pengembangan sediaan lepas lambat dipercaya sangat baik menambah penggunaan terapi karena bentuk lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang.

Kebanyakan bentuk lepas lambat (sustained release) dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk mempelihara tingkat pengaruhnya

selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif.

1.2

Tujuan Penulisan Untuk mengetahui mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan sustained release.

1.3

Manfaat Penulisan 1.3.1 Untuk menambah pengetahuan mengenai penerapan ilmu

kefarmasian dalam ilmu Biofarmasi. 1.3.2 Untuk mengetahui dan memahami mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan sustained release.

1.4

Permasalahan Membahas tentang mekanisme atau rute kerja obat dalam bentuk sediaan dan karakter sustained release serta drug delivery system sediaan sustained release.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Pengertian Sustained Release Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam masing-masing monografi.

Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahanlahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya controlled release, delayedrelease, sustained-action, prolongedaction, sustained release, prolonged-release, timed-release, slow-release, extended-action atau extended-release.

Pada beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal adalah mampu memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai secara cepat dan kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan frekuensi yang benar maka konsentrasi obat terapetik steady state di plasma dapat dicapai secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian berulang dengan bentuk sediaan konvensional peroral. Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional peroral.

Kebanyakan bentuk sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang

diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengurangi pemberian unit dosis. (1)

Gambar Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan sediaan konvensional dan pelepasan pada sediaan lepas lambat (Ansel, et al, 2005).

2.2

Keuntungan dan Kerugian Bentuk Sediaan Lepas Lambat(3) A. Keuntungan yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain: 1. Frekuensi pemberian obat berkurang 2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama 3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien 4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah) untuk mendapatkan efek tertentu

B. Kerugian yang dimiliki tablet lepas lambat, antara lain: 1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal 2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.

3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui 4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama untuk pasien yang tidak dapat menelan obat

2.3

Aspek-Aspek Pembuatan Tablet Lepas Lambat Beberapa aspek yang harus dikaji dalam pembuatan tablet lepas lambat antara lain: a. Aspek farmakodinamik Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.

b. Aspek biofarmasi Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi: Lokasi utama di mana obat diabsorpsi Kecepatan absorpsi Waktu paruh eliminasi obat

2.4

Tipe Sediaan Lepas Lambat Sediaan lepas lambat yang digunakan secara peroral dapat dikelompokkan menjadi dua yaitu: A. Extended release drug products 1) Sustained release Sustained release dirancang untuk melepaskan suatu dosis terapi awal obat (loading dose) secara tepat yang diikuti pelepasan obat yang lebih lambat dan konstan Kecepatan pelepasan obat dirancang sedemikian rupa agar jumlah obat yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan. Keunggulannya adalah dihasilkan

kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian dosis.

2)

Prolonged action Prolonged action dirancang untuk melepaskan obat secara lambat dan member suatu cadangan obat secara terus-menerus selama selang waktu yang panjang, mencegah absorbsi yang sangat cepat, yang dapat mengakibatkan konsentrasi puncak obat dalam plasma 5 yang sangat tinggi.

3)

Controlled Release Controlled release menunjukkan bahwa penglepasan obat dari bentuk sediaan terjadi sesuai dengan yang direncanakan, dapat diramalkan dan lebih lambat dari biasanya.

B. Delayed release drug products Bentuk sediaan yang termasuk delayed release drug product adalah repeat action. Repeat action adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan suatu dosis obat pada permulaan dan dosis kedua pada waktu berikutnya, bahkan beberapa produk mempunyai bagian ketiga yaitu dosis yang baru dilepaskan setelah bagian kedua dilepaskan. Pelepasan yang berurutan ini diatur oleh suatu time barier atau enteric coating.

2.5

Sifat Fisika Kimia Yang Berpengaruh Dalam Pembuatan Sediaan Lepas Lambat A. Dosis Produk oral yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima sebagai produk oral.

B. Kelarutan Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat adalah 0,1 mg/ml. Obat yang kelarutannya tergantung pda pH fisiologis akan menimbulkan masalah yang lain karena variasi pH pada saluran cerna dapat mempengaruhi kecepatan disolusinya.

C. Koefisien Partisi Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu

menembus membran biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

D. Stabilitas obat Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat diformulasikan menjadi sediaan lepas lambat.

E. Ukuran molekul Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan kemungkinan sulit dibuat sediaan lepas lambat.

2.6

Sifat Biologis Yang Perlu Diperhatikan Dalam Pembuatan Sediaan Lepas Lambat A. Absorbsi Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang bervariasi sulit untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam.

B. Volume Distribusi Obat dengan volume distribusi yang tinggi dapat mempengaruhi kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk sediaan lepas lambat.

C. Durasi Obat dengan waktu paruh pendek dan dosis besar tidak cocok untuk sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu paruh yang panjang dengan sendirinya akan dapat mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu dibuat sediaan lepas lambat.

D. Indeks terapetik Obat dengan indeks terapetik yang sempit memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar obat yang dilepaskan dalam darah. Sediaan lepas lambat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya.

2.7

Formulasi Sediaan Lepas Lambat Tujuan dasar desain bentuk sediaan adalah untuk mengoptimumkan penyampaian obat, sehingga mencapai suatu ukuran kontrol dari efek terapi dalam menghadapi fluktuasi yang tidak tentu dalam lingkungan in vivo di mana elepasan obat berlangsung. Ini biasanya dilakukan dengan memaksimumkan availabilitas obat, yaitu dengan berusaha

mempertahankan suatu laju maksimum dan memperbesar absorpsi obat. Kontrol dari aksi obat melalui formulasi juga termasuk mengontrol bioavalabilitas untuk mengurangi laju absorbsi obat (Lordi, 1989). Ada dua syarat penting untuk membuat sediaan lepas terkendali yaitu menunjukkan keamanan dan kemanjuran serta menunjukkan adanya pelepasan obat secara terkendali.

Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam system berikut ini: A. Sistem monolitik atau matrik Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu: 1. Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau mengembang. 2. Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik yang porous dan berkelokkelok. Partikel obat erlarut dalam medium air, dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent, berdifusi keluar dari matriks.

B. Sistem terkontrol membrane atau reservoir Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut dalam komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak mengalami erosi.

C. Sistem pompa osmotik (osmotic pump) Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membrane yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran

semipermiabel (dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutkannya). Ketika tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membrane (Collett and Moreton, 2002).

Dari beberapa macam sistem formulasi pada sediaan lepas lambat tersebut, salah satunya merupakan sistem matrik koloid hidrofilik. Sistem matrik koloid hidrofilik terdiri dari suatu campuran obat dan polimer hidrofilik yang dikempa. Sistem ini mampu mengembang, diikuti oleh erosi bentuk gel dan terdisolusi dalam media air. Pada saat komponen koloid hidrofilik kontak dengan air maka akan membentuk suatu lapisan matrik yang terhidrasi. Lapisan inilah yang mengontrol difusi air selanjutnya ke dalam matrik. Difusi obat melewati lapisan matrik terhidrasi mengontrol kecepatan pelepasan obat. Lapisan matrik terhidrasi bagian luar akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut, kecepatan erosi tergantung dari sifat.

Secara umum matriks hidrofilik digunakan dalam jumlah 20-80%, tergantung jenis obat dan karakteristik pelepeasan yang diinginkan. Matrik hidrofilik diantaranya adalah hydroxiprofil metilselulose (HPMC), Natrium karboksimetil selulose (NaCMC), metilselulosa (MC), alginate, xanthan gum dan carbopol.

Keuntungan-keuntungan sistem matrik koloid hidofilik antara lain: konsepnya mudah, eksipien yang digunakan umumnya murah dan aman, dapat memperpanjang pelepasan obat, mudah tererosi (erodible), peralatan dan embuatannya mudah dengan direct compression atau granulasi basah, dan dapat untuk menentukan jenis profil pelepasan obat: orde nol, orde satu dll (Collett and Moreton, 2002).

10

2.8

Metode Pembuatan Tablet Metode pembuatan tablet ada tiga, yaitu granulasi basah, granulasi kering dan kempa langsung. 1. Granulasi Basah (wet granulation) Pada granulasi basah, bahan yang akan dicetak dilembabkan dengan semacam cairan yaitu bahan pengikat, sampai terbentuk adonan yang siap dibuat granul. Langkah-langkah yang diperlukan dalam pembuatan tablet dengan metode ini adalah menimbang dan mencampur bahan, pembuatan granulasi basah, pengayakan adonan lembab menjadi granul, pengeringan, pengayakan kering, pencampuran bahan pelicin dan pembuatan tablet dengan kompresi.

2.

Granulasi Kering (Dry granulation ) Metode ini digunakan khususnya untuk bahan- bahan yang tidak dapat diolah dengan granulasi basah, karena kepekaan terhadap uap air dan bahan tidak tahan terhadap pengeringan suhu tinggi. Keuntungan dari metode granulasi kering adalah tidak diperlukan panas dan kelembapan dalam granulasi, pembuatan lebih cepat dan ekonomis.

3.

Kempa Langsung (Direct compaction ) Metode kempa langsung dapat diartikan sebagai pembuatan tablet dari bahan bahan yang berbentuk kristal atau serbuk tanpa mengubah karakter fisiknya. Setelah dicampur langsung ditablet dengan ukuran tertentu. Metode ini digunakan pada bahan bahan yang bersifat mudah mengalir dan memiliki kompaktibilitas yang baik dan memungkinkan untuk langsung ditablet dalam mesin tablet tanpa memerlukan proses granulasi. Cara kempa langsung ini sangat disukai karena banyak keuntungan, yaitu secara ekonomis merupakan penghematan besar karena hanya menggunakan sedikit alat, energi dan waktu. Metode ini sangat sesuai untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan kelembaban tinggi dan dapat menghindari kemungkinan terjadi perubahan zat aktif

11

akibat pengkristalan kembali yang tidak terkendali selama proses pengeringan. (Sheth et al., 1980).

2.9

Evaluasi Mutu Tablet 1) Bentuk dan ukuran 2) Kekerasan tablet Tujuan: menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada proses: pengemasan, penghantaran (shipping). 3) Friabilitas Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu ketinggian tertentu 4) Friksibilitas Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami gesekan antar sesama 5) Uji keseragaman sediaan Meliputi keragaman bobot dan keseragaman kandungan. 6) Uji waktu hancur Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet isap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut. 7) Uji disolusi Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah.

12

BAB III PEMBAHASAN

Sustained release merupakan obat yang bertujuan untuk mempertahankan efek terapeutik pada darah dengan diperpanjangnya periode waktu. Sistem penghantaran obat sustained release (SR) secara signifikan dapat meningkatkan kemampuan terapeutik obat. Polimer memiliki peran kunci dalam pelepasan obat yang diperlambat. Sebagian perkembangan sistem penghantaran obat SR adalah berfokus dalam penggunaan polimer yang didesain khusus struktur makroskopik dan mikroskopik serta fitur kimianya. Sejumlah material polimer alami, semi sintetis, dan sintetis digunakan dalam penghantaran obat yang dikendalikan. Pada mekanisme difusi, obat berdifusi keluar melalui matriks. Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari membran. Dua mekanisme utama yang mengontrol pelepasan obat adalah disolusi bahan aktif dan difusi obat yang terlarut (Collett and Moreton, 2002). Disolusi atau pelarutan didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu obat dari sediaan padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971). Proses disolusi terjadi dalam dua tahap, pertama terjadi pelepasan molekul obat dari permukaan zat padat penyusunnya ke permukaan cairan yang berbatasan dengan zat padat tersebut, selanjutnya diikuti dengan difusi dari permukaan ke medium. Proses ini dapat dimanipulasi untuk mendesain pelepasan sediaan controlled release dengan kecepatan dan profil pelepasan yang diinginkan. Pada umumnya baik pada sistem matrik atau barrier membran pada sediaan controlled release digunakan untuk memperlambat, menunda dan mengkontrol pelepasan obat. Pelepasan pada sistem matrik controlled release memberikan profil pelepasan dimana bahan aktif pada sistem tersebut dilepaskan secara terus-menerus pada kecepatan yang lambat sehingga memberikan efek teurapetik dalam jangka waktu yang lama (Wang and Sheneis, 2006).

13

Pada sistem matrik polimer hidrofilik yang bersifat larut air, polimer hidrofilik dicampur dengan obat dan bahan tambahan lain yang kemudian dikempa menjadi tablet, dalam kontak dengan cairan, air akan berpenetrasi kedalam matrik mengubah polimer menjadi elastis, lapisan akan mengembang dan membentuk gel, obat dalam lapisan gel akan larut dan berdifusi keluar matrik.Pada waktu yang sama, polimer matrik juga akan terlarut (Wang and Sheneis,2006). Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel ataularutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekananosmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompalarutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifatpelepasan obat yang diperlama. Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer.

14

BAB IV KESIMPULAN

1. Tablet lepas lambat adalah tablet yang dibuat sedemikian rupa sehingga zat aktif akan tersedia dalam jangka waktu tertentu setelah obat diberikan. Istilah lepas lambat digunakan untuk tujuan zat aktif obat yang mempunyai indeks terapetik sempit farmakope dan persyaratan pelepasan obat dijelaskan dalam masing-masing monografi. 2. Zat aktif pada sediaan Sustained release berdifusi keluar melalui matriks. Mekanisme pelepasan obat berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari membran.

15