METABOLISMO DE FRMACOS

METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificacin por el que cualquier frmaco o molcula extraa al organismo (xenobitico) experimenta diversas transformaciones qumicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su eliminacin

Reacciones metablicas

FRMACO

METABOLITOS HIDROSOLUBLES

CONCEPTO: Cambios bioqumicos en el organismo, mediante los cuales sustancias extraas se convierten en otras ms ionizadas, ms polares, ms hidrosolubles y ms fcilmente eliminables que la sustancia original Factor limitante de la duracin de accin de los frmacos. PROCESOS QUE SE PRESENTAN:
1. BIOACTIVACION:
FARMACO METABOLITO

(inactivo) (activo) Ej: SULINDACO al sufrir reduccin a nivel de grupo sulfxido 2. BIOINACTIVACION: FARMACO METABOLITO (activo) (inactivo) Ej: ACh al sufrir hidrlisis por la AChasa

LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.

HIGADO Principal lugar de Biotransformacin

Pero:

Mayora de tejidos puede metabolizar frmacos especficos (Rin, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguneo, etc)

SISTEMAS ENZIMTICOS: 1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos: A. B. C. D. Oxidasas Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reduccin de compuestos azoicos, steres ntricos) Esterasas: Hidrlisis de Esteres: Meperidina o Petidina. Glucuroniltransferasa: Conjugacin con Acido Glucurnico.

SISTEMAS ENZIMATICOS:
2. NO MICROSOMAL: Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales Organismo. A. LAS MITOCONDRIAS: * Oxidaciones Celulares del

* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hgado, rin, mucosa intestinal, y tejido nervioso. Acta sobre las Catecolaminas. * Glicinacinasa: en mitocondrias hepticas y Renales, que provoca conjugacin con Glicina.

B. CITOSOL (Fraccin soluble) * Sulfotransferasas: Conjugacin con sulfato (hgado)

* Metiltransferasas: metilacin de Histamina, Ad, NAd (rin) * Deshidrogenasas: Oxidacin de alcoholes (hgado)

C. PLASMA SANGUNEO: * Seudocolinesterasa: hidrlisis de Procana y Succinilcolina D. SRE (sistemas reticuloendotelial): * Acetilasas: conjugacin con A. Actico (hgado, bazo y pulmn)

EFECTO DE PRIMER PASO

Cmo sucede: 1. Fco administrado VO. 2. Absorcin en ID. (la mayora intactos) 3. Transporte a travs del sistema portal al hgado. 4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: Efecto de la prdida heptica de Primer paso Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan ms ampliamente en Intestino que en Hgado, contribuyendo asi al metabolismo de primer paso.

Se recurre a otras vas de administracin de frmacos para alcanzar cc. sanguneas que no se logran con la administracin VO de fcos. que sufre efecto de primer paso.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

FACTORES FARMACOLOGICOS
Inductores enzimticos
Inhibidores enzimticos Dosis Vas de administracin

Unin a protenas plasmticas

FACTORES QUIMICOS

Posicin de los grupos

funcionales

FACTORES FISIOLGICOS

Edad
Sexo Nutricin Gestacin

Hormonas

FACTORES GENTICOS

Diferencias entre especies Diferencias entre una misma

especie

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

INDUCTORES ENZIMATICOS:
Aumentan la tasa de biotransformacin y disminuyen la actividad o disponibilidad del frmaco original. Ejemplos: 1. 2. 3. 4. INH, Alcohol (crnico), Acetona Fenobarbital Benzopireno, Metilcolantreno Glucocorticoides, Macrlidos Inducen al Cit. CYP2E1 Induce al Cit. CYP2B1 Inducen al Cit CYP1A1 Inducen al CYt CYP3A4

AUTOINDUCCION:
Cuando un frmaco induce la biotransformacin de otro y tambin de si mismo. Ej: CARBAMAZEPINA.

INHIBIDORES ENZIMATICOS
Inhibir las enzimas de Biotransformacin, ocasiona Mayores niveles del frmaco original, Prolongacin de los Efectos Intrnsecos y una mayor Incidencia de Intoxicacin medicamentosa. Ejemplos: 1. 2. Quinidina Cimetidina y Ketoconazol Inhibe a la familia CYP2D6 Inhiben el metabolismo oxidativo, impidiendo que sustratos endgenos (testosterona), u otros fcos. Administ. simultneamente sean metabolizados

Inactivadores suicidas: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol; culminan en la destruccin del HEM de las enzimas del Cit P-450 Inhibidores Multienzimticos: * Antabs o Disulfirm. * IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de Piridoxal)

 EDAD:
Mayor susceptibilidad de actividad farmacolgica o Txica de los frmacos se presenta en ancianos y neonatos En stos grupos los frmacos se metabolizan a menor velocidad. Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminucin notable de la glucoronidacin.

SEXO:
Relacionado claramente con Hormonas andrognicas. Ratas adultos jvenes de sexo masculino metabolizan los frmacos con mayor rapidez que las hembras maduras.

NUTRICION:
Alimentos asados al carbn inducen a las CYP1A Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de frmacos coadministrados Fumadores metabolizan algunos frmacos ms rpido que los no fumadores, debido a Induccin Enzimtica.

GENETICOS:
Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformacin entre individuos de una poblacin determinada. Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en: 1. 2. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS) METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)

Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente. Ejemplo: El primer polimorfismo gentico descrito es el de la N-Acetilacin de la INH (hace ms de30 aos). INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO: EEUU 50% (en raza blanca y negra) EUROPEOS 60-70% ASIATICOS 5-10%

BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos metablicos

Rx de Biotransformacin de Fase I (de Funcionalizacin) Reacciones enzimticas que llevan al desenmascaramiento o introduccin de grupos polares
Introducen o exponen un grupo funcional del frmaco (-OH, -SH2, -NH2) Suelen culminar en la prdida de la Actividad Farmacolgica. Hay excepciones de intensificacin de la Actividad Farmacolgica. Ej Sulindaco. Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidacin * Reduccin * Hidrlisis * Decarboxilacin

BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II Se distinguen dos fases en los procesos metablicos

Rx de Biotransformacin de Fase II (Conjugacin o Biosntesis) Reacciones de conjugacin de los metabolitos producidos en los procesos de fase I con molculas endgenas de alta polaridad
Conjugacin con: Ac. Glucurnico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc Sntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molcula del frmaco Ej: el metabolito Glucurnido de Morfina analgsico ms potente que la morfina. Tambin cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con un sustrato endgeno y forman un conjkugado altamente polar.

Procesos metablicos de FASE I

Oxidaciones microsomales
Son catalizadas por el sistema enzimtico denominado citocromo P450 (Cit P450)
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformacin de Fase I de frmacos Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de Funcin Mixta - La hemoprotena (la Cit P450) - La Cit P450 reductasa - NADPH - Fosfatidil colina - Oxgeno molecular
Ecuacin general de oxidacin:

NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada

 Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450 Pueden ser:

CONSTITUTIVAS Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una seal adecuada que suele proporcionar un producto qumico exgeno.

NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450

Isoforma de Orgen humano Producto gnico concreto

CYP 1 A 2
Familia

de la subfamilia

Subfamilia

FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS FAMILIA ISOFORMA SUSTRATO FARMACOLOGICO Teofilina

CYP 1

CYP 1 A 2

CYP 2

CYP 2 D 6

Codena

CYP 3

CYP3 A 4

Ciclosporina

ISOFORMA
CYP 1 A 2

CARACTERISTICA
Metabolismo de la Teofilina

CYP 2 E 1
CYP 2 D 6

Isoforma lbil inducida por el consumo crnico de alcohol

Metabolismo oxidativo de muchos frmacos entre

ellos: Antagonistas de receptores B-adrenrgicos (propranolol, timolol, atenolol, etc) Desmetilacin de Antidepresivos tricclicos: Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina *Desmetilacin de la Codena a Morfina CYP 3 A 4 Responsable de la eliminacin presistmica Intestinal de muchos frmacos que presentan escasa biodisponibilidad.

O N

H N O H+ N

+ O

H2

Fe 3+ N SH Cys

- H2O

O Fe 5+

Fe 3+

R R Fe 3+

.
R

R OH Fe 4+ R R

Fe 4+

R R R

OH alcoholes

Oxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo P450

Hidroxilacin aromtica Oxidaciones allicas, benclicas y proparglicas Oxidacin de alquenos y alquinos Oxidacin de cadenas hidrocarbonadas Desalquilaciones de aminas, teres y tioteres Oxidacin de aminas y derivados de azufre
Deshalogenacin

 Hidroxilacin aromtica
R oxidacin R R Cit P450 H O H Nu HO glutatin glutatin-S-transferasa Nu toxicidad XIDO DE ARENO H2O HO OH R HO OH R

hidrolasa

R +

migracin de hidruro H _ H

HO S-glutatin S-glutatin

H O

OH

Desplazamiento

CH3 Cl NH2 Cl O

CH3 NH2 O Cl +

CH3 NH2

CH3 HO Cl NH2 O Cl CH3 NH2

La facilidad y orientacin de la hidroxilacin aromtica viene influenciada por el tipo de sustituyente que soporta el anillo
OH O HN O N H CH2CH3 O O HN N H O CH2CH3 O

fenobarbital

Sustituyentes desactivantes
O S O HOOC
Probenecid

Cl Cl

O O
TCDD

Cl Cl

 Oxidaciones allicas, benclicas y proparglicas

Transcurren a travs de intermediarios de tipo radicalario

Cit P450

R OH

 Oxidacin de alquenos y alquinos

carbamazepina

Los epxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:

R1 O R3 R2 R4

epxido hidrolasa

R1

HO R3
diol

R2 OH

R4

R1
migracin 1,2

HO R3 R4
alquilacin irreversible (toxicidad)

Nu R2 Nu

R1 R2 O

R3 R4

R2 O

R2 R3 R4

 Oxidacin de cadenas hidrocarbonadas

Ejemplos:
O HN O N H O Pentobarbital HN O N H O OH O

 Desalquilaciones de aminas, teres y tioteres

Este proceso se da nicamente a partir de compuestos que presentan un tomo de H en el C a respecto del heterotomo, por lo tanto no ocurre en sustratos trisustituidos y resulta ms dificultoso en los disustituidos que en los monosustituidos

Ejemplos:

O-Desalquilacin

SCH3 N N N N H N

SH N + N N H HCHO

S-Desalquilacin

6-metiltiopurina
CH3 H3C N O CH3 N N CH3

6-mercaptopurina

H2N O

CH3 N N CH3 +

N-Desalquilacin
2 HCHO

aminopirina

4-aminoantipirinapirina

N
imipramina

N N CH3
desipramina (principal)

NH CH3

CH3

N CHO

N H

El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molcula que contiene el heterotomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se considera como el resultado de una N-desalquilacin, mientras que en el segundo, se considera un proceso de desaminacin oxidante

 Deshalogenacin

Cl R H Cl

cit P450 R

Cl Cl OH Nu

R O

Cl

H2O R OH O

O Nu R

Cl

Ejemplo:

CF3

Br

- HBr

CF3 O

Cl

CF3 O

OH

H halotano

FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO) Es una familia de flavoprotenas que catalizan reacciones de oxidacin en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos principales son aminas, tioles y sulfuros. Ciclo cataltico:

 Oxidacin de aminas y derivados de azufre

Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, tambin de localizacin microsomal. Las aminas 3 se oxidan generalmente al correspondiente N-xido

Las aminas 2 y 1 son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas. Las aminas 2 pueden seguir oxidndose a nitronas. Las aminas 1 pueden seguir oxidndose a oximas o nitro compuestos

S-oxidacin
CH3 HN N S H N N CN
cimetidina

CH3 H N CH3 HN N S O N CN H N H N CH3

Oxidaciones no microsomales
Oxidacin de alcoholes y aldehdos
Catalizadas por oxidasas no especficas de la fraccin soluble del homogenizado heptico (alcohol y aldehido deshidrogenasas). Los alcoholes 2 se oxidan ms lentamente que los 1. Los productos de oxidacin pueden revertir fcilmente

Estas oxidaciones son dependientes del pH

pH: 10 RCH2OH + NADP+ pH: 7 RCOH + NADPH + H+

 Desaminacin oxidativa
Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece tambin a la familia de las flavoprotenas. Es de localizacin mitocondrial, especializada en la degradacin de aminas bigenas. Las aminas 1 son convertidas en aldehdos, los cuales pueden seguir oxidndose a cidos carboxlicos

OH HO HO NH2 MAO HO HO

OH O H

Noradrenalina

 Reducciones
Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas no especficas.
Funciones con N y S

Funciones con O y alquenos

CHO O

CH2OH

OH R2 R3 R4 R1 R1 H R2 R2 R3 H R4

R1 R1 R2

Ejemplos:

REDUCCION
Va metablica usada por el SULINDACO (profrmaco) que experimenta REDUCCION del grupo sulfxido para producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de la Inflamacin asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.

PREDNISONA (profrmaco) que experimenta REDUCCION del grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)

FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES

FARMACO
Alopurinol Diazepam Imipramina

METABOLITO ACTIVO
Oxipurinol Desmetildiazepam Desmetilimipramina

PROFARMACO
Codena Prednisona Sulindaco

METABOLITO ACTIVO
Morfina Prednisolona Sulfuro de Sulindaco

HIDROLISIS
Puede ocurrir espontneamente debido a la inestabilidad de los Grupos sustituyentes de la molcula del frmaco. Ej:
AAS Sulfasalazina
Humedad flora bacteriana

Acido Saliclico Acido aminosaliclico + Sulfapiridina

Seudocolinesterasa

Bambuterol

pulmonar

Terbutalina

 Hidrlisis
O por procesos poco especficos respecto al sustrato Promovidos por esterasas y amidasas
O R O R1 R O N H R1

STERES

AMIDAS

O O H2N Procana N

O N H H2N Procanamida N

Anestsico

Antiarrtmico cardaco

La hidrlisis de amidas es un proceso ms dificultoso que la de steres

METABOLISMO DE FASE II (conjugacin)

Implica fijacin mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac. Glucurnico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del frmaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase I Ej:
Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O
O DPUGA + HO-C-

DPU-Glucosa + PP DPUGA + 2NADH + 2H+

O O-CHOOC

UGT

Acido Benzoico

Benzoilglucurnido

DPU

DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurnico UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa PP = Pirofosfato

CONJUGACION
En general, las reacciones de conjugacin son procesos de INACTIVACION EXCEPCIONES: PROCAINAMIDA Acetilacin Acetilprocainamida
(antiarrtmico)

MORFINA

Glucuronacin

Morfina-6-glucurnido
(analgsico mas potente)

Sulfato de minoxidil (antihipertensivo, vasodilatador) Las reacciones de conjugacin ms importantes se producen con el Acido Glucurnico Una funcin Renal deteriorada tiene implicaciones teraputicas y txicas en las reacciones de conjugacin en los ejemplos anteriores. Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rpidos si es que los frmacos son administrados con Alcohol.
Sulfatacin

MINOXIDIL

Procesos metablicos de FASE II

Glucuronizacin
Es la ruta de eliminacin ms importante de la mayor parte de los frmacos y productos endgenos
El cido glucurnico es un metabolito resultante de la oxidacin de la glucosa

Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronizacin

Ejemplos:

HOOC N NHCH3
UDP-glucuronato

O OH

CH3 N N

HO HO

desipramina

H N HO
paracetamol

CH3 O

HOOC
UDP-glucuronato

O O OH N H O CH3

HO HO

C6H5 O N N O
fenilbutazona

C6H5 HOOC C6H5

UDP-glucuronato

O OH

N N O

C6H5

HO HO

 Conjugacin con sulfatos Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes, fenoles y aminas (compite con la glucuronizacin).
El grupo sulfato se transfiere desde el 3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato (PAPS)
NH2 O HO S O O O P OH O HO P OH OH O O N N N N

PAPS

El primer paso implica la activacin del sulfato inorgnico para dar APS (adenosilfosfosulfato) ATP + SO42APS: adenosil-5-fosfosulfato PAP: 3-fosfoadenosil-5-fosfato

APS + PPi

Mecanismo
R X H NH2 O HO S O O O P OH O HO P OH OH O O N N N N O
Sulfotransferasa

S O

OH

PAP

Ejemplo
OH HO HO
salbutamol

H N

OH CH3 CH CH3 3 PAPS O O S O OH HO

H N

CH3 CH CH3 3

 Conjugacin con aminocidos

Grupos funcionales reactivos: cidos carboxlicos Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH
Glicina y glutamina son los aminocidos que ms intervienen en las conjugaciones

La conjugacin involucra tres etapas: 1-Formacin del AcilAMP 2-Conversin en AcilCoA (cido activado) 3- Acoplamiento con el aminocido

Ejemplo:
Metabolismo de la bromfeniramina

 Conjugacin con glutatin

Glutatin: tripptido constituido por Glu-Cys-Gly

-Elevada concentracin intracelular -Importante papel en los procesos de detoxificacin La conjugacin es mediada por la glutation transferasa (GST). Esta conjugacin difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las especies electrfilas son las ms reactivas

Sustratos que son capaces de dar conjugacin con el glutatin

Una vez que los conjugados de glutatin se forman, raramente se excretan por orina. Por lo general son biotransformados, eliminndose como derivados del cido mercaptrico.

Etapas involucradas: 1-Conjugacin del E+ con GSH 2-Hidrlisis del residuo g-glutamilo 3-Hidrlisis del residuo de glicina 4-N-acetilacin del conjugado de N-cistena para dar finalmente un derivado del cido mercaptrico

 Acetilacin

La acetilacin involucra dos etapas: 1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la Nacetiltransferasa 2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato

O A r NH2 Co A S O A r R NH2 R OH R SH N H R O CH3 O R N H CH 3 R S

O CH3 O CH3

Acetyl transferase

 Metilacin
El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en Sadenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante.

Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.

S-adenosilhomocistena

Ejemplos: