ANTIVIRUS EFAVIRENZ

I.

PENDAHULUAN
Virus HIV

Virus berasal dari bahasa latin yang berarti racun atau dapat diartikan suatu partikel penginfeksi (agen infeksius) yang mengandung molekul asam nukleat DNA dan RNA yang terbungkus dalam lapisan protein (kapsid) dan berukuran sangat kecil berkisar antara 20-200 nm (Salomon 2002:485).Virus berbeda dengan bakteri dan organisme seluler yang lain. Virus terdiri dari salah satu asam nukleat (RNA atau DNA). Asam nukleat ini diselubungi oleh selubung protein. Selubung protein ini disebut kapsid. Virus memiliki sifat-sifat khas dan tidak merupakan jasad yang bisa berdiri sendiri. Untuk hidup dan perbanyakan dirinya memerlukan jasad hidup lainya. Asam nukleat virus mengandung bahan genetic untuk membentuk protein untuk membentuk selubung virus, disamping itu virus mempunyai enzim khusus yang dapat merusak dinding sel inang dan melakukan replikasi dalam inang. Kebanyakan virus (virus hewan) diselubungi membran pembungkus misalnya pada virus influenza dan virus herpes (Theresia, dkk 2008:75). Virus hanya dapat ditanggulangi oleh antibodies selama masih berada di dalam darah. Bila virus sudah masuk ke dalam sel, segera system-interferon dengan khasiat antiviralnya turun tangan, lazimnya dalam beberapa jam setelah dimulainya infeksi. Interferon adalah protein yang dibentuk oleh sel-sel terinfeksi virus dengan maksud melindungi sel-sel lain terhadap penyebaran infeksi. Virus tidak bisa bereplikasi lagi dalam sel-sel yang telah berkontak dengan interferon. Selama bertahun tahun terdapat anggapan bahwa sangatlah sulit untuk mendapatkan kemoterapi antivirus dengan selektivitas yang tinggi. Siklus replikasi virus yang dianggap sangat mirip dengan metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi. Bersamaan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan pengertian yang lebih dalam mengenai tahap-tahap spesifik dalam replikasi virus sebagai target kemoterapi antivirus, semakin jelas bahwa

kemoterapi pada infeksi virus dapat dicapai dan reproduksi virus dapat ditekan dengan efek yang minimal pada sel hospes.
Virus HIV termasuk virus ss RNA positif yang berkapsul, dari famili Retroviridae. Diameternya sekitar 100 nm dan mengandung dua salinan genom RNA yang dilapisi oleh protein nukleokapsid. Pada permukaan kapsul virus terdapat glikoprotein transmembran gp41 dan glikoprotein permukaan gp120. Di antara nukleokapsid dan kapsul virus terdapat matriks protein. Selain itu juga terdapat tiga protein spesifik untuk virus HIV, yaitu enzim reverse transkriptase (RT), protease (PR), dan integrase (IN). Enzim RT merupakan DNA polimerase yang khas untuk retrovirus, yang mampu mengubah genom RNA menjadi salinan rantai ganda DNA yang selanjutnya diintegrasikan pada DNA sel pejamu. Retrovirus juga memiliki sejumlah gen spesifik sesuai dengan spesies virusnya, antara lain gag (fungsi struktural virus), pol (fungsi struktural dan sintesis DNA), serta env (untuk fusi kapsul virus dengan membran plasma sel pejamu).

Struktur virus HIV Efavirenz Efavirenz (Sustiva merek dan Stocrin) adalah non-nukleosida reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) dan digunakan sebagai bagian yang sangat aktif pada terapi antiretroviral (ART) untuk pengobatan human immunodeficiency virus ( HIV ) tipe 1.

Untuk infeksi HIV yang sebelumnya tidak pernah diobati, Departemen Kesehatan dan Pelayanan Masyarakat Amerika Serikat Panel Tentang Pedoman Antiretroviral saat ini merekomendasikan penggunaan efavirenz dalam kombinasi dengan lamivudine / zidovudine ( Combivir ) atau tenofovir / emtricitabine ( Truvada ) sebagai pilihan NNRTI rejimen berbasis pada orang dewasa dan remaja. Efavirenz juga digunakan dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain sebagai bagian dari profilaksis postexposure rejimen yang diperluas untuk mengurangi risiko infeksi HIV pada orang yang terkena risiko yang signifikan (misalnya luka luka jarum, beberapa jenis seks yang tidak aman dll). Dosis lazim dewasa adalah 600 mg sekali sehari. Hal ini biasanya diambil pada waktu perut kosong sebelum tidur untuk mengurangi neurologis dan psikiatris efek samping. Efavirenz dikombinasikan secara populer sebagai pengobatan HIV Truvada , yang terdiri dari tenofovir dan emtricitabine , semua yang inhibitor reverse transcriptase . Kombinasi dari tiga obat ini yang disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) pada bulan Juli 2006 dengan nama merek Atripla , menyediakan ART dalam satu tablet diambil sekali sehari. Ini hasil dalam rejimen obat yang disederhanakan untuk banyak pasien.

Struktur kimia efavirenz

Struktur molekul Efavirenz

Sifat Fisiko Kimia Efavirenz

1. Nama Sistematik ( IUPAC ) (4 S )-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-

2,4-dihydro-1 H -3,1-benzoxazin-2-one
2. Data Kimia : Rumus C 14 H 9 Cl F 3 N O 2 C 14 H 9 Cl F 3 N O 2 3. Efavirenz berbentuk kristal putih atau sedikit merah jambu, praktis tidak larut dalam air, kurang dari 10 mcg/ml pada pH 1-8. Kelarutan makin meningkat pada pH > 10. 4. Bobot molekul : 315,675 g / mol 5. Data farmakokinetik : - Mengikat protein 99,5-99,75% - Metabolisme Hati ( CYP3A4 dan CYP2B6 -mediated) - Waktu paruh 40-55 jam - Ekskresi Ginjal dan feses

II.

ISI
Virus HIV termasuk virus ss RNA positif yang berkapsul, dari famili Retroviridae.

Replikasi retrovirus berbeda dengan virus RNA lainnya. Segera setelah inti virus memasuki sitoplasma sel yang terinfeksi, RNA disalin ke DNA rantai ganda dengan RT. Penyalinan dimungkinkan oleh aktivitas RNAse H dari RT, sehingga rantai RNA dapat dipecah menjadi campuran DNA (-) dan RNA (+). Baru kemudian campuran ini berubah menjadi molekul DNA rantai ganda. DNA hasil salinan akan memasuki inti sel yang terinfeksi dan menyatu dengan kromosom sel pejamu. Provirus (gen virus spesifik) juga ikut mengalami penyatuan dengan kromosom sel yang terinfeksi. Integrasi ini dimungkinkan dengan adanya sisipan rantai pengulangan yang disebut long terminal repeats (LTR) pada ujung-ujung salinan genom RNA. Rantai LTR ini memuat informasi sinyal yang diperlukan untuk transkripsi provirus oleh RNA polimerase dari pejamu. Selain itu juga protein integrase berperan dalam proses ini. Setelah DNA pejamu terintegrasi dengan materi genetik virus, akan terjadi proses transkripsi yang menghasilkan satu rantai genom RNA yang utuh dan satu atau beberapa mRNA. mRNA yang dihasilkan ini mengkode protein regulator virus.

Skema replikasi HIV

Dalam siklus hidup virus HIV, ada empat tahap yang dapat diintervensi dengan obat antiretroviral; yaitu:

1)

Transkripsi balik (reverse transcription), yang dihambat dengan reverse transcriptase

inhibitor (RTI). RTI terbagi atas analog nukleosida (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) dan analog nonnukleosida (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI). 2) Protease, yang dihambat protease inhibitors (PI) 3) Fusi membran, yang dihambat oleh fusion inhibitors (FI). 4) Integrasi materi genetik (DNA), yang dihambat oleh integrase inhibitors (II).
Efavirenz (Sustiva merek dan Stocrin) adalah non-nukleosida reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) dan digunakan sebagai bagian yang sangat aktif pada terapi antiretroviral (ART) untuk pengobatan human immunodeficiency virus ( HIV ) tipe 1.

Mekanisme Aksi Efavirenz menghambat HIV-1 reverse transcriptase. Efavirenz tidak

berkompetisi dengan template ataupun nucleosida trifosfat, juga tidak memerlukan fosforilasi untuk mengaktifkan. Efavirenz berikatan langsung dengan reverse transcriptase. Ikatan ini menyebabkan kerusakan aktivitas enzim sehingga menghambat RNA dan DNA yang tergantung pada aktivitas DNA polymerase. Aktivitas Antiviral efavirenz tergantung pada konversi intraselular ke bentuk triphosphorylated aktif. Tingkat efavirenz fosforilasi bervariasi, tergantung pada jenis sel. Hal ini diyakini bahwa penghambatan reverse transcriptase mengganggu generasi salinan DNA RNA virus yang pada gilirannya diperlukan untuk sintesis virion baru. Enzim intraseluler kemudian menghilangkan partikel HIV yang sebelumnya telah dilapisi, dan ditinggalkan tanpa perlindungan, saat masuk ke dalam sel inang. Jadi, reverse transcriptase inhibitor adalah virustatic dan tidak menghilangkan HIV dari tubuh. HIV-2 reverse transcriptase dan DNA polymerase alpha, gamma, atau delta pada sel manusia tidak dihambat oleh efavirenz. Efavirenz menunjukkan aktivitas yang sinergis terhadap HIV-1 pada kultur sel bila dikombinasi dengan zidovudine, didanosine, atau indinavir.

Fig. 3. (a) The binding pocket for the CP-94,707 nonnucleoside inhibitor. Residues shown (stick representation) are those with atoms within 4.5 of CP-94,707 (space-filling representation). In red are residues that when mutated give high-level resistance to nevirapine, efavirenz, and_or delaviridine (Tyr-181, Tyr-188, and_or Lys-103). CP-94,707 is active against the double mutant Y181I_Y188L and the single mutant K103N. In yellow are other residues that are common sites of NNRTI-resistant mutations (Leu-100, Lys-101, Pro-225, Pro-236, and Tyr-318; also Val-106 and Val-108, which are hidden behind CP-94,707). In green is Trp-229, a residue that when mutated decreases the polymerase activity of HIV-1 RT and does not give rise to NNRTI resistance. No mutational data are available for the residues shown in white. (b) Stereo diagram showing the position of CP-94,707 (white) relative to nevirapine (blue, Protein Data Bank ID code 3HVT), delaviridine (orange, Protein Data Bank ID code 1KLM), and efavirenz (green, Protein Data Bank ID code 1FK9).

Fig. 4. Conformational differences between HIV-1 RT structures. (a) Superposition of HIV-1 RT in complex with CP-94,707 (protein and inhibitor shown in dark gray) and in complex with nevirapine (ref. 5; protein shown in white, inhibitor not shown). Reorientations of Tyr-181, Tyr188, and Tyr-115 upon replacement of nevirapine with CP-94,707 are indicated with arrows. Aspartates Asp-110, Asp-185, and Asp-186 at the active site are labeled. (b) Superposition of HIV1 RT in complex with CP-94,707 (protein and inhibitor shown in dark gray) and in ternary complex with primer template DNA and incoming dNTP (ref. 52; protein and DNA shown in white). Displacement of Trp-229 and concomitant displacement of the primer grip are indicated with arrows. Nonspecific contacts between the primer grip and the primer strand DNA are indicated with parallel lines.

Mechanism of Inhibition. The active site of HIV-1 RT is distorted when bound to CP-94,707, despite the close similarities to the unliganded protein structure. The most significant distortion is a displacement of the primer grip (50) by _4 (Fig. 4b), a displacement that also occurs in all other NNRTI complex structures. The primer grip helps orient the 3_-hydroxyl terminus of the primer strand in the polymerase active site. In both binary and ternary complexes of HIV-1 RT with DNA substrates (5155), primer grip residues Met-230 and Gly-231 make nonspecific contacts to the phosphoribose backbone of the last two bases at the 3_ terminus of the primer strand. The displacement of the primer grip is a consequence of CP-94,707 ring I displacing Trp229 (Fig. 4b) from the position that it occupies in DNA-bound HIV-1 RT complexes (5155) and in unliganded HIV-1 RT structures crystallized in the absence of inhibitors (21, 22, 24). In other NNRTI complexes with HIV-1 RT, the displacement of Trp-229 is required for the rearrangements of Tyr-181 and Tyr-188 that occur upon inhibitor binding. In the highest resolution unliganded HIV-1 RT structure (23) that was obtained by soaking a weakly bound inhibitor out of crystals, Trp-229 is in the displaced position observed in NNRTI complexes, probably because crystal contacts prevent complete relaxation of the protein structure when the inhibitor is removed. The ability of CP-94,707 to inhibit HIV-1 RT DNA synthesis activity may also result as a consequence of its stabilizing the Tyr-115 steric gate residue, located in the incoming nucleotidebinding pocket, in a conformation that is not compatible with dNTP binding (Fig. 4b). This type of inhibition by an NNRTI has not been observed previously. It is not apparent from this structure how such a long-range conformational change is propagated from the NNRTIbinding pocket. However, AZT drug resistance mutations at residues 215 and 219 can induce conformational changes in the polymerase active site aspartates and in the NNRTI-binding pocket residue Tyr-181 (56).

III.

PENUTUP
Efavirenz dapat digunakan untuk mengobati human immunodefisiency virus ( HIV ) yaitu

dengan cara obat ini bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non subtract HIV-1 RT.
Efavirenz menghambat HIV-1 reverse transcriptase. Efavirenz tidak berkompetisi dengan template ataupun nucleosida trifosfat, juga tidak memerlukan fosforilasi untuk mengaktifkan. Efavirenz berikatan langsung dengan reverse transcriptase. Ikatan ini menyebabkan kerusakan aktivitas enzim sehingga menghambat RNA dan DNA yang tergantung pada aktivitas DNA polymerase. HIV-2 reverse transcriptase dan DNA polymerase alpha, gamma, atau delta pada sel manusia tidak dihambat oleh efavirenz. Efavirenz menunjukkan aktivitas yang sinergis terhadap HIV-1 pada kultur sel bila dikombinasi dengan zidovudine, didanosine, atau indinavir.