P. 1
korelasi antara kadar IL-1 serum dengan aktivitas penyakit pasien dengan artritis reumatoid

korelasi antara kadar IL-1 serum dengan aktivitas penyakit pasien dengan artritis reumatoid

|Views: 358|Likes:
Dipublikasikan oleh medishad
sub bagian reumatologi
sub bagian reumatologi

More info:

Published by: medishad on Jul 11, 2012
Hak Cipta:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/30/2014

pdf

text

original

BAGIAN PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNAND RS. Dr. M.

DJAMIL PADANG

PROPOSAL PENELITIAN AKHIR

Dipresentasikan: Kamis 10 Mei 2012

Judul

: Korelasi antara kadar interleukin-1 serum dengan aktivitas penyakit pada penderita artritis reumatoid

Bidang Studi Pembimbing Pelaksana Lama Penelitian

: Sub bagian Reumatologi : dr. Najirman SpPD-KR : Medis had : 6 (enam) bulan

Tempat Penelitian : Rumah Sakit Dr. M Djamil Padang 1

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat ALLAH SWT karena atas rahmat- Nya penulis dapat menyelesaikan penulisan proposal penelitian akhir dengan judul “Korelasi antara kadar interleukin-1 serum dengan aktivitas penyakit pada penderita Artritis Reumatoid.” Proposal penelitian akhir ini merupakan persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis di Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Unand/ RS dr. M. Djamil Padang Penulis menyadari bahwa penulisan proposal penelitian akhir ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari pembaca demi kesempurnaan proposal penelitian ini. Akhirnya izinkanlah penulis mengucapkan terima kasih kepada seluruh staf pengajar di Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Unand/ RS Dr. M Djamil Padang khususnya kepada dr. Najirman SpPD-KR yang telah memberikan bimbingan ataupun arahan dalam menyelesaikan proposal penelitian akhir ini.

Padang, Mei 2012

Penulis

2

DAFTAR ISI

Ha KATA PENGANTAR………………………….……………………………....... DAFTAR ISI………………………………….……………………….…............ DAFTAR GAMBAR……...……………………...………………….….………. DAFTAR TABEL……………………………………………………..….……... BAB I PENDAHULUAN…………………….…………………….….…......... 1.1 Latar belakang………………………………………………….......... 1.2 Identifikasi masalah……………………………………….....………. 1.3 Tujuan penelitian………………………………………………......... 1.3.1 1.3.2 Umum…………………………………………...…........ Khusus………………………………………..….………. l i ii iv v 1 1 5 5 5 5 6 6 7 8 8 10 14

1.4 Hipotesis penelitian……………………………………….…............ 1.5 Manfaat penelitian……………………………………….…….......... 1.6 Kerangka pemikiran…………………………………….….……… BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN……………………………….………… 2.1 Definisi artritis reumatoid……………………………….………….. 2.2 Etiologi artritis reumatoid…………………………….……..………. 2.3 Patogenesis artritis reumatoid…………………………….…………. 2.4 Peran sitokin pada patogenesis artritis reumatoid…….……..……….

3

2.5 Disease activity scale 28 (DAS 28) pada artritis reumatoid….……… BAB III METODE PENELITIAN………………………………………............ 3.1 Desain penelitian……………………………………………….......... 3.2 Tempat dan waktu penelitian……………………………..….……… 3.3 Pemilihan sampel……………………………………….…..………. 3.4 Kriteria inklusi dan kriteria ekslusi…………………….….….…….. 3.5 Cara kerja……………………………………………….…………… 3.6 Analisis data statistik………………………………….….………….. 3.7 Klasifikasi variabel dan definisi operasional………….….………….. 3.8 Kerangka penelitian…………………………………….……............ DAFTAR PUSTAKA……………………………………………..…….………..

16 20 23 23 23 23 24 25 26 27 30 31

4

DAFTAR GAMBAR

Ha Gambar 1. Peran sitokin dalam patogenesis artritis rheumatoid………………… Gambar 2. Peran sentral IL-1 dalam pathogenesis AR…………………………. Gambar 3: Pemeriksaan VAS………………………………………………....... l 16 20 22

5

DAFTAR TABEL Ha Tabel 1. Sitokin-sitokin yang terlibat dalam patologi AR…………………........ l 17

.

6

BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Artritis reumatoid (AR) merupakan suatu penyakit yang tersebar luas serta

melibatkan semua kelompok ras dan etnik di dunia. Penyakit ini merupakan suatu penyakit autoimun yang menyebabkan kerusakan struktur yang besar, dengan tingkat agresifitas penyakit yang berbeda-beda serta memiliki dampak terhadap kualitas hidup pasien yang terkena(1,2). Penyakit ini menimbulkan kecacatan yang akan menjadi masalah sosial dan ekonomi pada penderitanya. Artritis reumatoid dalam waktu yang lama mempunyai prognosis yang buruk, dimana akan menimbulkan kecacatan (80 %) setelah 20 tahun dan dapat mengurangi angka harapan hidup 3- 18 tahun(3). Patologi yang mendasari penyakit AR memberikan manifestasi klinis yang beragam dan mencakup keterlibatan sendi serta berbagai organ diluar persendian. Inflamasi terlihat pada banyak jaringan dan salah satu yang dominan adalah sinovitis serta pembentukan pannus sebagai akibat proses inflamasi kronik dan

proliperasi sel(4). Prevalensi AR didunia diperkirakan sekitar 1-2 % populasi dengan insiden tertinggi terjadi pada wanita usia 40- 50 tahun dan wanita tiga kali lebih sering dibanding pria. Prevalensi di Asia dan Afrika lebih rendah dibandingkan dengan di Amerika atau Eropa. Beberapa penelitian yang dilakukan di Asia dan Amerika, 7

ditemukan bahwa penderita AR di Cina dan jepang berjumlah sekitar 0,2 %- 0,3 % sedangkan pada beberapa penduduk asli Amerika ditemukan insiden yang sangat tinggi yaitu lebih dari 5 %, hal ini menunjukkan bahwa AR merupakan penyakit yang terkait dengan faktor genetik sehingga manifestasi dan progresifitas penyakit ini untuk masing-masing etnis didunia berbeda-beda. Sedangkan di Indonesia Prevalensi AR diperkirakan sekitar 0,2 - 0,3 % untuk yang berumur di atas 15 tahun (1,5,6). Terjadinya artritis reumatoid berawal dari suatu antigen yang berada pada membran sinovial. Pada membran sinovial tersebut antigen akan diproses oleh antigen presenting cells (APC). Antigen yang telah diproses oleh APC selanjutnya akan dilekatkan pada CD4(+) limfosit T dan selanjutnya akan mengaktivasi sel limfosit T. Selain sebagai penyaji antigen sel APC juga mengeluarkan sitokon-sitokin proinflamasi seperti interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF- α) yang akan menyebabkan inflamasi dan kerusakan dari sendi(4,7). Sel limfosit T yang teraktivasi, selain mengeluarkan sitokin-sitokin proinflamasi juga akan merangsang monosit, makrofag dan sinovial fibroblast untuk memproduksi sitokin proinflamasi seperti (IL-1), (IL-6) dan (TNF- α) yang juga akan menyebabkan inflamasi dan kerusakan sendi(4,7). Pada proses inflamasi aktivitas sitokin-sitokin proinflamasi tersebut juga akan meningkatkan sintesis protein fase akut dihati. C-reaktif protein (CRP) merupakan salah satu dari protein fase akut yang paling sensitif dan dapat digunakan sebagai indikator inflamasi ataupun kerusakan sendi(8)

8

Hubungan yang saling mempengaruhi dari berbagai sitokin terutama IL-1 dan TNF- α mempunyai peranan penting dalam proses patofisiologi inflamasi dan destruksi jaringan pada AR. Sitokin berperan dalam proses tersebut melalui pengaruhnya pada sel endotel, sinoviosit, kondrosit, osteoklas dan sel-sel lainnya yang akan menghasilkan berbagai kolagenase, sitokin lain, kemokin ataupun berbagai prostanoid(9). Interleukin-1 adalah mediator utama pada inflamasi sinovium, pembentukan pannus dan merupakan sitokin yang paling penting pada destruksi tulang dan tulang rawan sendi pada AR, disamping akibat terjadinya kegagalan perbaikan pada tulang dan tulang rawan sendi tersebut. Goldring (2003) dalam suatu penelitiannya

mengemukakan bahwa IL-1 memegang peranan penting dalam mencetuskan dan memperberat inflamasi sinovium dan juga berpengaruh secara langsung terhadap selsel tulang dan tulang rawan sehingga dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan sendi(4). Penelitian Dayer (2003) menyatakan bahwa IL-1 merupakan sitokin proinflamasi penting yang berkontribusi terhadap manifestasi klinis AR(9). Penelitian Kay dkk (2004) dan Strand dkk (2004) juga menyatakan bahwa IL-1 merupakan sitokin yang memegang peranan penting dalam patogenesis AR(10,11). Sitokin ini menginduksi proliperasi sel-sel sinovium dan meningkatkan produksi matrix metalloproteinase (MMP) oleh kondrosit dan sel sinovium yang dapat mengakibatkan degradasi rawan sendi. Sitokin ini juga menghambat repair rawan sendi melalui penghambatan sintesis protein matriks(9).

9

MacNaul dkk (1990) dalam suatu penelitiannya menyimpulkan bahwa IL-1 merupakan sitokin yang poten dalam menginduksi pelepasan
(12)

matriks

metalloproteinase (MMP) dari sinovial fibroblast dan kondrosit

. Sementara itu

penelitian Shingu dkk (1993) menyatakan bahwa keseimbangan antara MMP dan tissue inhibitor matriks metalloproteinase (TIMP) merupakan faktor yang penting dalam terjadinya kerusakan sendi. Pada artritis reumatoid terjadi ketidakseimbangan antara kedua protein tersebut dimana interleukin-1 menginduksi pembentukan MMP dan sebaliknya menghambat pembentukan TIMP(13). Selain itu juga IL-1 merangsang differensiasi osteoklast yang dapat menyebabkan aktivitas resorpsi tulang meningkat melebihi pembentukan tulang.(14,15) Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa IL-1 merupakan stimulator yang kuat dalam pembentukan oksida nitrit yang dapat memperberat inflamasi dan kerusakan sendi pada pasien AR(16,17) Disease activity scores 28 ( DAS 28) merupakan suatu instrumen pemeriksaan yang dapat digunakan untuk menilai keaktifan proses inflamasi sendi pada pasien AR. Adapun penilaian yang dilakukan adalah dengan menggunakan variabel klinis dan laboratorium. Pemeriksaan DAS 28 mempunyai keakuratan yang tinggi dan dapat digunakan untuk menilai aktivitas ataupun progresifitas penyakit AR, selain itu juga beberapa penelitian menunjukkan bahwa keaktifan proses inflamasi pada sendi ternyata tidak dapat diukur hanya dengan menggunakan variabel klinis atau laboratorium saja(18,19).

10

Welsing dkk (2001) dalam suatu penelitiannya mendapatkan hubungan yang kuat antara aktivitas penyakit dengan kerusakan sendi dan perubahan kapasitas fungsional pada pasien AR. Welsing dkk (2004) juga mendapatkan hubungan antara aktivitas penyakit dengan progresifitas penyakit AR yang dinilai secara radiologi(20,21) Mengingat begitu sentralnya peran IL-1 pada proses terjadinya AR maka penelitian ini dilakukan untuk menilai hubungan antara kadar IL-1 serum dengan aktivitas penyakit pada penderita AR yang dinilai dengan menggunakan DAS 28.

1.2

Identifikasi masalah Apakah terdapat korelasi antara kadar IL-1 serum dengan hs-CRP dan DAS 28 pada penderita AR

1.3 1.3.1

Tujuan penelitian Umum Mengetahui korelasi antara kadar IL-1 serum dengan aktivitas penyakit pada penderita AR.

1.3.2

Khusus 1. Mengetahui kadar IL-1 serum, hs-CRP serum dan nilai DAS 28 pada penderita AR. 2. Mengetahui korelasi antara kadar IL-1 serum dengan DAS 28 pada penderita AR. 11

3. Mengetahui korelasi antara kadar IL-1 serum dengan hs-CRP pada penderita AR.

1.4

Hipotesis penelitian Terdapatnya korelasi positif antara kadar IL-1 serum dengan hs-CRP dan DAS 28 dan pada penderita AR.

1.5

Manfaat penelitian Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat diketahui korelasi positif antara kadar IL-1 serum dengan DAS 28 pada penderita AR yang telah mendapat terapi standar, sehingga dapat digunakan untuk menilai aktivitas penyakit AR dan untuk menambah pengetahuan yang menjadi dasar untuk penelitian dimasa yang akan datang.

12

13

Keterangan Kerangka Pemikiran Terjadinya artritis reumatoid berawal dari suatu antigen yang berada pada membran sinovial. Pada membran sinovial tersebut antigen akan diproses oleh antigen presenting cells (APC). Antigen yang telah diproses oleh APC selanjutnya akan dilekatkan pada CD4(+) limfosit T dan selanjutnya akan mengaktivasi sel limfosit T. Selain sebagai penyaji antigen sel APC juga mengeluarkan sitokon-sitokin proinflamasi seperti interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-α (TNF- α) yang akan menyebabkan peningkatan aktivitas osteoklas, sinoviosit dan kondrosit yang akan menyebabkan inflamasi dan kerusakan dari sendi. Sel limfosit T yang teraktivasi, selain mengeluarkan sitokin-sitokin proinflamasi juga akan merangsang monosit, makrofag dan sinovial fibroblast untuk memproduksi sitokin proinflamasi seperti (IL-1), (IL-6) dan (TNF- α) yang akan menyebabkan peningkatan aktivitas osteoklas, sinoviosit dan kondrosit yang juga akan menyebabkan inflamasi dan kerusakan sendi. Selain itu juga sel limfosit T yang teraktivasi akan merangsang proliperasi serta aktivitas sel limfosit B untuk memproduksi antibodi yang nantinya akan membentuk kompleks antigen-antibodi yang akan mengendap pada membran sinovium, sehingga kondisi ini dapat memperberat inflamasi serta kerusakan sendi.

14

BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Definisi Artritis Reumatoid Artritis reumatoid adalah suatu penyakit autoimun yang ditandai dengan terdapatnya sinovitis erosif simetrik yang walaupun terutama mengenai jaringan persendian, seringkali juga melibatkan organ tubuh lainnya. Sebagian besar penderita menunjukkan gejala penyakit kronik yang hilang timbul, yang jika tidak diobati akan menyebabkan terjadinya kerusakan persendian dan deformitas sendi progresif yang menyebabkan disabilitas bahkan kematian dini. Walaupun faktor genetik, hormon sex, infeksi dan umur telah diketahui berpengaruh kuat dalam menentukan pola morbiditas penyakit ini, sampai sekarang etiologi AR yang sebenarnya tetap belum dapat diketahui dengan pasti, akan tetapi diyakini bahwa proses imunologi dan peradangan yang berkaitan dengan destruksi sendi telah terjadi pada tahap yang sangat dini dalam perjalanan penyakit AR(7,22,23). Proses peradangan tersebut terutama menyerang tulang rawan sendi, tulang pada tepi sendi serta tulang subkondral dan periartikular. Secara umum terjadi tiga bentuk kerusakan tulang pada AR Osteopenia juxtra articular terjadi pada bagian proksimal dan distal dari sendi yang terkena. Erosi

15

fokal terjadi pada tulang subkondral dan tepi sendi dan bentuk ketiga adalah terjadinya osteoporosis sistemik(24). Diagnosis AR tidak begitu sulit untuk ditegakkan pada kasus-kasus yang sudah jelas. Akan tetapi pada masa permulaan penyakit,seringkali gejala AR tidak bermanifestasi dengan jelas sehingga kadang timbul kesulitan dalam menegakkan diagnosis. Artritis reumatoid dini (ARD) menjadi masalah sangat penting karena jika diagnosis terlewatkan dan tidak mendapat terapi yang adekuat, maka akan menyebabkan terjadinya peradangan berkelanjutan dan mengakibatkan terjadinya kerusakan sendi yang progresif(7,22). Menurut American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification 2010 ( ACR/ EULAR 2010 ) diagnosis AR dapat ditegakkan pada pasien yang memenuhi minimal 6 dari 10 skor yang didapatkan dari penjumlahan kategori A-D(25). A. Keterlibatan sendi (bengkak atau nyeri)      1 sendi besar 2 - 10 sendi besar 1- 3 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar ) 4-10 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar ) > 10 sendi ( setidaknya 1 sendi kecil ) 0 1 2 3 5

B. Pemeriksaan serologi ( setidaknya 1 hasil pemeriksaan )  RF negatif dan ACPA negatif 0

16

 

RF positif rendah atau ACPA positif rendah RF positif tinggi atau ACPA positif tinggi

2 3

C. Reaksi fase akut ( setidaknya 1 hasil pemeriksaan )   Normal CRP dan normal LED Abnormal CRP dan abnormal LED 0 1

D. Lama keluhan   < 6 minggu > 6 minggu 0 1

2.2. Etiologi artritis reumatoid Walaupun faktor genetik, hormon sex, infeksi dan umur serta faktor stres oksidan dan merokok telah diketahui berpengaruh kuat dalam menentukan pola morbiditas penyakit AR, sampai sekarang etiologi AR yang sebenarnya tetap belum dapat diketahui dengan pasti, akan tetapi diyakini bahwa proses imunologi dan peradangan yang berkaitan dengan destruksi sendi telah terjadi pada tahap yang sangat dini dalam perjalanan penyakit AR(7,22,23). Beberapa faktor yang diduga sebagai penyebab AR adalah sebagai berikut:

1. Faktor genetik Faktor genetik memegang peranan penting pada AR, hal ini terlihat pada tingginya insidensi AR pada kembar monozigot 12-15% dibandingkan dizigot.

17

Artritis reumatoid juga diturunkan dari seorang ibu ke anaknya hingga 50-60% Sampai saat ini masih sulit menentukan gen mana yang menentukan berat ringanya AR, meskipun diketahui bahwa gen penyebab AR adalah HLA. Dari scan genomik yang dilaporkan gen penentu terkait dengan AR adalah HLA-DRB1, DR4, DR1 dengan allele yang berbeda-beda pada masing-masing ras. Perbedaan HLA inilah yang membedakan manifestasi klinik AR berat atau tidak. Pasien yang mengemban HLA-DR4 memiliki risiko relatif 4:1 untuk menderita penyakit AR sedangkan pada kelompok HLA-DRB1 memiliki risiko relatif 7,5- 15,7 : 1 untuk menderita penyakit AR(5,7,27) Sementara itu beberapa penelitian pada bangsa tertentu yaitu Yunani dan Pakistan sebagaimana yang dilaporkan Boki KA (1993) dan Hameed K (1997) mendapatkan sebaliknya. Pada penelitian tersebut didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan antara HLA-DR4 dengan tingkat keparahan AR pada bangsa yunani dan juga tidak terdapat hubungan antara HLA-DRB1 dengan tingkat keparahan AR pada bangsa pakistan(28,29). Penelitian yang dilakukan oleh Huizinga dkk (2005) menunjukkan bahwa HLA-DRB1 tidak memiliki kerterkaitan secara umum dalam aktivitas pasien AR, tetapi hanya berkaitan dengan aktivitas pasien AR yang memiliki antibodi anti CCP(30). Penelitian Van der Helm-van Mil dkk (2006) juga menunjukkan bahwa

HLA-DRB1 bukanlah suatu faktor yang secara mandiri menentukan progresifitas

18

pasien AR, tetapi berhubungan dengan anti-CCP yang positif sehingga dapat digunakan sebagai marker imunoreaktivitas(31). 2. Faktor umur dan infeksi Umur menjadi faktor risiko terjadinya AR karena pada umur muda kerentanan individu terhadap infeksi sangat tinggi dan diketahui bahwa infeksi dan timbulnya autoimunitas terkait erat. Hal ini dibuktikan pada umur muda bila terkena paparan patogen maka timbul respon imun yang ditimbulkan limfosit yang berlebihan. Infeksi dan autoimunitas telah diketahui sejak lama prosesnya melalui beberapa mekanisme berikut ini(5): 1. Infeksi menganggu self tolerance dengan pelepasan self epitope 2. Infeksi dapat secara langsung melepas sitokin dan kemokin yang merupakan regulator sel-sel inflamasi. Dimana sitokin dapat berperan merangsang pertumbuhan, differensiasi, dan sebagai faktor kemotaksis terhadap sel T serta mengatur ekspresi molekul MHC. 3. Infeksi dapat merangsang produksi sitokin Th1 4. Beberapa mikroba proteinnya ditemukan sebagai superantigen yang dapat secara selektif mengaktivasi sel T 5. Infeksi dapat melepaskan sitokine like interferon 6. Infeksi diduga merangsang proses autoimun melalui proses molekul mimikri yaitu kesamaan protein antigen dan agen infeksi, sehingga antibodi yang terbentuk yang seharusnya hanya untuk agen infeksi, bereaksi pula dengan protein antigen dari tubuh. 19

Sampai saat ini agen spesifik penyebab AR juga belum diketahui. Beberapa bakteri yang diduga sebagai penyebab AR berupa superantigen, mikoplasma, herpes virus, parvo virus, retro virus, beberapa kelompok jamur dan Ebsten bar virus (EBV) merupakan infeksi yang banyak ditemukan antibodi pada penderita AR(5).

3. Faktor hormonal Berbagai observasi telah menimbulkan dugaan bahwa hormon seks merupakan salah satu faktor predisposisi penyakit ini. Prevalensi AR diketahui tiga kali lebih banyak diderita kaum wanita dibandingkan dari kaum pria. Rasio ini dapat mencapai 5:1 pada wanita usia subur. Demikian pula remisi seringkali dijumpai pada pasien AR yang sedang hamil. Walaupun masih banyak kontroversi dalam hal ini, beberapa observasi telah menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral atau penggunaan preparat estrogen eksternal bagi wanita yang telah menopause menyebabkan terjadinya penurunan insiden penyakit ini(5,7).

4. Faktor stres oksidan dan merokok. Banyak faktor lingkungan yang mempengaruhi timbulnya AR, selain infeksi, stres oksidan dan bahan kimia, merokok meningkatkan kepekaan individu terkena AR. Kelompok perokok dilaporkan manifestasi kliniknya lebih berat, ditandai oleh pemeriksaan serologi yang memberikan hasil seropositif dan kerusakan sendi erosif. Pada perokok, sel bronkoalveolarnya mengandung banyak citrulline, sehingga diduga

20

perokok mempunyai risiko menderita AR meningkat 20 kali dibanding pada populasi yang tidak merokok(5). Penelitian yang dilakukan oleh Rasker SPL dkk (2006) mendapatkan bahwa rokok meningkatkan pembentukan anti-CCP antibodi pada pasien AR dengan HLADRB1(32).

2.3. Patogenesis artritis reumatoid Patogenesis AR dimulai dengan terdapatnya suatu antigen yang berada pada membran sinovial. Pada membran sinovial tersebut, antigen akan diproses oleh APC yang terdiri dari berbagai jenis fibroblast like sinovial, sel dendritik atau makrofag. Antigen yang telah diproses oleh APC selanjutnya dilekatkan pada CD4(+), suatu subset sel limfosit T sehingga terjadi aktivasi sel tersebut. Sel limfosit T yang teraktivasi akan merespon antigen yang dipresentasikan dengan cara memproduksi sitokin proinflamasi berproliperasi, sel-sel efektor, merangsang sel endotel dengan meningkatkan ekspresi adhesi molekul sehingga sel-sel inflamasi bermigrasi ke jaringan perivaskuler yang akhirnya menimbulkan peradangan dan kerusakan sendi.(5) Selain sebagai penyaji antigen sel APC yang diperankan oleh makrofag, sel denritik, fibroblast like sinovial dan sel Limfosit B, sel ini juga mengeluarkan mediator proinflamasi, aktivasi komplemen, aktivasi faktor koagulasi, mensekresi enzim proteolitik seperti proteases, lisosim, elastase kolagenase(5). Sel Limfosit T yang teraktivasi juga merangsang makrofag untuk meningkatkan aktivitas fagositosis dan merangasang terjadinya proliperasi serta 21

aktivitas sel limfosit B untuk memproduksi antibodi(33). Takemura dkk (2001)(34) dalam suatu penelitianya mengemukakan bahwa limfosit T dan limfosit B berperan penting dalam terjadinya AR dan sel limfosit B juga berperan sebagai APC yang dapat mengaktivasi sel limfosit T. Edwards dkk (2004)(33), Panayi GS ( 2005 )(35) juga mengemukakan bahwa sel limfosit B berperan penting dalam patogenesis AR. Setelah berikatan dengan antigen sesuai,antibodi yang dihasilkan oleh Limfosit B akan membentuk kompleks imun yang akan berdifusi secara bebas ke dalam ruang sendi. Pengendapan kompleks imun pada membran sinovial akan menyebabkan aktivasi sistem komplemen dan membebaskan komplemen C5a. Komplemen C5a merupakan faktor kemotaktik yang selain meningkatkan permeabilitas vascular juga menarik lebih banyak sel PMN yang memfagosit kompleks imun tersebut sehingga mengakibatkan degranulasi sel mast dan pembebasan radikal oksigen, leukotriene, enzim lisosomal, prostaglandin,

kolagenase, stromelysin yang semuanya bertanggung jawab atas terjadinya inflamasi dan kerusakan jaringan seperti erosi rawan sendi dan tulang(3,33). Pengendapan kompleks imun juga menyebabkan masuknya sel T ke dalam membran sinovial dan akan merangsang terbentuknya pannus yang merupakan elemen yang paling bersifat destruktif pada patogenesis AR. Pannus merupakan jaringan granulasi yang terdiri dari makrofag yang teraktivasi, sel fibroblast yang berproliperasi dan jaringan mikrovaskular. Pannus dapat menginvasi jaringan kolagen dan proteoglikan rawan sendi serta tulang sehingga dapat menghancurkan struktur

22

persendian. Jika proses pembentukan pannus tidak terhenti baik karena pengobatan atau remisi spontan, proses ini akan menyebabkan terjadinya ankilosis(3,33). Rantai peristiwa imunologis ini umumnya akan terhenti bila antigen penyebab dapat dihilangkan dari lingkungan tersebut. Akan tetapi pada AR, antigen atau komponennya umumnya akan menetap pada struktur persendian sehingga proses destruksi sendi akan berlangsung terus(7) 2.4. Peran sitokin pada patogenesis artritis reumatoid Sitokin adalah golongan protein /glikoprotein/polipeptida yang larut yang diproduksi oleh sel limfosit, makrofag, sel dendrit, fibroblast like sinovial, sel B, sel T, sel endotel dan sel imunologi yang lain. Sitokin berfungsi sebagai sinyal inter seluler yang mengatur hampir semua proses biologis antara lain aktivasi, pertumbuhan, proliperasi, differensiasi sel yang dapat menimbulkan inflamasi(5). Synovial mediator ataupun sitokin yang dihasilkan akibat adanya aktivasi berbagai sel imunokompeten mengaktivasi endotel vaskuler, dan sel-sel inflamasi lainnya yang akhirnya sel-sel tersebut mensekresi sitokin. Berbagai sitokin terlibat pada kerusakan dan inflamasi sendi pada AR seperti yang terlihat pada gambar dan tabel dibawah ini.

23

Gambar 1. Peran sitokin dalam patogenesis artritis reumatoid(4) Tabel 1. Sitokin-sitokin yang terlibat dalam patologi AR(36)

24

25

Interleukin-1 merupakan sitokin yang memiliki peran penting dalam pathogenesis AR. Sitokin ini merupakan stimulator yang kuat sel-sel fibroblast sinovium, osteoklas dan kondrosit(3,5). Goldring (2003) dalam suatu penelitiannya mengemukakan bahwa IL-1 memegang peranan penting dalam mencetuskan dan memperberat inflamasi sinovium dan juga berpengaruh secara langsung terhadap selsel tulang dan tulang rawan sehingga dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan sendi(4). Penelitian Dayer (2003) menyatakan IL-1 merupakan sitokin proinflamasi penting yang berkontribusi terhadap manifestasi klinis AR(9). Penelitian Kay dkk (2004) dan Strand dkk (2004) juga menyatakan bahwa IL-1 merupakan sitokin yang memegang peranan penting dalam patogenesis AR(11,12).

A.Interleukin 1 Interleukin-1 adalah mediator utama pada inflamasi sinovium dan

pembentukan pannus, dengan cara mengaktifkan monosit-makrofag, limfosit T dan limfosit B. interleukin-1 juga menginduksi ekspresi molekul adesi, sel sitokin lainnya, kemokin dan reseptor kemokin, faktor angiogenik dan mediator inflamasi seperti PGE2 dan oksida nitrit(9). Penelitian Abbot dkk (1992) mendapatkan bahwa IL-1 memegang peranan penting dalam komunikasi antar sel dan meningkatkan ekspresi molekul adesi pada jaringan sendi pasien AR sedangkan Sakurai dkk (1995) dan Vuolteenaho dkk (2003) dalam suatu penelitiannya mendapatkan bahwa IL-1 merupakan stimulator yang kuat dalam pembentukan oksida nitrit pada pasien-pasien AR(16,17,37). 26

Selain itu juga sitokin ini merupakan sitokin yang penting pada destruksi tulang dan rawan sendi pada AR, disamping akibat terjadinya kegagalan perbaikan pada tulang dan rawan sendi tersebut. Interleukin-1 menginduksi proliperasi sel-sel sinovium dan meningkatakan produksi MMP oleh kondrosit dan sel sinovium sehingga mengakibatkan degradasi rawan sendi. Sitokin ini juga menghambat repair rawan sendi melalui penghambatan sintesis protein matriks(4). Terdapat dua mekanisme utama yang menerangkan bagaimana peran jaringan sinovium terhadap terjadinya kerusakan rawan sendi. Mekanisme pertama adalah secara tidak langsung melalui pengaruh sitokin dan mediator lainnya yang dilepaskan sinovium menyebabkan disregulasi kondrosit. Mekanisme kedua adalah jaringan sinovium AR mempengaruhi remodeling rawan sendi secara langsung dan dipengaruhi faktor yang dihasilkan oleh sinovium AR yang mampu menghancurkan matriks rawan sendi(4). MacNaul dkk (1990) dalam suatu penelitiannya menyimpulkan bahwa IL-1 merupakan sitokin yang poten dalam menginduksi pelepasan
(12)

matriks

metalloproteinase (MMP) dari sinovial fibroblast dan kondrosit

. Sementara itu

penelitian Shingu dkk (1993) menyatakan bahwa keseimbangan antara MMP dan tissue inhibitor matriks metalloproteinase (TIMP) merupakan faktor yang penting dalam terjadinya kerusakan sendi. Pada artritis reumatoid terjadi ketidakseimbangan antara kedua protein tersebut dimana interleukin-1 menginduksi pembentukan MMP dan sebaliknya menghambat pembentukan TIMP(13). Penelitian Hofbauer dkk (1999) dan Collin osdoby (2001) menyatakan bahwa IL-1 dapat merangsang osteoklastogenesis dengan cara menginduksi ekspresi 27

receptor activator of nuclear factor-Ќβ ligand (RANKL)(38,39). Interleukin-1 juga meregulasi produksi Osteoprotegerin (OPG) suatu natural inhibitor terhadap RANKL. Osteoprotegerin menghambat differensiasi osteoklast dengan cara berikatan dengan RANKL, sehingga mencegah RANKL untuk berikatan dengan RANK. Pada kondisi fisiologis, faktor yang menyebabkan differensiasi dan aktivasi osteoklast seimbang dengan faktor anti-inflamasi dan imunoregulator, sehingga resorbsi tulang berjalan seimbang dengan pembentukan tulang(24).

Gambar 2. Peran sentral IL-1 dalam pathogenesis AR(9)

2.5 Disease activity scale 28 (DAS 28) pada artritis reumatoid Interleukin-1 dan TNF- α merupakan sitokin utama pada penyakit AR yang dapat menyebabkan inflamasi dan kerusakan sendi dengan tingkat agresifitas penyakit yang berbeda-beda serta memiliki dampak terhadap kualitas hidup pasien 28

yang terkena. Disease activity scores 28 ( DAS 28) merupakan suatu instrumen pemeriksaan yang dapat digunakan untuk menilai keaktifan proses inflamasi sendi pada pasien AR. Vanriel dkk (1992), Felson dkk (1993) dalam suatu penelitiannya mengatakan bahwa DAS 28 berguna untuk mengukur aktivitas penyakit AR(40,41). Pemeriksaan DAS 28 mempunyai keakuratan yang tinggi dan dapat digunakan untuk menilai aktivitas ataupun progresifitas penyakit AR sebagaimana yang dilaporkan oleh Prevo dkk (1995) dalam suatu longitudinal studinya(42). Selain itu juga beberapa penelitian menunjukkan bahwa keaktifan proses inflamasi pada sendi ternyata tidak dapat diukur hanya dengan menggunakan variabel klinis atau laboratorium saja(18,19). Welsing dkk (2001) dalam suatu penelitiannya mendapatkan hubungan yang kuat antara aktivitas penyakit dengan kerusakan sendi dan perubahan kapasitas fungsional pada pasien AR. Welsing dkk (2004) juga mendapatkan hubungan antara aktivitas penyakit dengan progresifitas penyakit AR radiologi(20,21). Pemeriksaan Disease activity scale 28 dilakukan dengan cara menilai adanya pembengkakan dan derajat nyeri pada 28 sendi yaitu sendi bahu, siku, pergelangan tangan, Metacarpophalangeal (I,II,III,IV,V), Proksimal interphalangeal(I,II,III,IV,V) dan sendi lutut. Derajat nyeri pada AR diukur dengan menggunakan suatu instrumen yang disebut Visual Analogue Scale (VAS). Instrumen VAS terdiri dari sebuah garis horisontal sepanjang 100 mm. Titik pangkal garis merupakan skala nol yang berarti tidak nyeri, sedang titik ujung adalah untuk derajat nyeri paling hebat yang dirasakan 29 yang dinilai secara

penderita. Pada garis VAS penderita diminta memberikan tanda sepanjang garis tersebut untuk dapat memberikan gambaran terbaik derajat nyeri yang dirasakannya. Pemeriksaan laju endap darah (LED) juga dilakukan pada pasien yang akan diskoring pemeriksaan DAS 28.(43)

Gambar 3: Pemeriksaan VAS(43) Pemeriksaan Disease activity scale 28 mempunyai nilai berkisar antara 0-9,4. Aktivitas penyakit AR dikatakan rendah jika nilai DAS 28 kecil dari 3,2 , aktivitas penyakit sedang jika nilai DAS 28 3,2 sampai 5,1 dan aktivitas berat penyakit AR tinggi jika DAS 28 besar dari 5,1(44). Prevo dkk(1996) mendapatkan bahwa nilai DAS 28 kecil dari 1,6 merupakan pertanda remisi pada pasien AR sedangkan Fransen dkk(2004) mendapatkan lebih kecil dari 2,6.(45,46). Selain itu juga DAS 28 dapat digunakan untuk menilai keberhasilan terapi sebagaimana yang dilaporkan oleh Broeder dkk (2002), Vanriel dkk (2005) bahwa DAS 28 dapat digunakan sebagai suatu instrumen yang dapat dipakai untuk titrasi penurunan dosis obat pasien AR yang diterapi dengan anti TNF-α ataupun agen biologis(47,48).

30

BAB III METODE PENELITIAN

3.1

Desain penelitian Penelitian dengan desain cross sectional yang bersifat deskriptif analitik.

3.2

Tempat dan Waktu Penelitian Penelitian dilakukan di Bangsal dan Poliklinik Penyakit Dalam Rumah Sakit Dr. M Djamil Padang selama 6 bulan. Tabel 3.1 jadwal penelitian Kegiatan Bulan Bulan I Persiapan Pengumpulan data Analisis data Penulisan Hasil X X X X X X X X X II Bulan III Bulan IV Bulan V Bulan VI

3.3

Pemilihan sampel Subjek penelitian adalah pasien yang sudah dikenal dan memenuhi kriteria

AR menurut American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification 2010, yang dirawat di bangsal dan Poliklinik Penyakit

31

Dalam RSUP Dr. M. Djamil Padang. Pengambilan sampel dilakukan secara konsekutif. Besar sampel ditetapkan dengan mengunakan rumus besar sampel untuk korelasi tunggal(49)

2

Zα + Zβ n= 0,5 ln(1+r)/(1-r) +3

n Zα

: Besar sampel penelitian : Tingkat kemaknaan yang dinilai tergantung α. Untuk penelitian ini α= 0,05, maka Zα= 1,96

: Power penelitian yang nilainya tergantung kepada β. Untuk penelitian ini β= 0,8, maka nilai Zβ= 0,842

r

: Perkiraan koefisien korelasi. Untuk penelitian ini r= 0,5 Dari perhitungan rumus besar sampel di atas didapatkan jumlah sampel 29,020 dan digenapkan menjadi 30 sampel.

3.4 3.4.1

Kriteria inklusi dan kriteria ekslusi. Kriteria inklusi 1. Pasien yang memenuhi kriteria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification 2010 32

2. Setuju untuk ikut penelitian. 3.4.2 Kriteria ekslusi 1. Pasien yang menderita penyakit kronik/ inflamasi lain. 2. Pasien dengan systemic lupus erythromatosus (SLE ) 3. Pasien yang menderita arthritis psoariatrik 4. Pasien yang menderita Mixed Connected Tissue Disease (MTDC) 5. Pasien yang menderita Sistemik sklerosis 6. Pasien yang menderita Sjogren’s sindrom 7. Penyakit autoimun lain.

3.5

Cara kerja.  Pemeriksaan IL-1 dilakukan dengan menggunakan metode pengujian enzyme imunosurbent assay (ELISA).  Pemeriksaan DAS 28: Dilakukan dengan menilai 28 sendi terhadap adanya pembengkakan dan nyeri pada sendi bahu, siku, pergelangan tangan, MCP (I,II,III,IV,V), PIP (I,II,III,IV,V) dan sendi lutut.  Dihitung total pembengkakan dan nyeri dari 28 sendi kemudian dilakukan pemeriksaan hs-CRP dan VAS.  Dilakukan perhitungan DAS 28 berdasarkan rumus (50): DAS 28 = 0,56 x√(nyeri sendi) + 0,28 x√(pembengkakan sendi) + 0,36 x ln hs-CRP + 0,014 x VAS + 0,96

33

Nyeri pada sendi: nilai 0 jika tidak terasa nyeri, nilai 1 jika terasa nyeri pada sendi.

Pembengkakan pada sendi: Nilai 0 jika tidak terdapat pembengkakan sendi, dan nilai 1 jika terdapat pembengkakan sendi.

Nilai DAS 28: o DAS < 3,2 : aktivitas penyakit AR rendah

o DAS 3,2-5,1 : aktivitas penyakit AR sedang o DAS > 5,1 3.6 Analisis data statistik Data numerik dituliskan dalam bentuk rerata, sedangkan data kategorik dituliskan dalam bentuk frekuensi. Korelasi antara data numerik dengan numerik berdistribusi normal diuji dengan pearson sedangkan apabila tidak berdistribusi normal diuji dengan spearmen. Kekuatan korelasi menurut sofiyudin tahun 2009(51): r = 0,00 - 0,19 : sangat lemah r = 0,20 – 0,39 : korelasi lemah r = 0,40 – 0,59 : korelasi sedang r = 0,60 – 0,79 : korelasi kuat r = 0,80 – 1,00 : korelasi sangat kuat analisis data dilakukan dengan menggunakan sofware SPSS 15, dikatakan bermakna jika p < 0,05. : aktivitas penyakit AR tinggi

34

3.7 3.7.1

Klasifikasi variabel dan definisi operasional Klasifikasi variabel Variabel yang diteliti pada penelitian ini: Variabel independent: o Jenis kelamin o Umur o Interleukin-1 Variabel dependent: o DAS 28 o hs-CRP

3.7.2

Definisi operasional

1. Artritis reumatoid merupakan suatu penyakit otoimun, ditandai dengan terdapatnya sinovitis erosif simetris yang terutama mengenai jaringan persendian. Diagnosis AR dinyatakan berdasarkan kriteria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification 2010: Kriteria AR dapat ditegakkan apabila pasien memenuhi minimal 6 dari 10 skor yang didapatkan dari penjumlahan kategori A-D. A. Keterlibatan sendi    1 sendi besar 2 - 10 sendi besar 1- 3 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar ) 0 1 2

35

 

4-10 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar ) > 10 sendi ( setidaknya 1 sendi kecil )

3 5

B. Pemeriksaan serologi ( setidaknya 1 hasil pemeriksaan ) a. RF negatif dan ACPA negatif b. RF positif rendah atau ACPA positif rendah c. RF positif tinggi atau ACPA positif tinggi C. Reaksi fase akut ( setidaknya 1 hasil pemeriksaan ) a. Normal CRP dan normal LED b. Abnormal CRP dan abnormal LED D. Lama keluhan a. < 6 minggu b. > 6 minggu 0 1 0 1 0 2 3

2. Interleukin-1 adalah protein dengan berat 17-kd yang selain sebagian besar dihasilkan oleh makrofag dan monosit juga dihasilkan oleh sel endotel, limfosit B, limfosit T yang teraktivasi dan sinovial fibroblast. Kadar interleukin-1 diukur dengan menggunakan metode ELISA. Dikatakan normal apabila kadarnya < 37 pg/ml. 3. DAS 28 adalah suatu instrumen yang digunakan untuk menilai aktivitas penyakit pada penderita AR 4. Umur dinyatakan dalam tahun

36

5. Jenis kelamin dibagi atas dua kelompok yaitu perempuan dan laki-laki. 6. hs-CRP adalah suatu protein fase akut yang dihasilkan oleh hati dan meningkat kadarnya apabila terjadi inflamasi ataupun kerusakan jaringan. Kadar hs-CRP serum diukur dengan menggunakan metode ELISA. Dikatakan normal apabila kadarnya < 10 mg/l. 7. Nyeri merupakan sensasi subjektif yang dirasakan penderita sebagai rasa tidak nyaman pada sendi. 8. Visual analogue scale (VAS) adalah instrumen untuk mengukur derajat nyeri. Penilaian derajat nyeri dilakukan terhadap sensasi nyeri pada sendi. Penderita diminta memberikan tanda sepanjang garis horisontal pada skala 0-10 cm. titik pangkal garis nilainya 0 berarti tidak adal nyeri dan skala 10 adalah nyeri paling kuat menurut persepsi penderita. Penderita diminta memberikan tanda sepanjang garis VAS untuk memberikan gambaran derajat nyeri yang dirasakannya. Intensitas dari nyeri adalah: Tidak nyeri Ringan Sedang Berat : skala 0 cm : skala 1-3 cm : skala 4-6 cm : skala 7-10 cm

37

3.8

Kerangka penelitian

Pasien artritis rheumatoid ( Yang telah mendapat terapi standar )

Kriteria inklusi

Kriteria eksklusi

1. 2. 3. 4.

Jenis kelamin Umur hs-CRP VAS

hs-CRP

Interleukin-1

Pemeriksaan DAS 28

Analisis

Analisis

38

DAFTAR PUSTAKA

1. Waldburger JM, Firestein GS. Reumatoid arthritis epidemiology, pathology and phatogenesis. In: Primer on the rheumatic diseases. Editor: klippel JH. 13 edition. Arthritis foundation. Atlanta. 2008; 122-31. 2. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. updated concensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2009. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl I):i2–i29. 3. Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N England J med 2001;344:907-16 4. Goldring SR. Patogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003;42(suppl.2):ii11-ii16. 5. Yuliasih. Imunopatogenesis artritis reumatoid. Kumpulan makalah temu ilmiah reumatologi Jakarta 2009;32-44. 6. Darmawan J, Muirden KD, Valkenburg HA, Wigley RD. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Indonesia. Br J Rheumatol 1993; 32: 537–540. 7. Daud R. Artritis reumatoid. Dalam : Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam. Editor Sudoyo AW dkk. Jilid II Edisi IV. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.Jakarta

2006:1184-92. 8. Gabay C, Kusner I. Acute-phase protein and other systemic responses to inflammation. N England J med 1999;340(6):448-54. 39

9. Dayer JM. The pivotal role of interleukin-1 in the clinical manifestation of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003;42(Suppl.2):ii3-ii10. 10. Kay J, Calabrese L. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43(Suppl. 3):iii2–iii9 11. Strand V, Kavanaugh AF. The role of interleukin-1 in bone resorpsion in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004;43(suppl.3):iii10-16. 12. MacNaul KL, Chartrain N, Lark M, Tocci MJ, Hutchinson NI. Discoordinate expression of stromelysin,collagenase,and tissue inhibitor of

metalloproteinases1 in rheumatoid human synovial fibroblasts: synergistic effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha on stromelysin expression. J Biol Chem 1990;265:17238-45. 13. Shingu M, Nagai Y, Isayama T, Naono T, Nobunaga M, Nagai Y. The effects of cytokines on metalloproteinase inhibitors (TIMP) and collagenase production by human chondrocytes and TIMP production by synovial cells and endothelial cells. Clin Exp Immunol 1993;94:145-9. 14. Gravellese EM, Goldring SR. Cellular mechanism and the role of citokines in bone erotions in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:2143-51. 15. Tak PP, Bresnihan B. The patogenesis and prevention of joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43(12): pp2619-33. 16. Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E et al. Regulation of nitric oxide production in osteoarthritic and rheumatoid cartilage. Scand J Rheumatol 2003;32:19–24 40

17. Sakurai H, Kohsaka H, Liu MF, Higashiyama H, Hirata Y,Kanno K, et al. Nitric oxide production and inducible nitricoxide synthase expression in inflammatory arthritides. J Clin Invest 1995; 96:2357 – 63. 18. Fransen J, Vanriel PL. disease activity score and the EULAR response criteria. Ann Rheum Dis 2005;23:93-9 19. Heijde V, Vanthof M, Vanriel PL et al. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in development a disease activity scores. Ann Rheum Dis 1999;49:916-20. 20. Welsing PMJ, Gestel AM, Swinkels HL. The relationship between disease activity,joint destruction, and functional capacity over the course of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 2001;44(9):2009–17 21. Welsing PMJ, Landewe RBM, Vanriel LC. The relationship between disease activity and radiologic progression in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 2004;50(7): 2082–93 22. Suryana BP. Diagnosis dan penatalaksanaan artritis reumatoid dini. Kumpulan makalah temu ilmiah reumatologi Jakarta 2009;45-8. 23. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines: Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002; 46 (2):pp 328--46 24. Suryana BP. Keseimbangan sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi pada destruksi sendi reumatoid. Kumpulan makalah temu ilmiah reumatologi Jakarta 2008;1-4. 41

25. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative.Arthritis Rheum 2010;62( 9): pp 2569–2581 26. Arnett F, Edworthy S, Bloch D, et al. American rheumatism association 1997 revised criteria for classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997;31:315-24. 27. Dewi S. Diagnosis dan penatalaksanaan artritis rheumatoid. Kumpulan makalah temu ilmiah reumatologi Jakarta 2009;15-21. 28. Boki K A , Drosis A A , Tzioufas G A , et al: Examination of HLA-DR4 as a severity marker for rheumatoid arthritis in Greek patients . Ann Rheum Dis 1993 ;52:517 29. Hameed K , Bowman S , Kondeatis E , et al: The association of HLADRB genes and the shared epitope with rheumatoid arthritis in Pakistan . Br J Rheumatol 1997;36 : 1184. 30. Huizinga TW, Amos CI, van der Helm-van Mil AH, Chen W, van Gaalen FA, Jawaheer D, et al. Refining the complex rheumatoid arthritis phenotype based on specificity of the HLA–DRB1 shared epitope for antibodies to citrullinated proteins. Arthritis Rheum 2005;52:3433–8. 31. Van der Helm-van Mil A H , Verpoort K N , Breedveld F C , et al: T he HLADRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anticyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent risk factor for 42

development of rheumatoid arthritis . Arthritis Rheum 2006; 54(4) : pp111721 , 32. Linn-Rasker S P , van der Helm-van Mil A H , van Gaalen F A , et al: Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2006; 65 : 366. 33. Edwards JC, Szczepanski L, szechinki J et al. Efficacy of B cell-targeted therapy with rituximadb in patient with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81. 34. Takemura S, Klimiuk PA, Braun A, et al: T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent. J. Immunol 2001;167:4710-18. 35. Panayi GS: B cells: a fundamental role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? Rheumatology 2005;44(Suppl. 2):ii3-ii7. 36. Mc innes IB, Schett georg. Cytocines in the phatogenesis of rheumatoid arthritis. Natures review immunology 2007;429-42. 37. Abbot SE, Kaul A, Stevens CR, Blake DR. Isolation and culture of synovial microvascular endothelial cells. Characterization and assessment of adhesion molecule expression. Arthritis Rheum 1992;35:401–6. 38. Hofbauer LC, Lacey DL, Dunstan CR, Spelsberg TC, Riggs BL,Khosla S. Interleukin-1β and tumor necrosis factor-α, but not interleukin-6, stimulate osteoprotegerin ligand gene expression in human osteoblastic cells. Bone 1999;25:255–9.

43

39. Collin-Osdoby P, Rothe L, Anderson F, Nelson M, Maloney W, Osdoby P. Receptor activator of NF-kappa B and osteoprotegerin expression by human microvascular endothelial cells, regulation by inflammatory cytokines, and role in human osteoclastogenesis. J Biol Chem 2001;276:20659–72. 40. Vanriel LC. Provisional guidelines for measuring disease activity in clinical trials on rheumatoid arthritis. British Journal of Rheumatology 1992;31:793-6 41. Felson DT, Aderson JJ, Boers M et al. The American College of Rheumatology preliminary core-set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Rheum 1993;36:729-40. 42. Prevo ML, Leuwen MA, Kuper HH. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint count: development validation in a prospective longitudinal study of 1995;38:44-8. 43. Curtis LA, Morrell TD. Pain Management in the Emergency Department. EBMedPractice 2006;8(7):1-28. 44. Fransen J, Stucki G, Piet LCM. Rheumatoid Arthritis Measures. Arthritis & Rheumatism 2003;49(5S):S214–S224. 45. Prevoo M, Van gestel AM, Vanthof M et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. american rheumatism association preliminary remission criteria in relation to the disease activity score. British Journal of Rheumatology 1996;35:1101-1105. patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum

44

46. Fransen J, Creemers MCW, Vanriel LC. Remission in rhematoid arthritis: agreement of sisease activity scores (DAS 28) with the ARA preliminary remission criteria. Rheumatology 2004;43:1252-55. 47. Broeder AA, Creemer MCW, Vangestel AM. Dose titration using the disease activity scores (DAS 28) rheumatoid arthritis patients treated with anti TNF-α. Rheumatology 2002;41:638-42. 48. Vanriel LCM, Fransen J.DAS28: a useful instrument to monitor infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy 2005; 7:189-19. 49. Maldiyano B, Moeslichan S, Sastroasmoro S. Perkiraan besar sampel. Dalam: Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. Editor: Sastroasmoro S, Ismael S. Edisi III. Sagung seto. Jakarta 2010:302-31. 50. Aletaha D, Nell V, Stamm T.Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activityscore. Arthritis Research & Therapy 2005; 7(4):R796-806. 51. Dahlan MS. Hipotesis korelatif. Statistik untuk kedokteran dan kesehatan. Salemba medika. Jakarta 2009;4:155-174.

45

You're Reading a Free Preview

Mengunduh
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->