QUMICA MEDICINAL I
Contedo Programtico:
TERICO: - Introduo: Definio; Etapas da Qumica medicinal; Cronologia do desenvolvimento de frmacos; Aspectos fundamentais sobre frmacos: conceito, efeito placebo, interaes medicamentosas, efeitos adversos; Fases da ao biolgica dos frmacos (fases farmacutica, farmacocintica e farmacodinmica); Classificao dos frmacos; Estabilidade dos frmacos. - Aspectos tericos da ao de frmacos: Fase farmacodinmica; Frmacos estruturalmente inespecficos; Frmacos estruturalmente especficos; Foras de reconhecimento molecular; Estereoqumica e reconhecimento molecular; Propriedades fsico-qumicas e atividade biolgica. Gnese e desenvolvimento de frmacos: Introduo; Fontes de frmacos; Desenvolvimento e produo de frmacos; Patentes; Processos de gnese de frmacos: acaso, triagem emprica, extrao de fontes naturais, estudo de produtos do metabolismo, planejamento racional, modificao molecular, qumica combinatria e modelagem de frmacos por computador. PRATICO: - Doseamento de frmacos por mtodos: volumtricos em meio aquoso e no aquoso. - Pesquisa de impurezas: ensaios-limite, identificao de frmacos. - Determinao de constantes fsicas: pH, ponto de fuso, coeficiente de partio. - Monografia de um frmaco.
Objetivos:
- Definir os principais aspectos tericos da ao dos frmacos; - Identificar as molculas bioativas utilizadas como medicamentos; - Verificar os principais processos de gnese e desenvolvimento de frmacos e molculas biologicamente ativas.
Procedimentos Metodolgicos:
- Aulas tericas utilizando recursos audiovisuais e aulas prticas de laboratrio.
Sistema de Avaliao:
A composio das mdias ser de acordo com o seguinte critrio: 1 Bimestre : mdia aritmtica de : - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliao de carter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituda de atividades inerentes. 2 Bimestre: mdia resultante de: - Uma nota correspondente a 80% da nota do bimestre, sendo avaliao de carter individual. - Uma nota correspondente a 20% da nota do bimestre, constituda de atividades inerentes. - Uma nota de prova cumulativa interdisciplinar (PCI ) com peso 1. Obs: Avaliao - sistema de critrios - segue resoluo CONSEPE 130/2001.
Bibliografia Bsica:
ANDREI, C.C. et al. Da qumica medicinal qumica combinatria e modelagem molecular. So Paulo: Manole, 2003. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Qumica farmacutica. Rio de Janeiro.Guanabara Koogan, 1988. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
Bibliografia Complementar:
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. GENNARO, A. R. Remington: farmcia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v.
I - INTRODUO
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1 - QUMICA MEDICINAL
MEDICINAL = FARMACUTICA = TERAPUTICA = FARMACO-QUMICA BIOQUMICA MATEMTICA FARMACOLOGIA QUMICA INFORMTICA QUMICA MEDICINAL
IUPAC 1972 Descobrimento, desenvolvimento, identificao e interpretao do modo de ao dos compostos biologicamente ativos em geral, a nvel molecular. ATUALMENTE O estudo da identificao e sntese dos produtos do metabolismo das drogas e composto relacionados. 2 - ETAPAS da QUMICA MEDICINAL: 1 Etapa DESCOBRIMENTO: Identificao e produo de novas substncias
ativas de origem sinttica, biotecnolgica ou natural.
2 Etapa
OTIMIZAO:
Modificao sinttica da estrutura para melhorar seletividade, potncia e diminuir a toxicidade, e estabelecimento das relaes estrutura-atividade. Otimizao da rota sinttica para produo em larga escala, formulaes para melhorar absoro, solubilidade, liberao 4 controlada, eliminao de propriedade adversas como sabor e odor desagradvel. etc.
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3 Etapa
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DESENVOLVIMENTO:
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4 MERCADO FARMACUTICO
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5 - ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE FRMACOS: 5.1 CONCEITOS: DROGA: Substncia ou matria-prima que tenha a finalidade medicamentosa ou sanitria; FRMACO:
Substncia nica, orgnica ou inorgnica, de composio conhecida, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico;
Produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico.
MEDICAMENTO:
5.3 EFEITO PLACEBO: Placebo : (latim eu agradarei) efeito biolgicos no decorrente da ao de um medicamento, mas
sim de fatores psicolgicos ou inespecficos. EFEITO PLACEBO Hipertenso, Artrite, lceras, Vmitos, Tosse, Nuseas, Resfriado, Gripe, Febre, Verrugas.
30 40 % de eficcia teraputica
5.4 INTERAES MEDICAMENTOSAS: Interao entre frmacos. a efeito aditivo ou sinrgico; b perda de efeito ou antagonista; c influncia de um frmaco sobre a ADME do outro;
Fenobarbital + Griseofulvina: Secreo da bile Peristaltismo Absoro da Griseofulvina. Anticidos ou Sulfato Ferroso + Tetraciclina: Formao de quelatos Absoro.
Talidomida (1961)
R Sedativa S - Mutagnico Ensaios:
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FARMACOCINTICA
FARMACODINMICA
FASE: FARMACUTICA
EVENTOS:
Escolha da via de administrao; Forma farmacutica mais adequada; Desintegrao e dissoluo Destino da droga no organismo: - absoro, - distribuio, - metabolismo, - excreo (ADME); Interao frmaco-receptor; Natureza e intensidade da RB;
OBJETIVOS:
Aperfeioar a distribuio; Facilitar a absoro; Eliminar propriedades organolpticas indesejadas; Controlar a biodisponibilidade;
FARMACOCINTICA
FARMACODINMICA
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Formulao ou apresentao:
Forma no qual o medicamento administrado.
Constituintes:
- Principio ativo: frmaco; - Excipientes: espessantes; lubrificantes; aglutinantes e conservantes. Fenitona + lactose: absoro doses txicas. Fenitona + sulfato de clcio: absoro dose ineficaz
Vias de administrao:
- Via parenteral: I.M., I.V., S.C., Trasndrmicos e Aerossis. - Via enteral: Oral, retal, sublingual.
Dose / Posologia:
Dose + alta para atingir o receptor.
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ADME
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Transporte:
- osmose, filtrao, difuso passiva e facilitada, transporte ativo, endocitose e exocitose.
Fatores:
- coeficiente de partio, solubilidade, pKa, excipientes, tamanho molecular. Aspirina: pH cido absoro estomacal.
B Distribuio:
Transporte do frmaco do local de absoro at seu local de ao. Distribuio em diferentes compartimentos atravs do sangue e linfa.
Transporte:
Forma livre; Ligada a protenas transportadoras; Deslocamento de antidiabticos pela aspirina; Baixo transporte devido a artrite reumatide;
Fatores:
Solubilidade: pouco solveis em H2O deposio. Estabilidade: degradao enzimtica. 12
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C Metabolismo:
- Processos enzimaticamente catalisados capazes de produzir modificaes estruturais nos frmacos. - Converter substancias estranhas ao organismo (XENOBITICOS) em derivados solveis em H2O. - Xenobiticos: frmacos, solventes, pesticidas, aditivos. Baixa Polaridade, solubilidade em H2O Facilidade de excreo renal Frmaco: - Inativo - Ativo - Ativo Metablito: - Ativo - Ativo - Inativo Processo: - Bioativao. - Toxicidade. - Bioinativao. Alta
- Local do metabolismo:
- 70% fgado (enzimas microssomais).
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- Enzimas microssomais hepticas: - Oxidases de funo mista (MFO): - CYP 450 (hemeprotena oxidativa). - NADPHcitocromo. - c-redutase (flavoprotena). - Enzimas no microssomais: - MAO, COMT.
Frmacos
Etanol, Glutetimida Fenobarbital, Fenitona Clordiazepxido, Meprobamato Clorpromazina Fenilbutazona, Corticosterides Teofilina
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D Excreo:
- Eliminao do frmaco e seus metablitos. - Principais vias: urina e fezes. - Ocasionalmente: pulmo, cutnea (suor) ou oral (saliva)
- Eliminao:
Muito lenta Muito rpida Acmulo da droga. Apario de efeitos txicos. Administrao repetida. Dificuldade para o paciente.
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2 AO FARMACOLGICA
Leva em considerao o comportamento farmacodinmico: diurticos, hipnticos, relaxantes, estimulantes respiratrios, vasodilatadores, etc.
3 CLASSIFICAO FISIOLGICA
Classificao baseada no sistema corporal sobre o qual o frmacos agem: Depressores do SNC, estimulantes do SNC, psicofrmacos, frmacos que atuam no SNP, nas sinapses e junes, nas junes neuroefetoras, musculatura lisa, histamina e anti-histaminicos, frmacos cardiovasculares, .....
4 MECANISMO DE AO MOLECULAR
Classificao de acordo com o nvel de ao a nvel molecular: frmacos que atuam sobre enzimas, funes gnicas, antagonistas metablicos, quelantes, membranas biolgicas, propriedades fsicoqumicas.
8 ESTABILIDADE DE FRMACOS:
PRAZO DE VALIDADE
- Tempo para que a atividade caia a nveis inaceitveis. - Limite aceitvel de decomposio 10%. - Produtos de decomposio no podem ser txicos. - Armazenagem: - Degradao microbiana. - Interaes e reaes qumicas. ESTABILIDADE
- Estabilidade aps administrao. - Essencial para que o frmaco atinja o receptor. - Aumento de estabilidade: - Formao de pr-frmacos. - Revestimento entrico.
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1 FASE FARMACODINMICA
- Fase farmacodinmica compreende as interaes F-R. - Interaes: - Hidrofbicas. - Polares. - Eletrostticas. - Estricas. INTERAO FRMACO-RECEPTOR F
RECEPTOR
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- Anestsicos gerais:
- Depresso inespecfica da membrana celular. - limiar de excitabilidade celular. - interao inespecfica com protenas do SNC. - Perda de conscincia. - Potncia relacionada a lipossolubilidade.
F F F
Br
F
Cl F
Cl
O F
Halotano
Cp (o/g) = 224 MAC50 = 0,7 % de 1 atm
Isoflurano
Cp (o/g) = 90,8 MAC50 = 1,15 % de 1 atm
- MAC50 = Concentrao alveolar mnima necessria para provocar imobilidade em 50% dos pacientes
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- Reconhecimento:
- Estrutural, Arranjo espacial dos compostos funcionais.
- Modelo chave-fechadura:
Diazepan
Substncia Afinidade do ligante IC50 Atividade intrnseca 1 45 Agonista 2 7,2 Antagonista 3 0,1 Agonista
IC50 = concentrao da substncia necessria para produzir interao com 50% dos receptores.
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A Foras eletrostticas:
- Interao entre dipolos e/ou ons de cargas opostas. - Precedida de desolvatao dos ons. - pH fisiolgico aminocidos ionizados: - aminocidos bsicos: arginina e lisina (+) - aminocidos cidos: glutamato e aspartato ( - ).
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B Foras de disperso:
- Foras de disperso de London ou Interaes de van der Walls. - Molculas apolares apresentando dipolos induzidos. - Energias de interao fracas ( importantes).
C Interaes hidrofbicas:
- Individualmente fracas. - Interao em cadeias ou sub-unidades apolares. - Cadeias ou sub-unidades hidrofbicas solvatadas. - Aproximao colapso da estrutura organizada da gua.
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D Ligao de hidrognio:
- Mais importantes interaes no-covalentes. - Manuteno das conformaes bioativas nobres: - -hlices de protenas. - Purinas-pirimidinas dos cidos nuclicos. - Heterotomos eletronegativos ( O, N, S) e H (O-H, N-H).
D Ligao covalente:
- Altamente energtica. - Interao frmaco-receptor: Inibio enzimtica irreversvel, inativao do stio receptor.
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SEDATIVO
TERATO
(S) - Talidomida
- Propanolol:
(R) - Talidomida
Co lat
er al
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-A dr
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- Dietilestilbestrol:
- Estrognio sinttico que mimetiza o estradiol.
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definida pelo coeficiente de partio de uma substncia entre a fase aquosa e a razo da solubilidade do frmaco em equilbrio numa soluo
-Coeficiente de partio :
aquosa e em uma no-aquosa.
O
K1
K2
Corg Caq
- Digoxina x digitoxina:
* O O O O O O O O H O O O
P (CHCL3/Met:H2O)
96,5 81,5
100 70-85
144 38
Os frmacos que apresentam maior coeficiente de partio, tem maior afinidade pela fase orgnica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas hidrofbicas.
Interior hidrofbico
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B pKa:
- Valor de pH no qual as formas ionizadas e no ionizadas esto presentes em quantidades iguais. - Equao de Henderson Hasselbalch. Para cidos fracos: Para bases fracas pH = pKa + log [sal] pH = pKa + log [base] [cido] [sal] - Grau de ionizao () : 1 / lipofilicidade.
A-
BH+
H+
HA
H+
A-
BH+
H+
- Piroxicam:
Tecido O S O N N OH O N Mucosa gstrica Mucosa intestinal Plasma Tecido inflamado 7,4 5 pH 1 5 (%) 0,0005 4,7 92,6 4,7
pKa = 6,3 29
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Doutrina da assinatura:
- Paracelso (1493-1541). - Sinais de Deus. - Talos de heptica, aafro, vernica.
Sintticos x Naturais:
- 1930: maioria de origem natural. - 1960: frmacos de origem sinttica.
Atualmente:
- Bioinformtica. - Biologia molecular. - Planejamento racional. - Qumica combinatria.
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Preservao da Biodiversidade
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3 DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FRMACOS: 3.1 Descoberta de novos frmacos: Escolha do alvo teraputico:
- Pesquisas bsicas citologia e patologia das doenas. - Identificao de alvos potenciais. - Desenvolvimento de um modelo experimental eficiente.
Mtodos:
- Screening de extratos e produtos naturais. - Screening de bibliotecas de compostos sintticos. - Planejamento Racional Baseado em Estruturas. - Qumica Combinatria, HTS.
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Descoberta do frmaco:
- Seleo do alvo, achado, otimizao de prottipo e perfil farmacolgico.
Desenvolvimento pr-clnico:
- Farmacocintica, toxicologia de curto prazo e formulaes.
- Fase II:
- Teste em pequeno escala de pacientes. - Avaliao eficcia, dose e toxicologia de longo prazo.
- Fase III:
- Testes clnicos (placebo e duplo cego) em larga escala - Alta taxa de abandono.
- Fase IV:
- Vigilncia aps o lanamento no mercado.
Fase Final:
- Aprovao, comercializao, divulgao e marketing. - Fase IV.
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5 - PATENTES - Conveno de Paris -1833. - Alto custo de produo. - Proteo contra pirataria. - Produo e venda sob licena.
EU TAMBM
Produo
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A - ACASO.
- Descobertos por mero acidente. - Resultado de uma observao atenta.
Dissulfiram
Penicilina
38 Clorpromazina
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Fenil butazona
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B TRIAGEM EMPRICA
- Mtodo emprico. - 200.000 substncias 1 frmaco. SUBSTNCIAS DISPONVEIS PENICILINA 1940 Antibiticos de origem: Microbiana e vegetal ENSAIOS BIOLGICOS EFEITO BIOOLGICO ANTIMALRICOS 2 a Guerra Mundial 14.000 Compostos
Quinina Curare
Morfina Papaverina
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Acetanilida
Paracetamol
Fenacetina
Fenilbutazona
Oxifembutazona
E PLANEJAMENTO RACIONAL.
- Processo moderno: Procura programada alvo teraputico. - Descoberta de novas substncias que podem ser utilizadas. - Utiliza-se de conhecimentos disponveis e pr-existentes. Planejamento Racional - Baseado no Mecanismo de Ao Frmacos Inteligentes
- Local e mecanismo de ao a nvel molecular. - Relao qualitativa e quantitativa entre E.Q. e A.B. - Topografia dos frmacos e receptores. - Interao frmaco-receptor. - Efeitos farmacolgicos de grupos especficos. - Parmetros F.Q. dos frmacos. - Diferenas moleculares entre tecidos e clulas.
NOVOS FRMACOS
D.1 - Cimetidina:
- Antagonista seletivo dos receptores de histamina. - Preveno de lcera gstrica. - Seleo de compostos seletivos para receptores H2. - Agonista natural (prottipo) histamina. 2 3
Histamina 1 Cimetidina 1 Metilao: Favorece forma tautomrica ativa, seletiva a receptores H-2. 2 Funo tioster: Assegura propriedades hidrofbicas e impedimento do equilbrio tautomrico. 3 Funo ciano-guanidina: Melhora de seletividade e aumento de solubilidade e ndice de excreo. CIMETIDINA Ranitidina, nizatidina, roxatidina e famotidina
D.2 - Propanolol:
- Antagonista seletivo de receptores -adrenrgicos. - Propriedades hipotensoras. - Seleo de compostos seletivos para receptores 2. - Agonista natural (prottipo) adrenalina. 2 3
Adrenalina Propanolol
1 Radical alquila mais volumoso: Distino entre receptores e adrenrgicos. 2 Insero de O2: Diminuio da toxicidade. 3 Anel benznico: Aumento da natureza hidrofbica e melhora da fase farmacodinmica. PROPANOLOL Metoprolol, atenolol
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D.3 - Mefloquina:
- Prottipo: Quinina Chinchona officinalis. - Amerndios antitrmicos. - Origem a diversos antimalricos.
2 3
Quinina
Mefloquina
Cloroquina 1 Presena do grupamento piperino-metanol: proteo dos stios vulnerveis do metabolismo. 2 Substituintes fluorados: proteo do heterotomo do anel quinolnico e aumento da meia-vida. 3 Sistema aza-heterocclico: caractersticos dos antimalricos.
D.4 - Meperidina:
- Prottipo: Morfina Papaver somniferum . - Hipnoanalgsica. - Derivados 4-fenilpiperidnicos.
strip-tease molecular
Morfina
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Meperidina
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D.5 - Topotecan:
- Prottipo: Camptotecina Campotecha acuminata. - Potentes propriedades antitumorais. - Propriedades farmacocinticas inadequadas. - Inibidor da Topoisomerase I (pulmo, ovrio, colo-retal).
2
NH2
9-Aminocamptotecina 1 Camptocetina reduzida solubilidade. - Insero de funo amida no sistema quinolinico. - Melhora disponibilidade mas reduz atividade antitumoral. 2 Insero de novos radicais no sistema quinolinico. - Melhora disponibilidade. - Extremamente ativo sobre a topoisomerase-I.
Topotecan
D.6 - Outros:
-Artemisina. - Epibatidina. -Taxol. - Lovastatina.
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COMPOSTO PROTTIPO
MODIFICAO MOLECULAR
- Objetivos:
- Descoberta do grupo farmacofrico. - Melhorar o composto prottipo. -Potncia,especificidade, estabilidade, administrao.
- Vantagens:
- Maior probabilidade de apresentar propriedade farmacolgica. - Obteno de frmacos farmacologicamente superiores. - Elucidao da relao entre estrutura e atividade.
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- Bioisstero:
um composto resultante da troca de tomos ou grupo de tomos com outro tomo ou grupo de tomos similares. O objetivo da troca bioisostrica criar um novo composto com propriedades biolgicas similares ou no (agonistas ou antagonistas).
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Procana X Procainamida
O O N O N N N H N
Carbutamida X Tolbutamida
O S H N H H N O O O NH H C S H N O H H O NH
Sildenafil X Vardenafil
O H O N H3C N S O CH3 O N N
H3C N O
CH3 N N
N O S O
CH3 N
N N O CH3 N
CH3
CH3
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Mianserina BRL-34849:
- Antidepressivo de 2 gerao. - Afinidade por receptores 5-HT2, 1, H1. CH 3 N N H 1
N N H
CH 3
Miaserina
BRL-34849
1 Anelamento da subunidade fenietilamina: -Aumento de seletivade pelos receptores serotoninrgicos. - Afinidade pelos receptores 5-HT2 e H1.
Rizatriptan:
- Antienxaqueca. - Afinidade por receptores serotonrgicos 5-HT. - Derivado da serotonina.
N N
HO
N H
H O S H N O N
Serotonina
N N N
H N
Sumatriptan
Rizatriptan
1 Substituio da cadeia metil-etil-sulfonamida. - Substituio por anel triazlico. - Rizatripan representa 3 gerao de antienxaquecas crnicas. - Excepcional seletividade como agonista de receptores 5-HT. - No apresenta efeito de constrio arterial coronariana.
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Ondansetron:
- Propriedades antiemticas. - Antagonista seletivo de receptores 5-HT3. - Controle de efeitos colaterais provocados pelos oncolticos.
N H O O H O O
HO
HIBRIDAO MOLECULAR
N H
Cocana
N
Serotonina
O O
N H
Anelao
Tropisetron
N O N
N H
Ondansetron
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G - QUMICA COMBINATRIA.
- Sntese simultnea de grande quantidade de compostos anlogos. - Obteno de novos compostos prottipos. - Bibliotecas combinatrias. BIOLOGIA MOLECULAR: - Novos alvos farmacolgicos. - Receptores e enzimas. & HTS TRIAGEM DE ALTA DEMANDA: - Pouco tempo. - Pouca quantidade.
AUMENTO NA DEMANDA DE COMPOSTOS PROTTIPOS Sntese orgnica tradicional: A + B A-B +C A-B-C A-B-C - 25 Compostos prottipos por ano. - Alto custo. Sntese por qumica combinatria:
A B n C C n/3 C A Pool B AA AB AC BA BB BC CA CB CC n/9 Pool A B C AAA AAB AAC BAA BAB BAC CAA CAB CAC ABA ABB ABC BBA BBB BBC CBA CBB CBC n/27 ACA ACB ACC BCA BCB BCC CCA CCB CCC
A B
N H O O H O O
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Futuro:
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REFERNCIAS: ANDREI, C.C. et al. Da qumica medicinal qumica combinatria e modelagem molecular. So Paulo: Manole, 2003. BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases moleculares da ao dos frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2001. GENNARO, A. R. Remington: farmcia. 19.ed. Buenos Aires: Panamericana, 1998. 2v. KATZUNG, B.G. Farmacologia Bsica e Clnica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER ,J. H. Qumica farmacutica. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, 1988. RANG, H.P.; DALE, M.M., RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. So Paulo : Elsevier, 2005. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.
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