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FARMACOLOGA Y TERAPUTICA

Adapaleno: actualizacin de los ltimos estudios de comparacin de los distintos retinoides

LARRY E. MILLIKAN Departamento de Dermatologa, Facultad de Medicina de la Universidad de Tulane, Nueva Orleans, Luisiana

s Resumen
Antecedentes: Por medio de una modificacin importante del esqueleto molecular del cido retinoico se ha desarrollado adapaleno, un compuesto ms estable y menos irritante, con selectividad por los receptores. Adapaleno acta de forma selectiva sobre los receptores del cido retinoico nuclear, que se encuentran principalmente en la epidermis. En estudios farmacolgicos y preclnicos se ha demostrado que tiene una penetracin folicular excelente, actividad comedoltica y actividad antiinflamatoria. Mtodos: Se revisaron los estudios recientes de comparacin. Resultados: Adapaleno es un nuevo frmaco de gran eficacia debido a su tolerancia y estabilidad. En una buena eleccin teraputica para ser combinada con otras medicaciones tpicas antiacn, como antimicrobianos o perxido de benzoilo. La aceptacin de los pacientes de adapaleno o de una combinacin con este frmaco probablemente aumentar debido a la mayor comodidad y menor irritacin de la piel asociada con el nuevo compuesto. Otros investigadores han confirmado que el gel de adapaleno reduce la irritacin de forma constante y significativa. Conclusiones: En estudios de comparacin sobre retinoides se han conseguido nuevos datos que ayudan a la seleccin de una combinacin adecuada de sustancias tpicas para cada paciente individual.

damentales. Mediante la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, inmunorregulacin, inflamacin e, incluso, la produccin de sebo, los retinoides aportan mltiples ventajas para el tratamiento del acn. Adapaleno, un nuevo derivado del cido naftoico, es el primer compuesto retinoide tpico aprobado para el tratamiento del acn vulgaris, desde la introduccin de tretinona en 1972. Aunque qumicamente se considera un retinoide, la molcula de adapaleno se ha modificado extensamente en relacin con la hormona natural, cido retinoico, y es un compuesto distinto y nuevo. Este nuevo anlogo de tercera generacin (figura 1) resuelve muchos de los problemas que han limitado previamente el tratamiento tpico y eficaz a largo plazo con retinoides. Adapaleno reduce la irritacin y fotoinestabilidad de la piel y tiene una actividad comedoltica y antiinflamatoria apropiada.

s Razones para el diseo del frmaco

Hay tres regiones en la molcula del cido retinoico que dirigen su actividad biolgica: una funcin cida en un extremo y una funcin lipoflica en el otro, unidas por un grupo que determina su orientacin espacial relativa. Mediante modificacin total del esqueleto del cido retinoico se produjo la sntesis de adapaleno, un compuesto ms fotoestable, menos irritante y muy eficaz (figura 2) (1,2). Adapaleno supera la inestabilidad qumica y fotoinestabilidad de los frmacos anteriores, sustituyendo las dobles uniones vulnerables de los derivados de la vitamina A por anillos aromticos (3).

s Introduccin
A diferencia de otros frmacos y de los procedimientos que tratan el acn dirigindose a un solo factor etiolgico, los retinoides afectan a varios procesos fun-

s Mecanismos moleculares de los

retinoides

Los efectos biolgicos del cido retinoico se ejer-

Millikan LE. Adapalene: an update on newer comparative studies between the various retinoids. International Journal of Dermatology 2000; 39: 784-788. Blackwell Science Ltd.

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Primera Generacin (no aromticos)

RETINOL

TRETINONA

ISOTRETINONA Segunda Generacin (monoaromticos)

Figura 2. Estructura y volumen molecular de adapaleno.

ETRETINATO Durante ms de una dcada, el desarrollo de ligandos selectivos del receptor se ha considerado como la va de mayor rentabilidad en el tratamiento del acn con retinoides. Adapaleno es una molcula de este tipo, puesto que no se une a PUARC, activa slo los receptores de los subtipos y y no ejerce ningn efecto sobre RXR. Adems, ejerce una accin indirecta sobre el mecanismo anti-AP1, otra va por la cual los retinoides pueden interferir directamente con la funcin celular a nivel de receptores (7). Los RAR y Los RXR se dividen en subtipos , , y , que pueden tambin expresar diferentes isoformas de las protenas. Los subtipos de receptores muestran diferentes afinidades para el cido retinoico y una distribucin tisular caracterstica (5,7). Los RAR- (RARg) y los RXR- (RXRa) se encuentran en la epidermis, donde RARa es ubicuo (6,7); los RAR- (RARb) se encuentran fundamentalmente en la dermis, as como en otros tejidos corporales (6,7). Tretinona tiene gran afinidad por todos los RAR nucleares, mientras que adapaleno tiene afinidad selectiva slo por RARb y RARg (8). El receptor de RAR se asocia con la diferenciacin terminal y como la diferenciacin anormal es una marca del acn vulgaris, por ejemplo, la selectividad de adapaleno por RAR puede representar una ventaja clnica.

ACITRETINA Tercera Generacin (poliaromticos)

AROTINOIDE

ADAPALENO

TAZAROTENO
Figura 1. Evolucin de los retinoides: estructuras clnicas de los compuestos derivados del cido retinoico tpicos de primera, segunda y tercera generacin.

cen en dos tipos de receptores: protena de unin citoslica, protena de unin al cido retinoico celular (PUARC) y una serie de receptores nucleares, divididos en dos subtipos: receptores de cido retinoico (RAR) y receptores X de retinoides (RXR) (4,5). Todos estos receptores son miembros de una gran superfamilia, llamada receptores de la superfamilia de hormonas nucleares, en la que se incluyen los receptores de la vitamina D, estradiol, glucocorticoides y hormona tiroidea (4,6). El conocimiento de estos receptores se est convirtiendo, rpidamente, en una parte importante de los tratamientos farmacolgicos.

s Acciones biolgicas de adapaleno

La selectividad de los receptores se traduce en un nmero elevado de acciones beneficiosas con bajo potencial de irritacin: modulacin potente de la diferenciacin celular, queratinizacin y procesos inflamatorios, todos los cuales estn presentes anormalmente en el acn vulgaris (8). Idealmente, un retinoide selectivo del receptor debera conseguir el efecto teraputico con menos efectos secundarios o con efectos secundarios indeseables leves (10). En estudios farmacolgicos y pre-

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Figura 3. Eficacia del gel de adapaleno (0,1%) frente al gel de tretinona (0,025%) en el acn vulgaris a las 12 semanas (n=323; pacientes evaluables=288).

clnicos se ha demostrado que adapaleno tiene una penetracin folicular excelente (11), actividad comedoltica (9) y actividad antiinflamatoria (1). La eficacia mxima de cualquier tratamiento tpico para el acn depende de conseguir una concentracin elevada del frmaco en la zona de destino, la unidad pilosebcea, mientras que la seguridad sistmica depende del paso mnimo del frmaco a travs de la dermis hasta los vasos linfticos y sanguneos (11). Adapaleno se caracteriza porque su absorcin percutnea es muy baja, una vez que el frmaco ha penetrado en el estrato crneo. Se capta preferentemente en la epidermis y en los folculos pilosos lesionados, que representan un blanco teraputico fundamental en el acn, con lo que se consigue una concentracin beneficiosa folicular frente a la extrafolicular en la epidermis (5). En el modelo de ratn rhino, una preparacin de adapaleno al 0,1% consigui una mayor reduccin del nmero de comedones epidrmicos (60-70%) que el cido retinoico (30-50%) (1). Los efectos antiinflamatorios de adapaleno demostrados en modelos in vitro e in vivo (12) se deben a la inhibicin del metabolismo oxidativo del cido araquidnico, por medio de la va lipoxigenasa (1,9). In vitro, adapaleno fue tan activo como indometacina y valerato de betametasona para inhibir la actividad lipoxigenasa, pero tuvo escasa actividad frente a cicloxigenasa. Esto puede contribuir a la reduccin del potencial de adapaleno para producir eritema e irritacin cutnea.

Figura 4. Se us el ndice de irritacin media para comparar las reacciones intraindividuales a cinco medicaciones tpicas contra el acn, as como vaselina, con vendaje oclusivo. Los sujetos mostraron una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinona. Por el contrario, la reaccin a adapaleno no fue significativamente diferente a la reaccin a vaselina.

s Estudios recientes de comparacin

Estudio 1
En un estudio de doce semanas publicado anteriormente (8), que utiliz la tcnica de evaluacin de Leeds

(escala Cunliffes de 0-10) (9) se confirmaron los conceptos que hemos mencionado anteriormente sobre la eficacia y la irritacin. Los datos sobre la eficacia se basaron en 290 pacientes, 288 de los cuales terminaron un tratamiento de doce semanas. El gel de adapaleno produjo una reduccin significativamente mayor de los recuentos de lesiones totales y no inflamatorios que el gel de tretinona en la semana 12 (figura 3). Estos resultados comenzaron a ser evidentes a las dos y cuatro semanas, cuando el tratamiento con adapaleno se asoci realmente con una reduccin mayor en el nmero de todos los tipos de lesiones que tretinona. Experimentaron una mejora excelente (> 75% de reduccin de las lesiones) en la semana 12 un nmero mayor de pacientes del grupo que recibi adapaleno que del grupo que recibi tretinona. En lesiones no inflamatorias (31%) y en lesiones totales (29% frente a 18%), estas diferencias fueron significativas (p<0,05). Aunque ms pacientes tratados con adapaleno tambin tuvieron una mejora excelente de sus lesiones inflamatorias (32% frente a 22%), esta diferencia no alcanz la significacin estadstica. Los datos sobre la seguridad se basaron en los resultados obtenidos en 323 pacientes. Se observ una irritacin local de la piel, tpica del tratamiento tpico con retinoides, en ambos grupos, especialmente en las fases precoces del tratamiento. El eritema, la descamacin, la sequedad y la quemazn fueron significativamente menos frecuentes y menos graves, en general, en los pacientes tratados con adapaleno que en los pacientes tratados con tretinona (p<0,05). Estos investigadores concluyeron que adapaleno era significativamente ms eficaz para reducir las lesiones del

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tretinona. Los investigadores concluyeron que la respuesta precoz de las lesiones inflamatorias combinada con la menor irritacin mejoraron el DLQI en la primera semana.

Estudio 3
Se realiz un estudio de veintin das sobre irritacin acumulada en 27 sujetos normales sanos (15,16). Los sujetos recibieron cada una de las siguientes medicaciones, por va tpica, bajo oclusin, cinco veces a la semana durante tres semanas: gel de adapaleno al 0,1%, crema de tretinona al 0,025%, crema de tretinona al 0,05%, crema de tretinona al 0,1%, gel de tretinona al 0,025%, gel de tretinona al 0,01%, y vaselina. No hubo diferencias entre las zonas que recibieron adapaleno y vaselina, pero todas las zonas que recibieron tretinona se irritaron significativamente (figura 4). Adems, se observ que los sujetos tenan una respuesta directa a la dosis de los productos de tretinona. La mayor concentracin de frmaco activo produca la mayor reaccin de la piel, independientemente del vehculo. Despus de 21 das, el gel fue algo ms irritante que la crema en las mismas concentraciones, y las frmulas de tretinona, las concentraciones y los vehculos, fueron significativamente ms irritantes (p<0,001) que adapaleno. Se concluy que la irritacin asociada con tretinona deriva principalmente de la molcula en s.

Figura 5. Tolerancia de la piel al gel de adapaleno combinado con otros tratamientos tpicos anti-acn. Esta Figura da informacin sobre el uso de gel de adapaleno combinado con otros compuestos tpicos anti-acn, que se prescriben frecuentemente, a partir de un estudio reciente (15). Se ha dicho que el tratamiento del acn est experimentando una revolucin. De hecho, el desarrollo de nuevos productos tpicos basados en nuevos sistemas de aplicacin y en la mejora de los vehculos, actualmente permite a los pacientes y a los clnicos elegir entre una gama ms amplia de posibilidades teraputicas.

acn y que se toleraba mejor que tretinona en el tratamiento del acn vulgaris leve y moderado (8).

Estudio 2
En un estudio europeo se compar el comienzo de accin, la eficacia y la irritacin debidas a tretinona (0,025%) y adapaleno (0,1%) gel (13). Adems del anlisis de eficacia y seguridad estndar, estos investigadores utilizaron un instrumento para medir la calidad de vida, llamado "ndice dermatolgico de calidad de vida" (DLQI), que mide el grado en que la enfermedad interfiere con las interacciones sociales, las actividades diarias y la autopercepcin de los pacientes. Noventa y cuatro de 105 pacientes que participaron en el estudio fueron evaluados para determinar la eficacia, y adapaleno produjo significativamente mejores resultados que tretinona, incluso despus de una semana de tratamiento. Segn la escala de resultados de Kligman en la semana 1, el 70% de los pacientes que recibieron adapaleno mostraron una respuesta normal buena o excelente (>25% de reduccin desde el origen) en comparacin con el 35% de los tratados con tretinona. Por el contrario, las diferencias en el punto de evaluacin de resultados a las doce semanas no fueron significativas. En la semana 1, los sntomas de descamacin, sequedad y quemazn fueron similares, pero el prurito fue significativamente menor con adapaleno. El ndice DLQI en la semana 1 mejor con adapaleno, pero no vari con

Estudio 4
En estudios preliminares que compararon adapaleno con microesferas de tretinona (0,1%), adapaleno produjo concentraciones significativamente ms bajas de irritacin cutnea que el producto de tretinona, a pesar de su sistema de aplicacin avanzado (15,18).

Estudio 5
Otro estudio compar la tolerancia del gel de adapaleno al 0,1% con la de la crema de tretinona al 0,025%, aplicando cada medicacin de prueba a la mitad de la cara del sujeto (15). Se evaluaron el eritema, la sequedad, la descamacin y el picor y quemazn asociados con cada tratamiento tpico en 100 pacientes. El gel de adapaleno se asoci con menos grasa e irritacin que la crema de tretinona al 0,025%, muy tempranamente, en la semana 2 del estudio de comparacin. Estos resultados estn de acuerdo con la experiencia de tres aos del autor de que la molcula de adapaleno, en s, independientemente del vehculo, es menos irritante.

Estudio 6
Se estudiaron la fotoestabilidad y la compatibilidad tambin. El gel de adapaleno mantuvo un 100% de esta-

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bilidad con luz y en presencia de gel de perxido de benzoilo, mientras que la estabilidad de tretinona se redujo significativamente cuando se expuso a luz y a perxido de benzoilo (16).

s Experiencia clnica y recomendaciones

La experiencia clnica en Estados Unidos y Europa indica que pueden conseguirse diferentes resultados con gel de adapaleno en un intervalo amplio de pacientes. Este frmaco es particularmente til en las circunstancias que el uso de tretinona es un problema, debido al potencial de irritacin (y por tanto, de aceptacin) como: 1) uso leve o mnimo, donde la irritacin puede originar la percepcin de que el acn est empeorando; 2) enfermedades de la piel, como dermatitis atpica, donde la piel es muy propensa a la irritacin, aqu se incluyen tambin muchos pacientes con piel tipo 1 2; 3) piel tipo 4 5; aqu la apariencia cenizosa asociada con los retinoides ms irritantes es estticamente indeseable; 4) los pacientes con hiperpigmentacin postinflamatoria sustancial se benefician con los retinoides durante algunos meses; nuestra experiencia con adapaleno ha sido que es eficaz en el mismo periodo de tiempo que los retinoides. Muchos casos graves de acn vulgaris, sin embargo, casi siempre necesitan la adicin de frmacos sistmicos. Las mujeres gestantes o lactantes no se consideran como candidatas al tratamiento con retinoides de ningn tipo. Tampoco se usan, generalmente, antimicrobianos tpicos y sistmicos.

el placebo, se asocian con algn grado de eritema. Los pacientes deben ser informados frecuentemente durante el primer mes o los dos primeros meses de tratamiento, de que la exacerbacin inicial del eritema o la sequedad es normal y que mejorar al continuar el tratamiento. La esencia del xito es reafirmar a los pacientes, a lo largo de las primeras cuatro a seis semanas, hasta que observen las ventajas de estos frmacos.

s Sistemas combinados de tratamiento

Los retinoides son los nicos frmacos que actan a nivel del folculo sebceo, la zona de patologa subyacente del acn. Actuando sobre el microcomedn, los retinoides recuperan la descamacin epitelial folicular normal, promueven el drenaje de los comedones existentes y evitan la formacin de nuevas lesiones (17). Otros frmacos, como los antimicrobianos tpicos y el perxido de benzoilo, son tiles para la prevencin de la inflamacin, que es un proceso secundario del acn. Cuando se prescriben combinados con un antimicrobiano tpico y un retinoide tpico, los frmacos se administran, generalmente, de forma secuencial, bien por la maana y por la noche o en das distintos para permitir que la piel del paciente se ajuste a cada medicacin. Los antimicrobianos tpicos (especialmente, eritromicina) pueden ser tiles para reducir la irritacin. La menor incidencia de irritacin hace que adapaleno, combinado con otros tpicos, sea nuestro retinoide de eleccin, en pacientes con enfermedades atpicas o piel sensible (figura 5). Estos nuevos estudios en los que se comparan retinoides aportan nuevos datos para ayudar a la seleccin de la combinacin apropiada de frmacos tpicos, para individualizar el tratamiento de nuestros pacientes.

s Consejo y educacin de los pacientes

Todos los tratamientos del acn tpicos, incluso

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