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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA Junio 2012

ANTIBIOTICOTERAPIA CONTRA LAS MICOBACTERIAS

Las micobacterias son los agentes causales de la tuberculosis (TBC), la micobacteriosis por el complejo de Mycobacterium avium (MAC) y la lepra. Las micobacterias poseen diversas caractersticas que confieren cronicidad a estas enfermedades, por lo que requieren un tratamiento prolongado. Crecen con lentitud y en ocasiones permanecen latentes en el hospedador por tiempo prolongado, por lo que son relativamente resistentes a los antibiticos, ya que estos son ms activos contra aquellas formas en crecimiento. La pared de la micobacteria, rica en lpidos, es impermeable a muchos frmacos. Asimismo, las micobacterias son patgenos intracelulares (incorporndose otra barrera), de tal manera que los bacilos que residen en el interior de los macrfagos son inaccesibles a muchos frmacos. Son giles para desarrollar resistencia, sobretodo cuando se administra un solo frmaco, requirindose combinaciones de dos o ms frmacos para superar o prevenir el desarrollo de resistencia durante el tratamiento. De manera que para lograr un tratamiento eficaz es necesario administrar un esquema prolongado (meses aos) de varios medicamentos. De tal manera que los elementos bsicos para el tratamiento de las infecciones causadas por micobacterias son administrar por lo menos dos frmacos a los que sea sensible el microorganismo y prolongar el tratamiento el tiempo suficiente para evitar recidivas.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades ya que existen poblaciones diferentes de bacilos de Mycobacterium tuberculosis en funcin de su ubicacin y multiplicacin. Los frmacos antituberculosos matan al M. tuberculosis en su fase de divisin. La frecuencia con que el bacilo tuberculoso se multiplica y la intensidad de su actividad metablica varan en funcin de la concentracin de oxgeno y del pH del medio en que se encuentra. Los bacilos que se alojan en las cavidades pulmonares (tensin de oxgeno es alta y medio neutro o alcalino) tienen la capacidad de multiplicarse de forma activa en un ambiente aerobio. Aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrfagos (pobre en oxgeno y pH cido), lo hacen en un ambiente microaeroflico que inducen la latencia, y existen otros bacilos que se encuentran en el interior del caseum que tienen slo ocasionalmente un ciclo replicativo (crecimiento intermitente). Por otra parte estos bacilos pueden multiplicarse en los tejidos, donde los antibiticos penetran fcilmente o encontrarse en cavidades pulmonares, pus, entre otros, donde la penetracin es ms difcil. Por otra parte, esta micobacteria, por poseer una compleja pared celular constituida por lpidos, protena y polisacridos, tiene una resistencia natural a numerosos antibacterianos, por ser hidrfoba con escasa permeabilidad. Cabe destacar que los cidos miclicos son los constituyentes bsicos de esta pared celular y por eso los frmacos que alteran su sntesis y/o su composicin suelen ser tiles en el tratamiento de la tuberculosis. De lo anterior deriva la necesidad de combinar varios frmacos, pues la monoterapia conllevara a la aparicin de poblaciones bacterianas resistentes, con el consecuente fracaso de tratamiento. Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos grandes categoras:

1. Frmacos de primera eleccin o primera lnea : Los compuestos de primera eleccin

combinan el mximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad, por lo que deben ser empleados en primer lugar, incluyen: Isoniazida, Rifampicina, Etambutol, Estreptomicina, Pirazinamida. Es posible obtener excelentes resultados en pacientes no resistentes a estos frmacos con un ciclo de 6 meses de tratamiento: en los primeros dos meses se utilizan isoniazida, rifampicina, etambutol (o estreptomicina) y pirazinamida, para luego seguir con isoniazida y rifampicina en los cuatro meses siguientes. Frmacos de segunda eleccin o segunda lnea : su ndice eficacia/riesgo es menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la toxicidad de los anteriores o la resistencia desarrollada a

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ellos hace inadecuado su uso. Comprende: moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, cido aminosaliclico, cicloserina, amikacina, capreomicina y linezolid. Los frmacos antituberculosos varan de acuerdo a su actividad bactericida (capacidad para matar grandes cantidades de bacilos que se multiplican activamente), su accin esterilizante (capacidad para matar poblaciones especiales de bacilos que se multiplican lenta o intermitentemente) y su capacidad para evitar la aparicin de la resistencia adquirida. La isoniazida y la rifampicina se comportan como buenos bactericidas de los bacilos que se encuentran en espacios extracelulares cavitarios, donde el bacilo se replica activamente. La rifampicina y pirazinamida son ms activas que la isoniazida frente a bacilos que se replican en forma lenta o intermitentemente dentro de los macrfagos o en las lesiones cerradas, que son precisamente los bacilos que provocan las recadas. La estreptomicina es bactericida exclusivamente sobre bacilos en divisin rpida, extracelulares. Finalmente el etambutol es bacteriosttico no bactericida. LOCALIZACION DEL MULTIPLICACION DEL BACILO BACILO Extracelular Mxima (cavernas y espacio extracelular) Intracelular (macrfagos) Caseum Ndulos fibrosos o calcificados Lenta Ocasional Suspendida DROGA Isoniazida Rifampicina Estreptomicina Pirazinamida Etambutol Pirazinamida Rifampicina Isoniazida Rifampicina GRADO DE ACCION ++++ +++ ++ + ++ ++++ +++ + +++ EFECTO Bactericida y Bacteriosttico

Esterilizante Esterilizante Nulo

El tratamiento de la tuberculosis se enfrenta a dos problemas importantes: el elevado incumplimiento del rgimen teraputico por lo prolongado del mismo, y el progresivo aumento de micobacterias multirresistentes. La pauta actual ms extendida para el tratamiento de la tuberculosis consiste en una primera fase o fase inicial, de dos meses, en la que se administran diariamente Isoniazida, Rifampicina, Piracinamida y Etambutol, seguida de una fase de mantenimiento de 4 meses con Isoniazida y Rifampicina.

ISONIAZIDA
Es bacteriosttica de los bacilos en estado de reposo, pero es bactericida si estn en etapa de divisin rpida. Penetra en las clulas con facilidad, siendo efectiva contra los bacilos que crecen dentro de ellas (dentro de los macrfagos). Mecanismo de accin : Es un profrmaco, la catalasa-peroxidasa micobacteriana convierte a la isoniazida en su metabolito activo, el cual inhibe la biosntesis de cidos miclicos, que son lpidos largos y ramificados que se encuentran unidos a un polisacrido nico, el arabinogalactano, para formar parte de la pared celular micobacteriana. Cabe sealar que los cidos miclicos son exclusivos de las micobacterias y es un componente esencial de su pared celular. Farmacocintica : Despus de su administracin oral se absorbe fcilmente, 90% (los anticidos con aluminio pueden interferir con su absorcin gastrointestinal, al igual que los alimentos). Difunde fcilmente en todos los tejidos y clulas corporales, es detectable en cantidades importantes en lquido pleural y asctico, penetra bien en las lesiones tuberculosas caseosas; en LCR alcanza niveles semejantes a los del plasma cuando las meninges estn inflamadas. Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de 24 horas, en su mayor parte en forma de metabolitos. Sus principales productos de excrecin provienen de la acetilacin enzimtica (acetilisoniazida) y la hidrlisis enzimtica (cido isonicotnico). Su semivida vara desde menos de 1 a ms de 4 horas; la velocidad de acetilacin modifica su semivida en circulacin, en acetiladores rpidos es de 70 minutos y en acetiladores lentos es

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de 2 a 5 horas, en este ltimo caso se recomienda reducir la dosis. La acetilacin rpida se observa en esquimales y japoneses, la lenta predomina en escandinavos, judos y raza blanca del norte de frica. Puede administrarse por va parenteral Efectos adversos : La incidencia y gravedad de las reacciones adversas tienen relacin con la dosis y duracin del tratamiento. Entre las reacciones que acompaan al tratamiento con isoniazida estn: boca seca, epigastralgia, acfenos, retencin urinaria y metahemoglobinemia. Los ms notables son: erupciones, fiebre, ictericia, neuritis perifrica. La neuropata es ms frecuente en acetiladores lentos de isoniazida, en diabticos, alcohlicos, urmicos, anmicos, personas desnutridas y durante el embarazo; esta se debe a una deficiencia relativa de piridoxina, ya que la isoniazida promueve su excrecin, por lo que la administracin profilctica de piridoxina (vitamina B6) impide que surja no solo la neuropata, sino otros trastornos del sistema nervioso. Otras manifestaciones de neurotoxicidad son: contracciones musculares, ataxia, parestesias, mareos, estupor, etc. La lesin heptica, que puede llegar a ser grave, es ms frecuente en pacientes acetiladores rpidos. A todo paciente que reciba este frmaco se le debe medir de forma peridica las transaminasas, sobretodo en individuos de alto riesgo, y se recomienda suspender el frmaco si estas se elevan ms de cinco veces. El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, y es mayor en quienes consumen alcohol y durante el embarazo y puerperio. Entre otras reacciones posibles estn reacciones hematolgicas con agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia; boca seca, molestia epigstrica, retencin urinaria, etc. Se ha sealado un sindrome similar al LES, farmacoinducido. Tambin se le han atribuido sntomas artrticos (dorsalgia, artralgia en rodillas, codos muecas, etc)

RIFAMPICINA Y OTRAS RIFAMICINAS (Rifabutina, Rifapentina)

Actividad antibacteriana : La rifampicina tiene actividad contra M. tuberculosis y leprae. Es bactericida frente a micobacterias activas y tiene un efecto esterilizante en micobacterias menos activas. Aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina e isoniazida contra el M. tuberculosis. Es un antibitico de amplio espectro. Bloquea la proliferacin de casi todas las bacterias grampositivas y tambin otras gramnegativas como E. coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella . Es activa contra S. aureus, N. meningitidis y H. influenzae. Indicado para eliminar el estado de portador de meningococo y como profilaxis en contactos de nios con enfermedad por H. influenzae tipo b, combinado con otro antibitico para erradicar estado de portador de estafilococos, y tambin para el tratamiento de infecciones graves por estafilococos (osteomielitis, endocarditis). Mecanismo de accin : Inhibe los mecanismos de transcripcin. Inhibe a la ARN polimerasa dependiente de ADN de la micobacteria y otros microorganismos, suprimiendo el comienzo de la formacin de la cadena en la sntesis de ARN. Es bactericida en microorganismos intra y extracelulares. Farmacocintica : La rifampicina tiene buena absorcin oral (disminuye con los alimentos), luego de lo cual se elimina pronto a travs de la bilis y comienza su circulacin enteroheptica; durante este lapso el frmaco se desacetila progresivamente conservando su actividad, pero su absorcin intestinal disminuye con la desacetilacin. Su semivida vara entre 1.5 y 5 horas y aumenta con la disfuncin heptica. El 30% de la dosis se excreta en la orina y entre el 60-65% aparece en las heces. Tiene una amplia distribucin, alcanza eficaces concentraciones en muchos rganos y lquidos, incluso LCR, muestra de ello es la tpica coloracin rojo-naranja que le da a la orina, heces, lgrimas (los lentes de contacto blandos pueden teirse de forma permanente), sudor, saliva y esputo de los pacientes que la reciben. Penetra con facilidad casi todos los tejidos y clulas fagocticas. Puede eliminar microorganismos poco accesibles a muchos otros frmacos, como los intracelulares y los que son secuestrados en abscesos y cavidades pulmonares. Efectos adversos : Produce un color anaranjado inocuo de diferentes lquidos corporales. En trminos generales es tolerada de manera satisfactoria. Las ms comunes son: erupciones, fiebre, nuseas y vmitos. Menos frecuente hepatitis, sin embargo, las hepatopatas crnicas, el alcoholismo y la edad avanzada incrementan la incidencia de problemas hepticos graves cuando se administra este frmaco, asimismo la coadministracin de isoniazida aumenta dicho riesgo. Otros: sindrome tipo gripal, de origen inmunolgico (caracterizado por fiebre, escalofros, mialgias, anemia), nefritis intersticial, eosinofilia, trombocitopenia, anemia hemoltica, etc. Interacciones : La rifampicina es un potente inductor de casi todas las isoformas del citocromo P450, por lo que reduce la vida media de muchos otros frmacos: inhibidores de la transcriptasa inversa y de

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proteasa del VIH, digoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamil, corticosteroides, anticoagulantes orales, teofilina, barbitricos, ACO, fluconazol y sulfonilureas. La Rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en el tratamiento de la TBC en pacientes VIH positivos que reciben simultneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es un inductor menos potente del citocromo. Tiene una vida media ms larga y una mejor difusin en tejidos. La Rifapentina tiene una vida media ms larga que la rifampicina y rifabutina, lo que permite administrarla semanalmente. En comparacin con rifampicina y rifabutina, su accin es intermedia en cuanto a inducir al citocromo.

PIRAZINAMIDA
Muestra actividad bactericida solo en un medio levemente cido. La actividad a pH cido es ideal, porque M. tuberculosis reside en un fagosoma cido dentro del macrfago. Mecanismo de accin : Se convierte en cido pirazinoico, su forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana. Su blanco es el gen que codifica la sintasa de cidos grasos I micobacteriana, implicada en la sntesis de cido miclico. Farmacocintica : Se absorbe satisfactoriamente en las vas gastrointestinales y se distribuye en todo el cuerpo. Vida media de 9 a 10 horas. Metabolismo heptico. Se excreta por filtracin glomerular renal (debe hacerse ajuste de dosis en pacientes con IR). Amplia distribucin (incluso en SNC, pulmones e hgado). Efectos adversos : El efecto adverso ms frecuente y grave es el dao heptico (1-5% de los pacientes). Antes de ser administrado a cualquier paciente se deben realizar pruebas de funcionalismo heptico y repetirlos a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. Si se halla algn signo de dao heptico se debe interrumpir el frmaco. No debe utilizarse en personas con disfuncin heptica de cualquier magnitud, salvo sea absolutamente indispensable. Adems inhibe la excrecin de cido rico, por lo que produce hiperuricemia en casi todos los pacientes, y se han descrito episodios agudos de gota en alguno de ellos (sobretodo en pacientes con gota preexistente). Otros efectos adversos observados: artralgia no gotosa, anorexia, nuseas, vmitos, disuria, malestar y fiebre.

ETAMBUTOL
Acta exclusivamente bacteriosttica. sobre las micobacterias en fase de crecimiento. Tiene accin

Mecanismo de accin : bloquea a las arabinosil transferasas implicadas en la sntesis de arabinogalactano y lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular. Farmacocintica : Buena absorcin oral (75-80%). Vida media 3-4 horas. 75% de la dosis se excreta sin modificaciones por orina (se acumula en individuos con disminucin de la funcin renal, requiriendo ajuste de dosis en dichos casos). Alcanza concentraciones teraputicas en LCR. Efectos adversos : A las dosis recomendadas es poco txico; en ocasiones puede producir: fiebre, artralgia, erupciones, prurito, molestias GI, etc. A dosis ms altas, el efecto adverso ms importante es la neuritis ptica (neuritis retrobulbar), en la que disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre el color rojo y verde; esta reaccin es proporcional a la dosis. Se recomienda realizar una evaluacin oftalmolgica antes de iniciar el tratamiento y luego de iniciado de manera peridica, para detectar cualquier alteracin, ya que la funcin visual puede recuperarse al suspender el tratamiento. Otros efectos adversos observados: prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, cefalea, mareos, desorientacin, etc. Rara vez neuritis perifrica. En un 50% de los pacientes que lo reciben se ha observado elevacin de los niveles sricos de cido rico (hiperuricemia), ya que el etambutol disminuye la excrecin renal del cido rico. No se recomienda su uso en nios menores de 5 aos, en parte por la dificultad para valorar en forma seriada su agudeza visual y discriminacin de los colores rojo y verde.

5 ESTREPTOMICINA
Pertenece al grupo de los aminoglicsidos. Es bactericida contra el bacilo de la tuberculosis in vitro. In vivo tiene el efecto de suprimir, y no de erradicar, al bacilo de la TBC. Esto puede relacionarse con la observacin que no penetra fcilmente en clulas vivas, de manera que no destruye los microbios intracelulares. Desde la aparicin de frmacos menos txicos activos por va oral su uso ha disminuido como antituberculoso. Mecanismo de accin : Se une a los ribosomas e interfiere en la sntesis proteica al causar una lectura errnea y terminacin prematura de la traduccin de ARNm. Las protenas aberrantes producidas pueden insertarse en la membrana o pared celular micobacteriana con lo cual se altera su permeabilidad y estabilidad. Farmacocintica : se administra por va IM profunda. Poca distribucin en lquidos y tejidos. Se elimina por filtracin glomerular (65%). Efectos adversos : Como todos los aminoglicsidos tiene la capacidad de producir: ototoxicidad (disfuncin vestibular y coclear) y nefrotoxicidad, casi siempre reversible. Dicha toxicidad es dosis dependiente y aumenta en ancianos. La dosis debe reducirse en proporcin directa a la reduccin de la depuracin de creatinina; contraindicada en pacientes con una depuracin de creatinina menor de 30ml/min. La inyeccin intramuscular a menudo genera dolor e hipersensibilidad en el sitio de inyeccin. Otros efectos: disfuncin del nervio ptico, menos comn: neuritis perifrica, con parestesias peribucales, aunque pueden aparecer en otras partes de la cara, incluso en manos. Causa sordera en hijos de mujeres que recibieron el frmaco durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso durante el embarazo.

FARMACOS DE SEGUNDA LINEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Son poco utilizados, ya que suelen ser menos eficaces y/o ms txicos que los agentes de de primera lnea. Su empleo suele considerarse slo: en caso de resistencia a los frmacos de primera lnea, en caso de fracaso del tratamiento convencional, ante reacciones adversas graves limitantes del tratamiento. Para mucho de estos frmacos de segunda lnea no se han establecido por completo las dosis, la aparicin de resistencia y la toxicidad a largo plazo. A continuacin se ofrece un cuadro con ciertos detalles bsicos de algunos de los representantes de segunda lnea:

6 FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA DAPSONA

Es bacteriosttica, pero no bactericida, contra M. leprae. El tratamiento por lo comn comienza con dosis bajas del frmaco que se van incrementando en el transcurso de varios meses hasta llegar a las recomendadas. El tratamiento se debe continuar durante un mnimo de 3 aos, y a veces se necesita prolongarlo toda la vida. Mecanismo de accin : Inhibe de forma competitiva la sintetasa de dihidropteroato e impide la utilizacin bacteriana normal del cido para-amino-benzoico (PABA), inhibiendo la sntesis de folato. Farmacocintica : Se absorbe en forma rpida y casi completa por va gastrointestinal. Cerca del 70% del frmaco se une a protenas plasmticas. Tiene una amplia distribucin, tiende a depositarse en piel, msculo, hgado y rin. Es acetilada en el hgado a una tasa determinada por mecanismos genticos. Entre un 70 80% de la dosis se excreta por orina. Efectos adversos : El ms comn es la hemlisis de grado variable. La metahemoglobinemia tambin es comn. Otros efectos: anorexia, nuseas y vmitos. Menos frecuentes: cefalea, nerviosismo, insomnio, visin borrosa, hematuria, prurito, erupciones, parestesias, etc.

CLOFAZIMINA
Bactericida contra micobacterias intracelulares Mecanismo de accin : Se liga preferentemente al ADN micobacteriano rico en GC, aumenta la actividad de la fosfolipasa A2 micobacteriana e inhibe el transporte de K+ Farmacocintica : Sea absorbe bien tras su administracin oral, amplia distribucin, se acumula en los tejidos. Efectos adversos : Manchas rojizas en la piel, ms visibles en individuos de piel clara. Se ha descrito tambin enteritis eosinoflica.

FARMACOS CONTRA EL COMPLEJO MICOBACTERIUM AVIUM

Rifabutina, la cual tiene mayor actividad contra MAC que rifampicina, y es un inductor menos potente del sistema microsomal heptico. Macrlidos: entre ellos claritromicina y azitromicina, teniendo la claritromicina una actividad cuatro veces mayor que la azitromicina contra las bacterias del MAC. Quinolonas, como: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina. Amikacina, puede utilizarse como tercer o cuarto medicamento en un rgimen con mltiples frmacos.

Bibliografia consultada: 1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011. 2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008. 3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. McGraw-Hill. 2010. 4. Trejo s y col. Fundamentos de Farmacologa. Editorial Trillas. Mxico. 2010. 5. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005.

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Junio, 2012.