Anda di halaman 1dari 10

Penyakit Vaskular Perifer Diabetik Harsinen Sanusi Subbagian Endokrin Metabolik Bagian Penyakit Dalam FK UNHAS dan PUSDILIP

RS Dr Wahidin Sudirohusodo Makassar Abstrak. Penyakit vaskular perifer (PVP) banyak ditemukan dalam klinik sebagai komplikasi kronik diabetes melitus. Meskipun tidak menyebabkan kematian secara langsung, namun bukti klinis menunjukkan apabila terjadi PVP dapat menyebabkan terjadinya komplikasi makroangiopati di tempat lain, seperti jantung dan otak yang dapat menyebabkan kematian. Patogenesis penyakit ini didasarkan adanya aterosklerosis yang diawali kerusakan pada dinding endotel kapiler. Gejala penyakit vaskular perifer bervariasi tergantung dari lokasi iskemia dan besarnya penyempitan. Gejala awal yang paling sering ditemuukan adalah klaudikasi intermiten. Diagnosis PVP dapat ditegakkan selain dengan pemeriksaan fisik, pemeriksaan non invasif seperti pletismograf dan pada keadaan khusus pemeriksaan dengan angiografi. Pengobatan PVP diabetik meliputi 3 kategori yaitu pengobatan bertujuan mencegah gangguan kardiovaskular seperti infark miokard dan stroke, pengobatan simtomatik dan pengobatan kuratif. Pemberian obat-obatan seperti naftidrofuril, pentoxifylline dan cilostazol. Pada umumnya obat-obat ini bertujuan untuk mencegah agregasi trombosit dan vasodilatasi pembuluh darah perifer. Keberhasilan pengobatan dilihat dari kemampuan berjalan maksimal dan kemampuan berjalan tanpa nyeri yang dipantau dengan treadmill. Tindakan bedah angioplasti maupun revaskularisasi pada PVP diabetik kurang berhasil karena gangguan pembuluh darah perifer biasanya multi segmen dan mengenai pembuluh darah kecil. Kata kunci: Penyakit vaskular perifer (PVP), Aterosklerosis, Klaudikasi intermiten, Pletismograf, Angioplasti Pendahuluan Hubungan antara diabetes melitus (DM) dan penyakit vaskular perifer (PVP) telah diketahui sejak dahulu kala. Penelitian Brandman dan Redisch pada 1953 melaporkan 50% pasien DM terbukti menderita PVP setelah 10-15 tahun mengidap DM, selanjutnya dilaporkan oleh Kingsbury (1966) adanya hubungan PVP dengan gangguan toleransi glukosa yang dibuktikan dengan pemeriksaan radiologis.1 Pasien DM mempunyai risiko 2-4 kali lebih besar mengalami tindakan amputasi dibanding dengan nondiabetes. 1 Tercatat pula 2/3 pasien nontraumatik yang diamputasi disebabkan oleh DM.2 Komplikasi kronik DM dapat berupa komplikasi
1

mikroangiopati diabetik (nefropati dan retinopati diabetik), dapat pula mengenai pembuluh darah besar (makroangiopati) yang mengenai tiga tempat utama yaitu sistem kardiovaskular arteri koroner (penyakit jantung koroner), arteri di otak (stroke) dan arteri di perifer (PVP).3 Komplikasi makroangiopati adalah komplikasi yang sering menyebabkan kematian khususnya komplikasi penyakit jantung koroner dan stroke. walaupun PVP tidak secara langsung merupakan penyebab kematian akan tetapi PVP memberi keluhan yang berkepanjangan dan merupakan petanda kemungkinan pasien sudah mengidap penyakit jantung koroner (PJK) atau gangguan pembuluh darah otak yang sewaktu-waktu menyebabkan kematian. Dengan kata lain PVP dapat dianggap sebagai indikator adanya PJK penyakit serebrovaskular. Pada pasien DM problem ekstremitas bawah sering dijumpai dan mengenai satu dari setiap 4 pasien DM.2 Hal ini akan memberikan dampak sosial pada pasien berupa hilangnya kesempatan kerja, berkurangnya upah kerja dan tidak jarang pemutusan hubungan kerja bagi mereka yang mengalami amputasi.2 Penyebab meningkatnya risiko PVP diabetik adalah multifaktorial. Kurangnya perhatian dalam menegakkan diagnosis dan pengobatan PVP mengakibatkan amputasi sering terpaksa dilakukan yang seharusnya tidak perlu.2,3 Berbagai kepekaan pembuluh darah besar pada DM didasarkan atas faktor genetik dan berbagai gangguan metabolik pada DM seperti kontrol glukosa darah yang buruk dan banyak faktor risiko lainnya seperti dislipidemia, glikosilasi dan agregasi trombosit.3 Faktor lainnya yang dapat merupakan faktor predisposisi adalah hipertensi, obesitas, perokok, hiperhomosisteinemia semuanya merupakan bagian dari sindroma metabolik.3 Pendekatan dalam pengobatan PVP diabetik didasarkan pada pengobatan atau kontrol terhadap diabetesnya, ditambah dengan pendekatan hemoreologik, obat vasoaktif dan pada kasus-kasus tertentu pengobatan bedah.4 Patogenesis dan Patofisiologi Patofisiologi dan proses yang mendasari timbulnya PVP diabetik adalah sangat kompleks dan multifaktorial, namun yang mendasari adalah proses aterosklerosis.5 Pada DM diduga mempunyai resistensi perifer yang tinggi pada tungkai bawah, namun dibantah oleh peneliti lainnya dimana tidak ditemukan perbedaan resistensi vaskular pada diabetes dan non-diabetes.5 Pada pasien DM proses timbulnya aterosklerosis lebih dini dan lebih ekstensif dibanding populasi umum.6 Penyebabnya belum diketahui secara pasti, walaupun demikian telah dipertimbangkan peranan dari lipoprotein glikasi yang nonenzimatik.6 Lesi aterosklerosis pada DM dimulai dengan oksidasi kol-esterol LDL yang meningkat dengan kol-esterol HDL yang rendah. Sebagai akibat rasio LDL per HDL yang meningkat cenderung terjadi aterosklerosis.6 Faktor lain yang mempercepat aterosklerosis pada DM adalah peningkatan agregasi trombosit akibat kenaikan sintesis tromboxan A2 dan menurunnya sintesis prostasiklin. Hiperglikemia
2

sendiri secara tidak langsung menyebabkan kenaikan sekresi endotelin-1 pada in vitro sedang produksi nitritoksida menurun. Endotelin adalah vasokonstriktor kuat dan mitogenik terhadap vaskular otot polos, sedang nitrikoksid merupakan vasodilator yang bersifat antimitogenik dan menekan agregasi trombosit.6 Dengan demikian terjadinya PVP didasari oleh gangguan sel endotel, interaksi antara trombosit, lipid dan metabolisme lipoprotein.7 Kenaikan glukosa darah dan meningkatnya kolesterol LDL dan kolesterol very-low density lipoprotein (VLDL) dapat memberi efek pada endotelium vaskular.5 Kerusakan sel endotel menyebabkan agregasi makrofag dan trombosit yang menyebabkan pengeluaran growth factor yang merangsang proliferasi sel otot polos dan deposisi foam cells.7 Ditemukan 7 efek metabolik yang toksik untuk jaringan endotel yaitu efek langsung, imunologi, reologi, sitokin, glikasi, oksidan dan sorbitol.8 Selanjutnya terjadi agregasi dan adhesi trombosit yang melibatkan terutama faktor von Willebrand dan dengan adanya fibrinogen yang meningkat pada DM tidak terawat akan memudahkan terjadinya mikrotrombus.8 Peranan sindroma metabolik yang dikemukakan oleh Reaven pada tahun 1988 yang merupakan faktor risiko independen dalam terjadinya gangguan pembuluh darah besar terutama tampak pada DM tipe-2 dimana juga ditemukan faktor independen lainnya seperti hipertensi, dislipidemia, dan obesitas.7 Hiperinsulinemia secara langsung menyebabkan kenaikan prevalensi hipertensi pada DM tipe-2 yang dapat berhubungan dengan kenaikan rangsangan terhadap sistem saraf simpatis, meningkatkan dan merangsang reabsorpsi natrium dari tubuli proksimal.7 Hipertensi dijumpai 2 kali lebih sering pada DM dibanding dengan non-diabetes dan merupakan faktor risiko utama untuk PVP. Sedang dislipidemia juga dijumpai lebih sering pada DM tipe- 2 dan semua faktor ini dapat bersama-sama mempercepat aterosklerosis.7 Sekitar 80-90% lesi pada kaki pada DM disertai oleh iskemia yang signifikan.2 Adanya iskemia menyebabkan katabolisme terganggu, kadar serotonin (5 hidroksi triptamin = 5HT) meningkat dan pembuluh darah serta trombosit cenderung supersensitif terhadap serotonin yang akan memberi efek biologik berupa konstriksi pada arteri dan vena, yang disebut sebagai vasospasme komplit.9 Selain itu serotonin memudahkan trombosit di sekitarnya untuk ikut dalam proses terbentuknya trombus dimana memperbesar efek agonis lainnya seperti ADP, trombin, dan kolagen.9 Serotonin juga meningkatkan permeabilitas vaskular sehingga terjadi proliferasi sel pada dinding vaskular.9 Semua efek serotonin dimediasi oleh reseptor subtipe untuk serotonin yang dikenal sebagai reseptor 5HT2 dimana konsentrasinya meningkat pada dinding pembuluh darah dan trombosit.9 Hal ini dapat dilihat pada berbagai penyakit akut maupun kronik seperti, klaudikasi intermiten, hipertensi, dislipidemia, stroke, infark miokard, penyakit Raynaud dan penentuan.9
3

Serotonin merupakan salah satu mediator fisiologi vaskular dimana ditemukan lokasi reseptor serotonin pada trombosit dan sel otot polos (reseptor S2) dan juga pada vaskular (reseptor S1).9 Keluhan dan gejala Keluhan dan gejala PVP bervariasi tergantung lokasi aterosklerosis.6 Khusus pada daerah vaskular perifer dapat menyebabkan keluhan klaudikasi intermiten sampai dengan gangren tergantung lokasi iskemia.6,10 Lokasi yang iskemia sering dijumpai pada PVP diabetik adalah pada arteri tibialis, peroneous, dorsalis pedis. Sebaliknya PVP non-diabetik lokasi gangguan pada daerah arteri iliaka dan arteri femoralis. Keluhan dan tanda-tanda PVP pada ekstremitas bawah antara lain:10,12 Klaudikasi intermiten Kaki dingin Nyeri nokturnal Nyeri waktu istirahat Nyeri waktu istirahat dan nokturnal Denyut nadi hilang Pucat waktu tungkai bawah dinaikkan Pengisian vena terlambat waktu tungkai bawah diangkat Kemerahan akibat peradangan Atrofi jaringan lemak subkutan Kulit menipis Bulu kaki di daerah kaki dan jari-jari kaki menghilang Penebalan kuku, biasanya disertai infeksi jamur Gangren Dan lain-lain seperti sindroma jari biru, oklusi vaskular akut.

Sarjana Fontaine membagi PVP berdasarkan beratnya gejala klinis atas 4 tingkatan yaitu:13 Tingkat 1 : tidak ditemukan keluhan Tingkat 2 : klaudikasi intermiten Tingkat 3 : nyeri iskemik waktu istirahat Tingkat 4 : lesi pada kulit atau gangren Selanjutnya klasifikasi Fontaine dimodifikasi oleh Komisi Ad Hoc sebagai berikut:13 Tingkat 0 : Tidak ada keluhan
4

Tingkat 1 : Klaudikasi intermiten terdiri: derajat ringan, sedang dan berat. Tingkat 2 : Nyeri iskemik waktu istirahat Tingkat 3 : Lesi pada kulit dan jaringan dibagi tingkat kehilangan jaringan minor dan mayor. Namun demikian banyak pasien PVP tidak memberi kelainan fisik atau keluhan maka perlu pemeriksaan laboratorium atau pemeriksaan khusus untuk menetapkan diagnosis PVP.11,12 Telah diteliti sekitar 21% pasien yang pada anamnesis dan pemeriksaan fisis tidak ditemukan PVP namun dengan pemeriksaan khusus seperti pemeriksaan Doppler, pencatatan volume denyut nadi (pletismografi) dan treadmill ternyata ditemukan PVP.13 Gejala dan keluhan biasanya berlangsung secara bertahap dan perlahan-lahan biasanya 6 bulan sampai 2-3 tahun. Klaudikasi intermiten adalah perasaan nyeri waktu berjalan kurang 100 meter yang dialami umumnya di daerah betis dan nyeri akan berkurang bila berhenti berjalan atau istirahat kurang lebih 10 menit meskipun tidak duduk. Klaudikasi intermiten tidak disertai kesemutan dan seandainya ada tidak mengganggu aktivitas sehari-hari. Berbeda dengan kaludikasi intermiten , nyeri pada neuropati diabetik timbul saat mulai berjalan dan tidak dapat diperbaiki dengan berhenti berjalan akan tetapi harus duduk atau membungkuk. Neuropati baik neuropati otonom, maupun sensorik dan motorik dapat menyebabkan deformitas umum misalnya jari-jari kaki dan perubahan pada titik tekanan pada daerah metatarsal. Bila disertai dengan gangguan sensorik maka perubahan tekanan tidak diketahui oleh pasien dan bila disertai neuropati otonom maka aktivitas kelenjar minyak dan keringat menurun atau hilang sehingga kulit kering dan mudah pecah dan timbul fissura.5 Nyeri iskemik waktu istirahat adalah nyeri tingkat 3 berdasarkan kriteria Fontaine, nyeri yang timbul walaupun dalam keadaan istirahat dan rasa nyeri dirasakan lebih berat pada malam hari serta pada perabaan terasa dingin. Bila pasien PVP berbaring maka nyeri terasa lebih berat dan akan berkurang bila posisi duduk atau posisi kaki lebih rendah dari badan. Sebagian besar pasien memerlukan obat analgetik untuk mengatasi nyerinya.12 Pada stadium lanjut terjadi lesi pada kulit seperti ulkus atau gangren. Ulkus timbul oleh karena luka akibat berjalan atau penekanan sepatu atau kuku dipotong terlalu dalam. Biasanya ulkus dan gangren tidak disertai nyeri karena iskemia saat istirahat tidak begitu berat.12 Pemeriksaan dan Diagnosis PVP Untuk memastikan adanya PVP diperlukan pemeriksaan noninvasif dan invasif. Pemeriksaan noninvasif meliputi 2 parameter yang sering dipakai adalah: 1. Ankle Blood Flow yaitu dengan mengukur aliran darah pada pergelangan kaki dengan alat pletismograf. Besarnya aliran darah pada pergelangan kaki diukur dengan manset 30-50 mmHg setelah terjadi hiperemia reaktif.14
5

2. Ankle Pressure Index (API) adalah pemeriksaan mengukur tekanan darah sistolik pada pergelangan kaki yang diukur dengan Doppler Ultrasonic Flowmeter dibagi dengan tekanan darah sistolik pada lengan.13 Dalam keadaan normal tekanan darah sistolik pergelangan kaki lebih tinggi atau sama dengan tekanan darah sistolik di lengan atau API > 1. Bila API = 0,6-0,9 maka sudah terjadi stenosis moderat atau klaudikasi, sedang API < 0,6 menunjukkan sudah ada stenosis berat atau nyeri waktu istirahat. Pemeriksaan treadmill dengan sudut 10 derajat dan kecepatan 3,5 km per jam merupakan pemeriksaan yang obyektif dapat memastikan adanya klaudikasi, namun pemeriksaan ini hanya terbatas pada pasien tertentu saja.15 Kriteria yang dipakai adalah kemampuan berjalan maksimal (maximum walking distance), penurunan tekanan arteri distal 1 menit setelah latihan berakhir melebihi 66% dan recovery time lebih 15 menit. Tes treadmill dapat dilakukan pada semua derajat klaudikasi untuk memastikan dan menentukan beratnya klaudikasi. Tes treadmill dikerjakan sebelum diputuskan perlu tidaknya tindakan arteriografi atau revaskularisasi. Pemeriksaan scanning ultrasound dupleks yang dikombinasikan dengan B-mode ultrasonography dan pulsed doppler ultrasonography dikerjakan untuk memastikan secara anatomis letak gangguan PVP pada tungkai. Dengan cara ini dapat ditentukan area penebalan tunika intima, pembentukan plaque dan kalsifikasi. Color Doppler imaging mendeteksi abnormalitas blood-flow karena stenosis arteri.15 Pemeriksaan angiografi adalah pemeriksaan invasif yang hanya dikerjakan apabila pasien dipersiapkan untuk operasi revaskularisasi atau angioplasti mengingat arteriografi selain invasif juga biayanya mahal.15 Pengobatan Pengobatan PVP diabetik meliputi 3 kategori yaitu: 1. Tindakan pencegahan untuk mencegah komplikasi kardiovaskular seperti stroke dan infark miokard akut atau mati mendadak. Penelitian menunjukkan insiden serangan kardiovaskular pada PVP khususnya pasien dengan klaudikasi intermiten adalah 3-5% tergantung populasi yang diteliti sehingga tindakan pencegahan merupakan sasaran utama dalam pengobatan PVP diabetik.12 2. Pengobatan simtomatik adalah merupakan sasaran kedua pengobatan PVP diabetik sesudah tindakan pencegahan khususnya menghilangkan keluhan klaudikasi intermiten yang sangat mengganggu kualitas hidup. Di sini diperlukan rehabilitasi dan pemberian obat vasoaktif.12 3. Selanjutnya sebagai sasaran ketiga pengobatan adalah pengobatan kuratif untuk memperbaiki lesi yang menyebabkan PVP. Di sini diperlukan tindakan bedah atau angioplasti untuk mengatasi iskemia tungkai.
6

Sebagai langkah pertama pengobatan dan pengelolaan PVP diabetik adalah pengendalian kadar glukosa puasa < 110 mg% dan kadar glukosa darah 2 jam setelah makan 120-160 mg% serta kadar HbA1c dibawah nilai 7% sangat penting dan senantiasa dalam pengawasan ketat. Beberapa faktor risiko aterosklerosis lainnya seperti hipertensi harus diturunkan di bawah nilai 130 mmHg sistolik dan diastolik < 90 mmHg, kadar kolesterol LDL di bawah 100 mg%, kolesterol HDL > 45 mg%, kolesterol total dan trigliserida < 200 mg% untuk mencegah komplikasi kardiovaskular. Berat badan diturunkan bagi pasien DM gemuk. Rokok mutlak dihentikan. Pemberian obat antihipertensi seperti betabloker merupakan kontraindikasi relatif oleh karena menyebabkan refleks vasokonstriksi kutaneus di perifer.15 Pengobatan PVP tidak memperbaiki keluhan klaudikasi, namun demikian harus diatasi dan diobati untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskular. Olahraga yang teratur dan terprogram dengan rehabilitasi jalan sangat dianjurkan untuk meningkatkan kemampuan berjalan maksimal. Pada pasien klaudikasi intermiten yang hanya mampu berjalan 30-60 menit per hari maka latihan jalan sampai terasa sakit dan dihentikan sementara sampai nyeri hilang selanjutnya berjalan lagi dan ini dilakukan berulang-ulang. Diharapkan dengan cara ini terjadi sirkulasi kolateral sehingga kemampuan jalan pasien bertambah. Bila diperlukan dapat dilakukan pemeriksaan EKG sebelum rehabilitasi jalan. Pada pasien dengan nyeri waktu istirahat waktu malam hari, meninggikan tempat tidur di bagian kepala akan meningkatkan dan memperbaiki perfusi selama pasien tidur karena efek gravitasi dari blood flow.12 Edukasi pasien merupakan faktor utama mencegah dan mengatasi PVP diabetik khususnya edukasi dalam perawatan kaki dapat menurunkan tindakan bedah amputasi kaki berupa inspeksi kaki regular setiap hari, memakai sepatu yang tidak terlalu sempit, cara memotong kuku dan kallus dan pemeriksaan secara teratur oleh podiatrist. Bila ditemukan tanda-tanda infeksi atau lesi lainnya di kaki maka pasien harus segera masuk rumah sakit dan diberikan antibiotik. Bila dengan cara rehabilitasi jalan tidak berhasil mengurangi atau menghilangkan keluhan klaudikasi dalam 3-6 bulan, maka diperlukan obat-obat vasoaktif. Pemberian obatobat untuk meningkatkan blood flow sehingga daerah iskemia menjadi berkurang antara lain obatobat vasodilator, antivasoaktif dan antitrombosit.12 Obat vasodilator cenderung menyebabkan penurunan tekanan sistemik sehingga dapat mengakibatkan kesukaran terjadinya kolateral vaskular atau stealing effect.12 Pengobatan dengan operasi seperti revaskularisasi atau pemasangan stent baru dikerjakan bila pengobatan dengan obat-obat tidak memberi hasil memuaskan.13 Pemilihan obat tergantung pada keluhan dalam hal ini perhatikan klasifikasi Fontaine, beratnya lesi vaskular dan pilihan pasien sendiri.13 Diyakini dengan ketiga metoda pengobatan yang diuraikan dapat memperbaiki tidak hanya pada kualitas hidup pasien akan
7

tetapi dapat pula memperbaiki prognosis.13 Pada saat ini obat antitrombotik seperti pentoxifylline dan cilostazol telah diterima oleh FDA untuk pengobatan klaudikasi intermiten.11 Hal ini dianggap logik karena pada DM didapatkan kenaikan agregasi trombosit. Obat seperti dipyridamole dan aspirin ternyata tidak memberikan efek bermakna pada vaskular.12 Chelation therapy tidak dianjurkan. Menurut cara kerjanya ada 6 golongan obat antitrombotik yang telah dirangkum yaitu obat-obat yang meningkatkan cAMP, menekan AA, menekan trombin, menekan pengikatan adrenalin, dan menekan ADP.8 Naftidrofuril merupakan antivasokonstriktor akibat efek antagonistik pada serotonin dan menurunkan serotonin sehingga efek proliferasi pada sel-sel otot polos menurun serta menurunkan vasospasme pada pembuluh darah yang aterosklerotik dan terakhir berguna pada pasien yang mengalami rekonstruksi vaskular.10 Obat ini telah meluas dipakai di Eropa dengan hasil yang cukup memuaskan. Kerja obat naftidrofuril secara in vitro dan in vivo adalah merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat yang diinduksi oleh substansi agregator fisiologis seperti Adenosin DiPhosphat (ADP), kolagen, epinefrin, Platelets Activating Factor (PAF), Thromboxane A2 (TxA2). Meskipun obat ini dilaporkan tidak mempunyai efek vasodilatasi perifer tetapi obat tersebut dilaporkan mempunyai efek untuk meningkatkan aliran darah dan keamanannya telah dibuktikan cukup tinggi dengan beberapa penelitian farmakologi dan toksikologi secara umum. Selain itu naftidrofuril memperbaiki tanda-tanda klinis oklusi arteri kronis, dapat pula mengurangi ukuran lesi karena iskemik dan mengurangi rasa nyeri saat istirahat.14 Pada tingkat metabolik naftidrofuril memperbaiki metabolisme glukosa aerobik dengan mengaktifkan enzim suksinat dehidrogenase dan siklus Krebs.15,16 Dengan demikian daerah iskemia akan menjadi berkurang. Disamping itu ditingkat vaskular naftidrofuril memperbaiki suplai darah serta kerusakan iskemik pada dinding pembuluh darah dengan menghambat reseptor 5HT2 secara spesifik.16 Sifat yang terakhir ini memungkinkan inhibisi terhadap efek-efek merusak dari serotonin pada lokasi cedera vaskular tanpa mempengaruhi sirkulasi umum. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa naftidrofuril dapat dianggap sebagai antivasokonstriktor akan tetapi bukan sebagai vasodilator sebagaimana diduga sebelumnya.16 Pada tingkat jaringan naftidrofuril meningkatkan potensi energi sel sehingga berperan dalam mempertahankan metabolisme glukosa secara aerobik; hal ini memungkinkan terpeliharanya fungsi sel dalam kondisi iskemia lokal.16 Efek naftidrofuril pada penyakit vaskular perifer terutama dalam hal keluhan dan simtom seperti nyeri pada istirahat telah terbukti efektif dibanding dengan obat analgesik yang kuat dengan memberi perbaikan Harsinen S: Penyakit vaskular perifer diabetik keluhan lokal dan keluhan umum selama jangka waktu yang ditentukan.17 Efek ini terlihat dari penelitian
8

multisenter di 40 rumah sakit.17 Efek naftidrofuril telah dikenal sebagai antagonis S2 spesifik, namun efeknya pada metabolisme sel khususnya pada sel yang iskemik belum diketahui dengan pasti.15 Efek naftidrofuril terhadap selsel endotel terlihat pada uji klinis efektif dalam melindungi kelangsungan hidup sel endotelial dari keadaan kekurangan oksigen maupun dari kematian akibat hipoksia dengan meningkatkan cadangan ATP dan menurunkan kadar asam laktat.17 Penelitian Heyder terhadap 25 kasus oklusi kronik arteri pada ekstremitas yang berumur 47-80 tahun diberikan naftidrofuril 3x200 mg per hari selama 4 minggu pengobatan, menunjukkan Ankle Blood Flow (ABF) meningkat secara bermakna pada tungkai yang terkena dan keluhan menurun secara bermakna pada akhir penelitian.14 Dapat disimpulkan naftidrofuril memberi keuntungan bermakna pada efek hemodinamik oklusi kronik arteri di ekstremitas.14 Penelitian sebelumnya oleh Adhoute dkk (1986), melaporkan 186 selama 6 bulan penelitian pada pasien-pasien yang menderita klaudikasi intermiten (Stadium II dari Fontaine) diberikan naftidrofuril 3x200 mg dan dibandingkan dengan plasebo. Hasil akhir menunjukkan adanya perbaikan yang signifikan pada kemampuan jalan maksimal pasien yang mendapat naftidrofuril (meningkat 94%) dibanding dengan plasebo. Hasil ini menunjukkan bahwa naftidrofuril merupakan pengobatan farmakolologi yang baik pada pasien-pasien dengan PVP (Fontaine II).19 Akhirnya Spengel dkk. meneliti kualitas hidup pasien yang mendapat naftidrofuril dengan memakai kuesioner CLAU-S menemukan adanya perbaikan kualitas hidup secara bermakna pada pasien klaudikasi intermiten yang mendapat naftidrofuril dibanding dengan plasebo.20 Pentoxifylline adalah suatu metil xantin yang mempunyai efek sebagai obat vasoaktif yang mempunyai efek terapeutik pada gangguan viskositas, deformabilitas eritrosit, agregasi platelet dan gangguan kadar fibrinogen plasma. Kesemuanya ini akan berakibat pembentukan trombus dan memperbaiki perfusi sirkulasi mikrovaskular. Berbagai uji klinis dengan pentoxifylline telah memperlihatkan perbaikan baik pada keluhan klinis dan parameter laboratorium pada PVP diabetik. Efek klinis pentoxifylline pada 90 pasien diantaranya 32 pasien DM dengan PVP dengan Fontaine stadium III dan IV yang sebelumnya tidak berespon dengan obat-obat vasodilator dan antikoagulan sebelumnya. Efek klinis dilihat setelah 3-6 bulan terapi, hasilnya 63% mengalami perbaikan komplit pada nyeri istirahat, 16% mengalami perbaikan dan 21% sisanya tidak mengalami perbaikan. Tidak ditemukan perbedaan respon secara keseluruhan antara pasien DM dan non-DM dan tidak ada pengaruh pada kontrol metabolik pada pasien DM.21 Dosis pentoxifylline yang direkomendasikan adalah 3x400 mg peroral, efeknya mulai nampak setelah 2-4 minggu pengobatan dan dilanjutkan sampai 8 minggu. Pemberian pentoxifylline secara intravena dengan dosis 200- 300 mg diberikan secara infus sampai dosis
9

total 1.200 mg per hari. Efek samping umumnya jarang dan dapat ditolerir pasien dan bila terjadi efek samping seperti gangguan gastrointestinal dan gangguan sistem saraf sentral maka dosis dapat diturunkan sampai 400 mg 2 kali per hari dan apabila efek samping masih ada maka pemberian pentoxifylline sebaiknya dihentikan.21 Pemberian pentoxifylline selamanya dipertimbangkan pada pasien pasien yang sakit berat yang memerlukan amputasi tungkai, namun ada kontra indikasi operasi. Dengan pentoxifylline kualitas hidup pasien diperbaiki dan menurunkan lamanya rawat nginap di Rumah Sakit serta menurunkan angka prosedur operasi.21 Cilostazol adalah suatu antitrombotik yang baru memiliki efek anti agregasi platelet serta efek vasodilatasi dan sebagaimana dengan pentoxifylline telah diterima dan direkomendasi oleh FDA. Cilostazol merupakan senyawa pospodiestrase III inhibitor yaitu derivat quinolnone yang menekan pospodiestrase III(PDE-III). Selain itu cilostazol menurunkan proloferasi vaskular sel otot polos pada in vitro, meningkatkan aliran darah di tungkai dengan meningkatnya API, memperbaiki profil lipid dengan menurunkan trigliserid dan meningkatkan kolesterol HDL. Dosis standar yang diberikan ialah 50-100 mg diberikan 2 kali perhari.22 Efek samping cilostazol dapat berupa sakit kepala, palpitasi dan gangguan defakasi. Kesemuanya hanya bersifat sementara dan dapat ditolerir pasien. Kontraindikasi cilostazol adalah pasien payah jantung berat dan aritmia, hal ini disebabkan penghambatan PDE-III memberi efek takikardia akan meningkatkan mortalitas penyakit jantung dan menurunkan survival pasien dengan payah jantung kongestif kelas III- IV.22 Pengobatan dengan buflomedil pada PVP pada satu uji klinis memperlihatkan adanya perbaikan bermakna pada kemampuan berjalan maksimal dan kemampuan jalan tanpa nyeri setelah 3 bulan dengan dosis 600 mg perhari. Namun hasil-hasil dari studi lain tidak memperlihatkan adanya perbaikan.24 Obat lainnya seperti cimarizine, cyclondelate, inositol nicotinate, nicergoline, cetredil teribedil, ifenprodil dan ginkgo biloba keefektifan pada PVP belum diketahui dengan pasti.24 Pengobatan hormonal dan gen pada PVP masih dalam taraf penelitian yaitu memakai fibroblast growth factor untuk merangsang timbulnya pembuluh darah baru.23 Pemberian folat, B6 dan B12 hanya dirokemendasikan bagi pasien PVP disertai dengan hiperhomosisteinemia (> 100 umol/l) dan hiperhomosisteinemia moderat.24 Aspirin dan penyekat Ca dapat digunakan akan tetapi feknya masih diragukan pada PVP diabetik sedang terapi chelation tidak dianjurkan. Tindakan bedah dan prosedur revaskularisasi pada PVP diabetik biasanya kurang memadai karena pada PVP diabetik gangguan pembuluh darah biasanya multipel dan multisegmental disamping mengenai juga pembuluh darah kecil.
10