SERVICIO AUTNIMO HOSPITAL

UNIVERSITARIO DE MARACAIBO
CLNICA DE HGADO


























Curso Bsico de
Hepatologa
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Curso Bsico de
Hepatologa
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ANATOMA Y ESTRUCTURA FUNCIONAL
HEPTICA
LAS CLULAS PROPIAS DEL HGADO
Dr. Miguel A. Garassini S.

- RESUMEN
- De acuerdo con la distribucin de los vasos y de los conductos biliares
se describen 8 segmentos hepticos
- El segmento I se corresponde con el lbulo caudado , el II y el III ocupan
el segmento lateral del lbulo izquierdo, el IV se corresponde con el
lbulo cuadrado, el resto de los segmentos se ubican sucesivamente en
el lbulo derecho, siendo el segmento 8 el correspondiente a la cpula
heptica
- La unidad funcional del hgado est constituida por el lobulillo, de
configuracin esfrica, de 1 a 2 mm de dimetro, delimitado por alrededor
de 6 espacios portales de los cuales, en forma radiada, las trabculas de
hepatocitos se dirigen hacia la vena centrolobulillar
- El hgado es el rgano que recibe la mayor cantidad de sangre del
organismo en relacin a su volumen, para ello cuenta con dos vas de
entrada, la arteria heptica y la vena porta y un amplio y eficiente sistema
venoso de salida, las venas suprahepticas
- El hgado comparte clulas que son comunes a diversos rganos pero
tiene 6 que se pueden considerar propias: los hepatocitos, los
colangiocitos, las clulas endoteliales de los sinusoides, las clulas de
Kupffer, las clulas estelares y las clulas Pit
- El conjunto de clulas hepticas conviven en estrecho contacto entre s
en espacios reducidos. Se establece entre ellas una constante
comunicacin a base de molculas mensajeras, las citoquinas

Segmentos hepticos
La anatoma descriptiva tradicional ha utilizado rasgos externos para
separar los diferentes lbulos y segmentos hepticos, por ejemplo,
tradicionalmente el lbulo izquierdo se delimitaba del derecho por el ligamento
falciforme y la insercin del ligamento redondo. El conocimiento ms exacto de la
disposicin de los vasos y conductos biliares en el interior del hgado permite
separar los diferentes lbulos y segmentos atenindose a una anatoma ms
funcional o quirrgica del hgado. De esta forma, el lbulo izquierdo,
correspondiente a la porcin del hgado que recibe la sangre provenientes de las
ramas izquierdas de la vena porta y de la arteria heptica y que drena la bilis en el
heptico izquierdo, ocupa un rea mucho mayor de la asignada en la anatoma
tradicional ya que se extiende hasta una lnea que va de la fosa vesicular a la vena
cava y que se corresponde con el trayecto de la vena supraheptica media. El
ligamento falciforme divide al lbulo izquierdo en dos grandes segmentos, el
lateral situado a la izquierda y el medial a la derecha de dicho ligamento.
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Un conocimiento ms preciso de la disposicin intraheptica de los vasos y
conductos ha permitido la identificacin de segmentos ms pequeos lo cual ha
sido de utilidad para facilitar las resecciones quirrgicas. Los segmentos han sido
designados con nmeros romanos, siendo el I el correspondiente al lbulo
caudado, fcil de identificar por ocupar el rea localizada a la izquierda de la vena
cava y por detrs del hilio heptico. Luego se sigue la nomenclatura
secuencialmente en sentido contrario a las agujas del reloj, as, el segmento II
est ubicado a la izquierda del I, ocupando la regin posterior del segmento lateral
del lbulo izquierdo y el segmento III la porcin anterior del mismo. El segmento
IV se corresponde con el lbulo cuadrado, y se encuentra bien delimitado por el
hilio heptico, la fosa vesicular, el ligamento redondo y falciforme y el borde
anterior del hgado. Estos 4 primeros segmentos configuran el lbulo izquierdo del
hgado. A la derecha de la vescula y teniendo como lmite el borde anterior del
hgado encuentra el segmento V, a la derecha del segmento 5 y ocupando el
vrtice derecho heptico el segmento VI, posterior y a la derecha de la vena cava
se encuentra el segmento VII y ocupando la cpula del lbulo derecho el
segmento VIII.


Segmento Ubicacin
I Corresponde al lbulo caudado , de ubicacin posterior y a la
izquierda de la vena cava en la regin posterior del segmento medial
del lbulo izquierdo
II Segmento posterior del segmento medial del lbulo izquierdo
III Segmento anterior del segmento medial del lbulo izquierdo
IV Corresponde al lbulo cuadrado ubicado a la izquierda de la vescula
y limitado por el hilio heptico, la porcin ascendente de la rama
izquierda de la vena porta y el borde anterior del hgado. Comprende
la regin anterior del segmento medial del lbulo izquierdo
V Ubicado a la derecha de la vescula comprende la mayor parte del
sector anterior del lbulo derecho
VI A la derecha y posterior al segmento V forma parte del vrtice derecho
del hgado
VII Ubicado a la derecha de la vena cava constituye el segmento ms
posterior del lbulo derecho
VIIII Comprende la cpula del lbulo derecho

Con el auge de los mtodos de imagen, conocer la nomenclatura
mencionada resulta importante tanto para quien informa los hallazgos de lesiones
de ocupacin de espacio en el hgado como para quien interpretar dichos
resultados.




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Estructura funcional
La unidad funcional del hgado est constituida por el lobulillo heptico. Para
facilitar la descripcin se puede simplificar al lobulillo considerndolo como una
esfera, de aproximadamente un milmetro de dimetro, en cuyo centro se
encuentra ubicada la vena centro lobulillar y en cuya periferia se ubican en forma
ms o menos equidistante 6 espacios portales. El espacio portal o trada portal
contiene bsicamente 3 elementos: una rama de la arteria heptica, una rama de
la vena porta y el canalculo biliar, estos elementos estn soportados por escasa
cantidad de tejido conectivo laxo. Entre los espacios portales y la vena
centrolobulillar se disponen en forma radiada los cordones o trabculas de
hepatocitos separados entre si por los capilares fenestrados o sinusoides. En el
interior de la trabcula en el lmite entre dos hepatocitos se encuentra el canalculo
biliar que recoge la bilis y la transporta hasta el pequeo conducto biliar del
espacio portal. Cada trabcula est constituida por alrededor de 15 hepatocitos
que presentan variaciones en relacin a su ubicacin de tal forma que sus
caractersticas enzimticas varan de acuerdo o que se encuentren ubicados cerca
del espacio portal o de la vena centro lobulillar. Los hepatocitos periportales
reciben una sangre con mayor cantidad de oxgeno que los centrolobulillares.
Algunas de estas diferencias explican porque en ciertas patologas predomina la
lesin periportal y en otras la pericentral.
Los conductos biliares estn revestidos por epitelio constituido por clulas
cbicas, poseen en su alrededor un plexo arterial proveniente de ramas de la
arteria heptica. El rbol biliar est constituido por un conjunto de conductos
tubulares que comienzan en los pequeos espacios portales donde reciben la bilis
proveniente de los canalculos y se van anastomosando con canalculos vecinos
constituyendo los conductos interlobulillares. A medida que se anastomosan los
conductos aumentan progresivamente de dimetro conformando los conductos
septales hasta formar el conducto heptico comn y luego el coldoco al recibir el
conducto cstico. Este rbol biliar con sus mltiples ramificaciones tiene una
longitud mxima de aproximadamente 30 cm desde el canalculo inicial
adyacente a la cpsula de Glisson hasta la papila de Vater. El nmero de
ramificaciones va creando grupos de conductos de diferente orden que
comenzando desde el heptico comn se numeran progresivamente hasta
alcanzar los conductillos ms pequeos de orden 11. Un buen estudio mediante
colangiografa endoscpica retrgrada que permita plenificar adecuadamente con
contraste el rbol biliar visualiza conductos biliares hasta la magnitud 4. El rbol
biliar debe drenar los 600 a 800 cc de bilis que se generan diariamente. Diferentes
segmentos del rbol biliar poseen caractersticas propias y son afectados en
forma distinta , por ejemplo, ciertas afecciones afectan exclusivamente los
pequeos conductos iniciales y respetan el resto del rbol biliar.


La vascularizacin heptica
Para el funcionamiento heptico el flujo sanguneo es fundamental. El hgado
es el rgano que recibe la mayor cantidad de sangre del organismo en relacin a
su volumen. El flujo heptico de aproximadamente litro y medio de sangre por
minuto representa casi la tercera parte del total de sangre bombeada por el
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corazn en ese lapso de tiempo. Como caracterstica particular al hgado llega la
sangre por dos vas diferentes, a travs de la vena porta y de la artera heptica.
El flujo portal es importante, no solo porque en condiciones normales contribuye
con aproximadamente el 75% del flujo total del hgado, y aporta el 75 % del
oxgeno, pero tambin porque la sangre portal contiene una serie de substancias
que se generan en el rea esplcnica que ejercen un efecto trfico sobre el
hgado, tales como la insulina y el glucagon. El sistema venoso de salida tambin
resulta formidable teniendo en cuenta la cantidad de sangre que tiene que drenar
y si se considera que la presin para ello es baja ya que est fundamentalmente
proporcionada por el sistema venoso portal cuya presin normal es de escasos
mm de mercurio comparada con la presin arterial sistlica de 120 mm de
mercurio. Este flujo abundante pero a baja presin hace que el sistema venoso de
salida est expuesto a mayor riesgo de procesos trombticos que provocan
severas consecuencias al rgano.
La microcirculacin a nivel del lobulillo heptico permite el mayor contacto
de los hepatocitos con el plasma sanguneo. El flujo sanguneo a nivel del lobulillo
se inicia en el espacio portal donde se mezcla sangre proveniente de la vena porta
y de la arteria heptica la cual fluye por el sinusoide hacia el centro del lobulillo
buscando la va de salida por la vena centro lobulillar. El endotelio que tapiza al
sinusoide tiene orificios o poros que permiten el libre paso del plasma hacia el
espacio subendotelilal o espacio de Disse, a cuyo nivel se expone la membrana
plasmtica de los hepatocitos con mltiples vellocidades. Este libre y amplio
contacto entre el plasma sanguneo y el polo sinusoidal del hepatocito resulta
fundamental para que el hgado pueda cumplir sus funciones tanto al recibir
elementos de la sangre como secretar substancias hacia ella.

Las clulas del hgado
El organismo humano est compuesto por alrededor de 200 tipos diferentes
de clulas que suman alrededor de 900 billones. El hgado comparte clulas que
son comunes a diversos tejidos pero tiene 6 que se pueden considerar propias o
especficas del rgano. Estas 6 clulas son los hepatocitos, las clulas
endoteliales de los sinusoides, las clulas de Kupffer, las clulas estelares o
lipocitos, los colangiocitos y las clulas Pit.
Los hepatocitos son la clulas parenquimatosas del hgado y desempean
la mayor parte de las funciones propias del rgano. Constituyen alrededor del 80
% de la masa heptica. Son clulas muy ricas en enzimas necesarias para
efectuar las mltiples actividades metablicas del hgado. Contienen abundantes
organelas tal como mitocondrias que le proveen la energa, retculo endoplsmico
rugoso donde se sintetizan protenas, retculo endoplsmico liso donde se
efectan procesos de detoxificacin, un elaborado mecanismo de secrecin y
excrecin constituido por el sistema de Golgi, y una armazn de protenas
filamentosas constiuidas por microfilamentos, microtbulos y filamentos
intermedios que forman el andamiaje de sostn. El hepatocito en su polo
sinusoidal, en el espacio de Disse, entra en comunicacin directa con el plasma
sanguneo, a dicho nivel la membrana plasmtica desarrolla mltiples
prolongaciones o digitaciones que aumentan considerablemente el rea de
contacto. En su polo biliar la membrana celular se diferencia para formar junto con
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hepatocitos vecinos los canalculos biliares por donde drena la bilis hacia el rbol
biliar. Lateralmente est en contacto con los hepatocitos vecinos mediante
desmosomas, zonas ocluyentes y zonas adherentes de la membrana plasmtica.
Los hepatocitos a nivel del lobulillo muestran heterogenicidad funcional.
Aquellos ubicados alrededor y cerca del espacio portal se encuentran ms cerca
de los vasos sanguneos que nutren el lobulillo, reciben sangre ms oxigenada, los
hepatocitos ubicados alrededor de la vena centro lobulillar reciben sangre cuyo
oxgeno ya ha sido parcialmente consumido al transcurrir por los sinusoides,
estas clulas estn ms expuestas a lesin por hipoxia. Tambin existen
diferencias en relacin a la actividad enzimtica, los hepatocitos periportales
muestran mayor actividad del ciclo de Krebs responsable de la sntesis de la urea,
mientras que las enzimas pertenecientes al complejo citocromo P450 son ms
abundantes en los hepatocitos centrolobulillares.
Las clulas endoteliales que recubren los sinusoides hepticos tienen una
caracterstica particular, poseen poros o ventanas que permiten el libre paso del
plasma con macromolculas como la albmina hacia el espacio de Disse, sin
permitir el paso de los elementos formes de la sangre como los eritrocitos y
leucocitos. Estas clulas fenestradas desarrollan adems entre otras funciones, la
de regular el paso de clulas al interior del tejido, especialmente de las clulas que
intervienen en los mecanismos de defensa, para lo cual poseen en su membrana
receptores especficos que solo permiten la adhesin de clulas que tengan el
ligando correspondiente. Poseen adems numerosas vesculas que intervienen
sobre todo en los mecanismos de transporte mediante endo y exocitosis.
Las clulas de Kupffer son macrfagos que se mantienen fijos en la luz de
los sinusoides hepticos al anclarse con sus seudpodos en los poros de las
clulas endotelilales. Constituyen la mayor poblacin, el 80-90%, de macrfagos
fijos del organismo. Su ubicacin estratgica en el hgado les permite entrar en
contacto directo con la sangre portal que drena toda el rea esplcnica. La sangre
venosa proveniente del intestino, en especial del colon, contiene gran cantidad de
substancias solubles y particuladas productos de la absorcin de substancias
exgenas y sobre todo de la actividad bacteriana all presente. Las clulas de
Kupffer fagocitan con gran eficacia bacterias, virus, clulas tumorales y parsitos
en su paso obligado por los sinusoides hepticos. Cumplen adems una funcin
muy importante al servir como presentadoras de antgenos e informar de esta
manera al sistema inmunolgico de la presencia de elementos extraos y
peligrosos.
Las clulas estelares, lipocitos o clulas de Ito estn alojadas en el espacio
de Disse prcticamente abrazando al endotelio sinusoidal. Tienen al menos dos
funciones bien caracterizadas, en estado latente o de reposo sirven como depsito
de retinoides, (vitamina A). Cuando se activan pierden los retinoides, aumentan
de tamao, desarrollan mayor nmero de seudpodos, adquieren movilidad y se
transforman en miofibroblastos. Los miofibroblastos poseen dos elementos que le
son caractersticos: desarrollan fibras de actina que le dan capacidad contrctil y
aumentan considerablemente su retculo endoplsmico para sintetizar elementos
de la matriz extracelular, en especial el colgeno. Son por tanto las clulas
responsables de la fibrognesis en el hgado. Tambin se considera que juegan
papel en la gnesis de la hipertensin portal al contraerse y provocar la
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disminucin del dimetro de los sinuosides. Diversas molculas mensajeras son
las responsables de activar las clulas en estrella, sobre todo aquellas citoquinas
que estn en juego durante los procesos inflamatorios.
Los colangiocitos son las clulas que forman el epitelio del rbol biliar. No
son clulas pasivas que solo sirven para recubrir los conductos biliares, cumplen
tambin funciones importantes sobre todo en la formacin de la bilis mediante
fenmenos de secrecin y absorcin de diferentes componentes de la misma.
Poseen abundancia de ciertas enzimas como la fosfatasa alcalina. De acuerdo
con su ubicacin en el rbol biliar muestran diferentes caractersticas antignicas.
Las que forman parte de los conductos terminales ms pequeos muestran mayor
inmunogenicidad y son ms susceptibles de fenmenos autoinmunes como por
sucede en la cirrosis biliar primaria.

Las clulas propias del hgado

Clula Ubicacin Funcin
Hepatocito trabculas en el
lobulillo
Metabolismo de los glcidos, prtidos y
lpidos. Sntesis de protenas. Eliminacin de
substancias exgenas y endgenas
Colangiocito Recubren el rbol
biliar
Endotelio, protector de las vas biliares
modifican algunos parmetros de la bilis.
Endotelio de los
sinusoides
Recubren los
sinusoides
Clulas fenestradas, permiten la formacin
del espacio de Disse. Importantes en el
intercambio entre la sangre y los hepatocitos
Clulas de
Kupffer
Sinudoides Macrfagos fijos del sistema retculo
endotelial. Capturan y destruyen substancias
particuladas
Estelares,
lipocitos o
de Ito
Espacio de Disse En reposo: almacenan retinoides. Activadas
son miofibroblastos que generan
componnetes de la matriz extracelular
Pit Sinusoides Linfocitos NK (asesinos naturales) : primera
lnea de defensa inmunolgica radicada en el
hgado y con autonoma de accin

Las clulas Pit se encuentran en la luz del sinusoide donde permanecen
adheridas a las clulas endoteliales en nmero de una por cada 10 clulas de
Kupffer con las cuales muestran mucha interdependencia. Son clulas del sistema
inmunolgico, especficamente linfocitos NK (asesinos naturales) con capacidad
citotxica innata, que atacan y destruyen a elementos extraos o dainos, sin
necesidad de esperar las instrucciones de una respuesta inmunolgica adquirida.
Tienen por tanto la capacidad de actuar de inmediato ante ciertos antgenos ya
conocidos ancestralmente como patgenos o peligrosos. Poseen alto nivel de
citotoxicida contra una variedad de clulas tumorales. Se generan en la mdula
sea para luego radicarse en el sinusoide heptico donde permanecen por
alrededor de dos semanas. Pueden proliferar localmente estimuladas por
citoquinas como la Interleuquina 2.
9


Comunicacin intercelular
El conjunto de clulas antes mencionadas conviven en estrecho contacto
entre s en espacios reducidos. Se establece entre ellas una constante
comunicacin a base de molculas mensajeras, las citoquinas. Las citoquinas son
molculas de naturaleza proteica, por lo general de muy pequeo tamao, que
una vez sintetizada por una clula actan como seales para desencadenar
procesos tanto dentro de la misma clula (autocrina) como en clulas vecinas
(paracrina). Para esto ltimo son secretadas al espacio intersticial y actan sobre
las clulas ubicadas en su proximidad que posean los receptores especficos.
Para que la comunicacin se produzca efectivamente y determine cambios
en la clula receptora, se requiere de 4 elementos: a) la molcula mensajera , b)
el receptor de la membrana plasmtica que recibe e interioriza la seal, c) el
sistema transductor que en el interior de la clula amplifica y transmite la seal al
efector, d) el sistema efector que ejecuta lo establecido por la seal, por lo general
mediante en la activacin a nivel de los cromosomas de genes especficos, que a
travs de su transcripcin en ARN mensajero y luego traduccin a nivel de los
ribosomas, determina la sntesis de las protenas necesarias para cumplir con la
funcin ordenada.
En forma general las citoquinas, en relacin al efecto que producen, se
clasifican en pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. En condiciones normales esta
comunicacin intercelular sirve para mantener la armona, la homeostasis y el
trofismo dentro del grupo. En cambio cuando alguno de los integrantes de esta
familia es lesionado, por ejemplo por una substancia txica o por un virus, se
produce una intensa actividad comunicacional a base de numerosas citoquinas,
esta interaccin activa una serie de procesos que tienen como finalidad detener y
erradicar al agente nocivo y restaurar la integridad del tejido lesionado. Entre las
numerosas citoquinas cabe mencionas las producidas por linfocitos (linfoquinas),
que modulan principalmente la respuesta inmunolgico, como por ejemplo la
familia de las interleuquinas y del interfern.

BIBLIOGRAFA COMPLEMENTARIA

Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. 10a edicin.
Blackwell Science, Oxford 1997:1Analiza la anatoma y funcin heptica en forma
concisa y con excelentes ilustraciones.

Wanless IR. Physioanatomic considerations. En: Schiffs Diseases of the Liver.
Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editores. Lippincott-Raven Filadelfia. 8ava ed.
1999:3
Conceptos actualizados y en profundidad en relacin a la anatoma macro y
microscpica del hgado u sus implicaciones funcionales.

Bismuth H. Surgical anatomy and antomical surgery of the liver. World J Surg
1982;6:3 Un artculo importante en la descripcin de la anatoma quirrgica del
hgado

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Gumucio JJ. Hepatocyte heterogeneity: the coming of age from the
description of a biological curiosity to a partial understanding of its physilogical
meaning and regulation. Hepatology 1989;9:154 Expone los conocimientos sobre
la heterogenicidad funcional de los hepatocitos de acuerdo a su ubicacin dentro
del lobulillo

Maher JJ, Friedman SL. Parenchymal and nonparenchymal cell interaction in the
liver. Semin Liver Dis 1993;13:13. Una revisin sobre la comunicacin entre las
diferentes clulas del hgado y sus efectos





































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CURSO DE PATOLOGA HEPTICA
Dra. Mara Elena Ruz.

Introduccin:
HIGADO

El hgado es la glndula ms grande del organismo. En el adulto pesa
alrededor de 1500 g y ocupa la parte superior derecha del abdomen. El Hgado
est rodeado por una delgada cpsula de tejido conectivo, la cpsula de Glisson,
en su mayor parte recubierta por peritoneo. Por el hilio heptico penetran en el
hgado la arteria heptica y la vena porta, mientras que sale el conducto heptico
comn. Con la vena porta ingresa sangre venosa al hgado desde el tracto
esofagogastrointestinal, el bazo y el pncreas. La sangre portal contiene todas
las sustancias absorbidas en el intestino (salvo la mayor parte de las grasas). El
hgado recibe tambin la arteria heptica que proporciona sangre arterial a la
glndula.

Caractersticas histolgicas del hgado
El hgado est rodeado por una delgada cpsula de tejido conectivo, la
cpsula de Glisson, la cual divide el parnquima heptico en lobulillos y se
denomina tejido conectivo periportal, dado que rodea las tradas portales o de
Glisson. En consecuencia es una unidad compuesta por una ramificacin de la
arteria heptica, la vena porta y el sistema de vas biliares.
Dentro de los lobulillos se observa un reticulado rgido de fibras reticulares
que en la periferia se continan con el tejido conectivo periportal interlobulillar. El
retculo intralobulillar est formado, en su mayor parte, por las clulas de Ito pero
tambin por fibroblastos aislados cuya presencia se demostr alrededor de los
sinusoides.
Lobulacin. La unidad estructural heptica es el lobulillo heptico, un
prisma hexagonal de unos 2 mm de longitud y un dimetro de aproximadamente
1mm. Los lobulillos hepticos estn compuestos por cordones de hepatocitos que
irradian hacia la periferia desde un pequeo vaso central y estn separados por
sinusoides. Los sinusoides comunican las ramificaciones terminales de la arteria
heptica y la vena porta con la vena central, que representa el comienzo de las
venas hepticas. Los cordones de hepatocitos se componen de placas de una
clula de espesor. Entre las placas celulares se encuentran estrechos espacios o
lagunas, por los que transcurren los sinusoides, separados de las placas por una
hendidura llena de lquido, el espacio perisinusoidal o de Disse. En la porcin
perifrica, el lobulillo est cerrado contra el espacio periportal por una placa
continua de hepatocitos, la placa limitante, que solo posee pequenos orificios
para las remificaciones terminales de la arteria heptica, la vena porta y las vas
biliares. Por el contrario, hacia el centro del lobulillo las lagunas tienen
comunicacin directa con el espacio central, que contiene la vena central.
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El lobulillo hexagonal con forma de prisma fue descrito por Malpighi y se
denomina lobulillo heptico clsico.
El cino heptico representa la mnima unidad funcional, segn
concepciones ms modernas. Se compone de la cantidad de parnquima heptico
que se encuentra entre dos venas centrales e incluye ramificaciones terminales de
la arteria heptica, la vena porta y el sistema de vas biliares ( un conducto
terminal) como ejes. Un acino recibe su irrigacin sangunea de las ramas
terminales de la arteria heptica y la vena porta y emite su producto de secrecin
exocrina al conductillo terminal. Las clulas de cada cino forman, adems,
zonas funcionales concntricas, en las cuales las clulas ms cercanas al eje
reciben sangre ms rica en oxgeno y sustancias nutrientes que las clulas de las
zonas ms perifricas.
Irrigacin sangunea. El hgado posee una rica irrigacin sangunea a travs
de la vena porta y de la arteria heptica.
Las ramificaciones intrahepticas de la arteria heptica forman plexos
capilares alrededor de las vas biliares de las tradas portales, desde donde la
sangre drena a las pequeas vnulas que se vacan en los sinusoides.
Los sinusoides corren hacia la vena centrolobulillar, en la que desembocan.
La vena central posee una pared muy delgada y est rodeada por una capa de
tejido conectivo. Transcurre por el eje central del lobulillo heptico, en el espacio
central y desemboca perpendicularmente en una vena intercalar ubicada en el
extremo del lobulillo, Las venas intercaladas corren a lo largo de la base de los
prismas lobulillares sin estar relacionadas con las tradas y luego se unen para
formar las venas hepticas, que presentan frecuentes anastomosis.
Sinusoides hepticos. Son ms grandes y ms irregulares que los capilares
y poseen una pared celular muy delgada, separada de las placas de clulas
hepticas slo por el espacio perisinusoidal con su red de fibras reticulares. La
pared sinusoidal se compone de clulas endoteliales. En la pared tambin se
encuentran macrfagos fijos, denominados clulas de Kupffer.
Las clulas endoteliales son aplanadas y conforman la delgada pared de los
sinusoides. La pared de los sinusoides hepticos es discontinua y carece de
lmina basal.
Las clulas de Kupffer: tambin se denominan clulas estrelladas de
Kupffer debido a su forma. Las clulas de Kupffer son macrfagos fijos.
Las clulas de Ito (tambin denominadas lipocitos o clulas perisinusoidales) se
ubican alrededor del sinusoide. Pueden almacenar lpidos, y de preferencia,
vitamina A.
Ls clulas de Ito tienen efecto regulador sobre el flujo sanguneo a
travs de los sinusoides. Tambin pueden ser estimuladas para la
produccin de colgeno, hasta producir la mayor parte del colgeno que
forma parte del retculo intralobulillar.
Espacio perisinusoidal (espacio de Disse). La pared sinusoidal est
rodeada por un estrecho espacio perivascular, el espacio perisinusoidal o de
Disse, que separa las clulas endoteliales de la superficie de las clulas
hepticas.
El espacio contiene slo escasas estructuras, entre ellas, la red reticular
intralobulillar, las clulas de Ito y algunos fibroblastos. El plasma que filtra a
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travs de la pared sinusoidal fluye libremente a travs del espacio. Se considera
el espacio de Disse como parte del espacio intersticial, aunque contiene plasma,
dado que carece de revestimiento endotelial.
Hepatocitos. Los hepatocitos representan alrededor del 80% de las clulas
del hgado humano; son clulas parenquimatosas polidricas grandes. Los
hepatocitos poseen seis superficies, orientadas hacia el espacio de Disse o hacia
un hepatocito vecino, con el cual forman un capilar biliar.
Vas biliares
Las vas biliares comienzan como capilares biliares intralobulillares que, a
travs de los conductos de Hering y los conductillos terminales, se comunican con
las vas biliares interlobulillares intrahepticos que transcurren en la trada de
Glisson. Estas vas biliares se unen para formar vas de mayor dimetro que, por
ltimo, abandonan el hgado como vas biliares extrahepticas, los conductos
hepticos derecho e izquierdo, que juntos forman el conducto heptico comn.
Capilares biliares. Los capilares biliares o canalculos bilferos tiene un
dimetro de 1 miilimicra y son las porciones iniciales ms pequeas del sistema
de vas biliares. Tienen localizacin intralobulillar, entre los hepatocitos.
Conductos de Hering. Estos conductos muy cortos conducen la bilis desde
los capilares biliares en la periferia del lobulillo, a travs de la placa limitante de
las ramificaciones interlobulillares terminales del sistema de vas biliares
(conductillos terminales).
Conductillos terminales. Representan las ltimas ramificaciones
inerlobulillares del sistema de las vas biliares y transcurren a lo largo de los lados
de los lobulillos hepticos hexagonales ( es decir, a lo largo de las caras laterales
de los prismas formados por los lobulillos clsicos), seguidas por las
ramificaciones interlobulillares terminales de la arteria heptica y la vena porta. La
pared se compone aqu slo de clulas del tipo de las vas biliares, es decir,
cbicas bajas que descansan sobre una lmina basal completa. Debido a su
escaso tamao y delgada pared, los conductillos terminales se asemejan a vasos
sanguneos de pequeo calibre ( antes se denominaban colangiolos). Los
conductillos terminales reciben la bilis de los conductos de Hering y transcurren
hasta el sitio de unin entre varios lobulillos, donde se abren a vas biliares
pertenecientes a las tradas portales. Los conductillos terminales y las
ramificaciones terminales de la arteria heptica y la vena porta que los siguen
estn rodeados por escasa cantidad de tejido conectivo interlobulillar, pero las
tres estructuras no conforman tradas portales reconocibles con el microscopio
ptico, dado que estas tradas slo se distinguen por el tejido conectivo ms
abundante del espacio entre los ngulos limitantes de tres o cuatro lobulillos
hepticos.
Vas biliares intrahepticas. Desde los conductillos terminales, la bilis llega
a las vas biliares interlobulillares que intervienen en la constitucin de las tradas
portales. All el epitelio primero es cbico, pero crece gradualmente en altura
hasta transformarse en cilndrico, dado que el dimetro de las vas aumenta en
direccin del hilio. El epitelio de las vas biliares es cilndrico y est rodeado por
una capa de tejido conectivo denso, que cerca del hilio puede contener clulas
musculares lisas.

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Hepatitis crnica
La Hepatitis crnica es la inflamacin crnica del hgado por mas de 6
meses. Corresponde a un proceso necroinflamatorio.
La clasificacin inicial de hepatitis crnica se estableci en 1968, de
acuerdo al grado de actividad del proceso y se dividi en hepatitis crnica
persistente para aquellos casos sin actividad y con un pronstico en teora muy
benigno y hepatitis crnica activa y lobulillar, cuando exista actividad y la
enfermedad tena un curso agresivo con lesiones parenquimatosas y puentes de
necrosis.
En los ltimos 25 aos se entiende mejor la enfermedad, reconocindose
varias de sus causas y se ha realizado progreso en cuanto a la terapia.
Actualmente el diagnstico de hepatitis crnica debe incluir en lo posible la
etiologa.

Sntomas
En la hepatitis crnica los sntomas no expresan la severidad de la
enfermedad, usualmente en los casos virales los sntomas son discretos e
incluyen debilidad y fatiga.
Tres mtodos generales han sido usados para establecer la severidad de la
enfermedad:
1-Cuestionario con una lista de sntomas:
-Fatiga
-Nauseas
-Dolor abdominal
-Prdida del apetito
Y el paciente describe cuales sntomas presenta
1-Ninguno
2-Unos pocos
3-Varios
4-Todos
2-En una escala anloga, el paciente hace una marca en una lnea de 10
cm describiendo el grado de severidad de cada sntoma. Siendo 0 normal y 10cm
severo.
3-Escala de Karnofsky donde se establece la severidad de los sntomas y
como se afecta su vida diaria.

Exmenes de laboratorio:
Las Aminotransferasas estn aumentadas en casi todos los pacientes con
hepatitis crnica, sin embargo, sus niveles no reflejan la severidad de la
enfermedad adems niveles normales no garantizan que la enfermedad heptica
este inactiva.

El incremento de ALT puede ser convertido a categoras de grados de
severidad:
Leve ( menor de 100 u/l )
Moderado Incremento entre 3 a 10 veces sobre lo normal (o 100 a
400 u/l)
15

Severo incremento de mas de 10 veces sobre lo normal ( 0 mayor de
400 u/l)
La bilirrubina serica, la albumina y la protrombina son usualmente normales
y se alteran cuando la enfermedad es severa o hay cirnosis.
Cuando se presenta la cirnosis, existen evidencias de hipertensin portal y
los exmenes determinan falla heptica.

Se utiliza la escala de Child-Pugh para evaluar la severidad:
Bilirrubina
(mg/dl)
Albumina
(gm/dl)
Tiempo de
protrombina
(seg)
Encefalopata
heptica
(grado)
Ascitis
1 < 2 > 3,5 1-4seg Ninguno No
2 2-3 2,8-3,5 4-6 seg 1-2 Leve
(detectable)
3 > 3 < 2,8 >6 seg 3-4 Severa
(tensin)

Todos los autores estn de acuerdo en que los trminos de hepatitis crnica
persistente, activa, agresiva y hepatitis crnica lobular deben ser eliminados y se
debe usar solo la denominacin de hepatitis crnica para este proceso
necroinflamatorio con grados variables de actividad y haciendo nfasis en la
causa:
Clasificacin etiolgica de la hepatitis crnica
Causas:
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis D
Hepatitis autoinmune
Por drogas o toxinas
Criptogenica
La biopsia en la hepatitis crnica:
1-Confirma el diagnstico.
2-Establece el diagnstico etiolgico ( basndose en el resultado de los
examenes de laboratorio, la histologa y el uso de la inmunohistoquimica).
3-Detecta o excluye otras lesiones.
4-Establece el grado de actividad necroinflamatoria
5-Establece el grado de fibrosis
6-Evala los efectos de la terapia

Hallazgos histolgicos
En la hepatitis crnica se observa una expansin de los espacios porta por
infiltrado inflamatorio constituido por clulas redondas mononucleadas (linfocitos,
clulas plasmticas y macrofagos). La actividad del proceso la determina la lesin
de la trabecula limitante (esta es la trabecula de hepatocitos entre el espacio porta
y el parenquima, limite entre parenquima y mesenquima heptico), por el
16

infiltrado inflamatorio y se denomina hepatitis de interfase. El infiltrado puede
estar presente en el lobulillo como clulas aisladas o en grupos.
La necrosis hepatocelular puede ser focal efectando a clulas aisaladas o a
pequeos grupos. En ocasiones se evidencia necrosis confluente y cuando estas
reas de necrosis se relacionan con estructuras vasculares se llama necrosis en
puente.
Los hepatocitos muestran grados variables de lesin: degeneracin
hidrpica, degeneracin acidfila, y formacin de cuerpos acidfilos.
La colestasis es rara en hepatitis crnica.

Hepatitis crnica por virus B
Se evidencian los llamados hepatocitos en vidrio esmerilado que son la
expresin morfolgica del antigeno de superficie del virus B, en ocasiones se ven
los llamados ncleos arenosos que corresponden a exceso de antigeno del core.
Hay grados variables de inflamacin en el parenquima, de acuerdo al paciente.
El virus se demuestra por inmunohistoqumica: la presencia, de AgsHB (
antgeno de superficie), en hepatocitos es un indicador de infeccin crnica y la
presencia AgcHB (antgeno del core) es un marcador de replicacin viral activa,
especialmente cuando es abundante y se localiza tanto en el ncleo como en el
citoplasma del hepatocito.
Cuando existe sobreinfeccin por virus D, el antigeno delta puede ser
demostrado tambin por inmunohistoqumica y se localiza en el ncleo de los
hepatocitos y ocasionalmente en el citoplasma .
-Hepatitis crnica por virus C
Se describen varios hallazgos morfolgicos:
Esteatosis: usualmente leve y sin disposicin zonal preferencial
Linfocitosis intrasinusoidal
Hipertrofia de las clulas de Kupfler
Infiltrado inflamatorio portal con formacin de foliculos linfoides
Cambios en el epitelio ductular

Ocasionalmente se han descrito granulomas en hepatitis C (5% de los
casos), aunque siempre deben excluirse otras causas de enfermedad
granulomatosa.
Es importante siempre descartar la presencia de hierro en clulas de kupffer
y en espacios porta porque determina una pobre respuesta al tratamiento con
Interferon.
Se describe coinfeccin de virus C con otros virus, en especial con el virus
A, con una alta mortalidad. Segn describi Vento (Nengl J Med 1998; 338:286-
290)
Los pacientes con hepatitis C e infeccin con HIV tienen mayor progresin a
cirnosis.
Adems el curso clnico de la hepatitis crnica por virus C puede estar
influenciada por otros factores como el modo de transmisin de la enfermedad y el
genotipo del virus.

17

Hepatitis autoinmune
Desde 1993 el grupo internacional de hepatitis autoinmune recomend
reemplazar el trmino de hepatitis crnica activa autoinmune por hepatitis
autoinmune, porque el proceso autoinmune implica cronicidad y porque puede
estar inactivo por largos perodos durante el tratamiento o presentar remisiones.
Hallazgos morfolgicos
Crnica:
Hepatitis crnica
Hepatitis de interfase de grado variable
Infiltrado inflamatorio con abundantes clulas plasmticas
Necrosis acinar y apoptosis
Hepatocitos gigantes multinucleados
Fibrosis portal
Fibrosis en puente
Transformacin seudoacinar

Aguda: (Usualmente sobre un proceso crnico), necroinflamacin
intraacinar marcada difusa, necrosis de zona 3 con o sin puentes. Adems
colestasis.
-Hepatitis crnica criptogenica: algunos autores consideran que la
hepatitis crnica criptogenica corresponde a desordenes autoinmunes que
escapan de la deteccin de marcadores inmunoserologicos convencionales.
Recientemente se ha sugerido que un considerable nmero de cirrosis
criptogenica se deben a esteatohepatitis no alcoholica.
-Hepatitis crnica inducida por drogas:
Una variedad de drogas han sido relacionadas como causa de hepatitis
crnica. Se incluyen el acetaminofen, la aspirina, el diclofenac, la glafenina,
la isoniacida, la metildopa, sulfonamidas y muchas otras.
El aspecto morfolgico es similar a otras causas de hepatitis, por lo que es
importante la correlacin clnico morfolgica,
















18

Se han propuesto varias escalas para establecer el grado de actividad
necroinflamatoria y el estadio fibrosis-cirrosis, Todas tienen ventajas y
desventajas. A continuacin el sistema de Knodell, uno de los mas utilizados.

ndice de actividad histolgica (HAI-KNODELL SCORE)
Necrosis en puente
+/-
Periportal
Ptos Necrosis focal y
degeneracin
intralobular
Ptos Inflamacin
portal
Ptos Fibrosis
Ptos
Ausente 0 Ausente 0 Ausente 0 Ausente 0
Necrosis leve de la
trabecula limitante.
1 Leve (cuerpos
acidofilicos, necrosis
hepatocelular en 1/3
de los lbulos y focos
de degeneracin
1 Leve ( clulas
inflamatorias en <
1/3 de espacios
porta)
1 Expansin
portal fibrosa
1
Necrosis moderada de
la trabecula limitante.
(involucra < 50% de la
circunferencia de la
mayora de los
espacios portales)
3 Moderado
(compromete 1/3-2/3
de los lbulos o
ndulos)
3 Moderado
(aumento en las
clulas
inflamatorias en
1/3-2/3 de
espacios porta)
3 Fibrosis en
puente
(porta-porta,
porta-central)
3
Necrosis marcada de la
trabecula limitante.(>
50 % de la
circunferencia de la
mayora de los
espacios porta)
4 Marcado
(compromete > 2/3 de
los lbulos o ndulos
4 Marcado (denso
infiltrado
inflamatorio en >
2/3 espacios
porta)
4 Cirrosis 4
Necrosis fragmentaria
moderada mas
necrosis en puente
5
Necrosis fragmentaria
marcada mas necrosis
en puente
6
Necrosis multilobular 10
TOTAL HAI (Knodell Score)= _/22
Knodell RG, et al.Formulation and Application of a Numerical
scoring System for Assessing Histological Activity in Asymptomatic
Chronic Active
Hepatitis Hepatology, 1981; 1 (5): 431-5















19

ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO
ALCOHOLICA (EHGNA)
Dr. Orlando Pealoza.

La enfermedad heptica grasa es una enfermedad caracterizada por la
acumulacin de grasa en el hgado. Desde el punto de vista clnico, se diferencian
dos formas de enfermedad heptica grasa, aquella asociada al consumo de
alcohol y la que se desarrolla en ausencia de consumo de cantidades de alcohol
que se consideran hepatolesivas.

La clave para diferenciar las dos entidades est en la cuantificacin de la
ingesta alcohlica previa al desarrollo de la enfermedad heptica.

Sera bueno conocer, entonces, la cantidad de alcohol que produce
enfermedad heptica, pero desafortunadamente este dato no se ha podido
determinar en forma exacta.

El lmite propuesto para considerar que existe riesgo de cirrosis es una
ingesta alcohlica de 40 a 60 gr./da en el hombre y 20 a 40 gr./da en la mujer,
pero no hay consenso absoluto. Por otra parte, se ha demostrado que ingesta de
20 gr. de alcohol al da pueden producir esteatosis, por lo que probablemente la
dosis segura sea de 10 gr. de alcohol da en la mujer y 20 gr. al da en el hombre,
pero esto todava no est completamente resuelto. Por otro lado, si existe una
esteatosis previa, porque el paciente tiene sobrepeso, obesidad o diabetes,
seguramente la dosis txica de alcohol va a ser menor.

En esta oportunidad se hablar del espectro clnico de la ENFERMEDAD
DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICA (EHGNA), anteriormente denominada
NASH (Non-alcoholic steatohepatitis). El cambio de nombre fue importante,
porque parte de la confusin que exista en el pasado se deba al hecho que la
atencin se centraba en la lesin inflamatoria. En la actualidad, se considera todo
el espectro de la enfermedad llamada hgado graso no alcohlico, que comprende
la esteatosis, la esteatohepatitis y la cirrosis.

ANTECEDENTES Y PREVALENCIA
Cuando se describi por primera vez esta enfermedad en la clnica Mayo en
1980 apareci un a pltora de informes y comunicaciones que describan grupos
de paciente que tendran una histologa similar, pero generalmente se trataba de
casusticas poco numerosas y pacientes fuera de la norma, por ejemplo, pacientes
con obesidad mrbida sometidos a ciruga de derivacin yeyunoileal. Por eso, se
pens que se trataba de una patologa rara que se presentaba en pacientes fuera
de la norma.

20

Alrededor de 1990, se empezaron a recoger datos acerca de dos
enfermedades hepticas importantes: La Colelitiasis y la Hepatitis Viral, mediante
grandes estudios poblacionales realizados en los Estados Unidos, Amrica del
Sur, Europa y Asia, con lo que aument mucho el caudal de conocimientos
acerca del Hgado Graso no Alcohlico. Algunos estudios presentaban ecografas,
para documentar la proporcin de individuos de la poblacin, que eran portadores
de clculos, y este examen detect que una de cada cinco personas presentaba
acumulacin grasa heptica. Lo interesante fue que este hallazgo, se repiti en las
distintas poblaciones estudiadas.

En ese entonces este hecho no llam mucho la atencin, porque el inters
se centraba en el tema de los clculos y de la causa de la hepatitis post
transfusional. Despus del descubrimiento de los virus de las hepatitis A y B, se
saba que haba una nueva hepatitis No A No B, de tipo infeccioso, y se
alimentaba la esperanza de que, si se exclua a los donadores de sangre con
Alaninoaminotransferasas (ALT) elevada, se podra prevenir la hepatitis post
transfusional. Por lo tanto, se realiz pesquisa de aminotransferasas en todos los
productos sanguneos descartando los que estaban alterados.

Cuando estuvo disponible la prueba para el virus No A No B, se aplic a las
unidades que se haban descartado y se encontr que la mayora de ellas, aunque
tenan ALT elevada, no tenan hepatitis C. En estos casos, los pacientes eran
obesos y tenan Diabetes tipo 2, pero nuevamente esa informacin no se tom en
cuenta, porque el inters estaba en la Hepatitis C.

Sin embargo, desde fines de 1999, se comenz a pensar activamente en la
EHGNA. Hoy se piensa que esta enfermedad es una verdadera pandemia, ya que
en grandes estudios poblacionales, la mayora realizados en Europa se ha
observado que 20% de la poblacin tiene Hgado Graso, cifra compatible con la
que seala los estudios ecogrficos y de hepatitis post transfusional ya descritos.

El grupo de trabajo del Hospital Johns Hopkins, en Maryland USA, realiz
un estudio poblacional en gran escala en los Estados Unidos y lleg a la
conclusin que 25% de los estadounidenses tiene hgado graso no alcohlico. La
evidencia acumulada en muchos pases permite afirmar que, en los ltimos 20 a
30 aos, alrededor de 25%,o sea, uno de cada cuatro a cinco individuos de la
poblacin adulta, tiene una alteracin de las enzimas hepticas, que en la mayora
de los casos se debe a EHGNA.

Adems, muchos estudios apoyan la fuerte asociacin de EHGNA con
varias entidades que se agrupan con el nombre de Sndrome Dismetablico o
Sndrome X, entre las cuales se cuentan la obesidad, la hiperinsulinemia, la
hiperglicemia, la diabetes tipo 2, y otras anomalas de los lpidos, especialmente la
hipertrigliceridemia y los bajos niveles de HDL.


21

UN PASO EN LA DETECCIN PRECOZ DE ESTA ENFERMEDAD
HEPTICA
Un grupo de investigadores del Centro de Investigacin Mdica Aplicada
(CIMA) de la Universidad de Navarra, Espaa ha descubierto que el descenso de
la protena prohibitina (PHB1) en el hgado est relacionado con la EHGNA.
El trabajo se ha basado en estudios recientes que han comprobado que una
deficiencia crnica en la produccin de la molcula S-adenosilmetionina (AdoMet)
desarrolla enfermedades como la esteatohepatitis no alcohlica (NASH) y el
cncer de hgado. La EHGNA es una patologa crnica que se est convirtiendo
en una de las ms significativas y comunes de la hepatologa clnica debido a su
creciente prevalencia en la poblacin. Pero los factores que originan y participan
en su desarrollo son, en general, poco conocidos".
"Hemos comprobado la existencia de alteraciones en algunas protenas en
un estadio muy temprano de la NASH, mucho antes de que se produzcan
alteraciones morfolgicas detectables en el hgado", "Este hallazgo podra facilitar
la deteccin precoz de esta patologa".
Niveles tres veces ms bajos en obesos
Concretamente, se ha descubierto que una deficiencia en la sntesis de
AdoMet en el hgado provoca una reduccin de los niveles de prohibitina (PHB1),
"una protena implicada en mantener una correcta funcin mitocondrial, es decir,
en generar energa para mantener la actividad celular". De este modo, "la
deficiencia en prohibitina conduce a la acumulacin de radicales libres en el
hgado y alteraciones en el metabolismo de lpidos, azcares y aminocidos". Por
otro lado, se ha demostrado que los niveles de PHB1 son hasta tres veces ms
bajos en el hgado de personas obesas, pacientes que presentan un mayor riesgo
de desarrollar EHGNA.
"La identificacin de protenas cuyo nivel de expresin cambia en un
estadio muy temprano de la EHGNA las apunta como marcadores tempranos de la
patologa y contribuye a ampliar nuestro conocimiento de los mecanismos
moleculares implicados en su origen y evolucin". Adems, en su opinin, este
conocimiento pone las bases para nuevas lneas de investigacin "que quiz
sirvan para desarrollar nuevas estrategias diagnsticas y encontrar nuevas dianas
teraputicas de obvia aplicacin clnica".
En los ltimos aos se ha incrementado el inters por este espectro clnico,
debido al aumento de la obesidad, que es el principal de predisposicin a la
enfermedad. Este inters ha originado una serie de discrepancias en cuanto al
diagnstico y tratamiento. Por este motivo, los comits de pautas y directrices de
la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la American
Gastroenterology Association (AGA) han desarrollado recientemente unas
recomendaciones a fin de facilitar el diagnstico y tratamiento de los pacientes con
Enfermedad de Hgado Graso No Alcohlica.
22

CARACTERSTICAS HISTOLGICAS

El rasgo distintivo de la Enfermedad heptica grasa no alcohlica es la
presencia de grasa macrovesicular en los hepatocitos que puede acompaarse de
diversas alteraciones que definen la presencia de esteatohepatitis: Cuerpo hialino
de Mallory, Balonamiento hepatocitico, inflamacin lobulillar de predominio
neutrfilo y fibrosis perisinusoidal. No existe un consenso sobre cuando establecer
el diagnstico histolgico. Se recomienda clasificar la EHGNA en funcin del
grado de esteatosis y de actividad necroinflamatoria, as como del estadio de
fibrosis ( tabla 1)

Tabla1. Graduacin histolgica de la EHGNA

Grado de Esteatosis Macrovesicular
Grado 0: Ausente
Grado 1: < 33%
Grado 2: 33% - 66%
Grado 3: > 66%
Grado de actividad necroinflamatoria
Grado 1 (leve): ocasional balonamiento hepatoctico, neutrfilos
intraacinares dispersos, inflamacin portal leve.
Grado 2 (moderada): balonamiento hepatoctico manifiesto, neutrfilos
intraacinares, inflamacin portal y lobulillar leve.
Grado 3 (grave): esteatosis masiva con abundante balonamiento
hepatoctico, asociado a infiltracin por neutrfilos e inflamacin lobulillar y portal
moderada.
Estadio de Fibrosis (perisinusoidal o pericelular en la zona III)
Estadio 1: Focal
Estadio 2: Con extensin periportal
Estadio 3: portal con extensin en puentes
Estadio 4: cirrosis heptica


SOSPECHA CLNICA
La presencia de EHGNA debe sospecharse en aquellos pacientes que
presentan factores de riesgo (Tabla 2). As mismo, debe considerarse el
diagnstico ante la existencia de una elevacin de las aminotransferasas sin que
exista una causa para ello (tras la exclusin de hepatitis viral, farmacolgica,
alcohlica, etc). No existen manifestaciones clnicas especficas. En la mayora de
las ocasiones, el diagnstico se realiza a partir del Hallazgo de una elevacin de
las aminotransferasas, solicitadas en la valoracin del otro problema clnico. Se
puede observar una hepatomegalia como consecuencia del incremento de la
grasa heptica. Con la progresin a Cirrosis heptica aparecen los signos de
insuficiencia hepatocelular o hipertensin portal.

23

Tabla 2. Factores de riesgo de la EHGNA
1. Resistencia insulnica:
- Obesidad
- Diabetes
- Hipertrigliceridemia
- Hipertensin
2. Trastornos del metabolismo lipdico.

3. Nutricin parenteral total.

4. Prdida grave de peso.

5. Frmacos:
- Amiodarona
- Diltiazem
- Tamoxifeno
- Esteroides
- Tratamiento antirretroviral


DIAGNSTICO
El diagnstico se realiza al comprobar histolgicamente los hallazgos
caractersticos y excluir otras causas de EHGNA. Habitualmente, se debe excluir
un consumo alcohlico significativo (<40 g/semana) y la presencia de signos
serolgicos de hepatitis viral. Las concentraciones elevadas de bilirrubina y una
relacin AST/ALT mayor de 2 suelen indicar un origen alcohlico. Sin embargo, es
posible que coexistan la EHGNA y la esteatosis alcohlica, en especial entre
pacientes obesos con consumo alcohlico elevado. Igualmente, la EHGNA puede
coexistir con hepatitis virales, entre las cuales la ms frecuente es la hepatitis C.
No existen tcnicas de imagen que permitan establecer un diagnstico con
seguridad. La ecografa, la resonancia magntica y la tomografa computarizada
suelen detectar la presencia de esteatosis, pero no permiten diferenciar la
esteatosis de la esteatohepatitis. No existen datos que permitan recomendar una
prueba de imagen determinada, pero es habitual iniciar el estudio de una
alteracin de pruebas hepticas mediante una ecografa.
La utilidad de la biopsia heptica en la prctica clnica es un motivo de
intenso debate. A pesar de que esta prueba permite realizar el diagnstico y ayuda
a estimar el pronstico, la utilidad en el tratamiento fuera de los ensayos clnicos
24

es escasa. Por dichos motivos, se recomienda realizar la biopsia de forma
individualizada, en relacin con los beneficios que se pueden obtener para
establecer un diagnstico y de los riesgos y costos del procedimiento.
Un nmero importante de pacientes con cirrosis heptica criptogentica
tiene factores de riesgo de EHGNA, por lo que se cree que podran corresponder
al estadio final de una EHGNA. En estos casos, la biopsia heptica no suele ser
til para establecer el diagnstico, debido a que una vez desarrollada la cirrosis,
suele desaparecer la esteatosis y suele ser infrecuente observar Lo cuerpos
hialinos de Mallory.
HISTORIA NATURAL
No existen datos de utilidad sobre la historia natural de este trastorno. Se
considera que existen diversos estadios. Inicialmente, se desarrollara una
esteatosis heptica, que podra evolucionar a esteatohepatitis, esteatohepatitis
con fibrosis y, finalmente, cirrosis heptica. Se desconoce el riesgo de progresin
entre los diferentes estadios. Datos recientes sealan que el riesgo de evolucin
de esteatohepatitis a cirrosis puede ser mayor de lo considerado. Sin embargo, los
datos de estos estudios proceden de anlisis retrospectivos y estn confundidos
por la mortalidad asociada a la obesidad y diabetes.
TRATAMIENTO
En los pacientes con sobrepeso (ndice de masa corporal >25 kg/m
2
) que
presentan EHGNA se recomienda iniciar un programa de reduccin de peso. El
objetivo inicial es un descenso del 10% del peso, a un promedio de 200 g-500 g
por semana. Debe instaurarse una dieta con un aporte calrico reducido y que
contenga menos del 30% de caloras en forma de grasas saturadas. Adems de
una reduccin de peso, se recomienda incrementar el ejercicio fsico.
En los pacientes con obesidad mrbida (ndice de masa corporal >35 kg/m
2
)
se recomienda un tratamiento agresivo, que puede incluir el tratamiento quirrgico
(derivacin gstrica o yeyunoileal). Durante el perodo de prdida de peso deber
monitorizarse la funcin heptica ante el riesgo de desarrollar una esteatohepatitis
no alcohlica subaguda debida a la prdida rpida de peso.
En los pacientes diabticos se deber optimizar el tratamiento para
conseguir cifras de hemoglobina glIcosilada inferiores al 7%.
No existe un tratamiento farmacolgico que halla demostrado ser eficaz. Se
han propuesto diversos medicamentos como la vitamina E, el cido
ursodesoxiclico o frmacos que incrementan la sensibilidad a la insulina.

25

BIBLIOGRAFIA
CORRALES, Fernando y MATO, Jos Mara. En Proceedings of the National
Academy of Sciences. Marzo 2003.
DE LA MORA, G; OLIVERA, M; DE LA CERDA, R; ARISTA, J;
KERSHENOBICH, D; y URIBE, M. Esteatohepatitis no alcohlica: experiencia de
10 aos en el Instituto Nacional de la Nutricin Salvador Zubirn. En Rev Invest
Clin. Mxico. 1994; 46 (2). Ps. 86-92
DIEHL, Ana Mae. Esteatohepatitis no alcohlica: Estado del arte. En
Gastroenterologa Latinoamericana. Volumen 13, Ao 2002. Ps. 55-58.
Gastroenterology 2002; 123: 1702-1704
Gastroenterology 2002; 123: 1705-1725
KERSHENOBICH, David. Esteatohepatitis alcohlica: Estado del arte. En
Gastroenterologa Latinoamericana. Volumen 13, Ao 2002. Ps. 50-54.
PONIACHIK, Jaime. Definicin de esteatohepatitis (alcohlica y no alcohlica). En
Gastroenterologa Latinoamericana. Volumen 13, Ao 2002. Ps. 9-10












26


HGADO E INMUNOLOGA
Gloria Ramrez M. Sc.

Conferencia preparada ante la invitacin del Servicio de Gastroenterologa del Hospital
Universitario de Maracaibo para se dictada como parte del Curso Bsico de
Hepatologa, Programa de Educacin Continua, Facultad de Medicina. La Universidad
del Zulia
Maracaibo, Abril 2003



El hgado es un rgano linfoide con propiedades inmunolgicas nicas. Estas
propiedades aseguran una defensa innata eficiente contra microbios y toxinas,
confieren una capacidad muy particular de induccin a la tolerancia y proveen
mecanismos apoptticos para deshacerse de linfocitos redundantes
(1-6).


El hgado es un rgano irrigado por una mezcla de sangre arterial y sangre de los
intestinos que cargan partculas antignicas. La sangre fluye a travs de los
sinusoides, recubiertos de un endotelio particular que carece de membrana basal
y estn perforados por fenetraciones. Debido a su funcin y a su localizacin, este
rgano est constantemente expuesto a una gran carga de antgenos que
incluyen patgenos, toxinas, clulas tumorales y antgenos inocuos de la dieta,
requirindose de numerosos mecanismos inmunes para lidiar con este variado
desafo antignico. El hgado tiene un constituyente epitelial y contiene un gran
nmero de clulas fagocticas (clulas de Kuppffer o macrfagos que circulan en
los espacios sinusoidales), clulas presentadoras de antgenos, linfocitos y es un
sitio de produccin de citoquinas, componentes del complemento y protenas de
fase aguda.

Ha sido solo durante la ltima dcada que las funciones de las clulas
sinusoidales han empezado a ser entendidas. El desarrollo de mtodos de
aislamiento y cultivo de varios tipos de ellas ha llevado a demostrar la
comunicacin y cooperacin va la secrecin de varios mediadores intercelulares.
El Factor de necrosis tumoral alpha, por ejemplo, es capaz de inducir la expresin
del factor de crecimiento de tejido conectivo en las clulas esteladas y este podra
ser uno de los mecanismos envueltos en la fibrosis heptica.
(7)
. Las clulas del
sinusoide heptico son:

Clulas de Kupffer. Macrfagos residente en el hgado, caracterizados por
poseer grnulos en el ncleo resistentes a la diastasa con tincin de PAS; su
funcin es degradar glbulos rojos y hemoglobina a bilirrubina conjugada. Su
presencia es un diagnstico de valor, ya que su nmero aumenta en necrosis
heptica, fagocitando la debris de los hepatocitos que se han desintegrado.

27

Las clulas ITO (lipocitos) son clulas perisinusoidales que tiene vacuolas de
grasa y ncleos indentados. Se tien positivamente para el anticuerpo desmina
especialmente en secciones congeladas. Almacenan vitamina A, llegando a ser
hiperplsicas en hipervitaminosis A y producen el reticulum perisinusoidal
.
Clulas endoteliales: Clulas con amplio citoplasma plano que forman la pared
del sinusoide, carentes de membrana basal y su citoplasma no contiene grnulos
positivos con coloracin Diastasa-PAS como las clulas de Kupffer. El citoplasma
tiene poros para el paso del plasma pero no de las clulas sanguneas circulantes
al espacio de Disse.

El espacio de Disse es un espacio que puede ser visualizado solamente por
microscopa electrnica entre la pared del endotelio sinusoidal y el hepatocito En
l flotan numerosas vellosidades de los hepatocitos obviamente para incrementar
su capacidad de absorcin; solo plasma filtrado por el endotelio fluye a travs de
l, no tiene clulas sanguneas y contiene diferentes tipos de colgeno,
principalmente tipos I y IV con proteoglicanos y fibronectin

Reticulum: son agregados de fibras de colgeno en el espacio de Disse que se
tien de negro con impregnaciones de plata; el reticulum es aparentemente
producido por las clulas ITO y forma un marco de soporte para los hepatocitos.
Su preservacin en condiciones mrbidas permite la regeneracin total mientras
que la destruccin producir cicatrices, fibrosis y cirrosis.

Las Clulas hepticas esteladas juegan un rol fundamental en la patognesis de
la fibrosis heptica y en la progresin y regresin de la misma. Una caracterstica
clave es su habilidad para desregular la degradacin de la matriz extracelular en el
hgado. Despus de una injuria heptica las clulas esteladas se activan y
expresan un gran rango de matriz metaloproteinasas (MMPS) que son sistemas
para tornar estas protenas a su forma activa, as como tambin protenas tisulares
inhibidoras de las mismas (TIMPS). En el dao heptico las clulas esteladas
activadas son la mayor fuente de colgeno que conduce a fibrosis y cirrosis. La
recuperacin de la injuria heptica aguda crnica se caracteriza por apoptosis de
las clulas esteladas activadas
(8)
y por tanto estn siendo objeto de iniciativas
teraputicas para el tratamiento de fibrosis y cirrosis
(9)
. Los hepatocitos y las
clulas esteladas cooperan en el metabolismo y el almacenaje de retinoides, todas
cooperan en la regulacin del metabolismo de la glucosa y en la sntesis de
factores de crecimiento y protenas que bandean los mismos, as como en la
regulacin de la contractibilidad sinusoidal, en la respuesta a las endotoxinas y en
la aparicin de la fibrosis heptica
(10)






28

Sistema linfoide heptico.

Las clulas del sistema linfoide heptico atraen la atencin primaria de los
inmunlogos por ser un sistema de gran heterogeneidad, con diversos
mecanismos de reconocimiento y mltiples funciones. El repertorio de linfocitos
presentes en el hgado difiere dramticamente del de la sangre perifrica y otros
rganos, lo cual sugiere que el hgado puede tener un rol especializado en el
sistema inmune
(4-6)
. Si bien existen los linfocitos convencionales que usan
receptores clonotpicos para identificar pptidos en el contexto de MHC clase I y
clase II, estas clulas son sobrepasadas en nmero por clulas linfoides que
reconocen estructuras comunes, usando receptores con diversidad limitada. Estos
mediadores de la inmunidad innata contra patgenos infecciosos y clulas
malignas responden inmediatamente al estmulo y funcionan como un puente
temporal, o quiz como un paso en la evolucin de la respuesta inmune
adaptativa.
(3)



El hgado contiene un nmero altamente significativo de clulas natural killer (NK)
y de clulas citotxicas CD8+ comparado con la sangre. La proporcin de
linfocitos CD4/CD8 en la sangre perifrica es 2:1 mientras que en el hgado es
1:3,5 y tanto como la mitad del compartimiento heptico de clulas Th consiste en
un set inusual de linfocitos que co-expresan TCR y receptores estimuladores e
inhibidores de clulas NK, llamadas clulas natural killer T hepticas (clulas
Pitt o NKT) presentes en los sinusoides del hgado. Estas clulas, que juegan
probablemente un papel en la defensa contra virus y tumores, son linfocitos
grandes y granulares, en contacto con clulas Kupffer y clulas endoteliales, que
pueden ser identificadas con microscopa electrnica. Tienen un alto nivel de
activacin y una morfologa diferente que las clulas natural killer de la sangre.

Las tres distintas poblaciones de linfocitos citotxicos del hgado adulto normal
(clulas T, clulas natural killer (NK), y clulas natural killer T (NKT)) se definen
por los marcadores que expresan.

Tabla 1. Poblacin de linfocitos citotxicos en el hgado.
Linfocitos Marcador
T CD3 + CD56 -
NK CD3 - CD56 +
NKT CD3 + CD56 +

Los subsets de linfocitos hepticos, segn anlisis de citometra de flujo, difieren
de los de la sangre tanto en estos marcadores inmunolgicos como en funciones.
Por ejemplo, mientras clulas natural killer frescas pueden solas lisar algunos
targets, las clulas natural killer hepticas solo lo pueden hacer en presencia de
IL- 2 y en algunos casos su accin es controlada por receptores inhibitorios.

Por citometra de flujo se sabe adems que la mayora de las natural killer frescas
(55-76%) y de las natural killer hepticas (61-93%) producen citoquinas
29

inflamatorias, interferon-gamma (IFNgamma), factor de necrosis tumoral alfa e IL-2
dependiendo del CD3-crosslinking, mientras que un pequea proporcin (0.2-10%
y 1-13%) produce citoquinas helper IL-4 or IL-5. (Tabla 2) Se observa una
produccin simultnea de IFN gamma y de IL-4 en el 2-10% de las CD3+
hepticas pero menos del 1% en los linfocitos de la sangre perifrica CD3+ y este
perfil Th0 se incrementa a 22% por estimulacin mitgena en la presencia de IL-
2. La presencia de distintas poblaciones de linfocitos que pueden secretar ambas
citoquinas, las Th1 y las Th2 provee evidencias de que el hgado tiene funciones
inmunoregulatorias exclusivas.


La produccin de citoquinas por las clulas T maduras est generalmente
polarizada hacia Th1 (inflamatoria) o Th2 (helper), respuestas que son
mutuamente exclusivas y mutuamente inhibitorias. Sin embargo,
aproximadamente el 6% de todas las clulas T hepticas, que incluyen 5% de
clulas T portadoras de V 24 TCR y 2% de clulas TCR
+
producen
simultneamente IFN e IL-4
(5).


Tabla No 2. Diferencias en la produccin de citoquinas por Clulas Natural
Killer sanguneas y hepticas.




NK
Respuesta Th1
( INF, TNF alfa, IL-2
)
Respuesta
Th2
( IL-4 o IL-5 )
Produccin
simultnea
Th1-Th2
( INF e IL-4)

61-93 %

1-13%

< 1%
NK hepticas
(NKT)

55-76%

0.2-10%

2-10%

Una caracterstica de las clulas T hepticas es que frecuentemente expresan un
repertorio altamente restringido de TCR consistente en una cadena invariable V
14J 281 en asociacin con un nmero limitado de cadenas V-chains , pero,
al contrario de las clulas T convencionales, restringidas por el complejo de
histocompatibilidad mayor, las hepticas son seleccionadas positivamente y
reconocen antgenos no pptidos en el contexto de CD1
(12-13)
y pueden ser
inducidas por IFN- y por IL-4
(5,14)


Sub-poblaciones de linfocitos citotxicos.

Entre otras sub-poblaciones inusuales de linfocitos hepticos (Tabla 4) se han
encontrado las siguientes

linfocitos doble-positivos CD3+ CD4+ CD8+ (5.5%) (rango 3-11.6%) de
clulas hepticas CD3+ comparadas con 1.3% en sangre (rango 0.7-3.6%)

30

linfocitos doble negativos, clulas CD3+ CD4-8- (14.5%; rango 2.7-29%
comparadas con 5.0%; rango 2.1-10.8%).

Cerca del 15% (rango 6.8-34%) de todas las clulas hepticas CD3+
expresan un receptor gammadelta ( TCR) comparado con 2.7% (rang0
0.9-4.7%) de linfocitos CD3+ en la sangre perifrica y casi el 50% de estos
co-expresan CD8 (cadena alfa CD8 co-expresada con la cadena beta) en
el 15.4% (rango 4-29.1%) de las clulas T hepticas, fenotipo no
detectable en sangre perifrica.

Linfocitos que expresan ambos, el marcador CD3+ de clulas T y el
marcador CD56 de natural killer que son aproximadamente un tercio de las
clulas hepticas CD3+ pero solo el 2% de las clulas T de la sangre
perifrica


Tabla 3.Poblacin de linfocitos citotxicos en sangre e hgado
Marcador Proporcin CD4 /
CD8
2 : 1 1 : 3,5



Linfocitos
citotxicos
que
expresan
CD3+
(T)
Subset de Linfocitos

% en sangre

% en
hgado
doble-positivos CD4+
CD8+
1. 3 % 3-11%
doble negativos, CD4-
CD8-
5% 14.5 %

Expresan el receptor
TCR
2.7 % 15 %
(50% de
ellos co-
expresan
CD8)
No
detectable
15.4%
Linfocitos
que
expresan CD
56+ (NK)

aumentado
Linfocitos
que
expresan
ambos (NKT)
(CD3+ y
CD56+)
Coexpresan o TCR
y varios receptores NK
(CD56,CD16,NKR-P1A, e
inhibidores (KIR) para
Clase I
2% 1/3 de la
poblacin
CD3+
Linfocitos
NKT
(CD3+,CD
56+,
CD161+)
Reconocen antgenos no
pptidos presentados por
CD1d
No
detectable
abundante
31


Estas poblaciones no convencionales de linfocitos podran tener funciones
especializadas en respuestas inmunes regionales y se cree que podran
diferenciarse localmente. Estos hallazgos son muy importantes en el
entendimiento de la inmunoregulacin y de los mecanismos patognicos envueltos
en las enfermedades virales hepticas as como en el rechazo de transplantes
(4,5)


Todo esto sugiere que el hgado humano es un sitio de mayor actividad de las
clulas natural Killer y puede ser el nico rgano especializado del sistema
inmune. Se piensa que puede tener roles en la inmunidad innata, antitumoral y
regulatoria, con mltiples actividades bajo el control de clulas accesorias y
factores solubles presentes en el microambiente local
(6)
El hgado juega tambin
un papel en la repuesta inmune innata contra antgenos lpidos, funcionando como
interfase entre respuesta inmune y adquirida , su habilidad para producir
rpidamente grandes cantidades de citoquinas Th1 y Th2 dependiendo del
estimulo primario, sugiere que puede regular la respuesta inmune adaptativa.

El hgado regula adems la homeostasis de clulas T, induce tolerancia de ellas y
apoya las respuestas de clulas T contra los patgenos hepatotrpicos.
Este rgano puede remover clulas T CD8+ activadas, apoptticas o no-
apoptticas, pero activadas, de la circulacin e induce apoptosis en ellas por
mecanismos activos o pasivos
(15).
Suficiente data clnica y preclnica apoya la
evidencia de los diversos roles del hgado en modular la inmunidad perifrica de
clulas T (sistmica, mucosal e intraheptica); es necesario sin embargo
profundizar en el rol dual del hgado en la tolerancia de las clulas T y en apoyar la
iniciacin de las respuestas T.
(2)


Actividad antitumoral. Un mecanismo por el cual el sistema inmune heptico
puede ser activado para rechazar los rumores es la desregulacin negativa de los
receptores CD94 y killer immunoglobulin-like receptors (KIR), que bandean
molculas Clase I en las clulas target (son receptores para NK y clulas CD56+ T
(que juegan un rol muy importante en la inmunidad antitumoral)
(16)


Clulas presentadoras de antgenos. Aunque clulas dendrticas precursoras
trafican por el hgado, las clulas residentes, incluyendo las clulas Kupffer, las
clulas endoteliales del sinusoide y los hepatocitos pueden tambin operar como
clulas presentadoras de antgenos.

Las endotoxinas son lipopolisacridos constituyentes de la membrana exterior de
las bacterias gram-negativas Se ha demostrado que la respuesta a las
endotoxinas envuelve activacin de muchas poblaciones celulares diferentes
(monocitos/macrfagos, clulas endoteliales, clulas del msculo liso, neutrfilos)
y conduce a la expresin de citoquinas, metabolitos del cido araquidnico,
especies de oxgeno reactivo e intermediarios de nitrgeno, que son responsables
de las reacciones fisiopatolgicas
(17)
. Sin embargo, se cree que bajas
concentraciones de endotoxinas tienen efectos beneficiosos para estimular la
32

respuesta inmune del husped activndose clulas T, B, monocitos, macrfagos y
clulas dendrticas.

Las endotoxinas estn fisiolgicamente presente en sangre venosa portal a
concentraciones de 100 pg/ml to 1 ng/ml. La limpieza de endotoxinas de la sangre
portal ocurre a travs de clulas que delinean los sinusoides es decir, clulas de

Kupffer y clulas endoteliales del sinusoide heptico. Las endotoxinas
especficamente afectan el procesamiento de antgenos y la expresin de
molculas accesorias, desregulando negativamente la eficiencia de las clulas
CD4+ en el microambiente heptico
(18)



Inmunopatognesis de la Hepatitis.
La apariencia clnica de la hepatitis es una consecuencia de la muerte celular
mediada bien por el sistema inmune extrnseco (clulas T citotxicas) o por stress
intracelular. Este puede conducir a la muerte celular por apoptosis o necrosis,
dependiendo del grado en que se involucre la mitocondria y el balance de factores
que active o inhiban la familia Bcl y las caspasas. Los metabolitos de las drogas
pueden sufrir una serie de reacciones qumicas que afectan organelos como la
mitocondria, el citoesqueleto, el retculo endoplasmtico, los microtbulos o el
ncleo o indirectamente influir sobre estos rganos a travs de la activacin o
inhibicin de kinasas sealadoras, factores de transcripcin y expresin de genes.
La consecuencia es desencadenar necrosis o apoptosis o sensibilizarse a la
accin letal del sistema inmune intrnseco del hgado. Los hepatocitos expresan un
receptor de la muerte CD95 (FAS), que est sobre regulado en la inflamacin.
Esto predispone al hgado dondequiera que estn presentes los linfocitos que
expresen ligando para FAS
En cualquier infeccin viral, la primera lnea de defensa es mediada por las mismas clulas
infectadas
(20).
. La mayora de las clulas reconocen rpidamente la presencia del ARN
viral de doble cadena y responden con la produccin de IFN , el cual interfiere con la
replicacin del virus a travs de la induccin de 2,5-oligoadenylate sintetasa y de la
kinasa dependiente de ARN de doble cadena (PKR), inhibiendo as la sntesis de protenas.
Adems el IFN recluta macrfagos activados que secretan citoquinas y quimokinas (entre
ellas, CCL3) que recluta clulas natural killer, quienes tienen la habilidad de reconocer
targets sin esperar a las molculas clase I del complejo de histocompatibilidad mayor. Una
vez reconocidos los targets, las NK pueden lisar directamente las clulas infectadas por
HBV o interferir en la replicacin de las mismas produciendo IFN y Factor de Necrosis
tumoral alfa. La segunda lnea de defensa son las NKT que expresan, como ya vimos,
marcadores de NK y de T y un nmero limitado de receptores de clulas T (TCR). Estas
clulas pueden mediar la citotoxicidad directamente, produciendo rpidamente grandes
cantidades de IL-4 e IFN
Hay evidencias que sugieren que los virus de Hepatitis B y C explotan
mecanismos intrahepticos de tolerancia para protegerse del ataque inmune
(20)
La
presentacin de antgenos en el hgado puede resultar de la iniciacin o de la
33

tolerancia (principalmente clulas T CD8+) o por la induccin de un fenotipo
regulatorio (principalmente T CD4+)
Respuesta immune adaptativa. Por medio de ella no solo se reconocen clulas
infectadas por el virus sino que tambin se induce y mantiene la memoria especfica. Se han
asociado patrones especficos de anticuerpos con las diferentes fases de la infeccin por
HBV y son usados como herramientas diagnsticas. Anticuerpos contra el antgeno core
(HBcAg) es el primer marcador de infeccin aguda. Anticuerpos contra el antgeno e
(HBeAg) son un signo temprano de infeccin; los anticuerpos contra las glicoprotenas de
las regiones S, preS1, y preS2 son neutralizantes y aparecen cuando HBsAg desaparece
recobrndose de la infeccin. Su produccin es dependiente de las clulas T y los ttulos de
anti-HBs de mas de 10 mIU/mL estn asociados con inmunidad protectora despus de
haberse recobrado de la infeccin y despus de una vacunacin
La respuesta celular inmune para el HBV es mediada por clulas T helper CD4+ y clulas
T citotxicas CD8+. Los pptidos virales presentados por molculas clase II a las clulas T
CD4+ son derivados de protenas HBV fagocitadas o sea que la clula presentadora de
antgenos o est infectada ella misma o ha fagocitado clulas apoptticas infectadas por el
virus. Al clarificarse la infeccin hay una respuesta policlonal vigorosa CD4+ y CD8+
hacia los eptopes de todas las protenas del HBV. Las dos respuestas, innata y adaptativa
estn ligadas a las clulas de Kuppffer.
No se conoce an cual subset del repertorio de linfocitos intrahepticos contribuye
a la inmunidad contra el virus de hepatitis C. Las clulas CD4+ portadoras de
receptores TCR se han visto aumentadas significativamente en HCV mientras que
las clulas alfa beta CD56+ y V alfa 24 TCR positivas estn ausentes. La
poblacin aumentada TCD4+ es predominantemente de Th1 produciendo
Interferon gamma pero no IL-4. El problema para resolver la infeccin por el virus
de hepatitis C puede deberse a una respuesta deficiente de la respuesta inmune
innata o de memoria, la respuesta Th1 puede mediar la patologa inmune.
(22, 23)


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Immune System Semin Liver Dis 2000; 127-142









































36


HEPATITIS AUTOINMUNE: DEFINICIN,
CLASIFICACIN Y TRATAMIENTO
Dra. Gisela Romero S.

La Hepatitis Autoinmune (HA) se ha definido como una hepatitis periportal
predominante, no suelta, usualmente con hipergammaglobulinemia y
autoanticuerpos tisulares, con respuesta a terapia inmunosupresora. Es un
desorden relativamente raro, con predominancia en sexo femenino despus de los
40 aos de edad. No existen caractersticas patognomnicas, el diagnstico
requiere excluir otras causas de enfermedad heptica aunado a un patrn
sugestivo de anormalidades clnicas y de laboratorio.

PERSPECTIVA HISTORICA:
Hace 50 aos, el mdico sueco Waldemstron describi una serie de casos
de mujeres jvenes con una forma severa de hepatitis fluctuante, persistente,
asociada a un rash uniforme, angiomas arcnidos, amenorrea y marcada
elevacin de la concentracin de globulina srica; reportes similares aparecieron
en Australia, Estados Unidos de Amrica, y el Reino Unido y se consider la
etiologa viral; luego con el hallazgo de una fuerte base inmunolgica se
plantearon trminos como Hepatitis Lupoide o Hepatitis Activa Crnica
Autoinmune mantenindose hasta el ao 1980. El Dr. Popper en el ao 1965
describi una caracterstica histolgica de la entidad: la necrosis en sacabocados
o piecemeal de hepatocitos periportales, lo cual constitua, una particularidad y
hallazgo comn de la Hepatitis Activa Crnica. Otros autores le dieron a la
Hepatitis Autoinmune definiciones como: Hepatitis Antgeno de Superficie
Negativa, idioptica, criptognica, no A, no B, Hepatitis Activa Crnica
respondedora a esteroides. Con el uso de la Biopsia Heptica, nuevos test
bioqumicos y seroinmunologa, hubo una mayor aproximacin a la entidad. Al
descubrir una forma menos agresiva, se design otro termino: Hepatitis
Persistente Crnica con infiltrado linfocitico en los tractos portales sin disrupcin
de la placa limitante.
37

Ludwig en 1993 introdujo la nomenclatura de Hepatitis Activa Crnica;
surgieron otros hallazgos histolgicos y criterios clnicos como aumento de
aminotransferasas y duracin de signos y sntomas por un periodo superior a los 6
meses hasta lograr la definicin de Hepatitis Autoinmune. Durante la dcada de
1990, se propusieron cambios radicales en la nomenclatura de enfermedad
heptica crnica que se resumen:
1. Sustitucin de trminos como hepatitis activa crnica y hepatitis
persistente crnica, por el grado de actividad necroinflamatoria y el
estado de febrosis/cirrosis. Utilizar los trminos de hepatitis
periportal o hepatitis de interfase, as como, el de necrosis
piecemeal y hepatitis portal/periportal leve o moderada en lugar de
hepatitis persistente crnica.
2. Realizar designaciones etiolgicas cada vez que fuera posible, Ej.:
Hepatitis Autoinmune, Hepatitis Crnica B, etc.

DEFINICIN DE HEPATITIS AUTOINMUNE:
Es una inflamacin heptica no suelta, predominantemente con hepatitis
periportal con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos contra tejidos, con
buena respuesta a terapia inmunosupresora.

CARACTERSTICAS DE HAI:
No existen caractersticas patognomnicas.
Se deben excluir otras entidades como: hepatitis viral, cirrosis biliar
primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, deficiencia de
alfa 1 antitripsina, abuso de alcohol, uso de drogas y hierbas, agentes
ambientales.
Clnica: en el 50% de los casos, el establecimiento es insidioso. El sexo
femenino est predominantemente afectado, en una relacin 4:1, con dos picos de
establecimiento: peripubertad y entre la 4ta. y 6ta. dcada de la vida, aunque la
mayora de los pacientes se presentan al Gastroenterlogo entre los 50 y 70 aos
de edad. Existe variabilidad en severidad: los pacientes jvenes, presentan
38

usualmente una enfermedad ms agresiva y de difcil control y los ancianos una
forma menos severa. Los sntomas son letargo, malestar, nauseas, anorexia,
prdida de peso, discomford o dolor abdominal, rash, artralgias, mialgias, epistaxis
recurrente, oligomenorrea en mujeres.

Signos: Ictericia, estigmas cutneos, ascitis, rash, hepatomegalia,
esplenomegalia, encefalopata leve.

Bioqumica
Srica: | AST, | ALT, bilirrubina normal, fosfatasas alcalinas
moderadamente elevadas, hipergammaglobulinemia, | IgG en
forma selectiva.
Cobre, ceruloplasmina y 1 antitripsina: normales.

Parmetros
Inmunolgicos ANA, SMA, Anti-LKM-1 positivos, AMA negativo.

Marcadores
Virales: Negativos.

Desordenes
Concurrentes: Tiroiditis, Artritis reumatoide, diabetes y otros.
No existe historia de hepatotoxicidad o ingesta de alcohol.

Biopsia Heptica: Hepatitis de Interfase.






39

PRESENTACIONES TPICAS:
Establecimiento insidioso con una fase prodromo de varias semanas o
meses y con historia de enfermedad tipo influenza. El letargo es caracterstico y
denomina los sntomas.
Los signos de enfermedad heptica varan ampliamente.
Aproximadamente, el 30% de los pacientes, especialmente jvenes, presentan un
cuadro agudo semejante a una hepatitis viral. Un 15 a 20% de los pacientes se
encuentran asintomticos y la enfermedad se detecta como resultado del hallazgo
de aumento de aminotransferasas o al investigar otra condicin como diabetes,
artritis reumatoide, rash en piel etc. La frecuencia de cirrosis en pacientes
asintomticos es muy similar a aquellos sintomticos.
Las pacientes femeninas cuyos sntomas y signos aparecen durante el
embarazo, ameritan un diagnstico pronto y la institucin de terapia para evitar los
riesgos al feto.
El 40 a 50% de los pacientes con Hepatitis Autoinmune (HAI), presentan al
menos un desorden inmunolgico extraheptico:
Enfermedad Tiroidea: Tiroides de Hashimoto, Enfermedad de Graves.
Artritis Reumatoide.
Diabetes Mellitus.
Sndrome de Sjgren.
Polimiositis.
Deficiencia de IgA.
Trombocitopenia Idioptica.
Urticaria.
Vitligo.
Enfermedad de Addison.
Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
Enfermedad Celiaca.



40

INVESTIGACIONES DE LABORATORIO:
Bioqumica Srica:
- | AST - | ALT.
- Bilirrubina total normal
- Fosfatasas Alcalinas |.
- | Gammaglutamyl Transferasa.
- | IgG.
- | IgM (moderadamente elevadas).
- IgA normal.

Elevaciones leves de aminotransferasas e IgG baja no se relacionan con
enfermedad inactiva o leve y no excluye el diagnstico de HAI.

GENETICA EN HEPATITIS AUTOINMUNE;
Existen tres genes como posibles moduladores de susceptibilidad y
severidad en hepatitis autoinmune tipo 1: el sexo femenino, antgeno leucocitario
humano. HLA, DRB, alelos que codifican histidina o arginina DRB13, lisina a
DRB71 o valina DRB86 y el alelo CTLA4*g. El cuarto, TNFRSF6 debe ser
confirmado. No todos los individuos con riesgo desarrollarn la enfermedad clnica
y la expresin de la enfermedad depender de la interaccin de el Pool de
Genes Permisivos ejemplo, el husped, con el ambiente. El fenotipo clnico
resultante, depender de la dosis de genes e interaccin gentica. El genoma
presenta polimorfismo, cada uno de los cuales puede intensificar la respuesta
inmune por s mismo. No es sorprendente observar pacientes con HAI tipo 1 con
B
8
-DRB1*0301 con un curso ms severo de la enfermedad que aquellos con
DRB1*0401, teniendo como nica diferencia, la sustitucin de un aminocido. Tres
genes de citokinas han sido investigados en HAI tipo 1: TNFA, Interleucina 1 e
Interleucina 10. La IL-1 es una citokina proinflamatoria, importante mediadora de la
fase aguda de la inflamacin y de la sntesis de colgeno por las clulas estelares.
La IL-10 es una citokina anti-inflamatoria involucrada en el control del balance
41

entre linfocitos TH1 y TH2 como respuesta inmune. La IL-10 tiene propiedades
antifibroticas.

CLASIFICACIN DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE:
1. Hepatitis Autoinmune tipo 1:
Caractersticas:
Presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) as como anticuerpo
antimsculo liso (SMA). Clnicamente son pacientes con ANA-Positivo,
hipergammaglobulinemia en el 97% de ellos, con elevacin de IgG. Esta
forma de HAI representa el 80% de los casos. La HAI tipo 1, fue primero
descrita como lupoide, clsica o idioptica por Mackay. El 70% de los
pacientes son mujeres con un pico de incidencia entre 16 y 30 aos de
edad. Se observa asociacin con otros sndromes inmunes. El curso
clnico no es usualmente fulminante y el establecimiento agudo es muy
raro. El 25% de los pacientes tienen cirrosis heptica al momento del
diagnstico.
ANA: son anticuerpos que muestran especificidad para protenas
funcionales y estructurales en el ncleo celular. Pueden ser dirigidos
contra membranas nucleares o el DNA. Desafortunadamente, para
razones diagnsticas, los antgenos son heterogneos e
incompletamente definidos. Las determinaciones de ANA se realizan
rutinariamente por inmunofluorescencia indirecta sobre secciones
criostticas de hgado de ratas. ANA representa el autoanticuerpo de
HAI ms comn y ocurre en altos ttulos, usualmente exceden 1:160, sin
embargo, los ttulos no se correlacionan con el curso, pronstico,
progresin, necesidad de transplante heptico o actividad de la
enfermedad.
Anticuerpos Antimsculo Liso: Estn dirigidos contra protenas del
citoesqueleto tales como actina, troponina y tropomiosina. Suelen ocurrir en
altos ttulos en asociacin con ANA no son altamente especficos para HAI y
pueden aparecer en enfermedad heptica avanzada por otras etiologas y en
enfermedades infecciosas y desrdenes reumticos a ttulos menores de 1:80.
42

Los autoanticuerpos SMA son determinados por inmunofluorescencia
indirecta en estmago de ratas. Cuando estn presentes en pacientes muy
jvenes, los ttulos son tan bajos como 1:40.

2. Hepatitis Autoinmune tipo 2 (HAI-2):
Est caracterizada por la presencia de autoanticuerpos LKM-1 contra
CYP 2D6. El 10% de los casos, presentan autoanticuerpos LKM-3
contra difosfato ridinglucuronosyltransferasa (UGT
s
). en contraste con la
HAI-Tipo 1; en la tipo 2 existen autoanticuerpos rgano-especficos
adicionales, tales como: anti-tiroides, anti-clulas parietales, anti-clulas
de Langerhans. El nmero de sndromes inmunes extrahepticos tales
como diabetes, vitligo, enfermedad tiroidea autoinmune, son muy
prevalentes. Los niveles de inmunoglobulina srica son moderadamente
elevadas con una reduccin de IgA. La HAI tipo 2 es un raro desorden
que afecta al 20% de los pacientes con HAI en Europa, y solo al 4% de
los pacientes con HAI de los Estados Unidos. Existe predominancia
femenina. Con un promedio de edad de inicio del cuadro alrededor de
los 10 aos, aunque la HAI tipo 2 tambin se ha observado en adultos
europeos. Los portadores de HAI-2 tienen alto riesgo de progresar a
cirrosis y a un curso fulminante. Cuando se diagnostica en nios, es
frecuente que la cirrosis este presente al momento del diagnstico.
En HAI tipo 2 encontramos los siguientes autoanticuerpos:
Autoanticuerpos contra antgenos del retculo endoplasmico:
constituidos por dos grupos de familias que juegan un papel principal en
las 2 fases del metabolismo heptico: CYPs y UGT (difosfato vidn
glucuronosyltransferasas). Ambas familias enzimticas son blancos
preferidos para la respuesta de las clulas B en enfermedad heptica
autoiunmune. En 1973 la inmunofluorescencia indirecta describi
anticuerpos reactivos contra el tbulo renal proximal y el citoplasma
hepatocelular llamados LKM-1. Entre 1988 y 1991, el antgeno 50 KD
del autoanticuerpo LKM-1 fue identificado como CYP 2DG. Estos
autoanticuerpos inhiben la actividad de CYP 2D6 in vitro, capaz de
43

activar los linfocitos T que infiltran el hgado, indicando que en los
procesos autoinmunes se involucran la actividad de clulas B y clulas
T.
3. Hepatitis Autoinmune Tipo 3 (HAI-3)
Serolgicamente es definida por la presencia de autoanticuerpos contra
el antgeno soluble hgado / pncreas (SLA/LP) con alta especificidad
para HAI. Es detectable en el 10 a 30% de todos los pacientes con una
forma severa de hepatitis autoinmune. El 74% de os pacientes
presentan otros marcadores serolgicos de autoinmunidad que incluyen
SMA y anticuerpos antimitocondriales. La prevalencia de HAI-3 es
menor que HAI-2, afecta al sexo femenino en el 90% de los casos y
tiene una edad de aparicin entre 20 y 40 aos. Clnicamente es similar
a HAI tipo 1.
Autoanticuerpos Adicionales en HAI:
El receptor asialoglicoprotena, es una glicoproteina especfica del
hgado en la membrana celular.
Este antgeno es observado en el 88% de los pacientes con HAI, sin
embargo, los anticuerpos anti-ASGPR son encontrados tambin en
Hepatitis B y C, enfermedad heptica alcohlica y cirrosis biliar primaria.
Los niveles de anticuerpos anti ASGPR varan de acuerdo a la actividad
inflamatoria de la enfermedad y pudiera jugar un papel como marcador
para monitorear la eficacia teraputica.
Anticuerpos anti-cetosol tipo 1 (Anti LC-1) es un segundo marcador de la
HAI tipo 2.el cual se ha detectado en el 50% de los pacientes con anti
LKM positivo. Otros datos sealan su ocurrencia en combinacin con
ANA y autoanticuerpos SMA as como en hepatitis crnica C. Los
anticuerpos 1C-1 parece correlacionarse con actividad de la
enfermedad, a diferencia de los anticuerpos anti LKM.
Autoanticuerpos citoplsmico antineutrfilo (ANCA) son detectados en el
65 a 96% del suero. Son raros en HAI-2 no se recomienda su
determinacin de rutina.
44


HISTOLOGA HEPTICA:
La biopsia heptica es mandatoria en todo paciente con criterios clnicos de
hepatitis autoinmune aunque no existen caractersticas morfolgicas
patognomonicas. Existe un cuadro histolgico muy importante como es la hepatitis
de interfase (periportal o paraseptal) con infiltrado necroinflamatorio
linfoplasmocitario predominantemente en los casos severos; existe compromiso
lobular (intra-acenar) con necrosis en puente portal-portal o central-portal, rosetas
de clulas hepticas y regeneracin nodular. Se excluyen del diagnstico de HAI
los pacientes con cambios en los ductos biliares tpicos de cirrosis primaria o
colangtis esclerosante primaria, aunque pueden ser clasificados como sndrome
de sobreposicin o variantes.

HEPATITIS AUTOINMUNE AUTOANTICUERPOS NEGATIVOS:
Entre el 10 al 20% de los pacientes con HAI son seronegativos para los
autoanticuerpos convencionales. (ANA, SMA, anti-LKM). Estos casos son
clasificados como hepatitis crnica criptignica. En muchos casos, los
autoanticuerpos aparecen en forma tarda, a menudo durante la terapia
inmunosupresora. Las razones de esta condicin no son claras, pero es posible
que en el caso de enfermedad severa exista masiva liberacin de componentes
tisulares desde el hgado lesionado, que bloquea la deteccin de autoanticuerpos
por inmunofluorescencia dada la formacin de complejos inmunes. En estos
casos, el diagnstico de HAI se establece en base a anormalidades bioqumicas,
hipergammaglobulinemia, histologa heptica y criterios de exclusin de otras
causas de enfermedad heptica. Estos pacientes pueden presentar positividad
para pANCA y HLA B8, DR3 o DR4. En trminos de variabilidad en severidad de
la enfermedad, respuesta al tratamiento y pronstico, son indistinguibles de
pacientes con autoanticuerpos convencionales presentes.



45

HEPATITIS AUTOINMUNE COLESTSICA:
Se trata de pacientes con criterios para HAI con marcada (> 5 veces)
elevacin de fosfatasa alcalina srica la cual se normaliza con el inicio de la

terapia inmunosupresora. Sin embargo se deben considerar sndromes de
sobreposicin de HAI con Cirrosis Biliar Primaria o Colangtis Esclerosnte
Primaria.

CONSUMO DE ALCOHOL:
Un paciente con ingesta alcohlica y criterios de HAI se deben plantear dos
posibilidades: 1. Que el paciente no presente HAI y el alcohol sea la causa
primaria de dao heptico. 2. Tener HAI y el alcohol puede ser un factor que
contribuya al dao heptico.
La GGT puede estar elevada tanto en HAI como en hepatopata alcohlica.
La hepatitis de interfase puede aparecer en casos de esteatohepatitis
alcohlica y HAI.
La hipergammaglobulinemia ocurre en ambas entidades.
En el 25 a 40% de los pacientes con enfermedad heptica alcohlica
existen ANA o SMA positivos a ttulos bajos y anti LKM1 y pANCA en varios
casos. A favor del diagnstico de HAI estara un nivel alto de IgG, normal IgA y
ttulos altos de autoanticuerpos.


HEPATITIS VIRAL:
El 20 a 40% de los pacientes con Hepatitis Crnica B o C pueden presentar
autoanticuerpos positivos a ttulos bajos (1:40 1:80). Esto trae dilemas para el
diagnstico y el tratamiento debido a que el Interfern puede enmascarar o
exacerbar una condicin autoinmune y los esteroides de uso en HAI, pueden
aumentar la replicacin viral. Es necesario estudiar al paciente con cautela debido
a que ocasionalmente puede haber coexistencia de HAI y hepatitis viral crnica
B o C.
46

SISTEMA DE PUNTOS BASADO EN GRUPO INTERNACIONAL DE HEPATITIS
AUTOINMUNE PARA EL DIAGNSTICO DE HAI





























47


TRATAMIENTO:
La predmisona sola o a bajas dosis con azatioprina, constituyen el
tratamiento para todas las formas de HAI. Tres estudios clnicos controlados han
demostrado que esos regmenes mejoran las manifestaciones clnicas, laboratorio
e histolgicas de la enfermedad e incrementan la sobrevida. La terapia combinada
es preferida debido a la menor presencia de efectos colaterales inducidos por los
cortecosteroides.
En los pacientes con enfermedad leve o moderada el beneficio de la terapia
esteroidea es incierto.
El 65% de los pacientes con HAI tratados, entran en remisin dentro de 18
meses, y el 80% alcanza la remisin en 3 aos. La sobrevida despus de 10 y 20
aos, excede el 80% y la expectativa de vida durante ste perodo es comparable
a la de individuos normales a la misma edad, sexo y regin geogrfica.
La terapia con corticoesteroides no siempre es exitosa y completa por lo
que existen esfuerzos para mejorar la intervencin teraputica.
El 9% de los pacientes se deterioran a pesar de recibir el rgimen
apropiado, el 13% desarrolla efectos colaterales intolerables y la mayora de ellos
descontina la terapia, 13% mejora pero no alcanza remisin. El 50% de los
pacientes que entran en remisin, recaen a los 6 meses despus de descontinuar
la medicacin y el 70% recae a los tres aos. La progresin a cirrosis ocurre en el
40% de los pacientes despus de 10 aos y solo el 15% de los individuos
completan la resolucin de su enfermedad a los 5 aos.

INDICACIONES DE TRATAMIENTO:
Pacientes sintomticos con fatiga, mialgias, artralgias, ictericia, con
anormalidades de laboratorio que reflejan severidad inflamatoria heptica, tienen
indicacin absoluta de tratamiento con corticoesteroides; anormalidades de los
niveles de AST (> 10 veces) y ALT (> 5 veces), con gammaglobulina elevada
(> 2 veces) identifica a los pacientes con una motilidad del 40% a los 6 meses. La
presencia de necrosis en puente, colapso mutiacinar por histologa heptica,
48

presagia la presencia de cirrosis en el 82% de los casos, y una mortalidad del
45%. El diagnstico de cirrosis al momento de la presentacin, est asociado con
una mortalidad a los 5 aos, en el 58% de los casos y desarrollo de vrices
esofgicas en el 54% de los casos.
Anormalidades de laboratorio e histolgicas menores al momento de la
presentacin estn asociadas a mejor pronstico inmediato y la decisin de tratar,
se basar en la naturaleza y severidad de los sntomas y del comportamiento
clnico de la enfermedad 49% de esos pacientes, progresan a cirrosis en 15 aos
y la mortalidad a los 10 aos es del 10%.
Pacientes con cirrosis compensada, ausencia de inflamacin hepatocelular
o leve, hepatitis de interfase, asintomticos no tienen indicacin de terapia
esteroidea.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
a) Poblacin Infantil: Los nios pueden presentar enfermedad ms
severa que el adulto y responden bien al tratamiento esteroideo.
b) Estado Menopusico: No afecta la severidad de la enfermedad o la
respuesta al tratamiento con esteroides; las mujeres post-
menopusicas debern ser tratadas vigorosamente si renen los
criterios para tratamiento.
c) Embarazo: No contraindica el tratamiento. La azatrioprina no es
teratogenica en mujeres embarazadas con HAI. El nacimiento de
prematuros ocurre en el 30% de los casos; los nios de bajo peso al
nacer ocurren en el 35%; y la necesidad de cesreas es del 26%, la
muerte fetal es de 33%, en relacin con la prematuridad.
d) La HAI puede tener un establecimiento agudo, o raras veces,
fulminante, por lo que se impone la instauracin inmediata de terapia
con corticoesteroides para salvar la vida de los pacientes. Los pacientes
con criterios de HAI y seronegatividad deben ser tratados
empricamente con esteroides.

49


Indicaciones para terapia convencional:
- Estado post-menopusico.
- Osteoporosis o compresin vertebral.
- Diabetes.
- Hipertensin Arterial.
- Obesidad.
- Labilidad emocional / depresin.
- Citopenias.
- Embarazo.
- Malignidad Activa.



REGIMEN DE TRATAMIENTO CONVENCIONAL
Terapia Combinada Prednisona sola

Semanas
Prednisona
(mg/da)
Azatioprina
(mg/da)
Prednisona
(mg/da)
1
1
2
Mantenimiento
30
20
15
10
50
50
50
50
60
40
30
20









50

TERAPIA STANDARD PARA RESULTADOS SUBOPTIMOS DE TRATAMIENTO

Resultado Subptimo Definicin Clnica Tratamiento

Falla teraputica









Respuesta incompleta.
Toxicidad de la Droga.






Recada despus de
suspensin

| AST ascitis,
encefalopata, deterioro
histolgico.







Mejora sin remisin
Terapia continua > 3 aos
Intolerancia al
medicamento reduccin
de dosis o suspensin.



AST > 3 veces.

Prednisona 60 mg/da
o
Prednisona 30 mg +
Azatioprina 150mg/da.
(Disminuir dosis
mensualmente hasta
nivel de
mantenimiento).


Bajas dosis de Prednisona
o Azatioprina Reducir
dosis al 50% Descontinuar





Tratamiento standard si es
una primera recada.
Bajas dosis de Prednisona
o Azatioprina por tiempo
indefinido si hay mltiples
recadas.


51

RECAIDAS DESPUS DE LA REMISIN Y SUSPENSIN DE LAS
DROGAS:
Las recadas connotan recrudescencia de la enfermedad despus de la
remisin y suspensin de las drogas. Se caracteriza principalmente por presencia
de artralgias e incremento de los niveles de AST (> 3 veces), as como hepatitis de
interfase en la histologa, todo lo cual justifica retratamiento con el rgimen
original. Las recadas ocurren en el 20 al 100% de los pacientes segn el criterio
de remisin previa a la suspensin de las drogas. La restauracin de la
arquitectura heptica a lo normal antes de la suspensin del tratamiento, se ha
asociado con un 20% o menos de recadas; la presencia de cirrosis o hepatitis de
interfase durante el tratamiento esta asociado casi invariablemente con recadas.
Aunque el retratamiento induce remisin, las recadas vuelven a ocurrir en el 79%
de los pacientes dentro de 6 meses despus de descontinuar la terapia.

TRANSPLANTE HEPTICO (OLT):
Es el tratamiento efectivo para el paciente descompensado. La respuesta a
los corticoesteroides es el ndice pronstico ms confiable previo transplante
heptico y todos los pacientes antes de OLT, debern recibir al menos 2 semanas
de tratamiento esteroideo. La falla para reducir la hiperbilirrubinemia en pacientes
con necrosis multiacinar est invariablemente asociada con mortalidad temprana y
la mayora de los ndices de laboratorio predicen una sobrevida en el 98% por 6
meses posterior al OLT. La sobrevida a los 10 aos despus de OLT es del 75% y
los autoanticuerpos e hipergammaglobulinemia desaparecen dentro de 2 aos. La
recurrencia de HAI posterior a OLT se reconoce en el 17% de los pacientes,
despus de 5 +- 1 aos especialmente en individuos quienes reciben inadecuada
inmunosupresin. Es infrecuente que la enfermedad recurrente pueda progresar a
cirrosis y resulte en insuficiencia del injerto. La posibilidad de recurrencia no afecta
la decisin de OLT pero si puede influenciar la decisin de suspender los
corticoesteroides despus del procedimiento.


52

NUEVAS DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE HAI:
La mejor comprensin de los mecanismos de activacin del inmunocito y la
emergencia de nuevos agentes inmunosupresores con acciones muy selectivas,
han creado oportunidades para mejorar el tratamiento de HAI.
Ciclosporina: (5 a 6 mg/Kg da) se utiliza en casos de falla a la terapia
convencional con corticoesteroides y azatioprina o en casos de intolerancia al
tratamiento.
Es de primera lnea en nios y adultos. La ciclosporina se une a la ciclofilina
e inhibe la actividad de fosfatasa del calcineurin. La ciclosporina se ha comparado
con la terapia convencional y no se ha incorporado en el algoritmo de manejo
standard. Efectos colaterales: insuficiencia renal, HTA, malignidad.
Tacrolimus: (4mg dos veces al da) inhibe la expresin del receptor de
IL-2, lo cual altera el ciclo de progresin y la expansin de linfocitos T citotxicos.
El tacrolimus mejora los niveles de aminotransferasas y bilirrubina. Es una terapia
emprica para el paciente recalcitrante, pero es costoso y potencialmente txico.
Mofetil Mycofenolato (1 g 2 veces al da): es un ester prodroga del cido
mycofenlico e inhibe la deshidrogenasa monofosfato inosina. Disminuye la
sntesis de DNA. Se describen casos de pacientes que no respondieron a
azatioprina que lo hicieron con Mofetil Mycofenolato.
Budesonida (3 mg 3 veces al da): Es un glucocorticoide de segunda
generacin con clearence de primer paso por el hgado. En Europa ha demostrado
utilidad en pacientes con HAI leve no tratados previamente.
cido ursodeoxiclico (13 a 15 mg/Kg da): actividad antiinflamatoria e
inmunomoduladora. Reduce la expresin del HLA clase I. Reduce la produccin
de inmunoglobulina, inhibe IL-2, IL-4 y la produccin de Interfern y, inhibe la
sentelasa de xido ntrico y reduce la produccin de especies oxigeno reactivas
(ROS)
El tratamiento con 600 mg/da por 2 aos ha resultado en mejora clnica,
de laboratorio e histolgico de pacientes Taponeses. El papel del cido
ursodeoxyclico en HAI es incierto y su valor queda restricto a individuos del
Japn con enfermedad leve o no complicada.
53

Deflazacort: es un derivado oxazolino de la prenisolona con actividad
antiinflamatoria e inmunomoduladora. La experiencia en HAI es muy limitada y
restricta a terapia de mantenimiento para pacientes en remisin. El Deflazacort
puede usarse a dosis de 7,5 mg y sustituir 5 mg. de Prednisona.
Otras drogas como 6 mercaptopurina se han utilizado cuando hay falla de
tratamiento con azatioprina a dosis de 50 mg./da e incremento de 1,5 mg x Kg
da
Terapias Futuras:
Inhibicin competitiva de presentacin de autoantigenos.
CTLA 4 soluble.
Vacunacin de Clulas T
Citokinas.
Terapia Gnica.
ESTRATEGIAS DE MANEJO EN POBLACIONES ESPECIALES:
Pacientes Vigilar Estrategia de manejo

Nios

Evitar deterioro del crecimiento lineal y
desarrollo seo
Minimizar efectos fsicos / cosmticos

Terapia agresiva: Azatioprina o 6
Mercaptopurina. Alternar das de
tratamiento.

Ancianos o
Mujeres
Posmenopusicas.

Evitar osteopenia prevenir compresin
vertebral.
Minimizar efectos oncognicos.

Terapia combinada, adicionar rgimen
de Ca
++
y Vit. D, E. Bajas dosis de
Prednisona o Azatioprina despus de
recadas.

Cirrosis

Prevenir citopenia o sangrado.
Evitar retencin de fluidos y diabetes.
Prevenir osteopenia

Terapia combinada. Rgimen seo.
Bajas dosis de Prendsona o Azatioprina
despus de recadas.

Embarazo o su
posibilidad

Evitar prematuridad.
Minimizar riesgos de teratognesis.
Prevenir sangrado varicela.

Prednisona standart. Evitar Azatioprna.
Dar anticonceptivos si existe hipertensin
portal.

Hepatitis
criptognica
(seronegativa)

No tratamiento.
Dagnstico de hepatitis viral o txica.

Terapia combinada. Estudios
serolgicos. Investigar nuevos
autoanticuerpos.

Condiciones
comorbidas

Evitar agravar la condicin

Terapia combinada standard.
Tratamiento agresivo del estado
comorbido.

54

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57


HEPATOTOXICIDAD POR DROGAS Y XENOBITICOS
Dra. Gisela Romero S.

INTRODUCCIN:
Las drogas y hierbas son una causa importante de dao heptico. Los
mecanismos son variables y complejos y en la mayora de los casos, poco
entendidos. Muchas drogas causan toxicidad directa y la injuria es predecible,
relacionada con la dosis. En otras personas el dao por droga ocurre segn la
susceptibilidad y no por la dosis. Existen mecanismos de hipersensibilidad en el
individuo as como idiosincrasia para producir dao heptico por drogas.
El dao heptico por drogas se divide en agudas y crnicas. Agudas tipo
lesin hepatocelular, colestasis (con o sin inflamacin) y reacciones miscelneas.
Crnicas como hepatopata crnica con fibrosis cirrosis y tumores.
Se considera que ms del 10% de los casos de hepatitis aparente son
debido a injuria inducida por drogas lo cual incrementa al 40% despus de los 50
aos. En Estados Unidos, el 25% de los casos de insuficiencia heptica fulminante
puede ser el resultado de reacciones adversas a agentes medicinales.
FACTORES IMPLICADOS EN LA HEPATOTOXICIDAD:
1. Relacionados con el metabolismo de la droga.
2. Factores del husped.

METABOLISMO DE LAS DROGAS:
Las reacciones de biotransformacin destoxifican de componentes txicos
potenciales, sin embargo tales reacciones pueden convertir agentes no txicos en
productos txicos.
La biotransformacin consiste en dos fases:
FASE I: estas reacciones son llamadas Oxidasas de funcin mixta (OFM) o
Monooxigenasa. El Sistema OFM consiste en enzimas llamadas citocromo P-450
y citocromo NADPH C reductasa y cofactores.
El citocromo P-450 es una familia de isoenzimas o isoformas.
58




Droga Metabolito Activo Conjugacin




FASE II: la conjugacin con glutatin , glucuronato, sulfato y glicina, puede
servir para destoxificar un intermediario activo. La deficiencia de glutatin (GSH)
eleva la toxicidad de frmacos como el acetaninofn.

FACTORES DEL HUESPED:
- Edad: los adultos son ms susceptibles a la injuria por isoniacida,
halotano, acetaninofn; los nios son ms susceptibles al dao por
aspirina y valproato.
- Sexo: el sexo femenino es ms susceptible que el masculino,
particularmente para la aparicin de hepatitis crnica.
- Dosis: a mayor dosis, mayor posibilidad de hepatotoxicidad, lo cual
ocurre con el acetaninofn y tetracidinas.
- Duracin / Dosis total: ejemplo de ellas es la injuria asociada al
Metotrexato.
- Oxigenacin Tisular: la hipoxia aumenta los efectos hepatotxicos del
CCl
4
.
- Ruta de Administracin: la administracin endovenosa de las
tetraciclinas es txica.
- Interaccin con drogas: El uso de Valproato y Cloropromazina juntas,
conduce a colestasis; rifampicina e isoniacida juntas son mas
hepatotxicas que solas; el alcohol aumenta los efectos hepatotxicos
de hidrocarburos, acetaninofn, metotrexato, isoniacida.
Fase I
Toxificacin
Citocromo
P-450
Dao heptico
Fase II
Destoxificacin
GSH-Transferasas
Glucuronidasas
Hidrolasas
59

- Funcin Renal: el deterioro de la funcin renal produce mayor toxicidad
de drogas con excrecin renal.
- Enfermedades subyacentes: SIDA aumenta la susceptibilidad del dao
heptico por sulfametoxazole, trimetoprim, oxacilina, dapsone.
- Factores Genticos: los metabolizadores lentos son ms susceptibles al
dao heptico por drogas. Genticamente, un defecto en la actividad de
la hidrolasa epoxido aumenta la susceptibilidad del dao heptico por
fenitoina; as como los acetiladores afectan la susceptibilidad a la
isoniacida.
- Intervalo: Las dosis diarias de metotrexato son ms txicas que dosis
semanales.
- Endocrino / metablico: el hipertiroidismo aumenta la toxicidad del CCl
4
;
la obesidad aumenta la toxicidad del halotano y acetaninofn al inducir
el P-450 2E1.

CLASIFICACIN DEL DAO HEPTICO POR DROGAS:
Necrosis Hepatocelular: dividida en toxicidad directa e idiosincrasia.
Toxicidad directa: la mayora de las hepatotoxinas producen en forma
directa necrosis heptica relacionada con la dosis y con efectos sobre otros
rganos como el rin. El dao puede tener lugar en diferentes sitios. El
tetracloruro de carbono e hidrocarbonos causan severa necrosis en la zona 3
(centrilobular) e infiltracin grasa; el fsforo produce dao en la zona 1 (periportal);
la ingestin de amanita resulta en necrosis hemorragica fatal; las altas dosis EV de
tetraciclina, especialmente en mujeres embarazadas, producen infiltracin grasa
tipo gotas finas difusas con un cuadro clnico semejante a una hepatitis.
La sobredosis aguda de un analgsico no narctico como el acetaninofn
produce insuficiencia heptica fulminante. Dosis superiores a 10 o 15 g. o mas de
4 g/da por varios das en adultos, depleta el glutatin heptico, el cual
normalmente destoxifica la droga. Cuando este mecanismo se satura, los
intermediarios libres resultantes, se unen a macromoleculas hepticas y producen
60

necrosis, permanentemente en la zona 3 del lbulo heptico; el dao
microvascular parece ser un mecanismo temprano de injuria.
El dao heptico no es aparente sino hasta el 2 o 5 da de la ingestin de
acetaninofn, cuando evidencias clnicas y bioqumicas de necrosis hepatocelular
se desarrollan. La mortalidad incrementa cuando la dosis ingerida excede los
25 g.; en pacientes alcoholicos, dosis mucho mas bajas pueden ser fatales, como
resultado de la induccin del P-450 por etanol con la consiguiente formacin de
intermediarios txicos y deplecin de glutatin. La acetilcistena repone el
glutatin, previene la necrosis heptica y puede salvar la vida si se administra en
las primeras 10 a 12 horas de la ingesta del frmaco; dosis de 140 mg / Kg VO,
seguido por 70 mg / Kg cada 4 horas por 3 das o por va endovenosa, 300 mg /
Kg en infusin por 20 horas, con 50% de la dosis dada en los primeros 15 minutos.
Idiosincrasia: las drogas pueden producir necrosis hepatocelular aguda
indistinguible de una hepatitis viral. Los mecanismos por los cuales ocurren no son
claros. Agentes como Isoniacida, metildopa, inhibidores de la monoaminooxidasa,
indometacina, propiltiouracilo, fenitona, diclofenac y halotano pueden producir
hepatotoxicidad por idiosincrasia.
La isionacida causa elevacin transitoria de aminotransferasas en el 20%
de los pacientes. Hepatitis franca ocurre en el 1-2% y puede ser fatal. Las
personas mayores de 35 aos que reciben simultneamente rifampicina, son mas
susceptibles, aunque la incidencia de hepatotoxicidad parece ser mayor en
acetiladores lentos. La hepatitis relacionada con isoniacida puede aparecer dentro
de pocas semanas de inicio de la droga y tardar en desaparecer hasta un ao. Si
la droga no se suspende, puede ocurrir hepatitis crnica progresiva y cirrosis.
La hepatitis relacionada con el halotano, tiende a ocurrir despus de
exposiciones repetidas al anestsico en un perodo corto de tiempo; la aparicin
de fiebre post-operatoria inexplicada puede ser un primer signo de hepatotoxicidad
por halotano. Los mecanismos de dao no son claros; la formacin de
intermediarios reactivos, hipoxia celular, peroxidacin lipidica y dao inmunolgico
pueden jugar un papel. La obesidad puede ser un factor de riesgo debido a que
los metabolitos del halotano se depositan en el tejido adiposo. La hepatitis se
61

desarrolla dentro de pocos das a 2 semanas de la ciruga. Se debe investigar
hepatitis viral A, B, C. La mortalidad es alta y quienes sobreviven se recuperan por
completo. Metoxyflurane y Enflurane son anestsicos que pueden producir el
mismo sndrome.

COLESTASIS:
Varias drogas pueden producir reaccin colesttica primaria. Dos formas de
injuria colesttica son conocidas colestasis tipo Fenotiazina es una inflamacin
periportal con establecimiento agudo, fiebre y altos niveles de aminotransferasas
as como fosfatasas alcalinas. Se debe descartar obstruccin biliar extraheptica.
La reaccin parece ser por idiosincrasia con eosinofilia y reaccin de sensibilidad,
puede haber toxicidad directa a canalculos hepticos, por interferencia con la
ATPasa N
a
+
-K
+
de membrana. Este tipo de colestasis ocurre en el 1% de los
pacientes que reciben clorpromazina y menos en los que reciben fenotiazinas. El
cuadro desaparece al suspender la droga y es raro que el cuadro progrese como
una cirrosis biliar. El cuadro clnico producido por antidepresivos triciclicos,
clorpropamide, fenilbutazona, estolato de eritromicina y otras drogs es similar.

Colestasis tipo esteroides: Es una reaccin con poca o sin inflamacin
hepatocelular. El establecimiento es gradual, sin sntomas sistmicos, fosfatasas
alcalinas elevadas, aminotransferasas poco elevadas y la biopsia heptica
muestra stasis biliar centrizonal con poca reaccin portal o desarreglo
hepatocelular. La resolucin es completa al suspender la droga. Este tipo de
colestasis es producida por anticonceptivos orales, metiltestosterona, esteroides
alquilados C-17. El 1 2% de mujeres que reciben anticonceptivos orales,
desarrollan este sndrome. La reaccin parece ser una exageracin de los efectos
fisiolgicos de hormonas sexuales sobre la formacin de bilis, mas que
sensibilidad inmunolgica o citotoxicidad de membrana. La interferencia con el
flujo de agua canalicular, disfuncin de microfilamentos y alteracin de fluidez de
la membrana, son mecanismos implicados en esta reaccin. Las mujeres que
62

desarrollan colestasis durante el embarazo pueden luego presentarlo con la
ingesta de anticonceptivos orales y viceversa.

REACCIONES MISCELNEAS:
Muchas drogas como cido aminosalislico, cido valproico, causan formas
mixtas de disfuncin heptica, reaccin granulomatosa, etc. La Lovastatina y
drogas que regulan el colesterol plasmtico pueden producir aumento de
aminotransferasas, aunque no dao heptico severo.

ENFERMEDAD HEPTICA CRNICA POR DROGAS:
La isoniacida, metildopa, nitrofurantona pueden producir un dao
indistinguible a una hepatitis crnica. Su establecimiento puede ser agudo o mas
insidioso y la progresin a cirrosis puede ocurrir. Pacientes que reciben
acetaninofn por largo plazo a dosis de 3 g/da pudieran desarrollar una hepatitis
crnica. La amiodarona ocasionalmente produce injuria heptica crnica que
asemeja histolgicamente enfermedad heptica alcohlica con cuerpos de Mallory
y fosfolipidosis de membrana como un factor en la patognesis.
La clorpromazina puede en raras ocasiones, producir colestasis crnica con
fibrosis biliar. La quimioterapia intrarterial puede producir un sndrome similar a la
colangitis esclerosante especialmente con floxuridine. Los pacientes que reciben
metotrexato por psoriasis o artritis reumatoide pueden desarrollar
progresivamente, fibrosis heptica. Los expertos recomiendan realizar biopsia
heptica cuando la dosis acumulativa de metotrexato alcanza 1,5 a 2 g.
Los arsenicales pueden producir fibrosis heptica e hipertensin portal; la
ingesta de vitamina A y niacina pueden producir a altas dosis, fibrosis heptica
En pases tropicales y subtropicales, el consumo de aflatoxinas puede
producir enfermedad heptica crnica y carcinoma hepatocelular.
Los anticonceptivos orales no solo estn implicados en colestasis heptica
sino en el desarrollo de adenomas hepticos y mas raro, carcinoma hepatocelular;
igualmente se han implicado en la aparicin de hiperplasia nodular focal
usualmente subclnico y pueden presentarse con ruptura intraperitoneal sbita y
63

hemorragia. La trombosis de la vena heptica y sndrome de Budd Chiari pueden
ocurrir en mujeres que reciben anticonceptivos orales.

A CONTINUACIN SE PRESENTAN CUADROS CLNICOS DE
HEPATOTOXICIDAD PRODUCIDOS POR DROGAS.

ANTIBITICOS B-LACTMICOS:
Penicilinas: Las Penicilinas naturales presentan poca evidencia de
hepatotoxicidad no as las semisintticas. Las penicilinas antiestafiloccicas tipo
oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flocloxacilina estn asociados a hepatitis
colesttica. La hepatotoxicidad por flucloxacilina es particularmente comn en
pases de alta prescripcin del antibitico con una frecuencia de 1 por cada 10.000
a 15.000 prescripciones. Los factores de riesgo incluyen edad > 55 aos y
tratamiento para 15 das o mas. La dosis y ruta de administracin no predicen la
toxicidad. El dao heptico puede persistir por meses o aos despus de la
suspensin de la droga como colestasis crnica. Dao de ductos biliares y
sndrome de ductos biliares puede ocurrir en caso de colestasis prolongada.
La combinacin amoxiclina mas cido clavulnico (augmentin) tiene alto
riesgo de hepatotoxicidad. Con una incidencia de 1 por cada 80.000 a 100.000
prescripciones. Los hombres mayores de 60 aos tienen mayor riesgo; el cuadro
clnico est caracterizado por colestasis autolimitada; patrones de ductopenia y
granulomatosa se han descrito. Los sntomas se establecen en forma abrupta, en
un perodo menor a 4 semanas luego del inicio del tratamiento y persistir por 6
semanas mas una vez suspendido el mismo. En la mitad de los casos, existen
reacciones de hipersensibilidad tales como fiebre, rash y eosinofilia y se ha
identificad en estos pacientes, bases genticas para esta respuesta, dada por el
(HLA) DRB1*1501, DRB5*0101, DB1*0602, haplotipo.
La carbenicilina, una penicilina antipseudomona se ha asociado a injuria
heptica.
Cefalosporinas: Con cefalosporinas de tercera generacin en el 6% de los
casos se describen pruebas hepticas alteradas. La cefalexina se ha asociado con
hepatitis granulomatosa, el ceftrixone con barro biliar.
64

Tetraciclinas: las tetraciclinas endovenosas se han asociado con
hepatotoxicidad severa, caracterizada por esteatosis heptica con poca o ninguna
necrosis heptica. Clnicamente, la enfermedad se parece al hgado graso agudo
del embarazo, o sndrome de Reye, con insuficiencia heptica fulminante,
hipoglicemia, insuficiencia renal, acidosis y pancreatitis. Los factores de riesgo
son: administracin endovenosa, altas dosis (> 1,5 g/da), dao renal preexistente,
hombres que reciben estrgeno por cncer de prstata y mujeres en el ltimo
trimestre de embarazo, en esta ultima condicin puede ocurrir trabajo de parto
prematuro y alta mortalidad fetal.
Las dosis altas de tetraciclina por va oral son hepatotxicas. Con
minociclina se ha descrito reacciones de hipersensibilidad con hepatitis, eosinofilia
y dermatitis, formas inmunoalrgicas de hepatitis crnica, sndrome parecido al
LES, y ANA positivo, fatiga, rash y artralgias, caracterizado por un largo perodo
de latencia, promedio 365 das en mujeres y 720 en hombres, de pronstico
variable, desde insuficiencia heptica hasta la muerte del paciente.

Sulfonamidas y Trimetoprim: Un amplio rango de injuria heptica se ha
descrito con sulfa-trimetoprim, que incluye desde granulomas hasta enfermedad
heptica crnica. La colestasis y necrosis hepatocelular son caractersticas as
como presencia de rash, fiebre y eosinofilia por mecanismos inmunoalrgicos.
El riesgo de hipersensibilidad es mayor en pacientes HIV positivos debido a
un genotipo acetilador lento adquirido.
El cotrimoxazole se ha asociado con enfermedad colestsica con
fosfolipidosis heptica e inclusiones lisosomales, lesiones tpicas inducidas por
amiodarona.

AGENTES ANTIVIRALES:
La hepatotoxicidad secundaria a terapia antiviral es ampliamente reconocida
y existen varias razones que la pueden explicar:
Primero: otras infecciones virales crnicas pueden elevar las enzimas
hepticas.
65

Segundo: Combinacin de agentes antivirales.
Tercero: Coinfeccin con hepatitis C.
Cuarto: Factores nutricionales y metablicos pueden predisponer al dao
heptico inducido por agentes antiretrovirales.

ANTIRETROVIRALES DE USO EN HIV:
El 80% de los pacientes con SIDA experimentan un cuadro similar a una
hepatitis viral aguda lo cual pudiera causar la muerte del paciente.
Recientes reportes sugieren que el 5 15% de todos los pacientes que
inician la terapia HAART experimentan elevacin de enzimas hepticas. El
aumento de las aminotransferasas no siempre indican hepatotoxicidad por drogas;
ellas pueden representar una descompensacin de una hepatopata crnica o la
presencia del complejo Mycobacterium Avium (MAC).

ANLOGOS NUCLEOSIDOS, INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA
REVERSA (NRTI):
NRTIs estn asociados a hepatotoxicidad en el 5% de los casos. La
Zidovudine es de mayor hepatotoxicidad y en mujeres el curso puede ser fatal con
esteatosis microvesicular, acompaado por acidosis lctica. La disfuncin
mitocondrial se ha propuesto como posible mecanismo de lipoatrofia causada por
HAART y explicar la hepatotoxicidad producida por NRTIs.
Didanosine (2 3 dideoxyinosine): est asociada a hepatotoxicidad a altas
dosis e incluso con insuficiencia heptica fulminante, acidosis lctica y esteatosis
heptica microvesicular.
Tanto el stavudine como zalcitabine se han asociado a este tipo de dao
heptico.
El lamividine se usa sin dao heptico.
Los inhibidores de proteasas son hepatotoxicos; el ritonavir es 5 veces ms
hepatotxico.
La combinacin de inhibidores de proteasas con NRTIs en HAART
incrementan la hepatotoxicidad.
66

Inhibidores de la transcriptasa reversa, anlogos no nucleicos (NNRTI)
como el nevirapine, efavirenz, delavirdine se asocian a hepatotoxicidad en un 10%
de los casos.




























67
































68
































69

HEPATOTOXICIDAD POR HIERBAS:
La hepatotoxicidad por hierbas ha aumentado con la popularizacin de
medicinas herbal en sociedades industrializadas. Recientes estudios sealan que
el 42% de los americanos consumen medicina complementaria y alternativa
(CAM). El uso de la medicina herbal se ha incrementado en 5 12,5% en los
ltimos 10 aos en la poblacin general y el 20 al 30% de los pacientes que
consultan a hepatlogos consumen estos remedios tipo herbal. Muchas de estas
medicinas herbal poseen 1 o mas antioxidantes antifibrticos, moduladores
inmunes o con antivirales, sin embargo, los beneficios en enfermedades heptica
humana no se han definido completamente.
Dos tercios de los pacientes que consumen medicina herbal no lo
comunican a su mdico, consideran que son productos eficaces y seguros.
En general, consisten en ingredientes mixtos, con formas impuras y bajas
dosis mas que un nico agente farmacolgico. Problemas adicionales con la
formulacin de medicina herbal incluyen: errores en la identificacin botnica,
adicin de productos contaminantes o adulterados, variabilidad en los procesos de
coleccin y extraccin, prdida de la estabilidad del componente activo como se
ha observado con St. Johns Wort.
La hepatotoxicidad por medicina herbal ocurre porque el hgado es el sitio
mas importante para la biotransformacin de la droga. Los mecanismos de injuria
heptica son multiples. Los alcaloides de la pirroizidina causa dao directo,
relacionado con la dosis produciendo enfermedad venuoclusiva, fibrosis y cirrosis.
El Jin Bu Huan por mecanismos inmunolgicos puede producir hepatitis aguda. El
Ma huang exacerba la hepatitis autoinmune. El Germander y Skullcap inician
procesos citotxicos directos, con bioactivacin del citicromo P-450 3A4
(CYP 3A4), stress oxidativo, dao mitocondrial y apoptosis.

FACTORES DE RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD POR MEDICINA
HERBAL:
Los factores de riesgo no han sido bien delineados. Se puede considerar que
los factores de riesgo son similares a los estudiaos para los agentes
farmacolgicos; la edad, el sexo, dosis, dosis acumulativa, biotransformacin de
70

la droga, condiciones comorbidas, asociacin con otros agentes hepatotxicos,
pueden ser factores de riesgo implicados en la injuria heptica por medicina
herbal.





























71
































72


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77


HEPATITIS VIRAL AGUDA
Dra. Maribel Lizarzbal Garca.

La Hepatitis viral aguda ha sido asociada a infeccin por cinco agentes
virales fundamentales y a un sexto y sptimo no muy bien identificados ( A, B, C,
D, E) (F, G).
El primero de los virus serologicamente identificado fue el virus hepatitis B
(VHB), el nico virus DNA del grupo, seguido del virus hepatitis A (VHA) y hepatitis
D (VHD). El termino no A no B ha sido descartado en favor de 2 nuevos agentes,
virus hepatitis C (VHC) y virus hepatitis E (VHE), un sexto agente con
caractersticas similares al VHA que es el virus hepatitis F (VHF) y el virus
hepatitis G (VHG) que impresiona no tener relacin especfica con hgado.
En la actualidad el 42% de los casos de hepatitis virales reportados en
EEUU en adultos, se identifican como infeccin por virus hepatitis B (VHB), 32%
aproximadamente, infeccin por virus A y cerca del 20% son debidas a hepatitis C,
muy pocos casos de hepatitis E, no originados en los EEUU y con igual baja
proporcin virus hepatitis Delta (VHD), tanto superinfeccin como coinfeccin con
hepatitis B.
Los estudios de prevalencia de infeccin por virus A en Venezuela reporta
aproximadamente un 90%, sobretodo en clases sociales de bajos recursos
econmicos, la prevalencia de hepatitis B varia de acuerdo a los diferentes tipos
de poblacin en estudio y el riesgo oscila entre 0.38% - 2.8%. En la poblacin
general y un 5% - 20% en poblacin con riesgo intermedio y hasta 84% - 95%
indgenas Yanomami y Yucpas de la Sierra de Perij.
Existe una lista de virus, potencialmente responsable de hepatitis, aunque
no son hepatotrofos. Los ms frecuentes son Citomegalovirus, Epstein Barr, y
Herpes simple entre otros. El compromiso heptico inducido por estas infecciones,
usualmente se acompaa de manifestaciones clnicas sistmicas que sugieren,
que el blanco principal no es el hgado.


78

HEPATITIS A:
Morfologa y caractersticas del virus.
El virus Hepatitis A (VHA) tiene 27 28 mm de dimetro, contiene un RNA
simple, ha sido clasificado como picornavirus con un solo serotipo y mltiples
genotipos reconocidos en humanos. En el capsmero viral han sido identificado 3
polipptidos (VP) principales, encargados de la translacin confinada al citoplasma
del hepatocito.
GENOMA:
La cadena RNA sencilla del genoma del VHA posee 7470 nucletidos, con
2 regiones terminales no codificadas 3 y 5, se han identificado tres grandes
regiones del genoma, en un gran marco de lectura abierta una protena estructural
(P1) y 2 no estructurales (P2 y P3) con 3 polipptidos (VP) estructurales
identificados en el capsometro viral, un cuarto no identificado pero debe estar
presente en cantidades pequeas y 7 protenas no estructurales (2 A 2 B 2 C
3 A 3 B 3 C 3 D) localizadas en reas P2 y P3.
En relacin a los ttulos de infectividad en fluidos corporales y excreciones,
el VHA es detectado en la fase aguda en ttulos muy altos en las heces. La
infectividad en saliva, orina y semen de pacientes con hepatitis viral A permanece
incierta y su rol en la transmisin del virus es especulativa.
HALLAZGOS CLINICOS:
Puede cursar asintomtica (antictrica) en el 20% de los casos, siendo esta
cifra mayor hasta un 80% en nios. Entre los sntomas y signos ms frecuentes se
encuentran un perodo de prodromo caracterizado por malestar general, astenia,
mialgias, sntomas digestivos vagos como nuseas, vmitos, dolor o disconfor
abdominal, este puede durar de 2 a 3 das a 2 3 semanas. La ictericia, coluria e
hipocolia son frecuentes, acompaados en ocasiones de prurito generalizado, y
hepatoesplenomegalia.
Como complicacin infrecuente se observa la colestasis persistente (8 29
semanas) y hepatitis fulminante en los primeros 10 15 das. Una complicacin
neurolgica infrecuente pero descrita en hepatitis A es el sndrome de Guillian
79

Barr. Es importante mencionar, que la hepatitis viral aguda A, no evoluciona a la
cronicidad.
La prevalencia de infeccin por VHA vara dramticamente en el mundo,
alta prevalencia en Norte de frica y Medio Este, prevalencia Moderada Amrica
Central Sur y Sur frica.

SECUENCIA DE EVENTOS
























ALT
BILIRRUBINA
IgG Anti - VHA
IgM Anti - VHA
VHA - FECAL
MESES DESPUES EXPOSICION
SINTOMAS
80















HEPATITIS E:
Caractersticas Morfolgicas del Virus:
El VHE pareciera estar clasificado como calicivirus de 32nm del tipo RNA,
un solo genotipo con variacin gentica.
El genoma de 7500 nucletidos parece tener 3 marcos de lectura abierta
sobrepuestos, codificando protenas estructurales y no estructurales.
El perodo de incubacin es variable, de aproximadamente 40 das; las
partculas virales pueden aparecer en las heces inconstantemente durante el
prodromo, la viremia puede coincidir, con el perodo de eliminacin del virus en las
heces.
El anticuerpo IgM VHE puede detectarse en suero en un perodo inicial muy
breve, concomitantemente aparece Anti IgG VHE que alcanza niveles muy altos.
Los modos de transmisin son similares a los del VHA. En relacin a la
secuencia de eventos observamos que el 90% se recupera completamente,
siendo el curso en embarazadas de peor pronstico.
HEPATITIS AGUDA B Y C: Esta informacin se encuentra en los visuales
anexos.
HEPATITIS
COLESTATICA
SECUENCIA CLNICA
RECUPERACION
99%
HEPATITIS AGUDA A
RECAIDA
2-18%
HEPATITIS
PROLONGADA
HEPATITIS
FULMINANTE <1%
MUERTE
81















LA HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B, C, Y D:
EPIDEMIOLOGIA, DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO.

EPIDEMIOLOGIA:
La causa mas frecuente de hepatitis crnicas a nivel mundial es viral. Se
conoce varios virus hepatotrpicos como los virus A, B, C, D, E, G y el TTV, este
ultimo de reciente descubrimiento. Los virus B, C, D y G producen tanto formas
agudas como crnicas de la enfermedad . Existen significantes diferencias
geogrficas en algunos de los aspectos de esta patologa, tales como la
prevalencia, frecuencia de formas agudas y crnicas y distribucin segn la
etiologa, influenciadas por factores biolgicos y ecolgicos pero determinadas por
la falta de un registro sanitario adecuado.
En Venezuela carecemos de una verdadera cultura epidemiolgica y de
una infraestructura que la haga efectiva. Aun mas, la tecnologa aplicada para el
SECUENCIA DE EVENTOS
HEPATITIS AGUDA
90% RECUPERACIN
HEPATITIS FULMINANTE
MUERTE
EMBARAZADAS
82

diagnstico y seguimiento virolgico es costosa, e inexistente en nuestro medio la
mayor parte.
La historia natural de la Hepatitis Crnica Viral conduce inexorablemente a
Hipertensin Portal y a sus complicaciones, a Cirrosis y en un alto porcentaje de
los casos a hepatocarcinoma. ( HCC ), en pacientes cuyo grupo etario se
encuentra entre los 30 - 55 aos de edad.
La inexistencia de cifras reales nacionales, sobre la morbi-mortalidad por
hepatitis crnicas virales conduce a la preocupacin y poca atencin hacia un
problema de salud pblica que amerita de un programa contnuo de prevencin,
pesquisa, seguimiento, diagnstico y tratamiento.
La OPS estima que deben existir 24 casos de hepatitis viral aguda por cada
100.000 habitantes en pases tropicales y sub-tropicales, sin embargo el MSAS no
report casos entre las 25 principales causas de consultas en ambos sexos y
todas las edades para el quinquenio 1991 1995; al reportar las muertes, no
especifica si se trata de una forma aguda o crnica, ni el tipo d virus, ni el
porcentaje en relacin con la mortalidad general.
La informacin de la que dispone el pas la aportan los investigadores y
puede dar una idea aproximada de nuestra actual situacin.
En relacin a mortalidad en el estado Zulia, la Unidad Sanitaria report que
la patologa Gastrointestinal ocup el 9no lugar durante el perodo 1995 1997, y
en el 45% de los casos se debe a enfermedad heptica crnica, desconocindose
la etiologa de las mismas, tal informacin es relevante por cuanto el 80% de las
enfermedades hepticas crnicas se producen por alcohol y virus B, C y D de la
hepatitis por lo que es fundamental investigar la etiologa.

EPIDEMIOLOGIA DE LA HEPATITIS B CRNICA:
En el mundo existe unas 300 millones de personas con infeccin crnica
por virus B.
Aproximadamente el 5% de la poblacin mundial es portadora.
83

La prevalencia es variable segn el rea geogrfica; la mas alta prevalencia
recae en pases del Asia, frica, Islas del Pacfico, mientras que Estados Unidos,
Europa, Austria exhiben una baja prevalencia.
En Venezuela la prevalencia entre los grupos Amerindios es muy alta:
- Yucpas: 95%
- Yanomamis: 84% lo cual condujo a un programa de
prevencin en la
Sierra de Perij desde inicios de dcada de 80.
La prevalencia entre homosexuales es del 60%, en cnyuges de
portadores del 5,5%, hemodializados del 12,8%, prostitutas del 27,6%, en el grupo
de salud entre el 5 -20%, embarazadas 0-4% en la poblacin general la
prevalencia oscila entre un 0,38 y 2,8%.
EPIDEMIOLOGIA DE HEPATITIS C CRNICA:
Los estudios seroepidemiologicos a nivel mundial indican que existe de 22 a
90 millones de personas en el mundo con VHC crnica;
La prevalencia en el mundo es de 1%, y muestra marcada variacin
geogrfica.
En US existe 3,9 millones de personas con VHC crnica y 150.000
pacientes anuales con VHC aguda.
En Venezuela se presenta una incidencia del 0,6 1,2%. En Bancos de
sangre se conoce que el 15 a 90% de pacientes con enfermedad heptica crnica
presentan el anti- VHC positivo.
Los pacientes politransfundidos, hemodializados y con intervenciones
quirrgicas, presentan en un 10 22% de los casos infeccin por VHC.
La transmisin parenteral es la mas frecuente. El uso de drogas
endovenosas en forma ilcita, tatuajes, hemodilisis, politransfusiones constituyen
las formas de transmisin mas frecuentes.
Se ha establecido un riesgo del 15% de transmisin sexual quizs la
convivencia por un perodo mayor de 20 aos usando objetos personales en
comn, pareciera constituirse en factor de riesgo.
Los Genotipos mas comunes en nuestro pas son: el 1a y el 1b.
84

DIAGNOSTICO:

A.- MANIFESTACIONES CLINICAS HEPATITIS VIRAL CRNICA:
- Asintomtico: es la forma mas frecuente de presentarse; es un hallazgo
casual cuando en un examen medico peridico se encuentran elevadas las
transaminasas y conducen al clnico a investigar la causa.
- Astenia, Debilidad, Cansancio fcil.
- Hepatitis Aguda: puede registrarse durante el perodo inicial o bien
corresponde a una reactivacin de la infeccin crnica.
- Manifestaciones Extra Hepticas: Por lo general se deben a depsitos de
complejos inmunes. En VHB, la mas frecuente manifestacin extra heptica
es la artritis, simtrica y poliarticular, seguida por eritema nodoso,
poliarteritis nodosa o vasculitis difusa necrotizante, glomerulonefritis y
crioglobulinemia mixta esencial (CME). En cuanto al VHC la CME,
glomerulonefritis membrano proliferativa y porfiria cutnea tarda son las
enfermedades asociadas al virus en forma definitivas, y asociacin probable
con el linfoma no Hodking clulas B, Liquen Plano y sndrome de Sjogren.

B.- LABORATORIO EN HEPATITIS VIRAL CRNICA:
- Elevacin de AST y ALT (2 5 x normal )
- Serologa viral:
Hepatitis Crnicas

VIRUS B VIRUS C
Ags VHB Anti - VHC
Anticore VHB RNA - VHC
Age VHB
ADN VHB
- Estado de Portador:
Ags VHB
ALT Normal
85

Histologa Heptica normal
Se emplean tcnicas de inmunoensayo (Elisa 1, 2 y 3), inmunoblot
recombinante (RIBA 1, 2 y 3) pruebas MATRIZ, PCR para determinar e ADN y
ARN, y el ADN en cadena ramificada.
- Ferritina: puede encontrarse elevada proporcional a la elevacin de las
transaminasas.
- Leucopenia:
- Plaquetopenia.
- Autoanticuerpo Positivos: en un 10 20% de los casos especialmente
cuando se trata de VHC- ANA positivo: ttulos menores 1:80. Anticuerpo
contra Msculo liso.
Es necesario investigar en cada paciente ceruloplasmina, alfa 1 antitripsina,
pruebas de funcionamiento del tiroides, tiles para el diagnstico diferencial con
otras entidades.

C.- ESTUDIOS DE IMGENES:
El Ultrasonido: se emplea por su buena sensibilidad especialidad y menor
costo, para evaluar Ecoheterogenicidad del hgado y descartar hipertensin portal
por presencia de imgenes y evaluacin sistema porta (ecodoppler).

D.- BIOPSIA HEPTICA:
Su utilidad se centra en establecer el grado de actividad histolgica y
progresin segn clasificaciones de Schewuer et al y Knodell et al, da mayor valor
para evaluar respuestas al tratamiento. En la actualidad se trabaja con la
clasificacin METAVIR, que evala actividad inflamatoria y grado de fibrosis.
Igualmente se contempla la biopsia heptica cuando se desean establecer
diagnsticos diferenciales, donde por tcnicas de inmunohistoqumica se puede
aclarar definitivamente el diagnstico.



86

OTRAS CAUSAS DE ELEVACIN PERSISTENTE DE TRANSAMINASAS:
1. Hepatitis Autoinmune.
2. Hepatitis Txicas
3. Deficiencia de Alfa 1 Antitripsina
4. Hemocromatosis
5. Cirrosis Biliar Primaria
6. Hepatopata por Alcohol
7. Esteatohepatitis no Alcohlica.
8. Enfermedad de Wilson
9. Hiper o Hipotiroidismo
10. Colangitis Esclerosante Primaria.

HEPATITIS CRNICA POR VIRUS B

MORFOLOGA VIRAL:
- VIRUS TIPO ADN: Pertenece a la familia Hepadnaviridae. Es una
partcula de 42 mm de dimetro, con una envoltura lipdica y su
genoma consiste en un ADN circular de doble hebra. Se conoce 4
subttulos antignicos adw, adr, ayw, que no muestran un
comportamiento clnico ni respuesta teraputicas diferentes y los
genotipos A, B y C.
Por cada virus circula mltiples partculas vacas esfricas o alargadas
compuestas por el antgeno de superficie lo cual ha facilitado la deteccin del virus
por serologa y el desarrollo de la vacuna altamente inocua y efectiva contra este
agente viral.
Rodeando el ncleo viral existen 4 productos genticos:
Ags VHB
Age VHB ADN polimerasa
Agc VHB
Agx VHB (Quizs este es el responsable de regular la expresin gentica, la
replicacin viral e intervengan en la patognesis del HCC).
87


MECANISMOS DE INMUNOPATOGENICIDAD DEL VIRUS B :
El genoma viral se integra al genoma de la clula del husped. El
hepatocito expresa el Agc VHB y se estimula al sistema inmune, especficamente
al complejo mayor de histocompatibilidad clase I, cuyos linfocitos, adems de la
poblacin celular CD 8, dirigen el ataque al hepatocito infectado hasta producir la
necrosis o destruccin del mismo .
Al fallar los mecanismos de inmunogenicidad, se presentan las formas
crnicas de infeccin.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD POR VIRUS B:
- El 2 a 10% de los pacientes con hepatitis viral B aguda puede evolucionar a
la cronicidad.
- El 50% de los portadores evidencian replicacin viral y en 5 aos el 15 al 20
% de ellos, desarrollan cirrosis.
- La prevalevcia de Ag - VHB declina con la edad.
- La evidencia de replicacin incrementa el riesgo de enfermedad progresiva
(inflamacin, necrosis, fibrosis, regeneracin nodular, cirrosis y HCC).
- Los pacientes con VHB tienen un riesgo 10 veces mayor que la poblacin
general para desarrollar hepatocarcinoma.
- Coexistencia de virus delta.
- Edad de Adquisicin Riesgo de Cronocidad
Adulto inmunocompetente < 5%
Adulto inmunocomprometido > 50%
Infancia 50
Recin nacido 90%





88

INTERPRETACION DE LOS TESTS SEROLOGICOS Y VIROLGICOS :

Ags VHB Infeccin
IgM Anti HBc Reciente infeccin o reactivacion
IgG Anti HBc o Anti HBs Infeccion previa
Anti HBs solo Vacunado
Age VHB Replicacin Viral
ADN VHB Enfermedad activa con replicacin viral

Un grupo de pacientes (20%) exhibe el anticuerpo Anti - e, sin el Antigeno -
e y estn replicando. Es posible que se trate del Mutante del Precore es decir;
luego de una infeccin de larga data, al replicar el virus modifica la estructura del
genoma viral original, silvestre o salvaje; esta situacin se sospecha con la
presencia de anti e VHB, Age negativo y el paciente presenta elevacin de
transaminasas, IgM - VHBc, actividad histolgica por biopsia y ADN VHB srico
presente.

VIAS DE TRANSMISIN VHB:
- Sexual : representa el 50% de las formas de transmisin.
- Uso de drogas EV.
- Dilisis
- Transfusin de derivados sanguneos.
- Inoculacin accidental con objetos contaminados con Ags VHB
- Tatuajes
- Desconocida.

TRATAMIENTO HEPATITIS B CRNICA:
OBJETIVO GENERAL Y FINAL DEL TRATAMIENTO:
Lograr que el paciente pase de una fase replicativa a una fase no replicativa,
aclaracin del virus.
89

A QUIEN TRATAR: Pacientes con Hepatitis Crnica B (No a Portadores), por
tanto deben ser pacientes con el Ag HBs, anti-VHBc IgM, Age VHB, y DNA srico
detectable con transaminasas elevadas.

METAS DEL TRATAMIENTO:
1.- Prevenir las Complicaciones
2.- Reducir la Mortalidad.
3.- Mejorar los Sntomas.
4.- Perder el DNA.
5.- Lograr la Seroconversin del Age VHB.
5.- Normalizar ALT.
6.- Mejorar actividad Histolgica.

FACTORES ASOCIADOS A MAYOR PROBABILIDAD DE RESPONDER AL
TRATAMIENTO : VHB
1) Aumento de las transaminasas (2 - 5x normal ). Si las transaminasas se
encuentran por encima de 5x normal o muestran un franco acenso, se
recomienda esperar 6 meses ya que es probable que el paciente
experimente recuperacin espontnea. Transaminasas persistentes
normales sugiere tolerancia inmunolgica y no se recomienda dar
tratamiento.
2) DNA VHB bajo < 100 pcg / ml.
3) Mayor actividad necroinflamatoria ( segn Knodell et al ).
4) Fibrosis en la biopsia.
5) Paciente inmunocompetente.
6) Corta duracin de la enfermedad ( < 2 Aos ).
7) Age VHB positivo.
TRATAMIENTO:
Inmunomoduladores Interferon:
Se trata de una citosina, polipptido sintetizado y secretado por las clulas,
en respuesta a un antgeno viral o tumoral. Se han clasificado como : Alfa, Beta,
90

Gamma, y muestran efectos antivirales e inmunomoduladores. Presentan efectos
secundarios sistmicos, neurolgicos, psiquitricos, hematolgicos, inmunolgicos
y otros. Es necesario practicar exmenes clnicos y de laboratorio peridicos
inicialmente semanal, luego quincenal y mensual en la bsqueda de efectos
secundarios y establecer estrategias tales como bajar dosis al 50% u omitir el
tratamiento si se llegan a presentar tales complicaciones.
Respuesta sostenida al tratamiento, es respuesta virolgicas y bioqumicas
completa que persiste 6 meses una vez omitidas la terapia . Los estudios
realizados han mostrado una frecuencia de respuesta entre 25 40 %. La dosis
recomendada es de 5 millones uds. Diarias va SC 10 MU tres veces por
semana durante 4-6 meses. Segn anlisis costo beneficio incrementa la
expectativa de vida.
CONTRAINDICACIONES:
- Enfermedades Psiquitricas.
- Enfermedades Autoinmunes.
- Diabetes Descompensada.
- Enfermedad Cardiovascular Avanzada.
- Enfermedad Sistmica Grave.
- Cirrosis Heptica Descompensada.
- Ttulos de DNA mayores 1:160
- Embarazo
- Pacientes Mayores de 65 Aos (individualizar).
ANTIVIRALES:
Actualmente los estudios se centran en el tratamiento con nuclesidos
anlogos con buenos resultados, especialmente en Japn.
Lamivudina (3 TC, Epivir ): presenta un potente efecto inhibidor de la
transcriptasa reversa. Se ha utilizado en el tratamiento de SIDA y de algunos otros
retrovirus ARN. Se administra por va oral, absorbindose rpidamente, se excreta
por rin y presenta poco efectos colaterales (nauseas, mialgias, cefaleas,
diarrea, y dolor abdominal). Se recomienda dosis diarias de 100mg al da durante
1 ao (48 a 52 semanas) en forma ininterrumpida para lograr normalizar ALT,
91

erradicar el ARN viral, y disminuir el ndice de actividad histolgica, aunque se ha
advertido durante el tratamiento a largo plazo, resistencia a la droga por
mutaciones a nivel del gen viral que codifica la transcriptasa reversa.

OTROS ANTIVIRALES QUE SE VIENEN UTILIZANDO SON:
Foscarnet, Prednisona, Levamisol, Farmiclovir, Rivavirina, Aciclovir, Adefovir,
Dipivoxil, Entecavir.

INDICACIONES DE LAMIDUVINA:
1. Contraindicaciones para el uso de IFN
2. Intolerancia a IFN
3. Falla de respuestas al IFN
4. Post-Transplante Heptico a fin de evitar una Hepatitis Colesttica
Fibrosante inducida por esteroides y desarrollada por el VHB.

OPCIONES FUTURAS:
1. IFN + Lamivudina.
2. Combinacin de 2 o mas nucleosidos analgicos.

HEPATITIS CRNICAS D:
La deteccin del antgeno fue realizadas por el Dr. Mario Rizzotto en Italia a
mediados de la dcada de los 70 en hepatocitos de pacientes con infeccin
crnica con VHB.
Al microscopio electrnico se evidencian partculas de tamaos diferentes,
de dimetro comprendido entre 30 y 40 micras y cuya envoltura consiste en el
antgeno S del VHB. Su genoma es ARN de 1,7 kd. El virus requiere del VHB
para su expresin gentica y patogenicidad.
La infeccin por VHD se puede manifestar como una coinfeccin con el
VHB, como sobreinfeccin en un portador sano del VHB o como infeccin crnica
con el VHB. Asi mismo, los pacientes que desarrollan inmunidad a la hepatitis B, lo
hacen tambien al virus D.
92

El mecanismo de transmisin del virus de la hepatitis D es similar al VHB,
aunque la transmisin sexual es menos eficiente. La transmisin materno
neonatal es poco comn, probablemente por los bajos niveles de deteccin del
VHB.
En casos de coinfeccin con VHB, el paciente sufre cuadros severos,
formas de hepatitis fulminante como sucedi en 1981 entre Yucpas de la Sierra de
Perij del Estado Zulia .
En Maracaibo, Estado Zulia para 1989, se public como cifra de prevalencia
un 5%, en pacientes indgenas naturales de Perij, donde la infeccin es
endmica.
La prevencin se logra vacunando a todo individuo de riesgo para VHB, con
la vacuna contra el virus B, y evitar exposicin a secreciones, y uso de drogas EV
en forma ilcita.
El tratamiento se basa en el uso de Interfern y provoca respuesta
sostenidas en un 10 a 25 % de los pacientes tratados con la desaparicin del virus
D, y el antgeno de superficie del virus B.

HEPATITIS CRNICA C:
Es un virus de 55nm de dimetro con envoltura lipdica y posee un genoma
tipo ARN de 9.4 kb. Pertenece a la familia flaviviridae. La organizacin del genoma
del VHC esta determinada por: 2 regiones en los extremos, esenciales para la
replicacin viral y sntesis proteica viral (la 5 UTR y la 3 UTR ) y entre esas
regiones una secuencia de 9033 nucletidos con 3011 aminocidos, estos
constituyen las protenas estructurales y no estructurales. Asi mismo otras
protenas rodean el genoma tales como: proteasas, helicasas, ARN polimerasa
dependiente del ARN y metaloproteasa. La envoltura viral esta codificada por una
regin hipervariable del genoma lo que significa que durante la replicacin viral
este sufre mutaciones en su estructura genmica y aparecen las cuasiespecies o
genomas heterlogos quienes escapan del efecto del sistema inmunolgico del
husped persistiendo por tiempo indefinido en el organismo.

93


GENOTIPOS DEL VHC:
Existen diferentes clasificaciones segn los autores. Una de las mas
utilizadas es aquella propuesta por Simmonds, utilizando tcnicas de biologa
molecular como PCR. Propuso los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5 y 6. La
distribucin geogrficas de los genotipos del VHC, puede proveer informacin
sobre la transmisin y debe conducir a implicaciones preventivas y teraputicas.
El genotipo 1 es el mas comn en el mundo (40% a 80%). En los Estados Unidos
prevalece el genotipo 1a seguido por el 1b. En Europa , Turka, Japn, Taiwn, la
prevalencia mas alta corresponde al genotipo 1b. El tipo 2 tiene una prevalencia
mundial entre el 10 al 40%. El tipo 3 predomina en India, Australia y Escocia. El
tipo 4 y 5 prevalece en frica y el tipo 6 en Hong Kong y Malasia. En Venezuela
predomina el genotipo 1b.
Tres aspectos fundamentales surgen del estudio de los genotipos:
1.- La implicacin del genotipo VHC sobre el diagnstico.
2.- Su impacto sobre la historia natural de la enfermedad.
3.- Su impacto sobre la respuesta al tratamiento con IFN convencional o
pegylado.
Es conocido que el genotipo 1b presenta mayor progresin a cirrosis y
hepatocarcinoma, as como menor respuesta al tratamiento.

MECANISMOS FISIOPATOGENICOS DEL DAO HEPATOCELULAR EN
HEPATITIS CRNICA C:
La historia natural del VHC implica en general la progresin de la
enfermedad hacia la cronicidad en 70 80% de los casos, y en el desarrollo de
cirrosis en 20 50% de ellos en un perodo de 10 a 20 aos. Anualmente puede
presentarse falla heptica o hepatocarcinoma en el 4 14% de los pacientes con
cirrosis que se siguen a largo plazo, respectivamente.
Existen varios factores que pueden influenciar la respuesta e interaccin
husped virus:
94

A.- Factores Virales: Efecto citoptico directo observndose en el 15% de los
casos, replicacin eficiente, sustitucin de nucletidos con consecuencias
biolgicas especficas.

B.- Factores del Husped: Competencia del sistema inmune, produccin local y
sistmica de citokinas, respuestas de la inmunidad celular y humoral.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA C:
Objetivo general y terminal: erradicar el virus del husped y como segundo
objetivo prevenir, estabilizar inducir la regresin de fibrosis heptica y
hepatocarcinoma.

FACTORES ASOCIADOS A MAYOR PROBABILIDAD DE RESPUESTA AL
TRATAMIENTO:

- Sexo Femenino
- Sujetos jvenes (<45 aos )
- Infeccin Reciente (< 5 aos )
- Sin cirrosis
- Baja Viremia ( < 100.000 genomas / m)
- Genotipos 2 o 3
- Poca Actividad Inflamatoria
- Poca Diversidad Gentica

El Interfern alfa y la Ribavirina son los nicos frmacos aprobados hasta la
fecha por la FDA para el tratamiento de la hepatitis crnica C. En relacin al
Interfern la respuesta sostenida solo se logra en un 15 a 25% de los casos, lo
que ocasiona altos costos y ha generado la necesidad de mantener a los
pacientes en terapias con altas y prolongadas dosis, asociadas a efectos
colaterales frecuentes y a pocas posibilidades de curacin. Estas nuevas formas
de utilizar el IFN alfa 2b son:
95

1. TERAPIA DE INDUCCIN:
- Dosis altas (5MU o 10 MU).
- Administracin diaria.
- Duracin: 4 12 semanas.
2. TERAPIA SUPRESORA A LARGO PLAZO.
3. PEGYLATED INTERFERON Alfa 2 a (180gr/sem) y alfa 2 b (1.5
1.0gr/sem / Kg/sem)
Se ha intentado la monoterapia con Ribavirina como droga nica para VHC,
lo cual disminuye las ALT pero no as el ARN del VHC.
Las investigaciones se centran ahora en la combinacin PEG INF /
Ribavirina surgiendo aspectos claves que apoyan esta terapia combinada:
- Dosis efectivas de Ribavirina: > 600mg/da.
- Terapia secuencial, Ribavirina, luego IFN, no es efectiva.
- Los factores predictivos no se comportan igual que con IFN.
- La respuesta sostenida persiste por > 3 aos.
- Buena Tolerancia.
OTROS TRATAMIENTOS COMBINADOS:
- Interfern ms:
Amantidina.
Rimantidina
Ganciclovir.
Fanciclovir.
Adefovir.
Vobuclavir
- Opciones Futuras:
Inhibidores de enzimas virales (NS3 proteasa
inhibidores NS5B RNA polimerasa).
Peptidos Cortos.
Inmunomodeladores.
En el intento de continuar el uso del IFN alfa como monoterapia, ha surgido
el Interferon consenso (suma de Interferon alfa y beta) a dosis de 9 15 mg
96

diarios, sin embargo no ha dado mejores resultados que el IFN alfa solo y ms
recientemente el uso de IFN Pegylado 1.5 mg /Kg / semanal 180 mcg SC
semanal + Ribavirina segn el peso del paciente por 24 semanas para genotipo 2
3 y 48 semanas (800 1200 mg/Kg) genotipo 1 y 4, si la carga viral despus de
12 semanas de tratamiento es indetectable o ha disminuido en 2 log. En relacin
al resultado basal inicial.

VIRUS B, VACUNA ANTIGENA TERAPEUTICA (VACUNA DNA) (HEPAGENE).
OBJETIVOS: Estimula el sistema celular inmune, genera y produce los
nuevos anticuerpos (replicacin - duplicacin). Lo que se intenta es llevar a la
persona de infeccin crnica a aguda, para que aclare el virus.
A los treinta das de exposicin hasta 6 meses Hepagene contiene
antgenos extra.
NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEPATITIS VIRAL:
Transplante Inmunolgico.
Transferencia de Inmunidad Adaptativa. (Donante serolgico Anti HBS (+)).
J. Hep. 1997 Case Litz (Alogenic BMT)
Recepcin de medula (Anti HBS)) Anti HBC. Ausencia de coinfeccin con otros
virus.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRNICA C EN SITUACIONES
ESPECIALES:
Las situaciones especiales han sido divididas as:
1. Infeccin por VHC confinada al parnquima heptico.
- Pacientes con transaminasas normales.
- Pacientes con cirrosis.
2. Manifestaciones extrahepticas de la infeccin por VHC:
- Crioglobulinonema mixta esencial (CME).
- Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GNP).
3. Poblaciones especiales:
- Coinfeccin con HIV.
- Pacientes en Hemodilisis.
97

- Transplante Renal.
- Transplante Heptico.

PACIENTES CON TRANSAMINASAS PERSISTENTES NORMALES: El
consenso apunta a no tratar a estos pacientes, ya que la severidad histolgica
heptica es leve y la respuesta virolgica es baja, con la posibilidad de exacerbar
la enfermedad con IFN con la finalidad de disminuir el riesgo d carcinoma
hepatocelular (HCC) y complicaciones producidas por la insuficiencia heptica. La
respuesta Bioqumica y Virolgica al tratamiento con IFN es baja al compararlos
con los pacientes sin cirrosis; los resultados son mejores al utilizar IFN +
Ribavirina.
CRIOGLOBULINEMA MIXTA ESENCIAL: Es una condicin autoinmune, que
produce vasculitis de vasos de pequeo y mediano calibre, prpura, palpable y
artralgias. El uso de IFN ha conducido a una mejora dramtica del cuadro clnico;
la combinacin con Ribavirina luce prometedora. Se recomienda dosis bajas del
IFN por largos periodos para disminuir el riesgo de recurrencia.
G N M P: Se ha asociado a infeccin por VHC y a su vez causa Sndrome
Nefrotico e IRC. Se recomienda el uso del IFN a dosis altas 10 millones de
unidades 3 veces por semana en combinacin o no con Ribavirina.
PORFIRIA CUTANEA TARDA: El 67 a 80 % de los pacientes portadores de PCT
estn infectados con VHC. El IFN parece aumentar la eficacia de las flebotomas
en estos pacientes.
COEXISTENCIA HIV Y VHC: La recomendacin es tratar a estos pacientes con
IFN o combinacin si el recuento CD4 es mayor de 600 / cc, y ambas patologas
se muestran compensadas.
PACIENTES EN HEMODILISIS: La respuesta a IFN es similar a la de otros,
pero con una alta tasa de recada a los 6 meses de terminado el tratamiento. La
combinacin con Ribavirina debe ser muy vigilada por el alto riesgo de
presentarse anmica hemoltica.
98

TRANSPLANTADO RENAL: Su uso es controversial en el perodo Post
Transplante por el alto riesgo de rechazo del rgano. La Ribavirina surge como
una opcin alentadora, sin embargo se necesitan mas estudios al respecto.
TRANSPLANTE HEPTICO: La recurrencia del VHC Post Transplante
Heptico. Es universal, y el tratamiento con PEG-IFN es de gran utilidad en
combinacin con Ribavirina.

























99


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2b is More effective than interferon alfa-2b.
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appeared to be The optimal dose for subsequent peginteferon alfa-2a
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peginterferon alfa-2a is Significantly more effective than interferon alfa-
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patients With chronic hepatitis C is the combination of peginterferon alfa-
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104


BIOPSIA HEPATICA
Dra. Maribel Lizarzbal Garca

1. BREVE HISTORIA:
La Biopsia Heptica Percutanea es conocida desde hace ms de 100 aos y
fue realizada por vez primera por Pal Ehrlich en Alemania en 1883. En el ao de
1930 se publicaron 2 trabajos sobre el papel de la biopsia heptica en la
evaluacin de la enfermedad heptica aguda o crnica y la tcnica por aspiracin
la realiz Menghini en 1950, desde entonces la biopsia heptica constituye una
prctica comn por patlogos y Gastroenterlogos.
2. QUE ES LA BIOPSIA HEPTICA:
Es un procedimiento medico que se realiza para obtener una pequea
muestra de tejido heptico con fines diagnsticos. Las biopsias hepticas ms
frecuentes son las percutaneas o transcutaneas, llamadas as, porque la muestra
se obtiene a travs de la piel del paciente; tambien es posible la toma de biopsia
transyugular en pacientes con insuficiencia heptica severa y pruebas de
coagulacin prolongadas o translaparoscopia. Con una biopsia heptica el medico
esta en capacidad de examinar una pequea pieza de tejido heptico para
conocer si existen signos de dao heptico o enfermedad.
3. INDICACIONES:
- Pruebas bioqumicas hepticas anormales.
- Establecer el grado de inflamacin, fibrosis y estadio de hepatitis crnica.
(ndice de actividad histolgica).
- Evaluacin de enfermedad heptica alcohlica.
- Evaluacin de fiebre de origen desconocido mas cultivo.
- Diagnostico de enfermedades infiltrativas multisistemicas, inflamatorias y
granulomatosas.
- Evaluacin de enfermedad colestasica crnica.
- Diagnostico de neoplasias.
- Sospecha de toxicidad heptica por drogas.
105

- Diagnostico de enfermedades metablicas hereditarias.
- Evaluacin de un hgado transplantado.
- Evaluacin de ictericias inexplicadas, hepatitis aguda de etiologa incierta.

4. CONTRAINDICACIONES:
ABSOLUTAS:
- Paciente que no coopere.
- Tendencia al sangrado por presencia de:
Tiempo de protombina (TP) > 4 con respecto al control INR
> 1.5.
Plaquetas < 60.000 x cc.
- Enfermedad por echinococus o quiste hidatdico.
- Hemangioma o tumores muy vascularizados.
RELATIVAS:
- Ascitis.
- Neumona derecha con derrame pleural.
- Infecciones del diafragma derecho.

5. PREPARACIN DEL PACIENTE:
- Antes de la biopsia heptica, el mdico elaborar una historia clnica
completa del paciente con evaluacin fsica, uso de medicamentos.
- El paciente firmar un consentimiento por escrito donde se explican las
posibles complicaciones de una biopsia heptica.
- Realizar pruebas de laboratorio al paciente tres das antes del
procedimiento:
- Tiempo de protombina (TP)
- Tiempo parcial de Tromboplastina (TPT).
- Plaquetas.
- Hematologa completa.
106

- El paciente debe descontinuar el uso de algn salicilato como Aspirina o
Agentes Antiinflamatorios no Esteroideos (AINES) 1 semana antes del
procedimiento.
- El paciente debe ayunar por 2 3 horas antes del procedimiento para facilitar
el vaciamiento de la vescula biliar y as disminuir el riesgo de punzarla.
- Para disminuir el estado de ansiedad del paciente se puede administrar por va
endovenosa. Meperidina y/o Midazolam.
- Los pacientes con Insuficiencia Renal crnica en hemodilisis, se realizaran la
biopsia heptica 1 da despus de la dilisis y se sugerir el uso de heparina
durante la dilisis con dosis mnimas.
- Pacientes que reciban terapia anticoagulantes como el coumadin, deben
suspenderla 72 horas antes del procedimiento y 48 a 72 horas despus de ste
pueden ser reiniciados.
- Si el TP est prolongado 4 segundos con respecto al control, se recomienda
administrar al paciente dos o tres unidades de plasma fresco y Vitamina K, y
rechequear el TP.
- Si las plaquetas son < 60.000 se indicar transfusin plaquetaria.
6. MATERIALES A UTILIZAR:
En una mesa pequea se debe tener preparado el siguiente material:
- Solucin Yodada.
- Alcohol Isopropilico.
- Gasas Estriles.
- Inyectadoras de 10cc.
- Bistur.
- Campo Estril (con abertura central).
- 01 ampolla de Meperidina.
- 01 ampolla de Midazolam
- 01 Marcador.
- Xylocaina 1% (1 frasco)
- Agujas Estriles N21 22.
- Adhesivo Estril.
107

- Aguja para biopsia.
El ambiente de trabajo debe ser tranquilo, limpio, con papeleras. Debe
disponer de una camilla cmoda cubierta con sbanas, disponer de batas para
pacientes.
Con relacin a las agujas para biopsias, stas pueden ser:
- Para la tcnica de succin: Aguja Menghini, Klaskin,
Jamshidi.
- Para la tcnica de corte: Aguja Vim Silverman, Aguja Tru
Cut.
El Ultrasonido abdominal previo a la biopsia heptica se recomienda realizar
para identificar la presencia de masas hepticas silentes y definir la anatoma del
hgado y la posicin de la vescula biliar y otros rganos.
La Biopsia heptica puede ser guiada por Ultrasonido o por tomografa, lo
cual agrega costos al procedimiento y generalmente no es necesario.
7. PROCEDIMIENTO:
- El paciente se coloca en posicin supina con su mano derecha debajo de la
cabeza.
- El mdico identifica la zona de mayor matidez heptica en hemitrax
derecho entre las lneas axilar anterior y axilar media. El punto de mayor
matidez usualmente se encuentra entre el septimo y noveno espacio
intercostal derecho. En pacientes obesos puede ser ms alto y en pacientes
con enfisema este punto puede ser ms bajo.
- Se procede a realizar la antisepsia de la zona de la pared torcica derecha
(investigar alergia al yodo).
- Se administra anestesia local en el espacio intercostal seleccionado,
xylocaina 1%; 6 - 8cc (en el borde superior de la costilla inferior para evitar
lesionar los vasos y nervios intercostales).
- Se realiza con una aguja de bistur una pequea incisin de 8 10 mm, en
piel y tejido clula subcutneo, a fin de facilitar la penetracin de la aguja de
biopsia.
108

- Para la toma de la biopsia, en el momento del corte, se le indica al paciente
que realice una expiracin y la contenga hasta la salida de la aguja. ( No se
recomienda ms de dos intentos de toma de biopsia).
- Una vez tomada la muestra, se realiza la antisepsia de la pared torcica, se
coloca un vendaje compresivo y se le indica al paciente que se coloque en
posicin de cubito lateral derecho.
- El procedimiento completo tiene una duracin de 10 a 15 minutos.
8. CUANDO REALIZAR LA BIOPSIA HEPTICA EN PACIENTES
AMBULATORIOS?.
- Cuando el paciente pueda llegar al hospital en breve si se presentase una
complicacin.
- Si el paciente tiene una persona de confianza que lo acompae esa primera
noche posterior a la biopsia para que le provea cuidados y lo transporte si
fuera necesario.
- Paciente sin comorbilidades o problemas mdicos serios que incrementen
el riesgo de la biopsia.
- Se debe asegurar que el paciente dispondr en caso de requerirse, de
laboratorio, banco de sangre y cama de hospitalizacin.
9. COMPLICACIONES DE LA BIOPSIA HEPTICA PERCUTNEA:
1. Dolor (0.056 22%)
- Pleuritico.
- Peritoneal.
- Diafragmatico.
2. Hemorragia:
- Intraperitoneal (0.03 0.7%)
- Intraheptica y/o subcapsular (0.059 23%)
- Hemobilia (0.059 0.2%)

3. Peritonitis biliar (0.03 0.22%)
- Bacteremia.
- Sepsis (0.088%) Abscesos.
109

- Pneumotrax y/o infusin pleural (0.08 0.28%)
- Hemotrax (0.18 0.49%)
- Fstula arteriovenosa (5.4%)
- Enfisema subcutneo (0.014%)
- Reaccin a la anestesia.
- Biopsia de otros rganos:
Pulmn.
Vescula biliar
Rin.
Colon.
Mortalidad asociada a la Biopsia Heptica 0.0088 0.03%.
4. OTROS TIPOS DE BIOPSIA HEPTICA:
BIOPSIA HEPTICA TRANSYUGULAR:
Es considerada un mtodo ptimo de realizacin de biopsias hepticas para
pacientes con ascitis o desordenes de la coagulacin.
El procedimiento es realizado por un radilogo. El paciente es colocado en
una mesa de Rayos X en posicin supina con las piernas mas elevadas. Se
administra lidocaina 1% en forma subcutnea para anestesiar la piel en el sitio de
puncin que es la regin cervical lateral derecho. Se introduce una aguja, a travs
de la vena yugular interna derecha y se pasa una gua a travs de la aguja, una
vez que la gua est bien posicionada se retira la aguja y posteriormente se
introduce la aguja de biopsia. El catter es insertado a travs de la aurcula
derecha y la vena cava inferior hacia la vena heptica derecha y se toman las
muestras del tejido heptico. Finalmente se retira el catter y se aplica presin en
el sitio de puncin para alcanzar la hemostasia local.
El tiempo estimado de realizacin es de 2 horas.
COMPLICACIONES:
- Hemorragia intraperitoneal.
- Sangrado por el sitio de puncin.
- Trombosis, embolia, diseccin perforacin oclusin del vaso.
- Reaccin al contraste.
110

- Arritmia cardiaca, distress respiratorio.

BIOPSIA HEPTICA POR LAPAROSCOPIA:
Se trata de un procedimiento quirrgico que amerita el uso de un equipo
especializado. Especial atencin debe tenerse durante el examen fsico, en las
caractersticas de la pared abdominal anterior y buscar la presencia de cicatrices
quirrgicas para evaluar la potencial dificultad en la colocacin de la aguja Veress
(aguja de pneumoperitoneo). Las recomendaciones previas al procedimiento son
las mismas que para la Biopsia Heptica Percutanea.

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111


ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA

Dra. Rosa Rangel

CONCEPTOS CLAVES:
El riesgo de hepatoxicidad incrementa, si se excede tres veces el nivel de
ingesta de alcohol.
Existe variabilidad individual en la susceptibilidad a injuria heptica alcohlica.
El sexo femenino es ms susceptible a enfermedad heptica alcohlica que el
hombre.
Enfermedad heptica alcohlica tiene tres estados histolgicos hgado graso,
hepatitis alcohlica y cirrosis.
Abstinencia y soporte nutricional es lo ms importante en el tratamiento de
enfermedad heptica alcohlica.





112

ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA:
EPIDEMIOLOGA:
Enfermedad heptica alcohlica es el principal problema de salud y
econmico en pases desarrollados, 50% de los pacientes mueren con
enfermedad heptica en estadio final, es la novena causa de muerte en los
Estados Unidos. Recientes datos indican que la sobrevida de 5 a 10 aos es de
23% y 7% respectivamente, lo cual es significativamente mayor que lo observado
en cirrosis no alcohlica.
Existen criterios para abuso de alcohol y dependencia de alcohol
(alcoholismo); a pesar de existir criterios definidos hay dificultad en reconocer
abuso de alcohol y alcoholismo, as como tambin la heterogenecidad de los
pacientes con respecto a la severidad de la enfermedad y la susceptibilidad
individual a la injuria heptica relacionada con el alcohol. Se ha estimado que
90% a 100% de tomadores pesados muestran evidencia de hgado graso, slo
10% a 35% desarrollan hepatitis alcohlica y 8% a 20% desarrollan cirrosis.


Hgado normal



Hgado graso


10 35% 8 a 20%


Hepatitis Alcohlica Cirrosis
Estadios de enfermedad heptica alcohlica (% de injuria en tomadores pesados).

90 100%
40%
113

FACTORES DE RIESGO:
Aunque slo una minora de individuos quienes ingieren cantidades
significativas de alcohol progresan a hgado graso y desarrollan hepatitis
alcohlica o cirrosis, otros factores estn implicados en el desarrollo de
enfermedad heptica alcohlica, a saber:


Alcohol
Dieta Sexo
Desnutricin Genticos

Viral







ALCOHOL:
La cantidad de alcohol ingerido (independientemente de la forma como sea
ingerido) es el nico y ms importante factor de riesgo para el desarrollo de
enfermedad heptica alcohlica. Una correlacin significativa existe entre el
consumo per cpita y la prevalencia de cirrosis. Datos epidemiolgicos mostraron
una marcada disminucin en enfermedad heptica alcohlica con la disminucin
de ingesta de alcohol durante la guerra racionando, prohibiendo y aumentando los
costos del alcohol.
Estudios retrospectivos, evaluaron ingesta de alcohol al momento del
diagnstico de injuria heptica, sugiriendo el riesgo de desarrollar injuria heptica
incrementa con la cantidad de alcohol ingerido. La mnima cantidad de alcohol
ingerido asociada con un riesgo incrementado para el desarrollo de enfermedad
heptica alcohlica esta en el rango de 40 a 80 grs diarios, por 10 a 12 aos.





Injuria Heptica
114

SEXO:
Las mujeres desarrollan enfermedad heptica alcohlica ms severa y
rpidamente con dosis menores de alcohol que los hombres. Comparados con los
hombres, en quienes 80 grs diarios de alcohol es considerada una cantidad
peligrosa, datos recientes sugieren que el nivel peligroso de 60 grs diarios en
mujeres. No obstante la mayora de los individuos desarrollan enfermedad
heptica alcohlica ingiriendo ms de 35 unidades por semana, un lmite seguro
de ingesta de alcohol ha sido sugerido en 21 unidades por semana en los
hombres y 14 unidades por semana en las mujeres.
El incremento del riesgo en las mujeres esta relacionado por diferencias
relacionadas con el sexo, en el metabolismo heptico del alcohol, produccin de
citoquinas, y el metabolismo gstrico del alcohol.
DESNUTRICIN:
Los hbitos dietticos y el estado nutricional puede tambin ser un
importante factor de riesgo, no obstante, el alcohol tiene hepatotoxicidad directa y
no requiere desnutricin pre existente, adems, el alcohol afecta el metabolismo
energtico y proteico, la prevalencia y extensin de desnutricin proteico calrico
es similar en cirrosis alcohlica y no alcohlica.
GENTICOS:
Existe predisposicin gentica para el desarrollo de enfermedad heptica
alcohlica. La mayora de los trabajos han enfocado que las principales enzimas
hepticas involucradas en el metabolismo del alcohol son alcohol deshidrogenasa
(ADH), acetaldehdo deshidrogenasa y el sistema citocromo P450 (CYP4502E1);
algunos pero no todos los estudios han reportado una frecuencia incrementada del
ADH321, la isoenzima Y-IADH en pacientes con cirrosis alcohlica comparado
con controles. La isoenzima tiene una velocidad mxima mayor para producir
acetaldehdo ms que otros isoenzimas ADH. Tal anormalidad, combinada con
anormalidades en el alelo ALDH2-3 puede resultar en una disminucin en la
115

capacidad para metabolizar acetaldehdo heptico, lo cual puede mediar parte de
la hepatotoxicidad del alcohol. Esta anormalidad tambin resulta en mayor
concentraciones de acetaldehdo en sangre, no obstante la incidencia de ALDH2
1 es muy baja en caucsicos, en Japn se ha reportado una alta frecuencia de
ALDH 2-1 en pacientes alcohlicos con o sin enfermedad heptica que en
controles.
El patrn gentico de P4502E1 fue estudiado debido a que las
anormalidades en P4502E1 pueden estar involucrados en la fisiopatologa de la
enfermedad heptica alcohlica, sin embargo no se ha podido confirmar esta
asociacin.
Al presente no tenemos uniformidad en los resultados en las anormalidades
genticas especficas para explicar susceptibilidad fisiopatolgica del alcohol
especialmente en la poblacin no asitica.
INFECCIONES VIRALES:
Hay una estrecha relacin entre hepatitis C (HVC) y enfermedad heptica
alcohlica de la infeccin (EHA), a diferencia de la infeccin por hepatitis B, la
infeccin por HVC parece estar involucrada en el desarrollo de enfermedad
heptica alcohlica avanzada.
Pesquisas serolgicas han encontrado alta prevalencia de HVC en
pacientes con EHA diagnosticados por diferentes mtodos : inmunoensayo (25 a
65%), inmunobloot recombinante (4 a 79%) y RNA HCV (10 a 40%); es difcil
comparar estos resultados por que los mtodos usados para documentar infeccin
por HVC varia entre los estudios, reflejando la evolucin y exactitud de la tcnica
desde 1989, cuando el virus fue descrito por primera vez.
La combinacin de HVC y alcohol predispone a los pacientes a enfermedad
heptica ms severa que alcohol slo.
116

Los pacientes con enfermedad heptica alcohlica sin y con infeccin por
HVC, estos ltimos tienen caractersticas histolgicas ms severas, disminucin
de sobrevida, desarrollan enfermedad heptica alcohlica a una edad menor,
riesgo relativo para desarrollar cirrosis de 8.7. Adems, la presencia de HCV es
reportado por ser el principal factor de riesgo para el desarrollo de cncer
hepatocelular (HCC) en pacientes con cirrosis por alcohol.
Otros factores implicados esta la coexposicin a drogas o toxinas, el
consumo crnico de alcohol induce la actividad de enzimas microsomales,
potenciando el metabolismo de drogas, solventes y xenobiticos. Por ejemplo
dosis teraputicas de acetaminofen pueden causar dao heptico severo en
individuos alcohlicos, similarmente tolbutamina, isoniazida y solventes
industriales pueden acelerar enfermedad heptica alcohlica.
Revisin del Metabolismo del etanol:
El etanol es rpidamente absorbido por el tracto gastrointestinal y la
mayora es metabolizado en el hgado. Algo de etanol es metabolizado
presistemicamente, particularmente en el hombre (Ej: los niveles de alcohol en
sangre son menores despus de ingesta oral que cuando la misma dosis es
recibida intravenosamente. La contribucin del hgado y del estomago para este
es debatido. Metabolismo de 1er paso es ms evidente cuando bajas dosis de
alcohol (Ej: 20 30 gr. corresponden a 2 3 tragos) son ingeridos con alimentos,
lo cual retrasa su absorcin. La variacin en el metabolismo de 1er paso no ha
sido bien dilucidado a riesgo o mayor de enfermedad heptica alcohlica.
La oxidacin heptica del etanol es transportado por alcohol
deshidrogenasa (ADH) en el citosol, con una contribucin variable por el
citocromo P450IIE 1 (CYP2E1) en los microsomas.
La reaccin ADH es controlada en parte por las cantidades de ADH, la cual
no es inducida en bebedores crnicos, pero esta probablemente afectada por el
117

ayuno, desnutricin y enfermedad heptica y la disponibilidad de nucleotidos de
adenina (NAD y NADH).
Los humanos tienen 2 locus gen polimrfico para ADH. La prevalencia de
estos dos isoenzimas varia entre grupos tnicos. Los isoenzimas tienen
propiedades cinticas ampliamente variables, pero los efectos de los diferentes
isoenzimas en la farmacocintica del alcohol son relativamente pequeas.
CYP2E1 (el sistema oxidante de etanol microsomal (MEOS) esta asociado
con NADPH citocromo P450 reductoso en la membrana microsomal y oxida el
etanol a acetaldehdo. CYP2E1 es inducible en bebedores crnicos,
especialmente en la zona perivenular y puede contribuir al incremento en la
eliminacin del alcohol en bebedores pesados. CYP2E1 es inducida por el ayuno,
diabetes y dieta rica en grasas. CYP2E1 tiene un alto Km. para el etanol y puede
asumir un papel mayor en el metabolismo del etanol con altos niveles sanguneos.
CYP2E1 es inusualmente inestable y genera especies reactivas de oxgeno
(ROS), incluyendo radical hidrxido (OH- ), anin superxido (02 - ) y perxido de
hidrgeno (H
2
0
2
). As, CYP2E1 es la principal fuente de stress oxidativo. La
enzima P450 tambin tiene la capacidad de activar varios xenobioticos a
metabolitos txicos, los ms notables son el acetaminofen y tetracloruro de
carbono. Adems de CYP2E1, otras enzimas tales como CYP1A2 y 3A4 pueden
tambin jugar un papel en la oxidacin del etanol.
Acetaldehdo es convertido por la aldehdo deshidrogenasa (ALDH,
especialmente la forma mitocondrial designada ALDH2) a acetato. ALDH2 es
inhibido por Disulfiran (Antabuse). El consumir alcohol mientras toman disulfiran u
otras drogas relacionadas, da cmo resultado acumulacin de acetaldehdo,
produciendo vasodilatacin, rubor facial, taquicardia, nauseas y vmitos.


118

Vas enzimticas de oxidacin del etanol


ADH ALDH
NAD NADH NAD NADH
Etanol Acetaldehdo Acetato


Acetaminofen
CCly Metabolitos
Txicos, especies reactivas de 0
2
.
CARACTERSTICAS CLNICAS:
HISTORIA:
Historia de consumo habitual de alcohol es til para sugerir alcohol
como causa de enfermedad heptica, no obstante hay que eliminar
otras causas potenciales de injuria heptica.
El tipo de bebidas alcohlicas consumidas no influencia la probabilidad
de desarrollar hepatotoxicidad. La cantidad de etanol (gramos
consumidos) en alcohol, vino o cerveza puede ser estimado
multiplicando el volumen de la bebida en mililitros por el porcentaje (%)
de etanol puro que tiene la bebida (alcohol 40 grs.%, vino 2%, cerveza
5%).
El cuestionario C.A.G.E. es sensible para detectar abuso de alcohol.
Acelera progresin de la enfermedad cuando el abuso de alcohol es
acompaado por uno o ms de los siguientes factores: hepatitis viral,
ingesta de acetaminofen, exposicin a solventes, historia familiar de
enfermedad heptica alcohlica, Hemocromatosis, Enfermedad de
Wilson, Dficit de o - 1 antitripsina.
SIGNOS Y SNTOMAS DE ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA:
119

Las caractersticas clnicas de enfermedad heptica alcohlica son
variables, estn en el rango de ausencia completa de sntomas de
caractersticas floridas de falla heptica avanzada e hipertensin portal.
Los pacientes pueden tener uno ms de las siguientes caractersticas:
fiebre, debilidad generalizada, anorexia, nauseas, vmitos, confusin,
inversin del ritmo sueo / vigilia, hepatomegalia, caquexia, ictericia,
telangrictasias, atrofia testicular, aumento de glndulas parotidas,
asterixis, disminucin de la libido. Ninguna es especfica o
patognomnica de enfermedad heptica alcohlica.
DATOS DE LABORATORIO:
Anormalidades de Laboratorio:
Encontradas en pacientes con enfermedad heptica alcohlica.
Tabla 1) existen otras anormalidades de laboratorio que indican alto
consumo de alcohol e indirectamente sugieren la posibilidad de enfermedad
heptico alcohlica.







120


TABLA 1
Anormalidades de Laboratorio en EHA:
Enzimas sricas
AST > ALT 2:1 < 300 UI
Fosfatasa alcalina

elevadas en grado variable
Gamma Glutamil T
Alteraciones metablicas
Hiperglicemia
Hipertrigliceridemia
Hiperuricemia
Anormalidades electrolticas
Potasio, fsforo, y magnesio bajos.
Pruebas de funcin heptica
Albmina srica, tiempo de protrombina y bilirrubina srica usualmente
normal hasta que disminuye el grado de reserva heptica.
Anormalidad hematolgicas
Anemia leve (usualmente macrocticas)
Plaquetas (normales o marcadamente disminuidas)
Cuentas blancas elevadas (reaccin leucemoide con hepatitis alcohlica)



121

Para el diagnstico de abuso de alcohol el volumen corpuscular medio
(MCV) pierde sensibilidad (27 a 52%) pero es razonablemente especfico 85 a
91% para uso de alcohol > 50 gr/d. Carbohidrato transferrina deficiente (CDT) es
58 a 69% sensible y 82 a 92% especfico para uso de alcohol actual o reciente.
Mejores resultados son obtenidos cuando CDT es medida como % de la
transferrina total.
BIOPSIA HEPTICA EN ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA:
Varias razones son citadas para justificar biopsia heptica en pacientes con
enfermedad heptica alcohlica, a saber: para confirmar el diagnstico, excluir
otras causas no sospechadas de enfermedad heptica, evaluar extensin de dao
heptico, definir el pronstico y principalmente tomar decisiones teraputicas.
HISTOLOGIA:
HGADO GRASO (ESTEATOSIS):
Una consecuencia de la oxidacin del alcohol provoca una excesiva
acumulacin de lpidos intracelulares. El exceso de lpidos es depositado en
grandes gotas dentro de los hepatocitos. Con la abstinencia, el potencial redox
normal es restaurado, los lpidos son metabolizados y el hgado graso se resuelve
completamente.

HEPATITIS ALCOHLICA:
Caracterizado por esteatosis, necrosis hepatocelular e inflamacin aguda. La
zona ms comprometida es la zona 3 del acino heptico. Material fibrilar
eosinofilico caracterstico (cuerpos hialinos de Mallory) pueden verse en
hepatocitos balonados. Estas condensaciones de filamentos citoesquelticos
intermedios resultan de la formacin de ductos tubulina acetaldehdo. No
obstante, son caractersticos de hepatitis alcohlica pero no son especficos y
pueden verse en otras formas de hepatitis. Focalmente infiltracin lobular intensa
122

de leucocitos polimorfonucleares distinguen hepatitis alcohlica de otras formas
de hepatitis, el infiltrado inflamatorio esta compuesto por monocitos
predominantemente localizados alrededor de la trada portal.
CIRROSIS:
Considerado el estadio final de enfermedad heptica alcohlico, sin embargo
la mayora de los pacientes con hgado graso por alcohol nunca progresan a
cirrosis a pesar de continuo y prolongado uso de alcohol.
Dao heptico alcohlico esta asociado con la deposicin de colgeno
alrededor de la vena heptica terminal (fibrosis perivenular) y a lo largo de los
sinusoides.
Esto da como resultado patrn de redes que es raramente visto en otros
tipos de cirrosis.
El consumo crnico de alcohol tambin deteriora la respuesta regenerativa
que es normalmente estimulada por muerte celular heptica, esto da como
resultado ndulos de regeneracin en parenquima que son pequeos. Por esta,
razn cirrosis micronodular en vista en pacientes bebedores activos.
La abstinencia provoca en el hgado acciones antiproliferativas del
alcohol y esto asociado con el desarrollo de cirrosis macronodular.
INDICES DE DISFUNCIN HEPTICA:
Frmulas para estimar pronstico a corto plazo de enfermedad heptica
alcohlica.
ndice de laboratorio Clnico compuesto (CCLI)
Orrego y Col. (1978) definieron un grupo de parmetros que correlaciona
mortalidad en pacientes hospitalizados con hepatitis alcohlica. El clculo de CCLI
permite un estimado lineal de mortalidad (Tabla 3).
123

CCLI
SIGNOS / SNTOMAS PUNTAJE
Hepatomegalia 1
Esplenomegalia 1
Ascitis
Grado 1

1
Grado 2 2
Grado 3 3
Encefalopata
Grado I

1
Grado II 2
Grado III 3
Sangrado 1
Angiectasias 1
Eritema Palmar 1
Circulacin colateral 1
Edema Perifrico 1
Anorexia 1
Debilidad 1
AST > 200 1
ALT > 100
> 200
1
2
Fosfatasas alcalinas > 80UI 1
Albmina < 2.59% 1
Tiempo protrombina
< 2 seg.
3 5 seg.
> 5 seg.

1
2
3
Bilirrubina mg/dl
1- 2-2
2-5
> 5

1
2
3

124

Funcin Discriminante de Maddrey (DF):
Maddrey y colaboradores (1978), simplific la evaluacin del pronstico de
enfermedad heptica alcohlica con el desarrollo de funcin discriminante.
DF = 4.6 x (diferencia del TP entre el paciente y el control) + bilirrubina srica.
Los pacientes con DF > 32 tienen un 50% de probabilidad de morir durante
la hospitalizacin actual. El ndice ofrece la ventaja de pocas variables y del
clculo fcil, pero es relativamente imprecisa. 50% de los pacientes con DF > 32
sobreviven a la hospitalizacin.
TRATAMIENTO:
Medidas generales para tratar enfermedad heptica alcohlica aguda o
crnica.
1. Descontinuar uso de alcohol
2. Optimizar estado nutricional, la dieta permanece como el ngulo de la
terapia en enfermedad heptica alcohlica, an despus que se ha
desarrollado cirrosis.
3. Ubicar al paciente en un programa de detoxificacin.
4. Hospitalizacin en aquellos pacientes con complicaciones
extrahepticas de alcoholismo, anormalidades electrolticas, disfuncin
cardiaca, pancreatitis, sndrome de retiro de alcohol e infecciones .
TERAPIA ESPECFICA PARA ENFERMEDAD HEPTICO ALCOHLICA
DESCOMPENSADA:
Corticoesteroides:
Los corticoesteroides han sido los ms extensamente estudiados como
terapia para Hepatitis Alcohlica, pero su eficacia permanece controversial. El uso
racional de los esteroides es por la disminucin de la respuesta inmune y la
125

respuesta a citoquinas inflamatorios. Estudios randomizados estn divididos en
resultados positivos vs. resultados negativos (Ejemplo Carithers (positivo);
Mendenl all (negativo)). La mayora de los metanlisis soportan el uso de los
esteroides para hepatitis alcohlica aguda severa incluyendo el estudio ms
reciente de Mathurin y colaboradores; este estudio report mejora significativa en
sobrevida a los 28 das (85% vs. 65%) en hepatitis alcohlica severa, con funcin
descriminante > 32. La sobrevida se extendi a un ao, pero no dos. Factores
pronsticos asociados con muerte a los 28 das en este metaanlisis fue
tratamiento con esteroides, edad y creatinina. Algunas investigaciones han
sugerido que la infiltracin heptica por neutrofilos tambin se correlacionan con el
pronstico. Este hecho induce que es una anormalidad inmunolgica que los
esteroides pueden mejorar y es importante hacer mencin que los pacientes
estudiados fueron altamente seleccionados y las infecciones tales como peritonitis
bacteriana espontnea, sangrado gastrointestinal y varias, otras complicaciones
fueron criterios de exclusin para ese estudio. La mayora de los investigadores
acuerdan que los corticoesteroides deben ser usados y reservados para aquellos
con enfermedad heptica severa (DF> 32).
DIETA:
El etanol interfiere con la absorcin intestinal de nutrientes y disminuye el
apetito, esto da como resultado dficit de protenas, vitaminas y minerales.
La desnutricin se correlaciona en forma lineal con la mortalidad en
pacientes con enfermedad heptica alcohlica sin embargo los trabajos con
suplementos de aminocidos reflejan resultados conflictivos. Aminocidos
parenterales han reportado que mejoran el estado nutricional, niveles de bilirrubina
srica y el test del aliento con aminopirina pero no incrementa la rata de sobrevida
a corto y largo plazo.


126

OTROS SUPLEMENTOS:
Pacientes bebedores activos estn generalmente depletados de magnesio,
potasio y fosfato. Esto puede precipitar disfuncin de mltiples rganos por lo que
estos oligoelementos deben reponerse prontamente.
Tiamina:
Debe ser administrada para prevenir Encefalopata de Wernicke.
Otros Tratamientos:
Estos incluye terapias que reducen stress oxidativo (propiltiouracilo y
cyanidanol), mejoran regeneracin heptica (esteroides anablicos), previenen
fibrosis (D peniciliamina y colchicina), la no reproducibilidad de resultado en
mejorar sobrevida a corto plazo hace que estos agentes no sean recomendados
para uso clnico en general.
Pentoxifilina:
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, el cual incrementa las
concentraciones del monofosfato cclico de adenosina (cAMP) y monofosfato
cclico de guanosina (cGMP) disminuye la produccin de citoquinas inflamatorios
incluyendo factor de necrosis tumoral. En un ensayo clnico doble ciego,
randomizado, prospectivo usaron pentoxifilina (PTX) en hepatitis alcohlica
severa (DF > 32).
El anlisis multivariado revelo que la edad y creatinina srica y tratamiento
con PTX son factores independientes asociados con sobrevida. Se preconiza el
uso de PTX en cirrosis alcohlica debido a sus propiedades antiinflamatorias y su
efecto protector contra sndrome hepatorrenal con un excelente perfil de
seguridad.
Silimarina, adenosilmetionina, Vitamina E y la prodroga Glutation (GSH) con
actividad antioxidante y/o antiinflamatorias son terapias usadas en el tratamiento
127

de enfermedad heptica alcohlica, pero al igual que otras drogas los resultados
han sido contradictorios y a la fecha no se pueden recomendar como teraputica
estndar.
TRANSPLANTE HEPTICO:
Hepatitis C y alcohol son las 2 principales razones para transplante
heptico en los Estados Unidos. Sin embargo, hepatitis alcohlica no es la
principal indicacin. Casi todos los centros requiere que el paciente alcohlico
tenga evaluacin psiquitrica formal y tratamiento previo de transplante. Varios
centros imponen una regla de seis meses de abstinencia antes de ser considerado
para transplante. Es inusual que enfermedad heptica alcohlica sea la causa de
falla al transplante. La mayora de los pacientes con enfermedad heptica
alcohlica no aparecen en lista de transplantes por varias razones: continuo
consumo de alcohol, mejora de funcin heptica con la abstinencia, prdida del
inters, etc. Los pacientes con enfermedad heptica alcohlica tienen mayor
incidencia de ciertas malignidades en vas areas y tracto digestivo, estos
pacientes deben ser estudiados por estos procesos previo al transplante.
Los datos publicados a la fecha sugieren que despus del transplante los
pacientes con Enfermedad heptica alcohlica y aquellos transplantados por otras
causas consumen alcohol en igual proporcin, adems la proporcin de uso del
alcohol incrementa con el tiempo en todos los pacientes transplantados.
La calidad de vida mejora despus del transplante heptico debido a
cualquier etiologa.










128



BIBLIOGRAFIA CONSULTADA


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