Alteraciones neurooftalmolgicas en pacientes que presentan enfermedades mitocondriales

Neuro ophtalmological alterations in mitocondrial diseases

Irene GonzlezOlhovich, David Lozano Elizondo Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga Manuel Velasco Surez Departamento de Neurooftalmologa. Correspondencia: David LozanoElizondo. Departamento de Neurooftalmologa Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga. Insurgentes Sur # 3877. Col. La Fama 14269 Mxico, D.F. Recibido: 2 febrero 2005. Aceptado: 18 febrero 2005. RESUMEN Las enfermedades mitocondriales segn se ha demostrado tienen variadas alteraciones neurooftalmolgicas siendo las ms frecuentes atrofia ptica oftalmopleja, retinopata pigmentaria y alteraciones retroquiasmaticas. Se estudiaron 23 pacientes con diagnstico de enfermedad mitocondrial por biopsia muscular y con diversas alteraciones oftalmolgicas un 69.6% con disminucin de agudeza visual. Por el momento no hay tratamiento efectivo si es muy importante el diagnstico pronstico y no usar tratamientos intiles. Palabras clave: enfermedad mitocondrial, oftalmolgicas, pronstico, tratamiento. ABSTRACT Mitocondrial diseases produce a series of neuroophthalmological diseases. The must comon, optic atrophy, oftalmoplegia, pigmentary retinopaty and retroquiamatic alterations. Twenty three patients with mitocondrial disease diagnosed by muscle biopsy were studied, 69.6% had decrease of visual acuity. No tratment is available at the moment but the diagnosis is basic for prognosis and avoid unnecessary treatments. Key words: mitocondial ophtalmological, alterations. diseases, alterations treatment alteraciones

Se han observado en numerosos estudios la asociacin de enfermedades mitocondriales con manifestaciones neuro oftalmolgicas. Las citopatlas mitocondriales han tenido en los ltimos aos una gran importancia, anteriormente la neuropata hereditaria de Leber se ha reportado, con tres genes asociados a herencia autosmica dominante, al igual que la Oftalmopleja progresiva externa. Las anormalidades ms frecuentes en las patologas mitocondriales son la atrofia ptica bilateral, oftalmopleja con ptosis, retinopata pigmentaria y alteraciones retroquiasmticas. Debido a que las enfermedades mitocondriales son un grupo de patologas de gran inters y presentan una gran variedad de diferentes tipos de presentaciones sistmicas, es de suma importancia tener las manifestaciones oftalmolgicas presentes, en el caso de observar una neuropata ptica sin explicacin, una oftalmopleja sin otros datos que provoquen alteraciones retinianas o campimetra retroquiasmatica sin otra explicacin, se tiene que tener en mente la posibilidad de que el paciente presente una citopata mitocondrial y se debe de realizar una exploracin minuciosa del paciente para dar un diagnstico mas preciso. Se propone con este estudio realizar una evaluacin neuro oftalmolgica completa de los pacientes con el diagnstico de citopatas mitocondriales en el Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga, para poder obtener un patrn de las caractersticas neurooftalmolgicas que se presenten en nuestros pacientes. ANTECEDENTES Las mitocondrias son organlos celulares que influyen en mltiples reacciones bioqumicas, que tienen como finalidad la produccin de energa. Las enfermedades mitocondriales son anormalidades hetereognicas en trminos bioqumicos, hereditarios, con fenotipos clnicos. Los sndromes neurolgicos son los que presentan mayor afeccin ya que el cerebro y los msculos son los que presentan mayores demandas de energa1. La primera correlacin entre enfermedades mitocondriales y sndromes neurolgicos se report por Olson 1972, en un paciente que presento fibras rojas rasgadas en msculo, con

diagnstico de Kearn Sayre, En 1988 Zeviani encontr las deleciones del ADN, en el mismo ao Wallace describi una mutacin del ADN que causa la Neuropata ptica de Leber. Un ao despus Perker, describe un defecto en el electrn de transporte mitocondrial en este sndrome. En 1951 se describe la enfermedad de Lieg, en 1980 se describen los de sndromes epilepsia con fibras rojas rasgadas (MERRF) y encefalopata mitocondrial, acidosis lctica, episodios de Strokelike (MELAS), correlacionndolos con herencia materna que posteriormente se asocian a mutaciones del ADN mitocondrial 14. Las enfermedades mitocondriales es un grupo de patologas multisistmicas heterogneas en las cuales la presentacin clnica; gentica, bioqumica, e histopatolgica presentan una disfuncin mitocondrial. Las disfunciones mitocondriales resultan de anormalidades del ADN mitocondrial (mtADN) o de anormalidades estructurales de las protenas nucleares de la mitocondria, presentando contribuciones de dos genomas, los cromosomas nucleares y los mitocondriales. Los diferentes grados de expresin de las anormalidades mitocondriales varian de enfermedad a enfermedad y de paciente en paciente. Presentan una herencia materna y el punto de mutacin del mtADN se hereda por esta misma va.

Las citopatas mitocondriales son difciles de clasificar y se han realizado dos grupos basados en la presentacin clnica y bioqumica, tambin se ha propuesto en base al anlisis gentico en el punto de mutacin, delecin, deplecin y duplicacin, desafortunadamente hay una gran inconsistencia de la correlacin entre la presentacin clnica y los defectos genticos. Las manifestaciones neurooftalmolgicas en las enfermedades mitocondriales se han observado cuatro presentaciones clnicas principales: la neuropata ptica bilateral, la oftalmopleja con ptosis, la retinopata pigmentaria y las alteraciones campimtricas retroquiasmticas. En cuanto a la neuropata ptica bilateral la patologa ms comn es la atrofia ptica de Leber (LHON), esta patologa fue de las primeras que se asoci a defectos en mtADN, presentando solo datos neurooftalmolgicos. Su expresin es predominante en hombres, la susceptibilidad de la prdida visual no se ha explicado, la edad de presentacin es entre los 15 y 35 anos, pero el rango puede ser de 1 a 80 aos. La prdida visual es indolora, central y por lo general ocurre en un ojo y semanas o meses despus en el segundo, la agudeza visual es 20/200 con defectos centrales o cecocentrales en los campos visuales (CV). La funcin pupilar se preserva, esto nos indica un dao diferente a la fibras aferentes pupilares en el nervio ptico, esto contina en debate. En las fases agudas de la perdida visual se puede

encontrar con una papila hiperemica, dilatacin de los vasos, hemorragias, microangiopata peripapilaro ligero edema papilar. En la mayora de los pacientes con LHNO, la perdida visual es la nica manifestacin, aunque se ha observado en miembros familiares alteraciones en la conduccin cardiaca, principalmente sndromes de prexcitacin, algunas anormalidades neurolgicas y en msculos. Los potenciales visuales evocados presentan anormalidad importante, la fluorangiografa ayuda para distinguir la alteracin en nervio ptico de un edema verdadero, el electrorretinograma por lo general es normal, electroencefalograma, lquido cefalorraqudeo y pruebas de imagen no presentan datos de importancia, en la resonancia magntica en T2 se puede observar hiperintensidad en los nervios pticos en algunos pacientes. Se ha observado tres puntos de mutacin en mtADN en los pacientes con LHON, la primera mutacin que es la responsable del 90 al 95% se localiza en nucletido mtADN posicin 11 778 (69% de los casos), 3 460 (13% de los casos) y 14 484 (14% de los casos), otros puntos de mutacin se han encontrado en menos frecuencia, 72% de los pacientes con mutacin en 14 484 presentan menor alteracin en la visin que el 5% de los pacientes con mutacin en 11 778, los pacientes con mutacin en 3 460 presentan mejor recuperacin visual que la posicin 11 778, pacientes mas jvenes menores de 15 aos presentan mejor pronstico visual. El diagnstico de LHON se debe de considerar cuando no se observe ninguna causa para la atrofia ptica bilateral, la edad de presentacin, historia familiar y la presentacin clnica. Los defectos genticos no se pueden del todo explicar en la expresin de la enfermedad. La presencia de mutacin mtADN es necesaria para la expresin fenotpica pero no es suficiente. La presencia de heteroplasmia (coexistencia de mutacin y mtADN normal), es un factor en la expresin. La fisiopatologa de LHON contina sin saberse pero es probable que anormalidades en la fosforilacin oxidativa y la deficiencia en la generacin de A TP ya sea directa o indirectamente libera radicales libres, resultando un dao de las clulas ganglionares y sus axones, la razn por la cual los mecanismos selectivos solo al nervio ptico (NO) no se saben, pero se sugiere que en el ngulo que hacen las fibras los axones de las fibras nerviosas en la regin prelaminar se crea un punto critico para el transporte axoplsmico. Otras patologas mitocondriales con presentacin clnica y gentica se ha observado atrofia ptica como variante o manifestacin secundaria, esto hace que sea la manera de distinguirlas de LHON en la cual es la primera y muchas veces nica manifestacin clnica, como ejemplo de estas otras patologas se encuentran casos en la epilepsia y fibras rojas rasgadas, encefalopata mitocondrial, acidosis lctica y eventos vasculares isqumicoslike (MELAS), oftalmopleja progresiva

extema, sndrome de Leigh. La neuropata ptica se debe de considerar como marcador para las enfermedades mitocondriales. La oftalmopleja progresiva externa (CPEO) es un grupo clnico que se caracteriza por progresin lenta bilateral de inmovilidad ocular asociada a ptosis. La oftalmopleja y ptosis se asocian a otros datos neurolgicos y sistmicos como miopatas generalizadas, sordera, ataxia, espasticidad, neuropata perifrica, miopata, neuropata gastrointestinal, disfuncin vestibular, demencia, encefalopata episdica y calcificaciones de ganglios bsales. Las presentaciones oculares se asocian atrofia ptica, retinopata pigmentaria, cambios corneales, cataratas. El involucro sistmico se observan alteraciones cardiacas, endocrinas, alteraciones en pie, se presentan anormalidades en la conduccin cardiaca, estatura corta, diabetes, retraso en la maduracin sexual, hipogonadismo, hipomagnesemia, hipoparatiroidismo e insuficiencia respiratoria. El sndrome de KearnsSayre (KSS) es un subtipo de CPEO con alteraciones sistmicas y neurolgicas el diagnstico se basa en: 1. edad de presentacin antes de los 20 aos, 2. CPEO, 3. degeneracin pigmentaria, 4. con uno o varios de los siguientes datos: anormalidades en la conduccin cardiaca, elevacin en las protenas del lquido cefalorraqudeo (LCR) (ms de 100 mg/dl), disfuncin del cerebelo. La histopatologa de cerebro presenta cambios espongiformes y en imagen se observan anormalidades que corresponden a calcificaciones de ganglios bsales. La presencia de fibras rojas rasgadas se demuestran con la tincin tricrmica modificada, de los msculos en las extremidades y msculos extraoculares. En el anlisis de ADN de msculo esqueltico de pacientes con CPOE se presentan desarreglos de segmentos de mtADN del tipo de delecin y duplicacin, los desarreglos son heteroplasmicos. Los pacientes con KSS presentan un porcentaje mayor de mutacin en los tejidos que los presentan CPEO. El desarreglo se observa en el 90% de los pacientes con KSS comparado con 50% en los CPEO. La mayora de los casos de CPEO son espordicos, los familiares pueden presentar el desarreglo pero no los datos clnicos ni alteraciones en la biopsia, se pudiera pensar que el desarreglo sucede durante la embriogenesis, aunque se han observado casos de herencia dominante con anormalidades nucleares del ADN, las mutaciones en tres genes diferentes ANTI (cromosoma 4q3435), TWINKLE (cromosoma 10q24), POLG (cromosoma 15q2226). La CPEO es raro que se observe en pacientes con MELAS, pero puede estar en la encefalopata neurogastrointestinal mitocondrial que se presenta como autosomica recesiva y clnicamente presenta dismotilidad gstrica severa, caquexia, ptosis, oftalmoparesia, neuropata perifrica y leucoencefalopata, los pacientes se mueren en edades tempranas, la mutacin es en el

gen nuclear de fosforilasa tiamina en el cromosoma 13.32q. La retinopata pigmentaria se observa en pacientes con mitocondriopata, se presenta como retinopatfa en "sal y pimienta", es ms prominente con la edad, puede presentarse involucro macular, atenuacin vascular. Histopatolgicamente se observa degeneracin del epitelio pigmentario de retina, anormalidades en cono y bastones. La prdida de visin ocurre en el 50% de los casos y es moderada. La fluorangiografa y el electroretinograma pueden confirmar los cambios. La retinopata pigmentaria es el mayor criterio diagnstico del sndrome de KSS, se pueden observar degeneraciones pigmentarias de la retina en pacientes con CPEO sin otras alteraciones neurolgicas. La distrofia muscular se reporta en pacientes con mutaciones 3243, que es tpico de MELAS en el sndrome de diabetes Mellitus y sordera. La retinopata pigmentaria se presenta en pacientes con punto de mutacin del mtADN en la posicin 8993 en el gen de ATPase6, esta mutacin se describe como de linaje materno con retinopata pigmentaria, retraso en el desarrollo, demencia, crisis convulsivas, ataxia, debilidad muscular proximal neurognica y neuropata sensorial. Esta misma mutacin del mtADN se asocia tambin en un tercio de los pacientes con sndrome de Leigh, una encefalopata de la infancia o de la juventud con retraso psicomotor, hipotona, anormalidades de cerebelo, acidosis lctica, cambios espongiformes en encfalo y ganglios bsales, hipoventilacin central respiratoria, nistagmus y alteraciones en movimientos oculares supranucleares as como atrofia ptica. No se observa una correlacin en la presencia de cambios retinianos con defecto gentico de, anormalidad bioqumica y otros datos clnicos, pero la presencia de retinopata pigmentaria en un paciente con enfermedad neurolgica o sistmica debe de hacer la sospechar de citopata mitocondrial. Las alteraciones campimtricas retroquiasmticas se observan en pacientes con mitocondriopatas que no son secundarias a alteraciones en el nervio ptico, disfunciones retinianas. Por lo general, se presentan como hemianopsias homnimas o ceguera cortical. La patologa en la que mas se observan estas alteraciones es en MELAS, que es una patologa que se caracteriza por ataques recurrentes abruptos de cefalea, vmito, convulsiones focales y generalizadas, sntomas neurolgicos focales que duran horas o dias, hay una predileccin por encfalo posterior, las alteraciones visuales se reportan en la mitad de los pacientes. Las fibras rojas rasgadas se observan en el 90% de los pacientes, mitocondrias anormales se han observado en msculo liso de vasos sanguneos, esto es de suma importancia para los eventos vasculares "strokelike" en los pacientes con MELAS. En los estudios de imagen se observan calcificaciones de los ganglios bsales y focales en la corteza cerebral, las lesiones se observan

en sustancia blanca que representa un edema vasognico, las lesiones desaparecen con el tiempo. Se presenta espordicamente o puede ser familiar, con herencia materna, aproximadamente el 90% presentan una mutacin del mtADN en la posicin 3243 en el gen de transferencia. La importancia del conocimiento de las mitocondriopatas sobre las alteraciones sistmicas y neurolgicas es hoy en da de gran inters. Es necesario tener en cuenta y saber detalladamente cuales son los datos neurooftalmolgicos en estas entidades, ya que las alteraciones oculares forman parte indispensable para el diagnstico ya sea por la presencia o ausencia de los diferentes datos. MATERIAL Y MTODOS Se realizar un estudio prospectivo, longitudinal, observacional en, pacientes del Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga con el diagnstico de enfermedad mitocondrial. Se les realiz estudio neurooftalmolgico completo incluyendo agudeza visual, pruebas cromticas, examinacin con lmpara de hendidura, exploracin bajo dilatacin pupilar con frmacos midriticos para la revisin minuciosa de retina perifrica, realizacin de toma de presin intraocular, campimetra de Goldmann, elecarretinograma, potenciales visuales evocados, resonancia magntica y/o tomografa computarizada. Criterios de inclusin: pacientes que tengan expediente en el Instituto y que hayan sido valorados por el servicio de nervio y msculo del Instituto. Pacientes con el diagnstico de citopatologa mitocondrial establecido: a. clnicamente b. biopsia muscular de cualquier gnero y edad. Las variedades el estudio fueron, agudeza visual, pruebas cromticas, campimetra de Goldmann, presin intraocular, medicin de alteraciones en pacientes con ptosis, electroretinograma, potenciales evocados visuales, resultado de estudios de imagen. Los instrumentos de medicin: Agudeza visual se tom con tablas de Snellen, presin intraocular con termmetro de aplanacin de Schotz, campos visuales con campmetro de Goldmann, exploracin de retina, se estudi con lente de tres espejos, electrorretinograma, potenciales visuales evocados. Para las variables demogrficas se utilizaron medidas descriptivas de tenencia central y dispresin, as como proporciones para determinar la frecuencia de las diferentes alteraciones. RESULTADOS

En este protocolo de investigacin se realiz un estudio descriptivo de las alteraciones neurooftalmolgicas encontradas en pacientes que presentaron enfermedades mitocondriales con diferentes diagnsticos. Se realiz estudio oftalmolgico completo a un total de 23 pacientes con diagnstico de citopata mitocondrial basado en los hallazgos de la biopsia muscular (por la presencia de agregados mitocondriales, fibras "rojas rasgadas", acumulo de lpidos o material PAS positivo y/o fibras COX negativas) y su correlacin clnica. La muestra fue de un total de 13 pacientes femeninos (57%) y 10 masculinos (43%) (grfica 1), con una media de edad de inicio de 8 aos y un rango de 2 meses a 46 aos, la edad de los pacientes al momento de la exploracin neurooftalmolgica fue en promedio de 30 aos, (rango 17 a 55 aos).

Los diagnsticos encontrados en el estudio fueron oftalmopleja progresiva externa (OPE) en un 26.1%, sndrome de KearnSayre (KSS) en un 17.4%, sndrome de encefalomiopatia mitocondrial neurogastrointestinal (MMGIE) 4.3%, enfermedad de Leigh (MILS) 4.3%, neuropata ptica hereditaria de Leber (LHNO) en 13.0%; encefalomiopatia mitocondrial con acidosis lctica y episodios strokelike (MELAS) en 4.3% no encontrando diagnstico definitivo en 7 pacientes (30.4%) (grfica 2).

Se dividieron en dos grupos en los cuales se clasificaron segn la presencia o ausencia de manifestaciones extraoculares, encontrndose que solo 10 pacientes (43%) presentaron alteraciones oftalmolgicas sin tener afeccin a otros rganos, en 13 pacientes se present la combinacin de afecciones oftalmolgicas y afeccin sistmica. En cuanto los antecedentes heredofamiliares, encontramos que en el 47.8% de los pacientes si haba historia familiar del padecimiento, mientras que en 52.2% no presentaban familiares afectados. La disminucin de agudeza visual (AV) se refiri como antecedente antes de presentar el cuadro completo de la enfermedad en 30.4%, 69.6% no refirieron. En cuanto a la AV al momento de la exploracin oftalmolgica se tom como mayor importancia la AV corregida en donde encontramos una AV ojo derecho (OD) de 20/20 en 43.5%, en ojo izquierdo (Ol) 47.8%; menor de 20/50, en ambos ojos en 7 pacientes, considerando como ceguera legal (< 20/100) 17.3% en ambos ojos, con alteraciones en las pruebas cromticas en ambos ojos de 17.4%, encontrados en la normalidad en 82.6%. Las presiones intraoculares en todos los pacientes se encontraron en rangos de normalidad. En cuanto los movimientos oculares encontramos que ptosis palpebral fue la primera manifestacin de enfermedad 56.5%. En el momento de la exploracin se observ una apertura palpebral menor de 10 mm en ambos ojos en el 56.5% de los casos, una funcin del elevador menor de 10 mm en OD en 69.4%, Ol 65%, encontrndose una nula funcin del elevador en 30.4% de ambos ojos, por consecuencia 56.5% presentaron un fenmeno de Bell negativo. Slo 8.7% de los pacientes refirieron diplopa desde el inicio del padecimiento, la cual se confirm con exploracin de lente rojo en solo un caso (4.3%). Identificamos alteracin en los movimientos oculares en 14 pacientes (60.8%), sorpresivamente el 95.7% refirieron no haberse dado cuenta de que presentaron alteraciones en los movimientos oculares. En cuanto a los pacientes que presentaron afeccin muscular al momento de la exploracin oftalmolgica; OD afeccin de ms de 5 msculos 56.5%, Ol 52.2%. El reflejo optocintico se encontr negativo en el 78.3% de los pacientes. Se encontr en ortoposicin 34.8% de los pacientes y con un exodesviacin simple en el 56.6%, compuesta en un 8.6%. En exploracin con la lmpara de hendidura se encontraron los siguientes resultados: conjuntiva normal en OD 82.6%, Ol 87.0%; crnea sin alteraciones en 82.6% en ambos ojos, iris regular en OD en el 95.7%, en Ol 91.3%; cristalino transparente OD 52.2%, Ol 56.5%, opacidades subcapsulares posteriores en 4.3% en ambos ojos, opacidades puntiformes en ambos ojos se observaron en 39.1%, un ojo con implante de lente intraocular (4.3%). En la exploracin bajo dilatacin pupilar se encontraron los siguientes datos: papila con coloracin anaranjada (considerada como normal) 52.2% en ambos ojos, palidez (+ a + + + +) 26% ambos ojos, atrofia papilar en 17.4% y un paciente con papilas hipoplsicas (4.3%); no se observaron alteraciones en los bordes neuroretinianos en ningn paciente; los vasos retinianos se encontraron centrales en 87% en ambos ojos, no encontrndose cambios en retina en 17.4% en ambos ojos, cambios centrales en el epitelio pigmentado de la retina OD 26. %, 0121.7%, cambios del epitelio pigmentado de la retina perifrica en 39.1 % OD, 01 43.5%, espculas seas se encontraron en un paciente (4.3%), fondo coroideo bilateral en 13%. Los estudios realizados para ver funcin retiniana y de nervio ptico fueron los siguientes: electrorretinograma (ERG) anormal en el 47.8% y potenciales visuales evocados (PVE) anormales en el 52.2%. Las alteraciones del ERG fueron alteraciones en la integridad de los componentes a y b de latencia absoluta, amplitud, morfologa y replicabilidad de los fotorreceptores, clulas ganglionares y cl de Mller en la

retina; en cuanto las anormalidades que se encontraron los PVE fueron integracin de un potencial cortical P100 de latencia prolongada, baja amplitud, moderada a severa cono dispersin y replicabilidad en las fibras del nervio ptico, localizndolas con mayor precisin fibras maculares o de retina perifrica. Los campos visuales se encontraron normales en 56.5%, disminucin concntrica en 17.4% y en el resto se encontr hemianopsias, escotomas cecocentrales, isla de visin, en dos pacientes no fueron valorables (8.7%). DISCUSIN El estudio de las enfermedades mitocondriales ha aumentado importantemente ya que la prevalencia de estas enfermedades en la poblacin general no se conoce y esto promueve el inters por seguir investigando. La poblacin de este estudio fue de 23 pacientes, se encontr que 13 pacientes fueron femeninas y 10 masculinos, no siendo una diferencia significativa. Los pacientes en este estudio presentaron una edad de inicio de los sntomas en un rango de meses a 46 aos siendo la ms frecuente 8 aos (21.7%), por lo que nos indica que la edad de presentacin es muy similar a los dems estudios en los que se cita que la edad de inicio es en la adolescencia (<20 aos), teniendo en cuenta que en los diferentes sndromes pudiera variar en la edad de presentacin. Al momento de la valoracin neurooftalmolgica la mayora de los pacientes ya contaban con un diagnstico establecido, o ya haban acudido con diferentes facultativos por su tratamiento no teniendo un diagnstico correcto en varios casos, lo que retardo su atencin en nuestro servicio, teniendo un rango de 17 a 55 aos. Se encontr que en la poblacin de nuestro estudio el nivel socioeconmico fue mediobajo, lo cual pudiera estar relacionado al tipo de poblacin que se estudia en el Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga. La escolaridad de nuestra poblacin fue en su mayora terminacin de la primaria, es importante hacer una comparacin con el estudio realizado por el doctor Bosh et al, en donde reporta que las citopatas mitocondriales del tipo OPE Y KSS no presentan alteraciones intelectuales ni demencia 1. Los diagnsticos encontrados en el estudio fue con mayor frecuencia la OPE en 26.1%, KSS 17.4%, LHON en un 13%, MMGIE, enfermedad de Leigh, MELAS en 4.3% y sin diagnstico un 30.4%. Los que solamente presentaron afeccin oftalmolgica fueron un 43.5%, corresponden a los que presentaron diagnstico de OPE y LHON. En cuanto la afeccin a otros rganos fue de 56.5% que son los pacientes con diagnstico de enfermedad sistmica en los que encontramos (KSS, MMGIE, enfermedad Leigh, MELAS). Teniendo en cuenta que en 7 pacientes no se determin un diagnstico sindromtico. Las citopatas mitocondriales debidas a mutaciones en el genoma mitocondrial, tienen bien establecido un patrn de transmisin hereditaria por lnea materna9. En este estudio encontramos que solo un 47.8% refiri presentar familiares con la misma patologa, esto puede deberse a diversas causas: a falta de conocimiento de alteraciones en otros familiares, a casos con manifestaciones mnimas, a mutaciones de novo o a disfunciones mitocondriales secundarias a mutaciones en genes nucleares. El antecedente de disminucin de AV en la poblacin estudiada se present en 69.6%, que correspondieron en su mayora a LHON, OPE y un paciente que present retinosis pigmentosa sin diagnstico definitivo. En varios pacientes se encontraron errores refractivos los cuales pudieron haber sido el sntoma principal, por lo que los pacientes acudieron con un facultativo y se les inici estudio completo. Los errores refractivos fueron en su mayora la presencia de miopa de moderada a severa, teniendo en cuenta que la muestra es pequea, se requeriran ms pacientes para poder corroborar los datos observados y atribuirlos a una alteracin del tipo

mitocondrial. Al momento de la exploracin se tom con mayor importancia la AV corregida, para tener una real agudeza visual sin la presencia de errores refractivos encontrndose que en 43.5% de los pacientes en el OD presentaron 20/20 y 47.8% en el Ol, una visin menor de 20/100 se encontr en 17.3% en ambos ojos. Estos resultados se identificaron en individuos cuya patologa de base se asocia con mayor afeccin de globo ocular, en segmento anterior, retina y nervio ptico. Hubo concordancia entre afeccin de nervio ptico y pruebas cromticas con afeccin importante en pacientes con diagnstico de enfermedad de Leigh, LHON o MELAS. La presin intraocular no se encontr alterada en ningn paciente. La ptosis palpebral fue el signo inicial en la mayora de los pacientes, ya sea bilateral o con afeccin primero a un ojo y meses o aos despus el segundo. En la exploracin oftalmolgica se encontr que la apertura palpebral menor de 10 mm, que se considera como ptosis se present en 56.5% en ambos ojos con una funcin del elevador de menor de 10 mm lo cual ndica patologa de 69.4% en OD y 65% Ol, con referencia a 30.4% que presentaron una nula funcin del elevador en ambos ojos, en consecuencia el fenmeno de Bell fue negativo en 56.5% Los pacientes que presentaron diplopa como inicio del padecimiento solo fueron 8.7%; y solo en un caso se corrobor con exploracin mediante lente rojo. Este paciente fue sometido a una ciruga de extraccin de catarata con implante de lente intraocular del OD y fue posterior al procedimiento que refiri la presencia de diplopa. En la exploracin oftalmolgica encontramos con frecuencia alteraciones en la movilidad ocular, llam la atencin que el 95.7% de los afectados refirieron no haberse dado cuenta que presentaron alteraciones en los movimientos oculares. Es posible que esto se deba a un limitado nivel educativo de los pacientes y sus familiares. El 52.2% de los casos de afeccin de msculos extraoculares curs con oftalmopleja completa. El reflejo optocintico se encontr negativo en 78.3% que es secundario a la afeccin muscular no a afeccin del sistema nervioso central, en la mayora de los casos. Se encontraron diferentes tipos de desviaciones oculares de las cuales en su mayora fueron del tipo de exotropas simples 56.5%, exotropa con hipertropa en un paciente y exotropa con hipotropa en otro paciente, 34.8% se encontraron en ortoposicin, teniendo en cuenta que a una paciente se le realiz correccin del estrabismo quirrgicamente y no podemos saber el tipo de desviacin que presentaba. Es relevante que no encontramos ninguna endotropia; proponemos que la mayor frecuencia de exotropia se debe a que el msculo recto interno es el que tiene mayor funcin, por lo tanto mayor requerimiento energtico, siendo probable que este fuera el primer blanco de disfuncin mitocondrial. En la exploracin en la lmpara de hendidura se observaron diferentes alteraciones de importancia, en cuanto a las alteraciones conjuntiva les que se observaron en 17.4% en OD y 13. % en Ol curs con hiperemia importante, esto pudiera estar relacionado con datos de irritacin por exposicin secundaria a la falta de cierre palpebral en los pacientes a los cuales se le corrigi quirrgicamente la ptosis palpebral en una o varias ocasiones. Las alteraciones encontradas en la cornea en las cuales encontramos leucomas cornales y pannus inferior pudieran ser secundarias a queratitis por exposicin al igual que las afecciones conjuntivales por falta de cierre palpebral; estas alteraciones no las podramos relacionar con la enfermedad de base ya que en la mayora de los pacientes ya haban sido sometidos a ciruga de correccin de ptosis y los pacientes que no haban sido operados no presentaron este tipo de alteraciones corneales. En cuanto a las alteraciones en el iris se encontr que slo un paciente present coriectopia al que se le realiz la ciruga de extraccin de catarata con implante de

lente intraocular y por consiguiente present trauma indiano quirrgico. En cuanto a alteracin de reflejos tanto consensales como fotodinmicos se encontr con la misma justificacin secundario a la ciruga previa de catarata. No se observaron alteraciones en al ngulo iridocorneal en ningn paciente, por lo cual no presentaron alteraciones en las presiones intraoculares, esto es de importancia ya que es una zona del globo ocular la cual no present cambios, aunque tenemos que tener en cuenta que la muestra de poblacin es pequea. Las alteraciones del cristalino que se encontraron fueron datos de suma importancia ya que la mayora de los pacientes que presentaron mayor afeccin sistmica se encontraron alteraciones en cristalino como opacidades puntiformes difusas. Esto es muy relevante ya que la funcin del cristalino es mantenerse transparente para poder funcionar como lente refractivo del globo ocular, para que este rgano mantenga su transparencia es necesario que se realice una deshidratacin constante en la cual intervienen una gran cantidad mecanismos como bombas de Na/K y bomba de Ca para eliminar el agua, por lo que se utiliza una gran cantidad de energa. La afeccin de la cadena respiratoria condiciona un aumento en la concentracin de calcio, redegradacin de protenas en aminocidos con el consecuente aumento de osmolaridad, que da lugar a un aumento del agua en el interior del cristalino y hace que se opacifiquen las fibras corticales. Asimismo, el cristalino es muy susceptible al dao por radicales libres, por esto se pudiera pensar que hay una relacin entre la mayor afeccin sistmica y la presencia de opacidades cristalinianas, aunque la muestra de nuestros pacientes es pequea pero es un dato de sumo inters para investigaciones futuras. Se observ un paciente que present una catarata de tipo subcapsular posterior bilateral y datos sugestivos de retinosis pigmentosa, sabemos que es frecuente la asociacin de retinosis pigmentaria con este tipo de cataratas. Aunque no se sabe bien el mecanismo de produccin se piensa en que las cataratas son secundarias a dao de txico producto de la degeneracin retiniana 5. Los pacientes que presentaron las opacidad es puntiformes difusas fueron los que tenan los diagnsticos de MMGIE, enfermedad Leigh, dos pacientes con OPE, tres con KSS y cuatro pacientes sin diagnstico definitivo. A todos los pacientes se les realiz estudio completo bajo dilatacin pupilar para observar las caractersticas clnicas de la retina, se les revis con lente de 4 espejos bajo anestesia tpica. Se encontr que en un 52.2% en ambos ojos presentaron papila de coloracin anaranjada que se considera normal, 26 % en ambos ojos presentaron palidez papilar que se clasific en, + ligeramente plida+ + + + , palidez mxima sin llegar a la atrofia, 17.4% presentaron atrofia completa en ambos ojos, este porcentaje de pacientes se correlacionan con los datos de alteracin cromtica lo que nos indica una gran afeccin a nervio ptico principalmente; se observaron vasos centrales en el 87% sin alteraciones, 13% presentaron cambios vasculares adelgazados en la periferia retiniana. En las caractersticas clnicas de la retina encontramos cambios en la coloracin de la retina que se interpreta como cambios en el epitelio pigmentado de la retina perifrica en 39% OD, Ol 43.5%, cambios centrales en polo posterior en 26.1% OD, Ol 21.7% que en estos pacientes se encontraron cambios maculares de tipo degenerativos, tres pacientes presentaron cambios de tipo fondo coroideo que se correlaciona con los pacientes con errores refractivos del tipo de miopa leve moderada y sin datos clnicos de alteracin en el 17.4%. En cuanto a los estudios para ver funcionamiento de fotorreceptores, clulas bipolares y de Mller que se observa con el electrorretinograma encontramos que hay una diferencia entre los datos clnicos encontrados y los datos fisiolgicos, que fueron anormales en solo un 48.7% en comparacin con los datos clnicos que se encontraron en mayor cantidad de pacientes. No hemos encontrado una explicacin convincente, pero se pudiera pensar en la cantidad de afeccin por zonas de la retina

y que las zonas observadas clnicamente son las que dan datos de afeccin, o de localizacin de las fibras alteradas. Son similares a los datos del estudio de la conduccin de fibras del nervio ptico (potenciales visuales evocados), ya que en un 52.2% hubo anomalas, pero 43.5% (OD). 47.8% (Ol) de los pacientes presentaban una AV de 20/20, esto lo pudiramos explicar ya que la sensibilidad del estudio a las fibras afectadas y se denominan anormales con un simple retraso en la conduccin a nivel prequiasmtico, estos son datos que se tienen que continuar en estudio para realizar una buena correlacin clnica con estudios complementarios para beneficio de los pacientes. Los campos visuales (CV) que se realizaron fueron de tipo Goldmann en donde se observ que un 56.5% de los pacientes presentaron CV normales, se observaron alteraciones de tipo hemianptico, disminucin concntrica que estos se presentaron en las pacientes que tenan una mayor afeccin retiniana perifrica, escotomas cecocentrales, isla de visin central y en dos pacientes no fueron valorables por la poca cooperacin de los pacientes. La electromiografa fue anormal en un 65.2%. explicable por la afeccin muscular en diferentes grados segn el diagnstico y grado de afeccin. No hay un tratamiento disponible para este tipo de patologas pero es de suma importancia, dar un soporte sistmico en los pacientes que lo requieran como es el caso de los pacientes que presentan alteraciones cardiacas, es necesario la colocacin de marcapasos, tratamiento mdico para los pacientes con epilepsia, mejoramiento de la hipoacusia, realizar ciruga de correccin de ptosis en lo posible no dejando cierre inadecuado de la apertura palpebral y mantenimiento con lubricantes oculares tratando complicaciones que se presenten del tipo de queratitis por exposicin, todo esto para mejorar la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento metablico incluye creatinina, coenzima Q, idebenone, succinato, menadion, riboflavina, nicotinamida, vitamina E, cido ascrbico, tiamina y L carnitina510. Es indispensable iniciar tratamiento de las diferentes alteraciones sistemicas para brindar una mejor calidad de vida a los pacientes y disminuir las complicaciones.

CONCLUSIONES Al finalizar el estudio se encontr que las diferentes citopatologas mitocondriales tienen ciertas caractersticas clnicas oftalmolgicas similares, que segn el grado de afeccin sistmica aumenta el grado de datos oftalmolgicos. En algunos pacientes que presentaron ptosis palpebral se les diagnstico como miastenia gravis dndoles por largo tiempo tratamiento para esta patologa incluso en algunos pacientes se les realiza timectomla sin presentar ninguna mejora, por lo que es de suma importancia tener en cuenta este tipo de patologas realizar estudio completo de nuestros pacientes para dar un diagnstico certero. El estudio y observacin de estos pacientes debe de ser multidisciplinario de las diferentes patologas para un buen seguimiento de los pacientes, pero siempre es indispensable tener y conocer este tipo de patologas par dar un buen apoyo, diagnstico, evaluacin de los pacientes. Con las nuevas tecnologas se sabr mejor en los prximos aos, es indispensable tener los conocimientos ms avanzados en este tipo de enfermedades, mantenerse al tanto de los nuevos descubrimientos, para el bienestar de los pacientes. REFERENCIAS 1. Nissenkorn Anorem Mo, Zeharia Avraham MD. Neurologic presentations of mitocondrial disorders. J Chid neruol 2000;15:448.

2. Bosbach Simone, Kornublum Cornelia, Schooer Rolf, Wagner Michel. Exacutive and visuopatial deficits in patiens with chronic progressive external oftalmoplegia and KeamsSayre syndrome. Brain 2003;126 (5)123140. 3. MartinezFernandez E, MD, GilPeralta phD. Mitochondrial diseases and Stroke. Stroke, 2001; 32:250710. 4. Luis Ruano Caldern. Artculo de revisin para entender las mitocondriopatas. Arch Neurocien Mx 2002; Vol. 7(4): 1926 5. Mirn Yanoff, Jay S Duker. Opthalmology. Mosby International Ltd 1999; 4.1.1 4.9.2 6. Shanke, Yingyng Tang Sara. Identical mitochondrial DNA deletion in a woman with ocular myopathy and her son with Pearson syndrome. Am J Hum Genet 2002;.1:67983. 7. Mehndiratta MM, P. Agarwal. Neurological mitochondrial cytopathies. Neuro India 2002; 50:16267, 8. Ichlzo Nishino MD, Antonella Spinazzola. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy; autosomal recessive disorder due to thymidine phosphorylase mutation. Ann Neurol 2000;47:792800 9. Biousse Valerie, Newman Nancy J. Neuroophthalmology of mitochondrial diseases. Curr opin Neurol 2003;16:3543, 10. Shoffner John M, MD. Mitochondrial myopathy diagnosis. Seminars in Neurology 1999; 19 (4)341 51.
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