Resposta imune do aparelho reprodutor

Immune response of the female genital tract

Resumo

O aparelho reprodutor feminino possui caractersticas nicas do ponto de vista imunolgico, pois, ao mesmo tempo em que deve ter tolerncia ao esperma alognico e ao concepto (semi-alognico), ele tem eficincia para reagir contra microrganismos, principalmente aqueles patgenos transmitidos sexualmente. O aparelho reprodutor feminino tambm apresenta diferentes aspectos imunolgicos de acordo com o local, pois o tero tem resposta imune predominantemente celular, enquanto a vagina e a ectocrvice possui preferencialmente uma resposta imune humoral. Esta reviso tem por objetivo discutir os principais aspectos da resposta imune do aparelho reprodutor feminino.

Mrcia Antoniazi Michelin1 Hnio da Silva Oliveira1 2 Eddie Fernando Candido Murta

Palavras-chave Autoimunidade Imunidade Genitlia feminina/imunologia Doenas dos genitais femininos Keywords Autoimmunity Immunity Female genitals/immunology Female genital diseases

Abstract

The female genital tract has a particular immune response, with tolerance to allogenic sperm and fetus and efficiently eliminating several microorganisms that are not part of its normal flora, especially sexually transmitted pathogens. The immune response varies according to the part of the female genital tract involved. The uterus predominantly presents a cellular immune response, while the vagina and ectocervix present a humoral immune response. The present review aims at discussing the main aspects of the immune response in the female genital tract.

1 2

Disciplina de Imunologia Instituto de Pesquisa em Oncologia (IPON)/Disciplina de Ginecologia e Obstetrcia, Universidade Federal do Tringulo Mineiro (UFTM), Uberaba, MG, Brazil
FEMINA | Fevereiro 2008 | vol 36 | n 2

Femina_Fevereiro.indb 87

8/5/08 9:40:31 AM

AT U A L I Z A O
87

Resposta imune do aparelho reprodutor

Imunidade do aparelho reprodutor feminino

O aparelho reprodutor feminino (ARF) possui caractersticas nicas do ponto de vista imunolgico, visto que ao mesmo tempo em que deve ocorrer tolerncia imunolgica ao esperma alogenico e ao concepto, tambm deve haver resposta imune eficaz contra inmeros microorganismos, principalmente contra 1 patgenos transmitidos sexualmente. Existem evidncias de que o sistema imune das mucosas se comportaria de forma stio-especfica, ou seja, a resposta poderia ser diferente dependendo do local. Esta hiptese tambm demonstrada por estudos funcionais utilizando o modelo da Chlamydia trachomatis, que indica um padro diferente de resposta de linfcitos T no trato genital superior e inferior 2 durante a infeco. Do ponto de vista anatmico e de esterilidade, pode-se dividir o aparelho reprodutivo feminino em trs grandes reas: a primeira, no-estril, composta pela vagina e a ectocrvice; a segunda, estril, composta pelo endomtrio, trompas de falpio e a terceira, 3 a endocrvice, cuja esterilidade dependeria do ciclo menstrual. A vagina a porta de entrada do aparelho reprodutor feminino, sendo a ectocrvice estrutural e imunologicamente similar. Ambos so no-estreis e possuem uma complexa microflora que pode chegar a 109 microrganismos por mL de fluido vaginal em mulheres normais. Dentre os comensais que normalmente colonizam a mucosa, pode-se encontrar Lactobacillus spp, Gardnerella va4 ginalis, Enterococcus spp, Ureaplasma urealyticum e E. coli. Os lactobacilos metabolizam o glicognio que liberado pelas clulas epiteliais vaginais, convertendo-o em cido lctico, produzindo, portanto, reduo do pH vaginal (3,5-5), o que possivelmente um dos mecanismos que poderiam restringir a flora vaginal somente queles microrganismos capazes de sobreviver nesse ambiente cido. Algumas espcies de lactobacilos tambm produzem perxido de hidrognio, que um antimicrobiano.4 Por outro lado, o pH entre 3,5 e 4,5 pode favorecer a vaginose bacteriana, 5,6 a infeco por C. trachomatis e por HPV. Semelhante ao trato 7 gastrintestinal , os comensais como os lactobacilos podem ser capazes de inibir seletivamente as molculas inflamatrias liberadas pelas clulas epiteliais e contribuir para um microambiente 8 tolerante. Fichorova e Anderson demonstraram que linhagens de clulas imortalizadas da ectocrvice e vagina, quando estimuladas, produzem menor quantidade de citocinas do que as linhagens de clulas imortalizadas da endocrvice de um mesmo indivduo, sugerindo novamente que existe hiporresponsividade do trato genital inferior. Assim sendo, acredita-se que devam
88
FEMINA | Fevereiro 2008 | vol 36 | n 2

existir mecanismos muito especficos e que provavelmente faam parte da resposta imune inata no trato genital inferior e que sejam diferentes daqueles observados em outros locais. Na endocrvice, o muco secretado pelas clulas colunares do epitlio dependente de hormnios e, conseqentemente, do ciclo menstrual. Este muco composto de gua (90-98%), componentes de baixo peso molecular (compostos orgnicos, ons inorgnicos) e componentes de alto peso molecular, como protenas do plasma, imunoglobulina secretria, enzimas e molculas bactericidas e bacteriostticas, sendo que dentre estas 9 ltimas tm-se lisozima, lactoferrina, zinco e algumas defensinas. 10 Eggert-Kruse et al. (2000), demonstraram que o muco cervical, principalmente no perodo periovulatrio, contm poderosa atividade antimicrobiana. A histerectomia pode levar a alteraes no pH vaginal e levar maior freqncia de agente infecciosos 11 de vaginites. As clulas epiteliais da endocrvice sintetizam citocinas como IL-6, IL-7 e RANTES8 e tambm respondem a infeces por C. trachomatis e N. gonorrhoeae com a produo de citocinas e 12 quimiocinas. Estudos recentes sobre a imunidade adquirida na endocrvice indicam que este stio possui considervel infiltrado de leuccitos e todos os componentes necessrios para a sntese de IgA secretria, sendo sugestivo de ser um stio imunologicamente dinmico envolvido tanto na resposta imune inata quanto na adquirida.13 As trompas de falpio e o tero so descritos classicamente como stios estreis, contudo, existem evidncias que sugerem que a cavidade endometrial de mulheres saudveis pode ser tem14 porariamente colonizada por patgenos de baixa virulncia. As clulas epiteliais do endomtrio sintetizam vrias quimiocinas e citocinas que possuem papel central no controle da resposta inflamatria endometrial visto na implantao, gravidez e menstruao.15,16 Entretanto, o estmulo para alterao do padro de citocinas, quando se faz necessria a resposta imune a um patgeno ou reproduo, permanece desconhecido, apesar de se saber que esses mediadores so crticos para a induo da 17 resposta imune adquirida no tero. Ainda em relao resposta imune no tero, Wallace et al. 18 (2001) demonstraram que as clulas epiteliais endometriais possuem constitutivamente MHC classe II (complexo de histocompatibilidade principal do tipo dois) e funcionam como clulas apresentadoras de antgeno (APC) para ativao de linfcitos T in vitro, implicando diretamente uma resposta imune adquirida. Existem, porm, evidncias de que a apresentao de antgenos seja influenciada por hormnios, sugerindo um padro de resposta imune diferente, dependendo do estgio reprodutivo.19

Femina_Fevereiro.indb 88

8/5/08 9:40:31 AM

Resposta imune do aparelho reprodutor

Estes dados preconizam que o trato genital superior possui resposta imune tanto inata quanto adquirida que o mantm em estado predominantemente assptico e rapidamente protege os rgos reprodutivos dos patgenos, mantendo a funo e integridade dos tecidos. Ademais, deve haver um fino balano e regulao do sistema imune entre uma resposta a patgenos e tolerncia ao smen ou a um concepto semi-alogenico.

Consideraes finais
Diante do exposto, fica claro que a imunidade do aparelho reprodutor feminino de extrema peculiaridade e diferente, sob alguns aspectos, da imunidade at ento conhecida em outros rgos e sistemas. O entendimento dos mecanismos e da imunologia desse sistema se constitui em uma rea fascinante, do ponto de vista cientfico, e que necessita de mais estudos. Quando, pois, se conseguir esclarecer os mecanismos imunolgicos desse sistema poder-se- inferir e propor novos tratamentos em reas to diferentes, passando desde a reproduo humana ao tratamento dos tumores ginecolgicos.

Leituras suplementares
1.
Tremellen KP, Seamark RF, Robertson SA. Seminal transforming growth factor beta1 stimulates granulocyte-macrophage colonystimulating factor production and inflammatory cell recruitment in the murine uterus. Biol Reprod. 1998; 58: 121725. regulation of CD4 lymphocyte recruitment between the upper and lower regions of the genital tract during Chlamydia trachomatis infection. Infect Immun 2000; 68: 151928.

11. Murta EF, Silva AO, Silva EA, Adad SJ. Frequency of infectious
agents for vaginitis in non- and hysterectomized women. Arch Gynecol Obstet 2005; 273:152-6.

12. Fichorova RN, Desai PJ, Gibson F, Genco CA. Distinct proinflammatory
host responses to Neisseria gonorrhoeae infection in immortalized human cervical and vaginal epithelial cells. Infect Immun 2001; 69: 58408.

2. Kelly KA, Walker JC, Jameel SH, Gray HL, Rank RG.Differential

13. Pudney J, Quayle AJ, Anderson DJ. Immunological microenvironments

in the human vagina and cervix: mediators of cellular immunity are concentrated in the cervical transformation zone. Biol Reprod 2005; 73:1253-63.

3. Quayle AJ. The innate and early immune response to pathogen

challenge in the female genital tract and the pivotal role of epithelial cells. J Reprod Immunol. 2002; 57(1-2):61-79.

4. Hillier SL. Normal vaginal flora. In: Holmes KK. Sexually Transmitted
Diseases. New York: McGraw-Hill; 1999 p. 191204.

14. Heinonen PK, Teisala K, Punnonen R, Miettinen A, Lehtinen M,

Paavonen J. Anatomic sites of upper genital tract infection. Obstet Gynecol 1985; 66: 38490.

5.

Da Silva CS, Adad SJ, Hazarabedian de Souza MA, Macedo Barcelos AC, Sarreta-Terra AP, Murta EF. Increased frequency of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis in pregnant women with human papillomavirus infection. Gynecol Obstet Invest. 2004; 58:189-93. cells of undetermined significance: analysis of microbiology, cytological criteria and clinical conduct. Tumori 2006; 92: 213-8.

15. Robertson SA, Ingman WV, OLeary S, Sharkey DJ, Tremellen KP.
Transforming growth factor beta - a mediator of immune deviation in seminal plasma. J. Reprod. Immunol 2002; 57:109-28 .

6. Barcelos AC, Adad SJ, Michelin MA, Murta EF. Atypical squamous

16. Robertson SA. Control of the immunological environment of the

uterus. J. Reprod Fertil 2000; 5: 16474.

17. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M. Leukocyte networks and human

endometrial remodelling. J. Reprod. Immunol 2002; 57: 95-108.

7.

Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of I_B-ubiquitination. Science 2000; 289: 15603. mediators by immortalized human cervical and vaginal epithelial cells. Biol Reprod. 1999; 60: 50814.

18. Robertson SA. Control of the immunological environment of the

uterus. J Reprod Fertil 2000; 5: 16474.

8. Fichorova RN, Anderson DJ. Differential expression of immunobiological

19. Wallace PK, Yeaman GR, Johnson K, Collins JE, Guyre PM, Wira
CR. MHC class II expression and antigen presentation by human endometrial cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 76: 203-11.

9.

Cohen MS, Anderson DJ. Genitourinary mucosal defenses. In: Holmes KK. Sexually Transmitted Diseases. 1 ed., NY: McGraw Hill; 1999 p. 17390. of human cervical mucus. Hum. Reprod. 2000; 15: 77884.

20. Prabhala RH; Wira CR. Sex hormone and IL-6 regulation of antigen
presentation in the female reproductive tract mucosal tissues. J Immunol. 1995; 155: 556673.

10. Eggert-Kruse W, Botz I, Pohl S, Rohr G, Strowitzki T. Antimicrobial activity

FEMINA | Fevereiro 2008 | vol 36 | n 2

89

Femina_Fevereiro.indb 89

8/5/08 9:40:32 AM