Delirio - Revisión

Domnguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2012; 16:1. http://hdl.handle.
net/10401/5257
Revisin terica Delrium (I): Aspectos histrico-conceptuales, nosologa, epidemiologa, etiopatogenia y clnica
Francisco Javier Domnguez Belloso1*; Antonio Soto Loza2
Resumen El delrium es un sndrome neuropsiquitrico que principalmente se presenta con trastornos de la cognicin, percepcin y sensorio, estado de alerta, ciclo sueo/ vigilia, y del comportamiento psicomotor. La etiologa es multifactorial y se han propuesto muchas causas. Se asocia con un aumento de la mortalidad, dificulta la recuperacin e incrementa los costes sanitarios. El delrium afecta al 10-30% de los ingresos hospitalarios. Sin embargo, el delrium se infradiagnostica y se trata inadecuadamente por su presentacin heterognea, curso fluctuante y limitaciones de recursos y formacin en el actual contexto clnico. La fisiopatologa del delrium sigue siendo poco conocida pero el modelo de estrs-ditesis que postula una interaccin entre la vulnerabilidad subyacente y la naturaleza del factor desencadenante resulta til para su comprensin. En esta revisin se discuten los aspectos histrico-conceptuales, nosologa, epidemiologa, etiopatogenia y clnica de este sndrome potencialmente mortal en los ancianos. Palabras claves: Delrium, revisin, anciano, epidemiologa, etiopatogenia, gentica, demencia. Abstract Delirium is a neuropsychiatric syndrome presenting primarily with disturbances of cognition, perception and sensorium, alertness, sleep/wake cycle, and psychomotor behaviour. The etiology is multifactorial and many causes have been suggested. Is associated with an increase in mortality, difficult recovery and increased healthcare costs. Delirium occurs at rates ranging from 10% to 30% of all hospital admissions. However, delirium is underrecognized and undertreated because of its heterogeneous and fluctuating presentation and due to the limitations in resources and training in contemporary clinical settings. The pathophysiology of delirium remains poorly understood but the stress-diathesis model which posits an interaction between the underlying vulnerability and the nature of the precipitating factor, is useful in understanding delirium. In this review, we discuss the historical and conceptual aspects, nosology, epidemiology, etiopathogenia and clinical for this potentially lethal syndrome in the elderly. Keywords: Delirium, review, elderly, epidemiology, etiopathogenia, genetic, dementia.
Recibido: 12/08/2011 Aceptado: 16/12/2011 Publicado: 03/02/2012
* Correspondencia: fjdybelloso@hotmail.com 1 Complejo Hospitalario de Palencia. Servicio de Psiquiatra: Unidad de Agudos 2 Hospital Clnico Universitario de Valladolid. Servicio de Psiquiatra: Psiquiatra de Enlace
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148 2012 Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A.
Domnguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2012; 16:1. http://hdl.handle.net/10401/5257
Introduccin El delrium es un sndrome neuropsiquitrico complejo que se caracteriza por alteraciones de la conciencia, orientacin, memoria, pensamiento, percepcin y comportamiento, causado por una o ms alteraciones estructurales y/o fisiolgicas que actan directa o indirectamente sobre el cerebro. Fue descrito por Hipcrates, sin embargo, su investigacin clnica se remonta slo a los ltimos 30 aos. Presenta una prevalencia que oscila entre el 10% y el 30% de los pacientes hospitalizados. Habitualmente se trata de una disfuncin cerebral reversible que tiene un inicio agudo, sintomatologa variable y curso fluctuante. Con frecuencia pasa desapercibido por los mdicos y se trata inadecuadamente. El delrium es una urgencia mdica, tiene una tasa de mortalidad que oscila entre el 6% y el 18% (el doble que los controles), es un marcador importante de riesgo para la demencia (1), prolonga el ingreso e incrementa el gasto sanitario (2). Por lo tanto, es necesario que los mdicos conozcan esta entidad clnica para realizar un diagnstico precoz y un tratamiento adecuado.
Aspectos histricos El delrium fue descrito por Hipcrates hace 2.500 aos (3). En su descripcin utiliz los trminos phrenitis y lethargus para describir los subtipos de delrium: hiperactivo e hipoactivo (4). El romano Aulus Cornelius Celso en el siglo I a.C. utiliz por primera vez el trmino delrium (de lira: fuera del camino o del carril; significado figurativo: volverse loco) para describir un estado mental secundario a diversas etiologas y que con frecuencia se asociaba a fiebre. Galeno en el siglo II d.C. intent diferenciar dos subtipos: el primario o idioptico y el secundario o sintomtico. Areteo de Capadocia, contemporneo de Galeno, distingui la demencia, que presentaba sntomas crnicos, del delrium. Hasta el siglo XIX el trmino delrium se utiliz para indicar un trastorno del pensamiento. Posteriormente, en Inglaterra, se aplic para referirse a un sndrome orgnico cerebral con alteracin de la conciencia, mientras que en Francia dlire se emple para describir una alteracin primaria de la percepcin. Georget (1820) introdujo el trmino stupidit (estupor), sustituyendo al trmino demencia aguda de Esquirol. El trmino confusin fue introducido por Jourdan en 1813 para denominar una patologa ocular, y posteriormente Delasiauve (1851) le dio el actual significado en psiquiatra (5,6). Chaslin, en 1895, constituy como entidad la confusin mental primitiva. Posteriormente Rgis y la escuela de Burdeos (1895-1911) completaron la descripcin precisando que el sndrome es casi siempre de origen infeccioso o txico, poniendo en relacin la confusin con el delirio onrico u onirismo. Baillarger introdujo el trmino melancola con estupor, ratificado posteriormente por Griesinger. Durante la primera mitad del siglo XIX an se pensaba que todas las causas de enfermedades mentales podan conducir a similares alteraciones de la conciencia, prevaleciendo la idea de la psicosis nica. Kraepelin abord el estudio de las psicosis exgenas utilizando el modelo mdico-etiolgico, as cada etiologa correspondera a un mecanismo etiopatognico especfico y a una sintomatologa caracterstica. Fue Moebius, en 1892, quien con el trmino psicosis exgenas se refiri a los trastornos mentales que eran de causa corporal conocida. Karl Bonhoeffer, en 1912, siguiendo a Simmerling y a Hoche estableci que los cuadros agudos provocados por enfermedades corporales eran inespecficos y los agrup con el trmino de formas de reaccin exgena. El trmino de psicosis orgnicas fue introducido por Eugen Bleuler en su primer Tratado de Psiquiatra (1916). Kurt Schneider, en 1948, acu el trmino psicosis de fundamento corporal afirmando que existe un grupo de psicosis cuya etiologa es una enfermedad corporal conocida y
demostrable. Las formas agudas (amencia, delrium, estados crepusculares, alucinosis, formas residuales: sndrome hiperestsico-emotivo y sndrome de Korsakoff), tienen como sntoma predominante la alteracin de la conciencia, y para Bleuler resultaban inespecficos en cuanto a la noxa y presentaban transiciones entre ellas o se mezclaban entre s. El delrium se caracteriza por una alteracin ms grave de la conciencia con onirismo, alucinaciones e ideas delirantes. La amencia se caracteriza por la presencia de un pensamiento incoherente y por un trastorno motor grave. En el estado crepuscular la prdida de nivel de conciencia es intensa pero fluctuante. En Francia, Henri Ey defini la confusin mental o psicosis confusional como un cuadro caracterizado por obnubilacin de la conciencia, que puede ir desde el embotamiento hasta el estupor, desorientacin temporo-espacial y delirio onrico (7). En 1967, Wieck con un criterio sintomatolgico y evolutivo cre la nocin de sndromes de transicin que seran difcilmente encuadrables entre las psicosis agudas y crnicas; distingui tres: ligero (alteracin afectiva y del impulso), mediana gravedad (sntomas psicticos) y graves (enturbiamiento de la conciencia). Zbigniew J. Lipowski, en 1967, afirm que los trastornos psquicos tienen una correlacin con disfunciones cerebrales que a su vez se relacionan con sndromes mentales de base orgnica, y en 1980 escribi la primera monografa sobre el delrium (8).
Nosologa Una de las peculiaridades de este sndrome es la diversidad de trminos con que se ha denominado a travs de la historia (5): trastorno confusional agudo, sndrome confuso-onrico, fallo cerebral agudo, sndrome cerebral agudo, sndrome cerebral orgnico, reaccin disergstica, encefalopata, encefalopata metablica, demencia reversible o enmascarada, psicosis de la unidad de cuidados intensivos (UCI), psicosis postoperatoria, sndrome de insuficiencia cerebral y reaccin exgena. En la primera edicin del manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales (DSM-I) (9), los sndromes cerebrales agudos y crnicos fueron el equivalente del actual delrium. Estos sndromes se clasificaron como enfermedades agudas y reversibles con alteracin de la orientacin, memoria, funciones intelectuales, juicio y afecto; los sntomas psicticos se consideraban secundarios a la alteracin del sensorio. El DSM-II (10) mantuvo los cinco sntomas bsicos del DSM-I y utiliza el trmino de trastorno mental orgnico con o sin sntomas psicticos, y cada uno con inicio agudo o crnico. El DSM-III (11) introdujo los criterios diagnsticos del delrium y los diferenci de otros trastornos mentales orgnicos (demencia), haciendo hincapi en la obnubilacin de la conciencia y en la hipoprosexia. El DSM-III-R (12) destac como sntomas principales la hipoprosexia y el pensamiento desorganizado en lugar de la obnubilacin de la conciencia. El DSM-IV (13) prescindi de la distincin clsica entre trastornos psiquitricos orgnicos y funcionales, y la seccin de trastornos mentales orgnicos del DSM-III-R se sustituy por delrium, demencia, trastornos amnsicos y otros trastornos cognoscitivos, manteniendo como sntomas principales la alteracin de la conciencia y la hipoprosexia. El DSM-V (que saldr en el perodo 2011-2012) es probable que defina el delrium como una alteracin del nivel de la conciencia o la atencin, caracterizado por una aparicin aguda o subaguda de cambios cognitivos, atribuibles a una enfermedad mdica y que tiene un curso fluctuante. Tambin es probable que incluya los subtipos hipoactivo, hiperactivo y mixto (14). Por su parte la Organizacin Mundial de la Salud en la dcima revisin de la clasificacin internacional de las enfermedades (CIE-10) (15) desarrollada en 1992 mantiene la
denominacin clsica en la categora trastornos mentales orgnicos, incluidos los sintomticos. Sus criterios diagnsticos son ms descriptivos y restrictivos que los del DSM-IV, reconoce afectacin de la memoria inmediata y de la reciente, desorientacin en tiempo, lugar y persona e incluye unos criterios adicionales: alteracin en el ciclo sueo-vigilia, trastornos psicomotores, trastornos emocionales y limita su duracin a menos de 6 meses. A pesar de estas diferencias un estudio demostr una concordancia del 100% entre el DSM-III-R y la CIE-10 en el diagnstico del delrium (16); otros estudios han considerado que la CIE-10 es menos sensible y ms restrictiva que el DSM-IV (17,18).
Epidemiologa La prevalencia del delrium depende de varios factores: poblacin evaluada, mbito de estudio y mtodo de diagnstico utilizado (19). Las tasas ms altas se encuentran en los pacientes ancianos hospitalizados (20,21) en los que el delrium es la complicacin ms frecuente (22). La mayora de autores recogen una prevalencia del 10-30% en los pacientes hospitalizados (3,23,24), y una incidencia del 6-56% (19). Fann (25) en una revisin de estudios prospectivos estim una incidencia del 3-42% y una prevalencia del 5-44%. Siddiqi et al. (2) en otra revisin que incluye 42 estudios la prevalencia fue del 10-31% en los pacientes evaluados en el primer da de ingreso, la incidencia de nuevos casos durante la estancia hospitalaria del 29.3%, y la incidencia al ingreso fue del 11-42%. Los pacientes hospitalizados mayores de 64 aos alcanzan tasas del 42.5% (3,23,26,27). En muestras comunitarias la prevalencia es muy inferior: entre el 0.4% y el 1.1% en mayores de 55 aos (28); en nuestro pas Vilalta et al. (29) hallaron una prevalencia del 0.96% en mayores de 69 aos. El delrium en el mbito de la atencin primaria y domiciliaria ha sido poco estudiado (30); dos estudios han mostrado tasas ms bajas de delrium cuando el tratamiento se realiza en el domicilio en lugar del hospital (0% vs 20.4% y 9% vs 24 %) (31,32). Estudios transversales realizados en servicios de urgencias con mayores de 64 aos la prevalencia fue del 10-24% (33). En unidades de agudos de geriatra se registran tasas del 39% (34) y del 60% en los que reciben cuidados postagudos o enferman en el medio residencial (35). El 25% de los pacientes hospitalizados por cncer padecen delrium, superando el 80% en pacientes ancianos en las fases terminales (36,37). Hasta el 53% de ancianos desarrollan delrium en el postoperatorio (38,39). En ciruga ortopdica electiva la incidencia es del 27.03%, en la ciruga de cadera se recogen tasas del 453% (40), del 13-67% despus de una cardiotoma (41,42), en ciruga vascular 29-39% y despus de ciruga urolgica entre el 4.5% y el 6.8 % (43). En la UCI el delrium alcanza una prevalencia del 80% en los pacientes que reciben ventilacin mecnica (44). El delrium afecta al 77% de quemados (45), a 1 de cada 8 pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) (46), y al 30-40% de los pacientes hospitalizados con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (47). En los trasplantes de rgano la frecuencia alcanza el 43% (48), y el 50% en los trasplantes de clulas madre (49).
En la psiquiatra de enlace la incidencia es del 6.9-8.3% (50). La prevalencia es mayor en los pacientes que padecen una demencia: en un estudio comunitario en mayores de 65 aos es del 13% (51), del 89% en pacientes hospitalizados de la misma edad (52), y un 25% de los pacientes con demencia tipo Alzheimer presentan un episodio de delrium en el transcurso de su enfermedad (53).
Etiologa El delrium refleja una disfuncin cerebral de causa compleja que involucra a factores predisponentes (paciente vulnerable) y factores desencadenantes (54). El modelo multifactorial intenta explicar la compleja relacin entre todos los factores, distinguiendo los que pueden hacer ms vulnerable a un paciente, de los que pueden precipitar el delrium. As, un paciente con una gran vulnerabilidad de base puede sufrir un delrium con mnimos factores precipitantes. Factores predisponentes, de riesgo o de vulnerabilidad Son los factores que en un paciente limitan su resistencia ante los factores precipitantes del delrium. Los ms importantes son: - Mayores de 65 aos. El proceso de envejecimiento fisiolgico cerebral se caracteriza por cambios bioqumicos y morfolgicos en las neuronas, disminucin del flujo sanguneo cerebral, y del nmero de neurotransmisores y receptores. - Deterioro cognoscitivo y presencia de patologa orgnica cerebral. La enfermedad vascular cerebral, la demencia (52), el VIH, cualquier lesin estructural cerebral y la disminucin de la reserva cognitiva (55) disminuyen el umbral para desarrollar un delrium. - Ciruga. Rudolph JL et al. (56) y Whitlock et al. (57) en dos recientes revisiones han analizado los factores predictivos de delrium en el postoperatorio. Los ms importantes son: personalidad previa, circulacin extracorprea y duracin de sta, ciruga torcica y de aorta, hipotensin durante la anestesia (39,58,59), utilizacin de frmacos anticolinrgicos y benzodiacepinas (BZD) (60), complejidad del procedimiento quirrgico (41), tipo de anestesia utilizada (61), grado de activacin del complemento, complicaciones postoperatorias, incremento de los niveles de cortisol (62,63), situacin nutricional (niveles de albmina), fragilidad (reservas fisiolgicas) (59,64), antecedente de delrium y abuso de alcohol (59). - Estancia en la UCI. Van Rompaey et al. (65) en una revisin sistemtica hallaron hasta 25 factores de riesgo especficos (21 precipitantes y 4 predisponentes). El ms importante es el exceso de sedacin que se asocia a una prolongacin de la ventilacin mecnica y de la estancia en la UCI, con el consiguiente incremento de la prevalencia del delrium (66-69). - Otros factores predisponentes son: enfermedades graves, sexo masculino, nios, antecedente de delrium, depresin y ansiedad, cambios ambientales (hospitalizacin), aislamiento, inmovilidad, privacin de sueo, privacin sensorial o sobreestimulacin, deshidratacin, desnutricin, hipoalbuminemia, hipotermia o hipertermia, polimedicacin, psicofrmacos, anticolinrgicos, pluripatologa, fracturas, traumatismos, dolor, sonda vesical u otros procedimientos invasivos y gran altitud. La presencia de tres o ms factores de riesgo puede aumentar en un 60% las probabilidades de presentar un delrium (54). Factores precipitantes
En la prctica clnica los factores precipitantes ms frecuentes que causan delrium son: frmacos, abuso y abstinencia de alcohol, ACV, cardiopata isqumica, neumona e infecciones urinarias (70). En los ancianos en un 70% la etiologa es multifactorial (71). Los frmacos son la causa reversible ms frecuente de delrium (23,72). La utilizacin de una escala que mide el riesgo anticolinrgico de los frmacos prescritos es un buen predictor de delrium en ancianos (73). Los frmacos que tienen mayor riesgo de causar un delrium son: BZD, difenhidramina, agonistas dopaminrgicos, meperidina, relajantes musculares, neurolpticos y escopolamina (14). Inouye y Chanpentier (54) han identificado cinco factores independientes precipitantes de delrium en los ancianos: uso de restricciones fsicas, desnutricin, utilizacin de ms de tres medicamentos, uso de sonda vesical y cualquier suceso adverso. La presencia de los cinco identificara a pacientes con un riesgo elevado de presentar un delrium. En las tablas 1 y 2 se exponen los principales factores precipitantes del delrium.
Tabla 1: Causas de delrium

Abstinencia Alteraciones metablicas Alcohol, barbitricos, hipntico-sedantes, encefalopata de Wernicke, psicosis de Korsakoff. Acidosis, alcalosis, alteraciones hidroelectrolticas, insuficiencia heptica, insuficiencia renal, sndrome paraneoplsico, porfiria. Patologa de base, anestesia; postoperatorio: ciruga cardiotorcica, cadera, ojos, trasplante y quemados. Hipofuncin e hiperfuncin: tiroidea, paratiroidea, suprarrenal, pancretica; hipopituitarismo. Demencia complicada. Hidrocefalia normotensiva, crisis epilpticas, ACV, tumores, encefalopata hipertensiva, hemorragia subaracnoidea, shock, procesos inflamatorios, vasculitis, migraa. Intoxicacin por CO, hipotensin, hipertensin, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiaca, arritmias, cardiopata isqumica, hemorragia, anemia. Urinarias, respiratorias, abscesos, sfilis. encefalitis, meningitis,
Ciruga Endocrinopatas Enfermedad degenerativa Enfermedad del SNC
Hipoxia
Infecciones Txicos Traumatismos Vitaminas Otras
Intoxicacin por: sustancias psicoactivas, metales pesados, txicos industriales. TCE, politraumatismo. Dficit: tiamina, niacina, piridoxina, cianocobalamina, cido flico; exceso: vitamina D. Golpe de calor, quemaduras graves, sarcoidosis, TEC, SNM.
ACV: accidente cerebrovascular; CO: monxido de carbono; SNC: sistema nervioso central; SNM: sndrome neurolptico maligno; TCE: traumatismo craneoenceflico; TEC: terapia electroconvulsiva.
Tabla 2: Frmacos causantes de delrium
Anestsicos. Antiagregantes: dipiridamol. Antianginosos: dinitrato de isosorbida. Antiarrtmicos: digital, disopiramida, lidocana, mexiletina, procainamida, quinidina. Antibiticos: aminoglucsidos, cefalosporinas, cloranfenicol, colistina, linezolid, macrlidos, metronidazol, penicilinas, quinolonas, tetraciclinas, ticarcilina, vancomicina. Anticoagulantes: warfarina. Anticolinrgicos: atropina, benzotropina, ciclopentolato, escopolamina. Anticolinestersicos: donepezilo. Antidepresivos: mirtazapina, bupropin, fenelcina, inhibidores selectivos de la recaptacin de la monoaminoxidasa, tricclicos. Antidiabticos: insulina, sulfonilureas. Antiepilpticos: carbamacepina, fenitona, primidona, valproato, vigabatrina, lamotrigina, topiramato, gabapentina. Antifngicos: anfotericina B, griseofulvina, ketoconazol. Antihipertensivos: antagonistas del calcio, captopril, clonidina, metildopa, reserpina. Antihistamnicos: cimetidina, difenhidramina, hidroxicina, clemastina, triprolidina, prometacina, ranitidina, astemizol, cetirizina, elastina, loratadina, terfenadina. Antiinflamatorios no esteroideos: cido acetilsaliclico, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, sulindaco, piroxicam. Antimigraosos: ergotamina, metisergida. Antineoplsicos: asparraginasa, bleomicina, ciclofosfamida, citarabina, clorambucilo, fluorouracilo, metotrexato, procarbacina, tamoxifeno, vinblastina, vincristina. Antiparasitarios: nitroimidazoles, cloroquina, mefloquina, quinacrina, quinina, yodoquinol. Antiparkinsonianos: amantadina, biperideno, bromocriptina, levodopa, pergolida, pramipexol, ropirinol, trihexifenidilo, lisurida, cabergolina, selegilina. Antipsicticos: atpicos y tpicos (haloperidol, tioridacina). Antitiroideos: carbimazol. Antituberculosos: cicloserina, etambutol, isoniacida, rifampicina. Antivricos: aciclovir, antirretrovricos, ganciclovir, vidarabina. Barbitricos. Benzodiacepinas: diazepam, lorazepam, midazolam. Betabloqueantes: propanolol, metoprolol, timolol. Broncodilatadores: aminofilina, teofilina. Carbonato de litio. Deshabituantes del alcohol: disulfiram. Diurticos: acetazolamida, tiazidas, espironolactona. Hormonas: prednisona, melatonina. Inmunomoduladores: ciclosporina, azatioprina, interfern. Opiceos: codena, fentanilo, meperidina y pentazocina. Procinticos: metoclopramida. Relajantes musculares: baclofeno. Simpaticomimticos: efedrina, fenilpropanolamina
Fisiopatologa La fisiopatologa del delrium continua siendo poco conocida. El cerebro generalmente no muestra lesiones macro ni microscpicas, tratndose de una disfuncin global que ocurre a nivel celular o molecular (23). La heterogeneidad clnica y etiolgica hace sospechar que los mecanismos patognicos del delrium sean diversos, producindose una interaccin entre los
factores predisponentes y precipitantes (23). El concepto de vulnerabilidad del paciente (factores de riesgo) en relacin con factores precipitantes es un enfoque prctico para la compresin del delrium (54). Gentica La investigacin de la gentica del delrium puede contribuir al conocimiento de su fisiopatologa, a mejorar las bajas tasas de diagnstico (12-43%) y a identificar a aquellos pacientes con riesgo alto de padecerlo (74-76). El campo de la gentica ha adquirido un lugar destacado en otros campos de la psiquiatra (demencia, esquizofrenia y depresin), pero todava en el delrium la investigacin gentica, por varios motivos, es escasa: su etiologa y caractersticas clnicas (77), los escasos conocimientos en gentica de los mdicos interesados en el estudio del delrium y por el desconocimiento de los genetistas de esta patologa. Padecer un delrium es un fenotipo y depende de factores ambientales. El paciente con delrium cruzara un umbral que estara determinado por una combinacin de factores predisponentes y desencadenantes todava por dilucidar (54). Se desconoce si slo hay un fenotipo o si los subtipos de delrium forman parte del mismo fenotipo (77). Tericamente es posible que diferentes etiologas causen delrium a travs de diversos mecanismos fisiopatolgicos. As por ejemplo, un paciente podra padecer un delrium despus de una infeccin pero no en el postoperatorio. La heredabilidad del delrium es desconocida, es decir, no se conocen familias con una frecuencia elevada de delrium en sus miembros. Los estudios son escasos debido a que el delrium afecta sobre todo a personas de edad avanzada, y en una familia se desconoce el fenotipo de los miembros ms jvenes, mientras que los hermanos mayores han fallecido; adems, los diseos clsicos de investigacin gentica no son de utilidad en esta patologa. Otra dificultad aadida para los estudios genticos es la existencia de diferentes hiptesis sobre la fisiopatologa de la enfermedad y la dificultad para incluir pacientes en los estudios. Se necesitaran muestras que incluyeran cientos de casos, y las regulaciones actuales de la investigacin son estrictas y dificultan conseguir muestras numerosas. La investigacin gentica actual del delrium se centra en la bsqueda de los genes que pudieran causar la enfermedad y sus polimorfismos. En las enfermedades complejas, como es el delrium, es frecuente que se asocien a ms de un gen y que el efecto de cada uno de ellos sea pequeo. Cada vez hay ms evidencia que para la comprensin de la gentica de las enfermedades psiquitricas ser tambin necesario considerar los factores epigenticos (78). Dado que los factores genticos son relativamente independientes de la edad, la proporcin de la variacin fenotpica que se atribuye a la gentica disminuye con la edad, y la contribucin de la gentica al desarrollo del delrium ser mayor en los pacientes que lo padecen a pesar de tener menos factores predisponentes y precipitantes (77). En la tabla 3 se recogen los principales estudios genticos con los genes candidatos encontrados (79-87).
Tabla 3: Estudios genticos realizados en el delrium

Poblacin estudiada Escalas de evaluacin Poblacin total (n) Delrium (n) Gen candidato
Autor
Adamis et al, 2007 (79)
Asociacin
Geriatra Cuidados intensivos Ciruga no cardiaca Ciruga cardiaca
CAM
116
34
APOE
Ely et al, 2007 (80) Leung et al, 2007 (81) Tagarakis et al, 2007
(82)
CAM-ICU
53
89
APOE
CAM
190
15
APOE
DRS
137
33
SOAT1
Tagarakis et al, 2007

(83)
Ciruga cardiaca
DRS
137
33
APOE
van Munster et al, 2007 (84) van Munster et al, 2009 (85)
Geriatra
CAM
264
35
APOE
Traumatologa
CAM
656
240
APOE
Karpyak et al, 2010 (86) van Munster et al, 2010 (87)
Antecedente de DT y/o CCAA
Entrevista por psiquiatra especializado en adicciones
204
112
DRD2 SLC6A4
+ +
Ciruga no cardiaca y geriatra
CAM
720
37
DRD2 DRD3 SLC6A3
+ +
APOE: Apolipoprotena E; CAM: Confusin Assement Method; CAM-ICU: Confusion Assement Method- Intensive Care Unit; CCAA: Crisis convulsiva por abstinencia de alcohol; DRD2: Receptor dopamina D2; DRD3: Receptor dopamina D3; DRS: Delirium Rating Scale; DT: Delirium tremens; SLCAA3: Gen transportador de la dopamina; SLC6A4: Gen transportador de la serotonina.
La apolipoprotena E (APOE) 4 regula el metabolismo del colesterol y posiblemente intervenga en la plasticidad neuronal y en la reparacin de las neuronas daadas como un factor neurotrfico (88). Seis estudios han investigado la asociacin del delrium con la APOE 4 (7981,83-85) y slo fue confirmada en dos de ellos (81,85). En estudios realizados con animales se ha demostrado que la APOE 4 se asocia con un aumento de la inflamacin (89) y una disminucin de la actividad colinrgica en el cerebro (90,91). Estas teoras no son excluyentes al existir una relacin entre la reduccin de la actividad colinrgica y la inflamacin. El exceso de dopamina puede ser la va final comn en el delrium. Por este motivo se investigan los polimorfismos genticos en tres genes relacionados con la dopamina: receptor de la dopamina 2 (DRD2), receptor de la dopamina 3 (DRD3) y gen transportador de dopamina (SLC6A3), y su relacin con el delrium. En el estudio de van Munster et al. (87) las variaciones en el gen SLC6A3 y, posiblemente, el gen DRD2 se asociaron con delrium en pacientes mayores de 65 aos.
Tambin se ha investigado si los polimorfismos del gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) se asocian a delrium. La COMT es una enzima que degrada la dopamina y est codificada por el gen COMT. van Munster et al. (92) en su estudio no demostraron que el gen COMT se asociara a delrium en pacientes ancianos. La gentica del delrium tremens (DT) ha sido investigada en estudios con un nmero reducido de pacientes. En una revisin sistemtica, van Munster et al. (93) hallaron 25 estudios sobre 30 polimorfismos localizados en 19 genes diferentes, encontrando una asociacin positiva en tres genes implicados en la transmisin de dopamina, uno en la va del glutamato junto con un gen del neuropptido Y, y un gen de cannabinoides. Dos genes candidatos involucrados en la transmisin de dopamina: DRD3 y la familia de transportadores de solutos 6, se asociaron con DT en dos poblaciones diferentes. Karpyak et al. (86) encuentran que la probabilidad de presentar un DT es menor en los alcohlicos que portan el polimorfismo DRD2 (rs6276) y el genotipo SLC6A4. Lucht et al. (94) proponen una relacin entre el polimorfismo DRD2 (rs6276) y el consumo de alcohol en hombres. Anatoma Desde la dcada de los cuarenta se conoce que el delrium causa una interrupcin generalizada de las funciones corticales superiores (95). Los estudios de neuroimagen han revelado atrofia cortical y lesiones en la sustancia blanca a varios niveles: crtex frontal y temporoparietal, estructuras subcorticales, tlamo, ganglios basales y en los giros fusiforme y lingual (96-98). Los estudios funcionales sugieren que el delrium puede estar asociado con alteraciones de la perfusin, pero es necesario seguir investigando para determinar si estas alteraciones son globales o se localizan en regiones concretas (99). Janz et al. (100), en un estudio retrospectivo en el que se realiz la necropsia a siete pacientes que fallecieron en la UCI y presentaron un delrium, observaron lesiones cerebrales por hipoxia o isquemia en hipocampo (en 5 de 7;71%), protuberancia y cuerpo estriado. Las lesiones descritas puede que no sean la etiologa del delrium, y slo indiquen que nos encontramos ante un cerebro ms vulnerable (99). Neurofisiologa El hallazgo que clsicamente se ha encontrado en el electroencefalograma (EEG) de los pacientes con delrium es un enlentecimiento generalizado del trazado (101). En el DT el EEG recoge paroxismos de ondas de alto voltaje y baja frecuencia sobre un fondo de enlentecimiento generalizado (102). Otras alteraciones que pueden recogerse en el EEG durante el delrium son: alteraciones del ritmo circadiano, fragmentacin del sueo, ruptura del ritmo normal de progresin de las fases del sueo, despertares frecuentes, reduccin del sueo REM y una disminucin total de la cantidad de sueo (103). Hiptesis fisiopatolgicas La fisiopatologa del delrium podra tener distintos mecanismos (75,91,104,105): - Alteracin de los neurotransmisores. El delrium puede ser consecuencia de una lesin directa sobre las neuronas por alteraciones metablicas o isqumicas (19,75,105), o ser la
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respuesta a un estrs agudo que afecta a un cerebro vulnerable (75). En ambos casos las alteraciones en los neurotransmisores causaran el delrium (19). Actualmente la hiptesis principal es la colinrgica (23,106). Existen evidencias que apoyan el papel de un dficit colinrgico central: los frmacos anticolinrgicos pueden inducir delrium (107), la actividad anticolinrgica aumenta en los pacientes con delrium, la fisostigmina revierte el delrium secundario a frmacos anticolinrgicos y los inhibidores de la colinesterasa parecen tener algn beneficio, incluso en los casos de delrium que no es inducido por frmacos (97,108,109). Los mecanismos de accin que pueden originar una deficiencia colinrgica son diversos: disminucin de la sntesis de acetilcolina, alteracin de los mecanismos sinpticos, la isquemia, el estrs global y el desequilibrio de neurotransmisores (106). A pesar de todas estas evidencias sigue habiendo puntos dbiles en la teora colinrgica. Por ejemplo, la disfuncin colinrgica afecta al delrium y a la enfermedad de Alzheimer, pero se desconoce porque presentan respectivamente dficit de atencin y de memoria (106); adems, la utilizacin de los inhibidores de la colinesterasa no ha demostrado una clara eficacia en el tratamiento del delrium (110). La hiptesis colinrgica no excluye la hiptesis dopaminrgica porque estos dos neurotransmisores interactan en el cerebro (91,107,111). El exceso dopaminrgico tambin puede contribuir al delrium, posiblemente debido a su influencia reguladora sobre la liberacin de acetilcolina (96,105). Los frmacos dopaminrgicos se reconocen como factores precipitantes del delrium y los antagonistas de la dopamina (frmacos antipsicticos) se utilizan en su tratamiento. Las alteraciones de otros neurotransmisores (noradrenalina, serotonina, cido gammaaminobutrico, glutamato, melatonina) tambin podran tener un papel en la fisiopatologa del delrium a travs de interacciones con las vas colinrgica y dopaminrgica (112). Otra hiptesis se centra en las alteraciones de los niveles de serotonina y dopamina en el cerebro que causaran los cambios en el plasma de los aminocidos neutros (113,114). - Teora inflamatoria. La inflamacin se relaciona con muchas patologas en los ancianos, y algunas de las etiologas del delrium cursan con neuroinflamacin y activacin microglial (115,116). Las citoquinas, las interleuquinas (IL) 1,2 y 6, el factor de necrosis tumoral (TNF-) y el interfern pueden contribuir al delrium por el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (BHE) y la alteracin de la neurotransmisin de acetilcolina, dopamina, norepinefrina y serotonina (73,96,117,118). Recientes estudios indican que pacientes ancianos ingresados con delrium tienen valores significativamente ms elevados de IL 6 y 8, pero no de IL 1 y 10, ni de TNF- (119,120). Las citoquinas tambin ejercen una accin estimulante sobre el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal con la consiguiente liberacin de glucocorticoides y modificacin de la respuesta inflamatoria, completando as un ciclo homeosttico de regulacin neuroendocrina-inmune (121). Hay estudios que sealan un incremento de cortisol en el suero y en el lquido cefalorraqudeo en pacientes con delrium (122,123), y este incremento puede precipitar y mantener el delrium (75). - Estrs crnico. La enfermedad origina un estrs que a su vez activa a travs de las citoquinas el sistema nervioso simptico y el eje hipotlamo-hipofisario- suprarrenal, con el consiguiente hipercortisolismo (75,124), que a su vez tendra un efecto deletreo sobre la serotonina del hipocampo y los receptores 5-HT 1A (96,125,126). Adems, el estrs modifica la permeabilidad de la BHE con la consiguiente hipersensibilidad del cerebro a los efectos de la inflamacin sistmica (75,127,128).
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- Comunicacin celular. La alteracin en la transduccin de las seales intraneuronales afectara a la sntesis y liberacin de los neurotransmisores (105). - Deprivacin de oxgeno. Propone que la disminucin del metabolismo oxidativo en el cerebro origina una disfuncin cerebral debido a la alteracin de los sistemas neurotransmisores (105). - Alteracin del ciclo sueo-vigilia. Varios estudios han evidenciado una diferencia en la secrecin de melatonina en pacientes con delrium en comparacin con los pacientes sin delrium (129,130). Estas teoras no seran excluyentes en el supuesto de que los sistemas antes mencionados interacten entre s. Adems, si el delrium es el resultado de una amplia variedad de combinaciones de factores predisponentes y precipitantes, el concepto de una va final comn parece razonable (91). En la tabla 4 se resumen los mecanismos etiolgicos hipotticos y su relacin con determinadas situaciones clnicas. Tambin se incluyen algunos de los marcadores biolgicos en suero utilizados en investigacin (105).
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Tabla 4: Mecanismos fisiopatolgicos del delrium y su relacin con situaciones clnicas. Marcadores biolgicos del delrium
Situacin clnica
Medicamentos, ciruga, enfermedades Medicamentos, deprivacin alcohlica Deprivacin de alcohol y benzodiacepinas Benzodiacepinas, insuficiencia heptica Insuficiencia heptica, deprivacin alcohlica Glucocorticoides, Cushing, ciruga, ictus cerebral Ciruga, enfermedades Medicamentos, deprivacin de sustancias, encefalopata heptica, S. serotoninrgico, sepsis Ciruga, enfermedades Procesos inflamatorios, medicamentos Medicamentos, ictus cerebral Deprivacin alcohlica, levodopa, Parkinson, postoperatorio Postoperatorio, estados catablicos postraumticos
Mecanismo fisiopatolgico
Inhibicin colinrgica Activacin colinrgica Reduccin de actividad GABA Activacin de GABA Activacin de glutamato cortisol triptfano y/o fenilalanina
Activacin de serotonina serotonina citoquinas y protena C reactiva Activacin dopaminrgica
triptfano fenilalanina
Marcadores biolgicos del delrium en suero

Marcadores de riesgo (presentes o elevados antes del delrium) Electrolitos, funcin renal Apolipoprotena E4 Alelo A9 del transportador de dopamina Protena C reactiva
Marcadores de la enfermedad (aumentan con la enfermedad y bajan con la recuperacin)
Actividad anticolinrgica en suero Aminocidos (triptfano) Melatonina Citoquinas Hipercortisolismo
Productos finales (se elevan como consecuencia de la enfermedad)
Enolasa especfica neuronal S100 beta Protena tau
Clnica El delrium es un sndrome clnico que se caracteriza por una afectacin orgnica aguda, global y transitoria del sistema nervioso central que produce una alteracin de la conciencia con disminucin de la capacidad de centrar, mantener o dirigir la atencin, adems de cambios agudos en las funciones cognitivas y cognoscitivas (3,131). Suele ser reversible y transitorio, caracterizado por un inicio agudo o subagudo y seguir un curso fluctuante (131). El estado mental alterado en el delrium se considera como el continuum entre el estupor/coma en un extremo y la vigilia/alerta en el otro (132). Periodo Prodrmico
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El inicio puede ser agudo o progresivo en dos o tres das, generalmente al anochecer (sundowning syndrome o sndrome de la puesta de sol), probablemente por un trastorno del ritmo circadiano (133). En el inicio subagudo o progresivo pueden aparecer varios sntomas: cefalea, malestar general, hiporexia, hipoprosexia, ansiedad, irritabilidad, miedo, insomnio, pesadillas, hipersensibilidad a estmulos ambientales, apata, aislamiento social, comportamiento desorganizado y cambios del humor y del carcter. El comienzo agudo se caracteriza por un acceso de obnubilacin de la conciencia, desorientacin y onirismo (134). En ambas formas de inicio, el paciente va entrando en un estado confusional, a veces despus de pasar por estados de desestructuracin intermedia de la conciencia (excitacin, sntomas depresivos, ideas de persecucin, alucinaciones). Perodo de Estado - El paciente da la impresin de embotamiento y extravo; est ausente; tiene la mirada adusta, vaca y lejana. - Perplejidad ansiosa. El paciente se esfuerza por vencer el torpor o agitacin; intenta organizar sus pensamientos y darse cuenta de lo que sucede a su alrededor. - El deterioro de la conciencia se ha considerado histricamente el sntoma central. Para algunos autores se trata de un concepto vago que reflejara el deterioro cognitivo y cognoscitivo (atencin, estado de alerta, vigilancia y comprensin) (135). El nivel de conciencia flucta desde la hipervigilancia al coma. La claridad de la conciencia est siempre alterada, causando una incapacidad para procesar adecuadamente la informacin que llega al cerebro y responder a ella. - Otro de los sntomas considerado clave es la dificultad para mantener la atencin (3). La distraibilidad hace que el paciente sea incapaz de ignorar estmulos irrelevantes; no puede concentrarse; pierde el hilo de la conversacin y su discurso es reiterativo e inapropiado. - Desorientacin temporoespacial; la desorientacin para las personas es ms acusada con el personal sanitario que con los familiares ms prximos. La desorientacin autopsquica es menos frecuente. - Los trastornos de la memoria tambin ocupan un lugar central del cuadro clnico. Las alteraciones de la conciencia, atencin, percepcin y los trastornos cognitivos explican la afectacin de la memoria a corto plazo. La memoria remota suele estar relativamente conservada. Un sntoma caracterstico del delrium son los falsos reconocimientos, en los que el paciente confunde a una persona por otra, mezclando situaciones e identidades. La confabulacin ocurre en una pequea proporcin de pacientes y, en general, se refiere a actividades o conversaciones con amigos que nunca ocurrieron. Los trastornos mnsicos persisten durante el perodo postconfusional en forma de una amnesia lacunar; otras veces persiste un sistema de recuerdos onricos que pueden originar un delirio de evocacin postonrico. - Psicomotricidad. El comportamiento psicomotor refleja la confusin; unas veces los movimientos son lentos, torpes, vacilantes e inseguros, con falta de iniciativa y mutismo (mutismo estuporoso); otras veces, el paciente es ruidoso y presenta agitacin psicomotriz (136138). - Alteraciones emocionales. Labilidad afectiva, depresin, ansiedad, angustia, miedo, enojo, clera, apata y euforia. Los trastornos del humor ms sostenidos en el tiempo complican el
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diagnstico diferencial con hipomana en el delrium subtipo hiperactivo y con la depresin en el hipoactivo (139). - Sentimientos de despersonalizacin y desrealizacin. - Pensamiento y percepcin. El curso del pensamiento puede variar desde la tangencialidad y circunstancialidad hasta la desorganizacin. El juicio y la conciencia de enfermedad (insight) pueden estar alterados. En las formas leves de delrium la alteracin del curso del pensamiento puede ser el nico sntoma. En relacin al contenido, puede ser empobrecido y estereotipado o lleno de ricas imgenes y fantasas. El delirio onrico tambin denominado confuso-onrico u onirismo constituye la experiencia delirante y alucinatoria tpica del delrium. Se caracteriza por alucinaciones auditivas y sobre todo visuales; las imgenes del onirismo son mviles, caleidoscpicas y a veces se encadenan de manera rpida y catica, sin una continuidad, como en oleadas. Las ideas delirantes del delrium, a diferencia de otras psicosis, tienden a ser menos organizadas y a bordear la paranoia, con frecuencia cambian de tema de un da para otro, generalmente predomina el delirio ocupacional, los contenidos persecutorios o de perjuicio y sucesos extraos en el entorno inmediato. Los sntomas psicticos aparecen aproximadamente en el 50% de los casos (140), y son ms frecuentes en el delrium hiperactivo pero tambin aparecen en el hipoactivo (141). - Alteraciones del lenguaje. Disartria, disfasia, mutismo, disnomia con parafasias y disminucin de la comprensin (142). - Disgrafa. Errores de ortografa, escritura irregular y apraxia de construccin (143). - Ciclo sueo-vigilia. En el delrium est invariablemente alterado, predominando el insomnio, la inversin del ciclo con somnolencia diurna y pesadillas que continan durante la vigilia en forma de alucinaciones amenazantes. - Exploracin fsica. El delrium carece en la exploracin fsica de signos especficos. Se pueden encontrar inestabilidad neurovegetativa, temblor de intencin, mioclonas, asterixis o alteraciones de los reflejos y el tono muscular, nistagmus y falta de coordinacin. Algunos autores consideran que la fluctuacin del rendimiento motor es un signo diagnstico de delrium (144). Curso El curso clnico del delrium depende de varios factores: individuales (edad), estado general, etiologa (factores precipitantes y desencadenantes), as como de la rapidez y eficacia con que se inicie el tratamiento. Sin embargo, existe un patrn general: el inicio suele ser agudo (horas) o subagudo (dos o tres das); generalmente empieza por la noche y es caracterstico el curso fluctuante de la sintomatologa a lo largo del da, siendo posible la presencia de intervalos lcidos, con un empeoramiento vespertino (sundowning syndrome). Recientemente en un interesante trabajo con pacientes mayores de 75 aos, Sandberg et al. (145) sealan que en el 47% de los pacientes con delrium el episodio ocurre durante la maana. El paciente sale del delrium como si lo hiciera de un mal sueo, aunque durante unos das puede permanecer entre el delrium y la realidad. La astenia psquica puede persistir durante un tiempo una vez normalizado el nivel de conciencia. A veces, puede permanecer bajo la influencia de su experiencia onrica denominada por Rgis ideas fijas postonricas durante unos das. Cuando no desparecen se establece un verdadero sndrome delirante crnico (delirio de evocacin de la experiencia confuso-onrica).
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Subtipos Clnicos Clsicamente el delrium se ha clasificado en relacin a la actividad motora en tres subtipos: hiperactivo, hipoactivo y mixto (138). Sin embargo, todava existe un desconocimiento del curso longitudinal y estabilidad en el tiempo de estos subtipos (135,146). - Hiperactivo o agitado: se caracteriza por un lenguaje rpido, agitacin, irritabilidad, belicosidad, hipervigilancia y trastornos sensoperceptivos. Son ejemplos de este subtipo la abstinencia de alcohol o sedantes y la infeccin por el VIH humana. Las complicaciones estn relacionadas con autolesiones y traumatismos. Frecuencia: 15-79 % (138). - Hipoactivo o tranquilo: puede pasar desapercibido (147) o diagnosticarse errneamente de depresin (148,149). Se produce con una frecuencia igual o mayor al anterior. Predomina en ancianos, el inicio tiende a ser subagudo y se relaciona con estados de baja perfusin. El paciente est tranquilo, retrado, aptico, somnoliento, con un lenguaje y movimientos lentos; es una confusin tranquila y los trastornos cognoscitivos tienden a ser ms graves (150). Tradicionalmente se ha mantenido que la incidencia de sntomas psicticos es menor que en el subtipo hiperactivo, sin embargo, Stagno et al. (151) encuentran sntomas psicticos en ms del 50% de estos pacientes. Puede ser difcil de distinguir de los efectos producidos por frmacos y su incidencia en la UCI es difcil de evaluar. Este subtipo es ms frecuente en las causas metablicas e insuficiencia de rganos (encefalopata heptica). En general, este subtipo es ms grave porque la enfermedad de base tambin lo suele ser, adems se asocia a una prolongacin de la estancia hospitalaria y a una mayor mortalidad sobre todo si se asocia a demencia (152). Las complicaciones principales derivan de la inmovilidad, infecciones y trombosis. Frecuencia: 6-46% (138). - Mixto: posee caractersticas de los dos subtipos y puede fluctuar entre ambos estados. Las encefalopatas de origen metablico suelen presentar esta forma clnica. Frecuencia: 0- 55% (138). Delrium Subsindrmico (DSS) Fue descrito por Lipowski (153) y se caracteriza por la presencia de sntomas de delrium pero sin llegar a completar todos los criterios diagnsticos. La hipoprosexia es una caracterstica constante y esencial del DSS (154). El DSS puede preceder o seguir a un episodio de delrium (155), aunque todava se desconoce si constituye una etapa en el espectro de severidad de la disfuncin cerebral que vara entre la normalidad y el delrium (156). Hasta el momento no existen criterios diagnsticos reconocidos oficialmente para el DSS. Se estima una prevalencia del 33.3% en la UCI y del 21-76% de los ancianos hospitalizados (156). Se relaciona con un aumento significativo del deterioro cognitivo y funcional, prolongacin de la estancia hospitalaria, mayor riesgo de ingreso en residencias e incremento de la mortalidad (157). Los pacientes recuperados de un DSS tienen mejor pronstico a 6 y 12 meses que los pacientes en los que persiste (158).
Relacin entre el delrium y la demencia Estudios recientes sugieren que el delrium puede persistir hasta meses o aos (157,159,160), y los estudios epidemiolgicos han demostrado que padecer un delrium incrementa el riesgo de desarrollar una demencia (161,162). Este riesgo puede identificar a un subgrupo de pacientes vulnerables a un deterioro cognoscitivo o a pacientes con manifestaciones iniciales de demencia todava no diagnosticados (23).
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La demencia es el principal factor de riesgo para el delrium, as 22-89% de los casos de demencia se complica con delrium (52), y dos tercios de los casos de delrium ocurren en pacientes con demencia (163). Recientes evidencias han puesto de manifiesto un solapamiento entre el delrium y la demencia: - la presencia de un deterioro cognoscitivo progresivo en pacientes con delrium (161). - en ocasiones el delrium no es reversible (23). - los estudios de neuroimagen en el delrium muestran regiones cerebrales de hipoperfusin (164,165). - el delrium puede anunciar en muchos casos el comienzo de una demencia - el delrium y la demencia se asocian con disminucin del metabolismo cerebral, una deficiencia colinrgica e inflamacin, lo que refleja una superposicin clnica, metablica y en los mecanismos celulares (166). - la demencia con cuerpos de Lewy ilustra esta superposicin (23). Estas evidencias han planteado la hiptesis de que el delrium y la demencia podran representar puntos a lo largo de un continuum, en lugar de ser dos procesos diferentes (23). La demencia vascular parece ser ms vulnerable al delrium que la demencia tipo Alzheimer. La disfuncin ejecutiva predice mejor el delrium que los fallos de memoria (167), y la gravedad de la demencia es el factor ms relacionado con la gravedad del delrium (168). El delrium superpuesto a demencia se caracteriza por mayor deterioro cognitivo, cognoscitivo y del nivel de conciencia, resolucin ms lenta y menores tasas de resolucin; sin embargo, no hay diferencias significativas respecto al delrium sin demencia en lo que respecta a la presencia de alucinaciones, ideacin delirante, psicomotricidad y alteraciones del ciclo sueo-vigilia (169,170). El delrium puede modificar el curso de una demencia, agudizando el deterioro cognoscitivo (171). En estudios de seguimiento, los pacientes con demencia y delrium tienen peor evolucin que aquellos con demencia solo (172), debido a mayor riesgo de hospitalizacin, institucionalizacin o muerte (172-175).
Conclusiones El delrium es un sndrome neuropsiquitrico complejo que se caracteriza por presentar trastornos de la cognicin, percepcin y sensorio, estado de alerta, ciclo sueo/vigilia, y del comportamiento psicomotor en el contexto de una etiologa mdica. El inicio es agudo o subagudo, el curso fluctuante y la clnica variable. Estas caractersticas, junto con la escasa formacin de los clnicos, explican su frecuente infradiagnstico y consecuentemente su tratamiento inadecuado. La etiologa del delrium es con frecuencia multifactorial y se debe a una interaccin entre factores predisponentes y precipitantes. La fisiopatologa del delrium sigue siendo poco conocida pero el modelo de estrs-ditesis, que postula una interaccin entre la vulnerabilidad subyacente y la naturaleza del factor desencadenante, es til para su comprensin.
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Lo estudios de la gentica del delrium son difciles de realizar y an se encuentran en sus inicios, pero se trata de un camino para que en un futuro prximo podamos conocer mejor la fisiopatologa del delrium, desarrollar marcadores que identifiquen los pacientes vulnerables y as mejorar su tratamiento y pronstico.
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Francisco Javier Domnguez Belloso C/ Flauta Mgica N 21 47009 Valladolid Email: fjdybelloso@hotmail.com
Cite este artculo de la siguiente forma (estilo de Vancouver): Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A. Delrium (I): Aspectos histrico-conceptuales, nosologa, epidemiologa, etiopatogenia y clnica. Psiquiatria.com [Internet]. 2012 [citado 01 Feb 2012];16:1. Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/5257
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Revisin terica Delrium (II): Diagnstico, pronstico, prevencin y tratamiento

Francisco Javier Domnguez Belloso1*; Antonio Soto Loza2
Resumen El delrium con frecuencia pasa desapercibido por los mdicos y se trata inadecuadamente. El diagnstico del delrium se basa en la historia clnica y en la exploracin fsica y psicopatolgica. La utilizacin de instrumentos diagnsticos estructurados y escalas para seguir la severidad de los sntomas ha supuesto un avance. El delrium es una causa frecuente y complicacin grave de la hospitalizacin y tiene implicaciones importantes tanto desde el punto de vista funcional como econmico. El delrium no siempre es transitorio y reversible, y puede originar cambios cognitivos a largo plazo. El delirium es un marcador de la calidad de la atencin y la seguridad del paciente. La prevencin es la estrategia ms eficaz para reducir su frecuencia y complicaciones. Sin tratamiento, el delrium puede tener consecuencias devastadoras en los ancianos con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Los antipsicticos son el pilar del tratamiento farmacolgico. El haloperidol se considera el tratamiento de primera lnea. Muchos estudios respaldan que risperidona, olanzapina y quetiapina tienen los mejores resultados para el tratamiento del delrium entre los antipsicticos atpicos. Esta revisin analiza el diagnstico, diagnstico diferencial, prevencin, pronstico y tratamiento del delrium. Palabras claves: Delrium, revisin, anciano, diagnstico, prevencin, tratamiento, antipsictico. Abstract Delirium frequently goes unrecognised by clinicians and is often inadequately managed. The diagnosis of delirium is based entirely on the history and physical examination and psychopathological. The use of structured diagnostic instruments and scales to follow the severity of symptoms has been an improvement in the field. Delirium is a frequent cause and a serious complication of hospitalization and has important implications from both a functional and an economic. Delirium is not always transient and reversible, and it can result in long-term cognitive changes. The delirium to be a marker of the quality of care and patient safety. Preventing delirium is the most effective strategy for reducing its frequency and complications. Untreated, delirium can have devastating consequences in the elderly with high rates of morbidity and mortality. Antipsychotics are the mainstay of pharmacological treatment. Haloperidol is considered to be first-line treatment. Numerous studies support the assertion that risperidone, olanzapine, and quetiapine have the best data for the treatment of delirium among the atypical antipsychotics. This review discusses the diagnosis, differential diagnosis, prevention, prognosis and treatment of the delirium. Keywords: Delirium, review, elderly, diagnosis, prevention, treatment, antipsychotic.
Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148 2012 Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A.
Recibido: 12/08/2011 Aceptado: 16/12/2011 Publicado: 03/02/2012
* Correspondencia: fjdybelloso@hotmail.com 1 Complejo Hospitalario de Palencia. Servicio de Psiquiatra: Unidad de Agudos 2 Hospital Clnico Universitario de Valladolid. Servicio de Psiquiatra: Psiquiatra de Enlace
Diagnstico El diagnstico del delrium es clnico, se basa en una buena historia clnica y en la exploracin psicopatolgica (1). La tabla 1 contiene los criterios diagnsticos del manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin revisada (DSM-IV-TR) (2) y los de la clasificacin internacional de las enfermedades, dcima revisin de la Organizacin Mundial de la Salud (CIE-10) (3).
Tabla 1: Criterios DSM-IV-TR y CIE-10 para el diagnstico de delrium

Criterios del DSM-IV-TR para el diagnstico de delrium debido a una enfermedad mdica
A. B. C. D. Trastorno de la conciencia con disminucin de la capacidad para centrar, mantener o dirigir la atencin. Cambio en las funciones cognoscitivas o presencia de una alteracin perceptiva que no se explica por la existencia de una demencia previa o en desarrollo. La alteracin se presenta en un corto perodo (habitualmente en horas o das) y tiende a fluctuar a lo largo del da. Demostracin a travs de la historia, de la exploracin fsica y de las pruebas de laboratorio de que la alteracin es un efecto fisiolgico directo de una enfermedad mdica.
Especificar delrium debido a: Enfermedad mdica (indicar cul) Inducido por sustancias (uso, abuso o deprivacin; incluyendo medicamentos); (especificar cul o cules) Debido a mltiples etiologas (especificar) De etiologa no determinada
Criterios de la CIE-10 para el diagnstico de delrium no inducido por alcohol u otras sustancias psicotropas (extrada parcialmente )
Deterioro de la conciencia y de la atencin (que abarca un espectro que va desde la obnubilacin al coma y una disminucin de la capacidad para dirigir, focalizar, mantener o desplazar la atencin). B. Trastorno cognoscitivo global (distorsiones de la percepcin, alucinaciones e ilusiones, sobre todo visuales, deterioro del pensamiento abstracto y de la capacidad de comprensin, con o sin ideas delirantes pasajeras, pero de un modo caracterstico con algn grado de incoherencia, deterioro de la memoria inmediata y reciente, pero con la memoria remota relativamente intacta, desorientacin en el tiempo y, en la mayora de los casos graves, en el espacio y para las personas). C. Trastornos psicomotores (hipoactividad o hiperactividad y cambios imprevistos de un estado a otro, aumento del tiempo de reaccin, incremento o disminucin del flujo del habla, acentuacin de las reacciones de sorpresa). D. Trastornos en el ciclo del sueo-vigilia (insomnio o, en los casos graves, prdida total del sueo o inversin de las fases del ciclo de sueo-vigilia, somnolencia diurna, empeoramiento vespertino de los sntomas, ensueos desagradables o pesadillas que pueden prolongarse durante la vigilia en forma de alucinaciones o ilusiones). E. Trastornos emocionales, por ejemplo, depresin, ansiedad o miedo, irritabilidad, euforia, apata o perplejidad. Incluye: Sndrome cerebral agudo. Estado confusional agudo o subagudo (no alcohlico). Psicosis infecciosa aguda o subaguda. Reaccin orgnica aguda o subaguda. Sndrome psicoorgnico agudo. Puede estar o no superpuesto a demencia Existe tambin: Delrium de origen mixto. Delrium sin otra especificacin. A.
Se ha estimado que entre uno y dos tercios de los casos de delrium no se diagnostican (4). Este hecho se debe a varios factores: desconocimiento de la clnica y pronstico del delrium, superposicin frecuente con demencia y ausencia de protocolos (prevencin, diagnstico, tratamiento y seguimiento) (5-7). Los factores desencadenantes del delrium pueden presentarse de forma oculta o atpica, como por ejemplo: una infeccin, un infarto agudo de miocardio, enfermedades metablicas o una insuficiencia respiratoria (8). Para el diagnstico se obtendr una historia clnica completa, haciendo especial hincapi en los siguientes aspectos: estado cognoscitivo basal, antecedentes mdicos, sueo, comportamiento, frmacos que toma y los cambios recientes de stos, as como la posible toma de drogas ilegales. La historia clnica se complementar con una exploracin fsica completa, incluyendo la neurolgica. La realizacin de exploraciones complementarias son necesarias para identificar la mayora de los agentes etiolgicos (tabla 2).
Tabla 2: Evaluacin del paciente con delrium

Evaluacin fsica Anamnesis Exploracin fsica completa Revisin de constantes vitales Revisin de la historia clnica y del tratamiento farmacolgico Estado Mental Exploracin psicopatolgica Escalas e instrumentos psicomtricos Pruebas complementarias bsicas Hemograma completo Bioqumica sangunea: albmina, iones, funcin renal y heptica TSH, VSG y PCR, VDRL, VIH Niveles de frmacos y toxicologa srica Gasometra arterial Anlisis de orina Electrocardiograma Radiografa de trax Pruebas complementarias (solicitar en caso necesario) Deteccin de frmacos o txicos en sangre y/u orina Vitamina B12 y cido flico EEG Puncin lumbar y anlisis del LCR Pruebas de imagen cerebral: TAC, RM Anticuerpos antinucleares Enzimas cardiacos Proteinograma Cultivos Cortisol Ceruloplasmina, cobre srico y urinario Porfirinas urinarias Pruebas neuropsicolgicas (solicitar en caso necesario)
ANA: anticuerpos antinucleares; EEG: electroencefalograma; LCR: lquido cefalorraqudeo; PCR: protena C reactiva; RM: resonancia magntica; TAC: tomografa axial computarizada; TSH: tirotropina; VDRL: venereal disease research laboratory (prueba de deteccin de la sfilis); VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
Pruebas complementarias - Electroencefalograma (EEG). Su utilidad en el diagnstico del delrium es limitada (9). Puede ser til para diagnosticar una epilepsia y para diferenciar el delrium de los trastornos psiquitricos o de un delrium comrbido (con/sin demencia) (1,10). En el delrium suele existir un enlentecimiento difuso del trazado; en el delrium tremens y en el secundario a deprivacin de sustancias puede haber una actividad rpida de bajo voltaje (11). - Estudios de neuroimagen. La tomografa axial computarizada (TAC) y la resonancia magntica (RM) tienen un bajo rendimiento en la evaluacin del delrium. Se utilizarn en pacientes con focalidad neurolgica, traumatismo craneoenceflico, fiebre con inicio agudo de delrium, ante la sospecha de encefalitis o de hemorragia subaracnoidea y cuando no se encuentre otra causa de delrium (9). En ancianos con delrium de causa multifactorial los estudios de neuroimagen han revelado una atrofia cortical a diversos niveles: prefrontal, temporoparietal, circunvoluciones fusiforme y lingual del hemisferio no dominante, ganglios basales y tlamo; otros hallazgos son: dilatacin ventricular, cambios en la sustancia blanca y lesiones en los ganglios basales (12). Todos estos cambios probablemente reflejen un estado de mayor vulnerabilidad del cerebro, y mayor predisposicin a desarrollar un delrium. Los estudios que han utilizado imgenes funcionales del cerebro son escasos. En un estudio prospectivo la tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) evidenci una hipoperfusin frontal y parietal en la mitad de los pacientes (13). Otros estudios con SPECT, sobre todo en pacientes con encefalopata heptica, han revelado patrones de hipoperfusin en tlamo, ganglios basales, lbulo occipital y gyrus cingulado anterior (14). Yokota et al. (15) en un estudio realizado con TAC-xenn observaron una hipoperfusin global y, por tanto, el delrium podra ser el resultado de una disfuncin cerebral multirregional. Los avances en la tecnologa de neuroimagen ofrecer la posibilidad de su aplicacin para dilucidar la fisiopatologa del delrium. Estos avances incluyen la RM con anlisis volumtrico o la utilizacin de nuevos marcadores en la tomografia por emisin de positrones (PET) y SPECT para valorar la actividad de los receptores colinrgicos y dopaminrgicos (16). - Biomarcadores. Todava no se conocen biomarcadores relacionados con el desarrollo del delrium, la mayora derivan de hiptesis en periodo de investigacin (17). Marcantonio et al. (18) clasifican los biomarcadores en tres grupos: 1) marcadores de riesgo: estn presentes o elevados antes del delrium (electrolitos, funcin renal, apolipoprotena E4, alelo A9 del transportador de dopamina, protena C reactiva); 2) marcadores de la enfermedad: aumentan con la enfermedad y bajan con la recuperacin (actividad anticolinrgica en suero, aminocidos, melatonina, citoquinas, hipercorticismo); 3) productos finales: se elevan como consecuencia de la enfermedad (enolasa especfica neuronal, S100 beta, protena tau). - Escalas e instrumentos psicomtricos. Para la valoracin del delrium se han propuesto diferentes escalas dirigidas a facilitar el diagnstico, evaluar la severidad de los sntomas y la respuesta al tratamiento (19). En la tabla 3 se resumen las principales escalas de evaluacin del delrium.
Tabla 3: Escalas para la evaluacin del delrium
Escala Cognitive Test for Delirium (CTD)
Tipo de escala Diagnstico
Comentarios Evala las funciones neuropsicolgicas (orientacin, atencin, comprensin, la vigilancia y la memoria), se puede utilizar en pacientes inmviles, intubados o que carecen de habilidades verbales. Basado en los criterios DSM-III-R. Sensibilidad 100%, especificidad 95.1%, = 0.87. Aplicado por psiclogo. Delrium 22 Basado en los criterios DSM-III-R. Permite a los mdicos no psiquiatras el diagnstico rpido del delrium en entornos de alto riesgo. Se completa en menos de 5 minutos. Validado en nuestro pas por Gonzlez et al. (20). Sensibilidad y especificidad: variaciones considerables. Delrium: tems 1 y 2, y/o 3 o 4 Basado en el CAM. Diseado especficamente para uso no verbal (ventilacin mecnica). Puede ser administrado si el paciente responde sin necesidad de estimulacin fsica; se completa en 1-2 minutos; cubre la sintomatologa integral del delrium. En nuestro pas ha sido validada recientemente por Tobar et al. (21). Sensibilidad 73-100%, especificidad 93-100%. Concordancia K= 0.96. Aplicado por mdico o enfermera. Delrium: caractersticas 1 y 2, y/o 3 o 4 Basado en la literatura mdica y experiencia clnica. Fiabilidad = 0.69
Confusion Assessment Method (CAM)
Diagnstico
Confusion Method for Intensive Care Unit Assessment Tool (CAM-ICU)
Diagnstico en UCI
Confusion State Evaluation (CSE)
Gravedad de los sntomas
Delirium Assessment Scale (DAS) Delirium Index (DI)
Una puesta en prctica de los criterios del DSM-III-R
Basado en CAM y MMSE. No requiere ninguna informacin de miembros de la familia, el personal de enfermera, o la historia clnica del paciente. Puede ser aplicado por el mdico no psiquiatra. Concordancia K= 0.78-0.88. Utiliza criterios DSM-IV y experiencia clnica. Instrumento breve, puede ser utilizado por personal de enfermera en pacientes geritricos. Sensibilidad 100%, especificidad 68%. = 0.92-0.97. Delrium 3 Basado en DRS-98, CAM, DOS. Puede ser utilizado por personal de enfermera con limitada formacin en geriatra. ICC 0.84-0.99; = 0.87-0.92. Emplea criterios DSM-III. Utilizado en UCI. til en el diagnstico y severidad de los sntomas; ampliamente validado y disponible en varios idiomas. Sensibilidad 69% y especificidad 75%. Delrium 12 Utiliza criterios DSM-IV. til en pacientes que no cooperan; tiene una buena cobertura de sntomas; empleada por un clnico entrenado; tambin proporciona las puntuaciones de gravedad. Validada
Delirium Observation Scale (DOS)
Diagnstico
Delirium-O-Meter (DOM)
Delirium Rating Scale (DRS)
Delirium Rating Scalerevised version (DRSR-98)
en nuestro pas por Fonseca et al. (22). Puntuacin > 17.75 sensibilidad 92% y especificidad 95%; puntuacin > 15.25 sensibilidad 92% y especificidad 93%. Delrium 15 Delirium Severity Scale (DSS) Delirium Symptom Interview (DSI) Gravedad de los sntomas Basado en WRS-R y WAIS-R. Aplicado por mdico. K= 0.99. Basado en los criterios DSM-III. Utilizado en pacientes no colaboradores. Aplicado por mdico. No tiene una buena cobertura de sntomas. Sensibilidad 90% y especificidad 80%, = 0.45-0.80 sado Basado en los criterios DSM. Utilizado en UCI. Aplicado por mdicos y enfermera. Se encuentra menos influido por el nivel de conciencia que el CAM-ICU. Especialmente indicado en pacientes con alteracin del lenguaje. Sensibilidad 99%, especificidad 64%, concordancia 94%. Delrium 4 Utiliza criterios DSM-IV. Aplicado por mdico. Sensibilidad 87-98% y especificidad 86-96%. Delrium 7 Sensibilidad 97% y especificidad 83%. Puede ser utilizado por enfermera y mdicos no psiquiatras. Delrium 24 Aplicado por enfermera. Instrumento de observacin de 5 tems; se completa en un minuto. Sensibilidad 95% y especificidad 87. Delrium 2 Se sirve de los criterios DSM-IV. Consta de cinco elementos. Consistencia interna 0.89. Fiabilidad 0.84. Sensibilidad 0.64. Validada para UCI por Janssen et al. (23). Sensibilidad 91%. Especificidad 98%. Punto de corte: 8
Diagnstico
Intensive Care Delirium Screening Checklist (IC-DSC)
Diagnstico
Memorial Delirium Assessment Scale (MDAS) NEECHAM Confusion Scale
Diagnstico
Nursing delirium screening scale (NuDESC) Pediatric Anesthesia Emergence Delirium Scale (PAED)
Diagnstico
Instrumento de diagnstico especfico para nios
DSM: manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales; ICC: coeficiente de correlacin intraclase; MMSE: mini examen del estado mental; UCI: unidad de cuidados intensivos; WAIS-R: escala de inteligencia de Wechsler para adultos revisada; WRS-R: Wechsler Memory Scale-Revised.
Diagnstico diferencial El delrium puede confundirse con otros trastornos psiquitricos (tabla 4): - Demencia. En el delrium el inicio es agudo, su curso fluctuante y disminuye el nivel de conciencia, en cambio, la demencia comienza de forma insidiosa, el curso es ms estable y la alteracin de la conciencia es escasa o nula (24). La demencia con sntomas confusionales tiene ms alteracin cognoscitiva y el pensamiento est ms desorganizado (25). La alteracin del ciclo vigilia-sueo y los sntomas psicticos son ms sugestivos de delrium. La demencia con cuerpos de Lewy se caracteriza por sensibilidad a los antipsicticos, disfuncin autonmica y delirios ms sistematizados (26). - Melancola. El inicio suele ser subagudo, el curso estable, se conserva el nivel de conciencia y presenta la sintomatologa nuclear depresiva: tristeza vital, arreactividad, anhedonia, enlentecimiento psicomotor y polo matutino. El diagnstico diferencial es ms difcil en los casos de pseudodemencia depresiva, melancola psictica o en el delrium hipoactivo. En estos casos el EEG puede ser de ayuda.
- Esquizofrenia. Afecta a pacientes ms jvenes, el nivel de conciencia es normal y cuando hay desorientacin, sta se suele asociar a perplejidad; puede haber hipoprosexia, la memoria est preservada, el delirio es ms estructurado, el curso es menos fluctuante y predominan las alucinaciones auditivas. La esquizofrenia catatnica puede presentarse como un sndrome confusional, pero presenta la sintomatologa caracterstica: catalepsia, flexibilidad crea, estereotpias, manierismos, obediencia automtica, ecosntomas y negativismo. - Psicosis cicloides. Se caracterizan por su polimorfismo, inicio agudo con insomnio y una remisin completa sin deterioro ni defecto. Destaca el diagnostico diferencial con la psicosis confusional (incoherente-estuporosa) descrita por Kleist. Facilitan el diagnstico varios hechos: episodios anteriores, inicio con insomnio, nimo expansivo, menor desorientacin, perplejidad y estupor, con exploracin fsica y pruebas complementarias normales. - Mana confusa. A diferencia del delrium mantienen la capacidad de orientacin y la memoria es normal. Nos puede orientar al diagnstico: edad (adultos jvenes), existencia de antecedentes personales o familiares de trastorno afectivo, hipertimia, hiperactividad y agitacin, as como la normalidad de las pruebas complementarias. Tabla 4: Diagnstico diferencial del delrium
Diferencias
Inicio Curso Duracin Progreso Conciencia Atencin Orientacin Memoria Estado de nimo Lenguaje
Delrium
Agudo Fluctuante Horas o semanas Suele ser reversible Alterada Muy alterada Alterada Alterada (corto plazo) Fluctuante Incoherente
Demencia
Insidioso Crnico y progresivo Meses o aos Irreversible Suele ser clara Normal hasta fases finales Alterada en fases tardas Alterada (corto y largo) Plano, aptico, no reactivo Coherente hasta la ltima etapa Limitado Menos frecuente Normal al inicio. Agitada/inhibida en fases tardas Alterada en etapas tardas (ms visuales)
Melancola
Variable Puede ser crnico Semanas o meses Suele ser reversible Clara Puede afectarse Intacta Quejas, no dficit. Tristeza vital Suele ser normal
Esquizofrenia
Variable Crnico Semanas o meses Suele ser reversible Clara Puede afectarse Intacta Suele estar conservada Apata, empobrecido Pobre, excntrico
Pensamiento Ideacin delirante
Desorganizado Fugaz y de contenido simple Inhibida/agitada
Suele ser organizado Menos frecuente
Puede ser desorganizado Presente, persistente y compleja Variable
Psicomotricidad
Inhibida
Percepcin
Ilusiones. Alucinaciones (ms visuales) Siempre alterado
Puede tener alucinaciones auditivas
Alucinaciones auditivas
Ciclo vigilia-sueo
Insomnio/hipersomnia
Insomnio/hipersomnia
Insomnio
Evolucin y pronstico Habitualmente el delrium evoluciona hacia una resolucin progresiva y completa. Sin embargo, el delrium tambin puede mantenerse durante meses (27) e incluso aos (delrium persistente) (28,29). En una revisin sistemtica Cole et al. (30) concluyeron que el 44.7% de los ancianos presentan sntomas de delrium al alta mdica y este porcentaje va disminuyendo hasta 32.8%, 25.6% y 21% despus de 1, 3 y 6 meses. El delrium persistente se ha relacionado con varios factores: demencia asociada, pluripatologa orgnica, gravedad del delrium, delrium hipoactivo y enfermedades que cursan con hipoxia (31). La prolongacin del delrium conlleva un peor pronstico en la recuperacin cognoscitiva y funcional (28,29), prolonga el ingreso, ensombrece el pronstico de la enfermedad de base sobre todo en los pacientes con demencia (32), incrementa la morbilidad, es un predictor independiente de mortalidad a un ao (33), aumenta los gastos sanitarios y favorece el ingreso de los pacientes en residencias de la tercera edad (1,34). Se ha calculado que, al menos, una quinta parte de los 12.5 millones de pacientes mayores de 65 aos que son hospitalizados cada ao en Estados Unidos experimentan complicaciones a causa del delrium (35). La tasa de mortalidad entre los pacientes hospitalizados con delrium es del 4-65% dependiendo de la edad del paciente y etiologa del delrium, pero son tasas equiparables a las producidas por infarto agudo de miocardio y sepsis (36,37). El delrium postquirrgico tiene una elevada mortalidad intrahospitalaria (4-17%), y el riesgo de mortalidad se mantiene a largo plazo (38,39). La mortalidad de los pacientes con delrium ingresados en una UCI alcanza el 80% (40), y es an mayor si precisan ventilacin mcanica (41), probablemente por la demora en iniciar el tratamiento (42). Durante el ingreso en la UCI el delrium, junto con la presencia de shock y la gravedad de la enfermedad, es un predictor independiente de mortalidad hasta meses despus del alta (41). El delrium en la fase aguda de un accidente cerebrovascular (ACV) es un predictor independiente para el deterioro cognitivo severo dos aos despus del ACV (43). El delrium postquirrgico puede precipitar un deterioro cognoscitivo a largo plazo, aunque lo habitual es la recuperacin. Se ha estimado que a los tres meses de la intervencin si existe deterioro, ste es independiente del tipo de intervencin quirrgica y anestesia aplicada (44,45). En estudios de seguimiento demuestran que los pacientes con demencia y delrium tienen peor evolucin que aquellos que slo padecen demencia. El deterioro cognoscitivo es mayor, las hospitalizaciones e ingresos en residencias son ms frecuentes y la mortalidad es mayor (46-48). El delrium subtipo hipoactivo asociado a demencia tiene mayor riesgo de mortalidad (49). En los pacientes sin demencia el subtipo de delrium con mayor mortalidad vara segn los autores: hipoactivo (50) y mixto (51). Yang et al. 2009 (49) afirman que la mortalidad en los pacientes sin demencia depende ms de la gravedad del delrium que del subtipo psicomotor. Los datos anteriores justifican que los distintos profesionales conozcan la importancia de este sndrome, sea valorado como una urgencia mdica para iniciar de forma inmediata los estudios diagnsticos necesarios para filiar los factores desencadenantes y aplicar el tratamiento etiolgico y sintomtico, de esta manera lograremos disminuir sus complicaciones y mejorar su pronstico (52,53).
Prevencin La prevencin del delrium es la estrategia ms eficaz para reducir su frecuencia y complicaciones. Con intervenciones protocolizadas abordando los factores de riesgo se ha logrado reducir su incidencia (30-40%), duracin, gravedad y consecuencias funcionales (1,35,54-56). - Prevencin no farmacolgica. The Yale Delirium Prevention Trial (57) fue el primer ensayo clnico controlado realizado para demostrar que el delrium puede prevenirse en los ancianos hospitalizados. Para ello se utilizan unos protocolos estandarizados para el control de seis factores de riesgo: tratamiento no farmacolgico para normalizar los patrones de sueo, estimulacin de la funcin cognitiva, evitar la inmovilidad, corregir la deshidratacin, mejora de la deficiencia visual y auditiva. Desarrollaron delrium un 9.9% del grupo de intervencin en comparacin con un 15% del grupo de cuidados habituales. El nmero total de das con delrium (105 vs 161, p = 0.02) y el nmero total de episodios (62 vs 90, p = 0.03) fueron significativamente menores en el grupo de intervencin. Sin embargo, la gravedad del delirium y la tasa de recurrencia no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos. Posteriormente esta intervencin fue modificada para convertirse en lo que hoy se conoce como Hospital Elder Life Program (HELP) (58). Otras intervenciones similares tambin han demostrado su eficacia (59,60). Un estudio prospectivo, randomizado y ciego evidenci que la consulta geritrica preventiva reduce el delrium en ms de un tercio, y el delrium grave le reduce a la mitad (61). Caplan et al. (62) en un ensayo controlado demostraron que la rehabilitacin domiciliaria realizada por un equipo multidisciplinar (enfermeras, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales y mdicos), despus de la hospitalizacin (alta precoz) en personas de edad avanzada se asoci con un menor riesgo de delrium y una mayor satisfaccin del paciente. Siddiqi et al. (63) en un meta-anlisis indican que un programa proactivo de consulta geritrica puede reducir la incidencia de delrium en el postoperatorio de la fractura de cadera. Tambin Siddiqi et al. (64) han demostrado que tambin es eficaz una intervencin preventiva sobre el delrium en la residencias de ancianos. Mouchoux et al. (65) han presentado el ensayo CONFUCIUS que tiene como objetivo medir el impacto de un programa polivalente para la prevencin del delrium postoperatorio en ancianos, mediante la realizacin de una consulta geritrica preoperatorio por un equipo geritrico mvil. The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ingls public en julio de 2010 una gua con recomendaciones para prevenir el delirium en pacientes con riesgo de padecerlo actuando sobre 13 factores: deterioro cognitivo, desorientacin, deshidratacin, estreimiento, hipoxia, infeccin, inmovilidad, movilidad reducida, medicamentos, dolor, nutricin deficiente, deficiencia sensorial y trastornos del sueo (66). Hempenius et al. (67) en un meta-anlisis sealan que las estrategias para la prevencin del delrium son eficaces, sobre todo en las poblaciones con una incidencia de delrium superior al 30%. Para mejorar la relacin coste/eficacia puede ser de utilidad seleccionar la intervencin en funcin de las caractersticas de la poblacin.
- Prevencin farmacolgica. Este tipo de prevencin ha demostrado una eficacia aceptable. La profilaxis con haloperidol a dosis bajas puede reducir la severidad y la duracin de los episodios
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de delrium y acortar la duracin del ingreso hospitalario en la ciruga de la cadera (63,68). Un estudio con risperidona en pacientes sometidos a ciruga cardiaca mostr una disminucin en la incidencia de delrium administrando 1 mg sublingual despus de la ciruga (69). Larsen et al. (70) en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo concluyeron que 10 mg de olanzapina oral durante el periodo perioperatorio (5 mg antes y despus de la ciruga), se asoci con una menor incidencia de delrium en pacientes mayores de 65 aos intervenidos de cadera o rodilla. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IA), en los escasos ensayos clnicos realizados, han evidenciado poca eficacia. Un ensayo controlado aleatorio con rivastigmina para la prevencin del delrium en ancianos sometidos a ciruga cardaca con circulacin extracorprea no apreci diferencias significativas respecto a placebo (71). En ciruga ortopdica los resultados con donepezilo han sido mixtos: un ensayo sin eficacia preventiva (72) y otro que sugiere cierta eficacia (73). Bourne et al. (74) en una revisin consideran que la asociacin profilctica de IA y antipsicticos en pacientes de alto riesgo representa una buena opcin para mejorar la atencin del paciente en el postoperatorio. Estudios controlados han demostrado que la utilizacin de dexmedetomidina para la sedacin en la UCI (75,76) y en pacientes sometidos a ciruga cardiaca valvular (77), reduce la incidencia de delrium. Sanders et al. (78) en una revisin de los mecanismos de accin de los frmacos sedantes-hipnticos tambin afirman que los pacientes tratados con un alfa-2- adrenrgico desarrollan delrium con menos frecuencia que los tratados con benzodiacepinas (BZD). Recientemente se ha estudiado la utilizacin de melatonina en la prevencin del delrium en dos ensayos doble ciego: en pacientes intervenidos de cadera con anestesia raqudea (79) y en pacientes ingresados en un servicio de medicina interna (80), con resultados prometedores.
Tratamiento El tratamiento del delrium consta de varios aspectos: identificacin y tratamiento del factor precipitante, valoracin de los factores predisponentes, tratamiento de las alteraciones del comportamiento, modificaciones ambientales y prevencin de las complicaciones. Se distinguen dos clases de tratamiento: el no farmacolgico, que se centra en proporcionar un entorno adecuado al paciente, y el farmacolgico. - Tratamiento no farmacolgico. Se trata del primer tratamiento que debe utilizarse en los pacientes con delrium, sin olvidar que es complementario y nunca sustitutivo del farmacolgico (81,82). Se llevar a cabo en un ambiente tranquilo, con buena iluminacin para prevenir la aparicin de ilusiones o alucinaciones visuales. El paciente debe ser vigilado da y noche; una habitacin cercana al control de enfermera facilita la observacin. Los cambios de habitacin y de personal sanitario deberan reducirse al mnimo. La presencia de familiares o cuidadores fcilmente reconocibles es beneficiosa, y tratarn de reorientar peridicamente al paciente. El tratamiento no farmacolgico incluye varios aspectos: fomentar el contacto y la comunicacin con la familia y el personal sanitario empleando un lenguaje claro, estimular la memoria y orientacin (con relojes, calendarios y letreros), emplear prtesis auditivas o gafas para disminuir los dficit sensoriales cuando existan, actividades de estimulacin cognitiva puede mejorar el delrium incluso cuando est superpuesto a una demencia (83), y mantener una nutricin e hidratacin adecuadas.
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La contencin fsica se realizar slo en casos de agitacin y se revisar peridicamente, informando a la familia del paciente y a ste (en los momentos en que la claridad de conciencia lo permita) que se trata de una medida de proteccin para evitar lesiones, cadas, dificultades en el manejo de enfermera e incluso para prevenir conductas auto y heteroagresivas. Tambin se ha planteado una filosofa que evita la contencin fsica utilizando intervenciones educativas y algunas medidas prcticas. TADA: tolerate, anticipate, dont agitate (tolera, espera y no se agita), es un ejemplo de este planteamiento (84). Se caracteriza por las siguientes actuaciones: 1) permitir que el paciente responda de forma natural bajo una estrecha observacin. Tolerar estos comportamientos tambin nos dar informacin de las necesidades del paciente (por ejemplo, levantarse puede significar la necesidad de ir al cuarto de bao); 2) prevencin de comportamientos disruptivos modificando elementos del medio ambiente (eliminar, ocultar y flexibilizar los accesorios no naturales: vas, sondas, sueros); 3) mantener slo los accesorios que sean necesarios (monitores, oxigenoterapia); 4) ser flexible en la utilizacin de estos accesorios (por ejemplo, en un paciente con fibrilacin auricular, mantener el monitor un promedio de 30 minutos cada hora); 5) levantarse de la cama es tan natural como comer e ir al bao, y se permitir con observacin y vigilancia. - Tratamiento farmacolgico. Su finalidad es controlar los sntomas conductuales o psicticos y mejorar las funciones cognoscitivas (1). Este tratamiento se utilizar en todos los subtipos de delrium; as, el subtipo hipoactivo puede presentar mayor afectacin cognitiva y un peor pronstico que el hiperactivo, por tanto ser tratado incluso en ausencia de agitacin o de sntomas psicticos. El tratamiento farmacolgico seguir unos principios generales: utilizar si es posible monoterapia, ajustar la dosis a las caractersticas del paciente, administrar la mnima dosis eficaz, ajustar la dosis dependiendo de la evolucin en las ltimas 24 horas y mantener el tratamiento 7-10 das despus de la remisin completa de la sintomatologa (85). La tabla 5 contiene los meta-anlisis y revisiones sistemticas ms importantes realizados en la farmacoterapia del delrium.
Tabla 5: Sumario de los meta-anlisis y revisiones sistemticas en la farmacoterapia del delrium
Frmaco y autor Antipsicticos Boettger S et al (86), 2005 Antipsicticos Lonergan et (87), 2007 Antipsicticos Lacasse et al (88), 2006 al
Tipo estudio
de
Comparadores Risperidona, olanzapina, quetiapina ziprasidona Haloperidol, risperidona, olanzapina quetiapina
Resultados Eficaces. Eficacia limitada de olanzapina en el delrium hipoactivo Haloperidol a dosis bajas igual eficacia que AA
Efectos secundarios Seguros. Pocos efectos secundarios
Limitaciones No existen estudios bien diseados
Revisin sistemtica
Metaanlisis
Haloperidol en dosis bajas no tiene ms efectos secundarios que AA. Dosis superiores, ms EEP Haloperidol ms EEP. En general buena tolerabilidad
Slo 3 estudios cumplieron con los criterios de inclusin
Revisin sistemtica
Antipsicticos con placebo en UCI
Eficaces y seguros
Slo 4 estudios cumplieron los criterios de inclusin
12
Antipsicticos Seitz et al (89), 2007 Revisin sistemtica
Haloperidol, clorpromacina, olanzapina, risperidona quetiapina Haloperidol, risperidona, olanzapina quetiapina AA en ancianos
Todos eficaces y
fueron
Efectos secundarios graves son poco frecuentes
Los estudios no incluyen grupo placebo
Antipsicticos Rea RS et al (90), 2007 Antipsicticos Ozbolt et al (91), 2008 Antipsicticos Peritogiannis et al (92), 2009 Revisin sistemtica Revisin sistemtica Revisin sistemtica
AA igual eficacia haloperidol AA igual eficacia haloperidol
de que
AA menos EEP y ms seguros que haloperidol AA menos secundarios haloperidol efectos que
Recoge 4 estudios; slo uno es doble ciego No hay ensayos doble ciego
de que
AA
AA parecen ser eficaces y seguros, pero es una evidencia limitada y no concluyente Risperidona y olanzapina igual de eficacia que haloperidol AA y AT igual de eficaces
AA tienen buena tolerabilidad pero la seguridad no se ha evaluado de forma sistemtica Los AA son razonablemente seguros y tienen menos EEP Ningn beneficio de AA sobre AT en seguridad y toxicidad
Heterogeneidad y tamao de las muestras. Escalas de evaluacin diferentes. No hay ensayos doble ciego La calidad metodolgica es baja, aunque est mejorando Heterogeneidad. Tamao de las muestras. Diseo de los ensayos clnicos Heterogeneidad. Tamao de las muestras. No hay ensayos doble ciego Tamao de la muestra. Pocos ensayos doble ciegos. Mejor evaluacin de la seguridad
Antipsicticos Pelland C et al (93), 2009 Antipsicticos Campbell et (94), 2009 Antipsicticos Devlin et al (95) , 2011 Antipsicticos e IA Grover et al (96), 2011 Revisin sistemtica Revisin sistemtica al Revisin sistemtica Revisin sistemtica
AA y haloperidol
AA,AT,BZD, IA, petidina, oxido nitroso, propofol, dexmedetomidina, gabapentina AA y AT en UCI
AA y haloperidol parecen ser eficaces Risperidona, olanzapina y quetiapina igual de eficaces que haloperidol. Datos sobre IA son poco convincentes Un ensayo con donepezilo no diferencias con placebo en la duracin del delrium. No hay pruebas de la eficacia del donepezilo Dexmedetomidina ms eficaz que lorazepam; alprazolam no ventajas sobre neurolpticos; disminucin de eficacia de lorazepam y ms efectos secundarios que neurolpticos
AA y AT estudiados son seguros
AA e IA
AA tienen menos efectos secundarios
IA Metaanlisis
IA con placebo y con intervenciones alternativas
Donepezilo fue bien tolerado
Slo un estudio cumple con los criterios de inclusin
Overshott et (97), 2008
al
BZD Lonergan et (98), 2009 al Metaanlisis
Lorazepam vs dexmedetomidina, alprazolam vs haloperidol y clorpromacina
BZD ms efectos secundarios que dexmedetomidina y neurolpticos
Ausencia de ensayos controlados que apoyen el uso de BZD en delrium que no sea por deprivacin de alcohol
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AA: antipsicticos atpicos; AT: antipsicticos tpicos; BZD: benzodiacepinas; EEP: efectos extrapiramidales; IA: inhibidores de la acetilcolinesterasa; UCI: unidad de cuidados intensivos.
Antipsicticos Los antipsicticos han demostrado su eficacia en todos los subtipos de delrium y siguen siendo la piedra angular del tratamiento farmacolgico del delrium (99). Antipsicticos tpicos (AT) - Haloperidol. Se sigue considerando por muchos autores y guas clnicas como el antipsictico de primera eleccin por su equilibrio entre la eficacia antipsictica y el buen perfil de efectos adversos (100,101). Prcticamente carece de propiedades anticolinrgicas, sedantes e hipotensoras, no afecta a la respiracin, su cardiotoxicidad es mnima y los efectos secundarios extrapiramidales (EEP), particularmente en administracin endovenosa, son escasos. Su eficacia ha sido demostrada en varios ensayos clnicos, siendo superior a placebo y similar a risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol (tabla 6). Las dosis variarn segn la gravedad de la sintomatologa, la va de administracin, la edad del paciente y el riesgo de efectos adversos. Para conseguir el mismo efecto teraputico la dosis oral debe ser aproximadamente 1.5 veces superior a la parenteral. Se recomiendan dosis crecientes hasta 1020 mg/da repartidos en 2-3 tomas. Si no se puede utilizar la va oral o controlar la agitacin, se administrarn 2.5 mg im o iv cada hora hasta controlar los sntomas o hasta que aparezcan EEP (102). La dosis diaria total eficaz de haloperidol puede variar entre 5 y 50 mg, aunque hay casos publicados con dosis superiores a 500 mg sin efectos secundarios importantes (103). - Droperidol. Tambin es una butirofenona, pero a diferencia del haloperidol: su actividad antipsictica es menor, es ms sedante, tiene un inicio de accin ms rpido, la vida media es menor y tiene mayor actividad 1-adrenrgica. Se utiliza como agente preanestsico para controlar las nuseas y vmitos. - Tiapride. Hay estudios en pacientes ancianos con agitacin y tambin en cuadros de abstinencia alcohlica (104). La dosis habitual oscila entre 100-300 mg/da, con una dosis mxima de 800 mg/da, aunque se han empleado dosis superiores. En general produce menos somnolencia y menos EEP que otros AT y tiene la ventaja de estar disponible por va parenteral. - Levomepromacina y clorpromacina. Se han utilizado en pacientes muy agitados y delirantes. Son ms sedantes que el haloperidol pero los efectos secundarios son importantes: sedacin e hipotensin. - Tioridazina, pimozide, tiotixeno, molindona. Se realizaron estudios con muestras pequeas y heterogneas en los aos 70, 80 y 90. Prcticamente hoy no se utilizan debido a que prolongan el intervalo QTc (105). Antipsicticos atpicos (AA) En el ao 2004 datos procedentes de ensayos clnicos mostraron que ancianos tratados con olanzapina o risperidona presentaban un mayor riesgo de presentar un ACV, as como un aumento de mortalidad en ancianos con demencia tratados con olanzapina (106). Posteriormente, en el ao 2005, un meta-anlisis que incluy 17 ensayos clnicos con AA realizado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos (107) mostr un aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia que reciban AA para el tratamiento de los sntomas psicticos o las alteraciones del comportamiento. El incremento de
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la mortalidad era de 1.6-1.7 veces respecto a placebo, y se relacion con acontecimientos cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, muerte sbita) o infecciones (neumona). Rochon et al. (108) en un estudio de cohortes retrospectivo encuentran que el riesgo de un efecto secundario grave es 3.2 veces ms probable en los pacientes ancianos que recibieron un AA, y 3.8 en los que recibieron un AT. En una reciente revisin Mittal et al. (109) han ratificado el riesgo de ACV con la utilizacin de antipsicticos, riesgo que se mantiene elevado durante 20 meses. Los datos preliminares existentes indican que este riesgo es similar en los AA y AT, y superior al placebo. No hay un antipsictico que sea ms seguro que otro en trminos de riesgo de producir un ACV. Dosis superiores a la media, la edad avanzada, el diagnstico de demencia (especialmente la vascular) y la fibrilacin auricular son factores de riesgo para el ACV. Una vez conocidos estos riesgos los antipsicticos se utilizarn en ancianos despus de realizar una evaluacin de la relacin beneficio/riesgo y controlando los factores de riesgo. Los AA parecen ser tan eficaces como el haloperidol, pero tienen una menor incidencia de efectos secundarios (110) y son una buena alternativa para aquellos los pacientes que necesitan dosis altas de AT o la tolerancia a stos no es buena. En la tabla 6 se resumen los ensayos clnicos realizados con antipsicticos en el tratamiento del delrium.
Tabla 6: Resumen de ensayos clnicos de los antipsicticos en el delrium

Autores Diseo ensayo Doble ciego del Antipsictico N de pacientes 11 vs 13 vs 6 Escala de evaluacin DRS Puntuacin antes del tratamiento 20.45 3.45 20.62 3.88 18.33 2.58 20.4 3.9 Puntuacin despus del tratamiento 11.64 6.10 11.85 6.74 17.0 4.98 ND (< Duracin media delrium: das ND 12) 6.0 4.0 6 Dosis media (mg/da) 1.4 1.2 36 18.4 4.6 4.7
Breitbart W et al (111), 1996 Akechi T et al (112), 1996
Haloperidol vs clopromacina vs lorazepam Haloperidol
Abierto
10
DRS
Sipahimalan i A et al (113), 1997 Nakamura J et al (114), 1997
Retrospectivo Prospectivo, aleatorizado, abierto
Risperidona Haloperidol vs mianserina
11
CGI
ND
1.59 0.8 2-6 10-60 (dosis media: ND) 8.2 vs 5.1
17 vs 49
DRS
22.1 3.8 21.3 4.1
13.1 5.2 13.6 8.8
Sipahimalan i A et al (115), 1998 Schwartz TL et al (116), 2000 Kim KS et al (117), 2001 Breitbart W et al (118), 2002 Omura K et al (119), 2003 Horikawa N et al (120), 2003
Retrospectivo
Olanzapina
11
DRS
17.9 4.4
10.3 4.8
Retrospectivo Prospectivo, abierto Prospectivo, abierto
Quetiapina
11
DRS
20.9 2.3
2.7 1.1
211.4
Olanzapina Olanzapina
20 79
DRS MDAS
20.0 3.6 9.85 3.79
9.3 4.6 10.78 7.31
5.9 1.5 6.3 0.52
Abierto
Quetiapina
24
DRS
18.1 3.7
8.9 3.9
54.7
Abierto
Risperidona
10
DRS
20.0 5.0
10.6 5.5
1.7 0.8
15
Kim KY et al (121), 2003 Sasaki Y et al (122), 2003 Pae CU et al (123), 2004
Prospectivo, abierto Prospectivo, abierto
Quetiapina Quetiapina
12 12
DRS DRS-J
18.25 6.05 18.1 4.2
0.63 1.21 9.3 1.6
93.75 23.31 44.9 31.0 127.1 72.2
Retrospectivo
Quetiapina
22
DRS-R-98 Escala analgica visual de 10 puntos DRS
21.8 3.2 6.44 0.84 (hiperactivo) 3.9 2.4 (hipoactivo) 25.2 0.9
9.3 3.8 0.20 1.26 (hiperactivo) 0.4 0.96 (hipoactivo) 11.3 1.5
Liu CY et al (124), 2004 Mittal D et al (125), 2004 Parellada E et al (126), 2004 Han CS et al (127), 2004
Retrospectivo
Risperidona
41
1.17 0.76
Abierto Prospectivo, multicntrico, observacional, abierto Doble ciego, aleatorizado, controlado
Risperidona
10
0.75 0.11
Risperidona
64
DRS
22.5 4.6
6.8 7.0
2.6 1.7
Haloperidol vs risperidona Haloperidol vs olanzapina
12 vs 12
MDAS
25 (risperidona ) 6.6 1.2 (olanzapina) 7.08 (media 73 pacientes) 4.85 0.95 4.94 0.69 5.21 0.77 23.6 2.7 24.3 2.5 24.7 3.5 22.04 3.7 vs 21.61 4.2 14,4 3.4 18.4 4.3
16.5 (risperidona)
1.71 0.84 vs 1.02 0.41 4.5 vs 6.5
Skrobik YK et al (128), 2004
Aleatorizado, controlado
45 vs 28
DI
5.5 1.1 (olanzapina) 5.05 (media 73 pacientes) 2.05 0.99 1.79 1.12 3.97 1.76 6.5 1.9 7.2 4.6 17.6 9.3 8.00 3.02 vs 9.72 4.87 ND. Das (media con delrium): 5.41 4.91 vs 11.85 7.56 3.5 1.4 vs 3.5 2.6 11.3 5.5 5.9 4.9 vs 6.6 1.9 10.9 3.8 vs 7.9 5.9 9.4 4.9
CGI-SI Hu H et al (129), 2004 Prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado con placebo Prospectivo, controlado Olanzapina vs haloperidol vs placebo Haloperidol vs risperidona 74 vs 72 vs 29 DRS
4.52 4.16 vs 7.08 2.26 vs placebo 1,67 1.32 vs 1,19 1.14
Kim JY et al (130), 2005
24 vs 18
DRS-R-98
Kalisvaart KJ et al (68), 2005
Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo Prospectivo, aleatorizado, abierto, Prospectivo, abierto Abierto, aleatorizado, dosis flexible Prospectivo, abierto
Haloperidol vs placebo Amisulpride vs quetiapina Risperidona
212 vs 218
DRS-R-98
1.5 vs placebo
Lee KU et al (131), 2005 Toda H et al (132), 2005 Lee Y et al (133), 2006
16 vs 15 10
DRS-R-98 DRS DRS-K
10.5 4.1 vs 10.1 4.1 19.6 3.2 20.5 3.7 vs 21.7 3.9 25.7 7.1 vs 24.4 7.0 25.1 5.2
156.4 vs 113 0.5
Quetiapina vs haloperidol Aripiprazol
11 vs 11 DRS-R-98-K 14 DRS-R-98
42.2 36.6 vs 2.5 1.4 8.9
Straker DA et al (134), 2006 Miyaji S et al (135), 2007
Retrospectivo
Risperidona vs haloperidol oral/parentera l Quetiapina
93 vs 95
Psiquiatra evalua criterios clnicos
0.5-1 vs 0.75-1.5 oral vs 5 parenteral
Maneeton N et al (136), 2007 Shinno H et al (137), 2007
Prospectivo, abierto
17
DRS
24.5 3.2
9.6 6.9
Abierto
Quetiapina
MDAS-J
18-24 (21.16)
8-3 (4.16) 7 da
45.7 28.7 12.5-50 (dosis media: ND)
16
Takeuchi T et al (138), 2007 Ikezawa K et al (139), 2008 Ushijima M et al (140), 2008 Girard TD et al (141), 2010
Prospectivo, abierto Prospectivo, abierto Retrospectivo
Perospirona
38
DRS-R-98
23.9 7.6
7.0 6.0
10 5.3
Risperidona
22
DRS
20.7 3.0
6.2 1.5
1.5 0.7
Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo
Perospirona vs risperidona Haloperidol vs Ziprasidona vs placebo
16
DRS
22.8 2.9 vs 23.0 2.8 ND
35 vs 32 vs 36
CAM-ICU RASS
16.3 5.9 vs 18.6 4.4 ND. Das sin delrium: 14 vs 15 vs 12.5
7.1 1.8 vs 1.1 0.2 15 vs 113.3 vs placebo
Kim SW et al (142), 2010
Prospectivo, aleatorizado, evaluador cieg o (uno de los investigadores ) Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo
Risperidona vs olanzapina
17 vs 15
DRS-R-98
25.8 5.2 vs 23.5 5.1
ND. Tasa respuesta: 64.7 % vs 73.3%
de
Dia 1: 0.6 0.2 vs 1.840.6 Dia 7: 0.9 0.6 vs 2.4 1.7 Da 1: 25 Da 4: 40 Da 10: 37.5 110 vs placebo
Tahir TA et al (143), 2010 Devlin JW et al (144), 2010
Quetiapina vs placebo
21 vs 21
DRS-R-98
22.7 3.09 vs 22.7 3.09
8.19 4.22 vs 8.4 4.13 3 Duracin media delirium: 36 vs 120 horas 0 (0-13) -2 (-5 a +4)
Quetiapina vs placebo
18 vs 18
ICDSC
5 (4-6) vs 5 (4-6)
Elsayem et al (145), 2010
Prospectivo, abierto
Olanzapina
15
MMSE RASS
0 (0-13) +2 (0a +4)
Boettger S et al (146), 2011
Prospectivo
Aripiprazol vs haloperidol
21 vs 21
MDAS
15.6 vs 18.8 (hipoactivo) 19.9 vs 20.8 (hiperactivo)
5.7 vs 8.1 (hipoactivo) 6.8 vs 5.8 (hiperactivo)
5 mg/8 horas subcutne o 15.2-18.3 vs 4.9-5.5
CAM-ICU: Confusion Assement Method- Intensive Care Unit; CGI: Clincial Global Impressions; DI: Delirium Index; DRS: Delirium Rating Scale; DRS-J: Delirium Rating Scale, versin Japonesa; DRS-K: Delirium Rating Scale, version Coreana; DRS-R-98: Delirium Rating Scale-Revised-98; DRS-R-98-K: Delirium Rating Scale-Revised-98, versin Coreana; ICDSC: Care Delirium Screening Checklist; MDAS: Memorial Delirium Assessment Scale; MDAS-J:Memorial Delirium Assessment Scale, versin japonesa; MMSE: Mini-Mental State Examination; ND: no disponible; RASS: Richmond Agitation Sedation Scale.
- Risperidona. Se han realizado doce estudios sobre el uso de risperidona en el delrium (113,120,124-127,130,132,135,139,140,142). En estos estudios el tamao de la muestra oscil entre los 7 y 266 pacientes, con una edad media para el grupo de risperidona de 65 o ms aos. Las dosis medias empleadas han oscilado entre 0.5 y 4 mg, con una duracin media del tratamiento de 7 das. En general se ha descrito una mejora del delrium en el 80-90 % de los pacientes, con buena tolerancia. Los principales efectos adversos son sedacin y EEP. Los pacientes tratados con risperidona necesitan asociar menor nmero de frmacos y tienen unas tasas de mortalidad comparables a las de haloperidol. Kim et al. (142) en un estudio prospectivo y aleatorizado, no encontraron diferencias en las tasas de respuesta entre risperidona (64.7%) y olanzapina (73.3%). Sin embargo, la respuesta a risperidona fue significativamente menor en los pacientes mayores de 70 aos. No hubo diferencias significativas en los perfiles de seguridad, incluyendo EEP.
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- Olanzapina. Su utilizacin en el delrium ha sido valorada en siete estudios (115,117,118,128,129,142,145). Se ha observado una mejora del delrium en el 70-90 % de los casos, utilizando una dosis medias 4.5 y 10 mg/da (2.5-15 mg/da) durante 3-7 das. El inicio de la accin es rpido. No requiere ajustes en la insuficiencia renal y se debe monitorizar en caso de insuficiencia heptica. Por su actividad antihistaminrgica es sedante y favorece el sueo, pero el exceso de sedacin puede emporar la confusin. Es una buena opcin en los pacientes con enfermedad de Parkinson. - Quetiapina. Once ensayos clnicos han estudiado la quetiapina en el delrium (116,119,121123,131,133,136,137,143,144). Wan et al. (147) en una serie con 17 pacientes ingresados en una UCI con delrium hiperactivo y mixto resistente a otros tratamientos obtuvieron buenos resultados con la introduccin de quetiapina. Quetiapina tiene una eficacia similar a haloperidol y amisulpride, se tolera mejor que haloperidol y no se observaron EEP. Las dosis utilizadas oscilan entre 25 y 200 mg/da. Por su actividad antihistaminrgica es sedante y regula el ciclo sueo-vigilia. - Perospirona. Un ensayo abierto y un estudio retrospectivo han estudiado la perospirona en el delrium (138,140). Su eficacia y efectos secundarios fueron similares a la risperidona. - Ziprasidona. Un ensayo clnico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (141), compar ziprasidona con haloperidol en pacientes con delrium ingresados en una UCI con ventilacin mecnica. Los resultados no mostraron diferencias en los tres grupos de pacientes en das vivos sin delrium y sin coma, das libres de ventilacin mecnica, duracin del ingreso, mortalidad e incidencia de EEP. - Amisulpride. Un estudio abierto, aleatorizado, prospectivo, con 31 pacientes analiz el uso de la amisulpride en comparacin con quetiapina (131). La dosis media de amisulpride fue 156.4 mg/da, y de quetiapina 113 mg/da. No hubo diferencias notables en los resultados entre los dos grupos de tratamiento. - Aripiprazol. Straker et al. (134) en un ensayo abierto incluyeron a 14 pacientes con delrium y fueron tratados con dosis flexibles entre 5 y 15 mg/da. La mitad de los pacientes present una reduccin del 50% en el DRS-R-98. La dosis de 5-15 mg/da demostr eficacia en casi todos los pacientes. Un reciente estudio prospectivo que compar aripiprazol con haloperidol (146) concluy que la eficacia es similar y aripiprazol caus menos EEP. - Blonanserin. Kato et al. (148) en un estudio con 32 pacientes con delrium ingresados en una UCI obtuvieron una reduccin de la puntuacin en la escala MDAS del 96.6 % y una buena tolerancia (24.1% de efectos secundarios).
Inhibidores de la acetilcolinesterasa La revisiones sistemticas (94,96) y meta-anlisis (97) realizados con estos frmacos en la prevencin y tratamiento del delrium han evidenciado unos resultados muy pobres (tabla 5). - Donepezilo. Dos ensayos clnicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo demostraron que donepezilo no es mejor que el placebo en la prevencin y tratamiento del delirium postoperatorio (72,73). - Rivastigmina. Moretti et al. (149) utilizaron rivastigmina en 246 casos de delrium en demencia vascular, concluyendo que puede ayudar a reducir la frecuencia y duracin del delrium. Un estudio retrospectivo (150) ha demostrado que la asociacin de rivastigmina con
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los antipsicticos llev a la recuperacin del delrium crnico en el 71.4% de los casos, y que la falta de respuesta a rivastigmina implica un mal pronstico y parece que afecta preferentemente a pacientes con enfermedades neurolgicas. van Eijk MM et al. (151) en un ensayo multicntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 104 pacientes ingresados en UCI, rivastigmina no disminuy la duracin del delrium y podra tener una mayor mortalidad por lo que recomienda su uso en el tratamiento del delrium slo en pacientes crticamente enfermos. -Fisostigmina. Un estudio doble ciego ha estudiado la eficacia de fisostigmina en el tratamiento del delrium y agitacin postquirrgica en nios entre 1 y 5 aos, sin encontrar diferencias significativas respecto a placebo (152).
Benzodiacepinas Las BZD se consideran el tratamiento de primera lnea del delrium secundario a la abstinencia de alcohol y de hipntico-sedantes. Tambin se asocian a los antipsicticos para disminuir la dosis de stos. El estudio doble ciego realizado por Breitbart et al. (111) mostr mayor eficacia de haloperidol y clorpromacina que lorazepam. Lonergan et al. (98) en un meta-anlisis concluyen que no hay estudios clnicos controlados que apoyen la utilizacin de BZD en el delrium no relacionado con la abstinencia de alcohol. Las BZD ms utilizadas son las de vida media corta: lorazepam y midazolam. El lorazepam es preferido debido a su vida media corta, menor nmero de metabolitos activos y una biodisponibilidad predecible cuando se administra por va intramuscular. Dosis de lorazepam: 0.5-1 mg cada 2-4 horas im (mximo 4 mg/da). La dosis inicial ser menor en ancianos y en insuficiencia respiratoria o heptica. Sin embargo, es importante recordar que el lorazepam puede precipitar depresin respiratoria y delrium (75). Dosis mayores de 2 mg/da de lorazepam o equivalentes de otras BZD se ha relacionado con un riesgo elevado de delrium en los pacientes con cncer (153). El midazolam en casos de agitacin moderada se comienza con una dosis de carga de 2-5 mg iv que puede seguirse de una infusin iv de 2-5 mg/hora. En casos graves se comienza con 5-10 mg iv y se continua con una perfusin de 5-10 mg/hora; en estas situaciones suele ser necesario el control de la va area.
Otros frmacos -Trazodona y mianserina. Son antidepresivos con accin antagonista 5HT2. El reducido nmero de estudios realizados sealan que mejoran los sntomas del delrium en los ancianos (154-156). La incidencia de efectos adversos es baja. Dosis: 25-200 mg/da y 10-60 mg/da respectivamente en toma nica nocturna. -Propofol. Se han publicado una serie de casos en los que se ha utilizado como una alternativa al midazolam en el tratamiento del delrium secundario a la abstinencia a alcohol o sedantes y en situaciones en que se requiere un control rpido de la agitacin (157). -Dexmedetomidina. Este agonista alfa-2 adrenrgico podra ser una alternativa a las BZD en la sedacin de pacientes con ventilacin mecnica porque disminuye la incidencia de delrium (3% frente al 50% con midazolam) (77). -Clonidina. Se trata de otro agonista alfa-2 adrenrgico de accin central que es eficaz en el tratamiento de la abstinencia alcohlica, por opiceos y BZD. - Metilfenidato. Es un frmaco psicoestimulante que incrementa los niveles de dopamina extracelular y puede mejorar el nivel de alerta, concentracin y atencin. Ha sido utilizado en el
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tratamiento del delrium hipoactivo en ausencia de trastornos perceptivos, y en el delrium por sobreestimulacin del sistema GABArgico (158,159). Se recomienda por va oral una dosis inicial de 2,5-5 mg/12 horas, hasta 50 mg/da; en pacientes crticos no se recomienda superar los 20 mg/da. - cido valproico. Tambin hay estudios con serie de casos que han mostrado eficacia en el delrium que no respondi a antipsicticos y/o BZD (160). -Melatonina. Ha sido utilizado en dosis de hasta 2 mg/da para tratar el delrium postoperatorio que no responde a antipsicticos o BZD (161). -Ramelteon. Es un nuevo frmaco hipntico que tiene accin sobre los receptores de melatonina MT1 y MT2. Un estudio con tres casos sugiere que ramelteon puede ser eficaz en el tratamiento del delrium de intensidad leve-moderada y para disminuir la dosis de antipsictico (162). - Flumazenil. Su mecanismo de accin es el antagonismo sobre los receptores GABA. Por va intravenosa se ha utilizado con xito en un pequeo nmero de pacientes a dosis de 1-2 mg/da (163). - Ondansetrn. Utilizado como antiemtico, es un bloqueante de los receptores de serotonina, y ha demostrado efectividad en el delrium potcardiotoma a dosis de 8 mg/da (164).
Calidad de atencin y gasto sanitario El delrium est relacionado con factores que pueden modificarse durante la atencin hospitalaria para prevenir su aparicin; por este motivo puede ser considerado como un indicador de calidad de la asistencia prestada (5,165). Despus de ajustar algunas variables: edad, sexo, presencia de demencia, severidad de la enfermedad y situacin funcional basal del paciente, una tasa mayor de delrium probablemente se correlaciona con una menor calidad de la atencin hospitalaria. La carga econmica que representa el delrium es considerable. Se ha estimado que ms del 49% de todos los das de hospitalizacin en los Estados Unidos estn dedicados al cuidado de pacientes con delrium (166). El coste promedio diario de un paciente con delrium es 2.5 veces mayor que el paciente sin delrium (167), estimndose en 2.500 dlares por paciente y por hospitalizacin, y en 6.900 millones de dlares en gastos hospitalarios en el ao 2004 (35). Leslie et al. (167) estimaron de forma conservadora que el delrium es responsable de un gasto que oscila entre 60.000 y 64.000 dlares en costes adicionales de atencin por paciente y ao, es decir, los costes directos anuales oscilaran entre 38.000 y 152.000 millones de dlares. Las comparaciones con los costes producidos por otras patologas (considerando las limitaciones metodolgicas) ayudan a valorar la carga econmica que causa el delrium: fractura de cadera 7.000 millones de dlares, cadas no mortales 19.000 millones, diabetes mellitus 91.800 millones de dlares y enfermedades cardiovasculares 257.600 millones de dlares (35).
Conclusiones La optimizacin y utilizacin de las escalas de evaluacin, la identificacin de biomarcadores y de las poblaciones de riesgo contribuirn a disminuir el infradiagnstico del delrium. Sin tratamiento el delrium tiene tasas altas de morbilidad y mortalidad en los ancianos, adems de
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incrementar considerablemente el gasto sanitario. El delrium es una urgencia mdica; su prevencin, diagnstico precoz y tratamiento adecuado son esenciales. En relacin al pronstico todava debe aclararse la relacin entre el delrium y el deterioro cognitivo posterior; no est claro si el delrium produce lesiones neurolgicas permanentes que pueden ser valoradas con pruebas de laboratorio y con marcadores electrofisiolgicos o de neuroimagen. Con respecto al tratamiento, los datos actuales apoyan el uso de antipsicticos y de protocolos no farmacolgicos. Sin embargo, ser necesario realizar ms ensayos doble ciego para evaluar la prevencin y tratamiento en diversas poblaciones, estratificadas segn el subtipo de delrium, factores de riesgo y comorbilidad (demencia).
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Francisco Javier Domnguez Belloso C/ Flauta Mgica N 21 47009 Valladolid Email: fjdybelloso@hotmail.com
Cite este artculo de la siguiente forma (estilo de Vancouver): Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A. Delrium (II): Diagnstico, pronstico, prevencin y tratamiento. Psiquiatria.com [Internet]. 2012 [citado 01 Feb 2012];16:2. Disponible en: http://hdl.handle.net/10401/5258
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Recibido: 12/08/2011 Aceptado: 16/12/2011 Publicado: 03/02/2012

Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148 2012 Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A.

Domnguez Belloso FJ. Psiquiatria.com. 2012; 16:1. http://hdl.handle.net/10401/5257

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Tabla 1: Causas de delrium

Ciruga Endocrinopatas Enfermedad degenerativa Enfermedad del SNC

Infecciones Txicos Traumatismos Vitaminas Otras

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Tabla 2: Frmacos causantes de delrium

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Tabla 3: Estudios genticos realizados en el delrium

Geriatra Cuidados intensivos Ciruga no cardiaca Ciruga cardiaca

Tagarakis et al, 2007

Karpyak et al, 2010 (86) van Munster et al, 2010 (87)

Antecedente de DT y/o CCAA

Entrevista por psiquiatra especializado en adicciones

Ciruga no cardiaca y geriatra

DRD2 DRD3 SLC6A3

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Activacin de serotonina serotonina citoquinas y protena C reactiva Activacin dopaminrgica

Marcadores biolgicos del delrium en suero

Marcadores de la enfermedad (aumentan con la enfermedad y bajan con la recuperacin)

Actividad anticolinrgica en suero Aminocidos (triptfano) Melatonina Citoquinas Hipercortisolismo

Productos finales (se elevan como consecuencia de la enfermedad)

Enolasa especfica neuronal S100 beta Protena tau

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24- Moraga AV, Rodrguez-Pascual Psychiatry 2007;20(3):262-7.

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Revisin terica Delrium (II): Diagnstico, pronstico, prevencin y tratamiento

Psiquiatria.com ISSN: 1137-3148 2012 Domnguez Belloso FJ, Soto Loza A.

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Recibido: 12/08/2011 Aceptado: 16/12/2011 Publicado: 03/02/2012

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Tabla 1: Criterios DSM-IV-TR y CIE-10 para el diagnstico de delrium

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Tabla 2: Evaluacin del paciente con delrium

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Tabla 3: Escalas para la evaluacin del delrium

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Escala Cognitive Test for Delirium (CTD)

Tipo de escala Diagnstico

Confusion Assessment Method (CAM)

Confusion Method for Intensive Care Unit Assessment Tool (CAM-ICU)