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Fungiert FGF8 als Morphogen bei der Regionalisierung des Neokortex?

Zusammenfassung des Referats fr das Wahlfach Neurowissenschaft Prsentation unter http://bit.ly/ojojPC

Die Regionalisierung des Cortex


erlaubt eine Kompartimentierung der Informationsverarbeitung. Die Funktionalen Unterschiede spiegeln sich in strukturellen Unterschieden wieder (unterschiedliche Morphologie, Zelltypen etc)

Morphogene
vermitteln Positionsinformationen an Stammzellen indem sie von einer lokalisierten Quelle diffundieren und einen Konzentrationsgradienten bilden. Sie interagieren direkt mit Zielzellen und modulieren Konzentrationsabhngig deren Generxpression.

Fibroblast Growth Faktor 8


FGF8 wird anterior exprimiert

FGF8 ist ein Morphogen weil...


es Positionsinformation entlang der Anterior/Posterioren (A/P)-Achse vermittelt: Wird mehr FGF8 exprimiert als normal, verschieben sich Cortexregionen bei der Entwicklung nach Posterior im Vgl. zum Wildtyp. Wird ein Lslicher FGF8 Rezeptor anterior exprimert, der FGF8 bindet (weniger FGF8 kann diffundieren) verschieben sich die Cortexregionen nach Anterior. Wird FGF8 ektopisch posterior exprimiert, bilden sich Cortexregionen spiegelbildlich aus, weil FGF8 gegenlfige A/PAchsen vorgibt.

es an einer lokalisierten Quelle gebildet wird:

Durch Antikrperfrbung kann das FGF8-Protein im gesamten neokortikalen Primordium nachgewiesen werden, die mRNA kann jedoch mittels in situ Hybridisierung nur im Anteromedialen Telencephalon detektiert werden, d.h. die Expression ist auf diesen Bereich begrenzt. Lokale Quelle

es von dort aus diffundiert und so einen Konzentrationsgradienten ausbildet: Quantifiziert man die FGF8 Konzentration mittels der gemessenen Immunofluereszenz entlang der Anterior-Posterioren Achse des Neokortikalen Primordiums stellt man eine exponentielle Abnahme der Kontzentration von Anterior nach Posterior fest. Die Konzentrationsdifferenz von Zelle zu Zelle reicht aus, um unterschiedliche Zellschicksale zu spezifizieren. Der FGF8Konzentrationsgradient entlang der A/P-Achse kann differenziert Positionsinformation vermitteln. Eine Klonale Analyse (Cre recombinase mapping)zeigt, dass die meisten neokortikalen Vorluferzellen kein FGF8 exprimieren. Nach in untero elektroporation von myc-markierter FGF8 cDNA in ektopischen Cortexbereichen und anschlieender Antikrperfrbung gegen myc zeigt sich ein Konzentrationgradient (graduell abnehmende Fluoreszenzintesitt vom Ort der Elektroporation aus). Nur elektroporierte Zellen exprimieren FGF8, dennoch liegt FGF8 weiter FGF8 diffundiert von einer lokalisierten Quelle um den Konzentrationsgradienten auszubilden.

die Zielgene von FGF8 konzentrationsabhngig exprimiert werden: Nach ektopischer Expression von FGF8 in mediolateralen Bereichen des Cortex kann die Expression FGF8-Zielgenen mittel Fluoreszent in situ hybridisierung farblich dargestellt werden. Z.T. gibt es schafte Expressionsgrenzen und es zeigt sich nested genexpression, d.h. die Grenzen der Bereiche in denen die Zielgene exprimiert werden sind unterschiedlich weit von der FGF8 Quelle entfernt.

FGF8 dirket mit den Zielzellen interagiert und deren Genexpression beeinflusst: Entfernt man die Tyrosinkinase-Untereinheit eines membranstndigen FGF8-Rezeptors wird FGF8 weiterhin gebunden (Nachweis: Kolokalisation von Antikrperfrbungen gegen modifizierten Rezeptor und myc-mariertem FGF8 an Zellmembranen; Transfektion der recombinaten cDNA mittels in utero elektroporation) aber keine Signaltransduktionskaskade in der Zelle induziert. Elektroporierte Zellen steuern ein caudales Zellschicksal an. FGF8 interagiert direkt mit Zielzellen (ber Rezeptor) und setzt eine Transduktionskaskade in Gang, die letztlich spezifische Transkriptionsfaktoren aktiviert und somit das Zellschicksal der Zelle vorgibt.

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