NUTRICIN MOLECULAR - NUTRIGENMICA y NUTRIGENTICA I.- Gentica 1.1.

Estructura del ADN: Es as como se logr establecer que el ADN corresponde a un polmero formado por la co mbinacin de cuatro monmeros: los nucletidos. Cada nucletido est formado por molculas ms pequeas: una base nitrogenada, un azcar (de soxirribosa) y un grupo fosfato. Los cuatro tipos de nucletidos difieren solo en el tipo de base nitrogenada que contienen. Esta base puede ser: adenina, timina, guanina y citosina, abreviadas como A, T, G y C, respectivamente. Existen dos tipos de bases nitrogenadas: aquellas que tienen dos anillos fusiona dos en su estructura (un hexgono y un pentgono) y las que tienen solo un anillo (u n hexgono). Las bases que presentan dos anillos se denominan purinas, estas son a denina y guanina; mientras que aquellas que presentan solo un anillo se denomina n pirimidinas, que son timina y citosina. Una de las propiedades del modelo de Watson y Crick es que una hebra del ADN se une a la otra hebra a travs de sus bases nitrogenadas, de acuerdo a la siguiente regla: una base prica se une con una base pirimdica. Ms an, la adenina se une con la timina y la guanina lo hace con la citosina. Por lo tanto, cada secuencia de nu cletidos tiene una secuencia complementaria. En la molcula de ADN, las bases nitrogenadas de ambas hebras se unen mediante enl aces qumicos, llamados puentes de hidrgeno, que son enlaces de baja energa y fciles de romper. La adenina se encuentra apareada con la timina a travs de dos puentes de hidrgeno, mientras que la guanina se aparea con la citosina mediante tres puen tes de hidrgeno. La presencia de miles de estos puentes de hidrgeno contribuye con la principal fuerza qumica que da estabilidad al ADN. 1.2. REPLICACIN DEL ADN La replicacin es un proceso semiconservador. Cada cadena de la molcula de ADN pare ntal acta de molde para la sntesis de una nueva cadena producindose dos nuevas molcu las de ADN, cada molcula nueva FASES DE LA REPLICACIN Se pueden distinguir tres fases segn las enzimas que participan en las mismas: 1. Fase de inicio El origen de la replicacin es una porcin de ADN que contiene una secuencia caracte rstica de bases. Este segmento es reconocido por una protena denominada ADN-A.

2. Fase de elongacin La elongacin consiste en la formacin del cebador y la sntesis de la cadena de ADN. El proceso se caracteriza por no desarrollarse de forma idntica en ambas hebras. La sntesis en la cadena conductora o continua requiere nicamente que acte la primas a formando un cebador de ARN de unos 10 a 60 nucletidos, para a continuacin penetr ar la ADN polimerasa III y realizar la polimerizacin de desoxirribonucletidos. En la cadena retrasada se forma un conjunto proteico en el que se localizan siete p rotenas distintas adems de la primasa (primosoma). Este grupo se desplaza a lo lar go del molde de la hebra retrasada en direccin 5' 3' sintetizando a intervalos un corto cebador de ARN, al que se unir ADN formado por la ADN polimerasa III. El he cho de que las direcciones de trabajo de la primasa y la polimerasa sean contrar ias a la direccin de crecimiento de la hebra, y de que el proceso sea uniforme en ambas hebras, viene justificado por el hecho de que la ADN polimerasa. III es u na protena dimrica. Esta enzima obliga a la cadena molde de la hebra retrasada a f ormar un bucle sobre la misma. De esta forma, la direccin de sntesis es la misma en ambas hebras. Al ir desarro llndose la polimerizacin el bucle aumenta hasta contactar con el fragmento de Okaz

aki previo, forzando a la polimerasa a separarse o disociarse y a recomenzar de nuevo el proceso dnde se ha formado el nuevo cebador y ella crear el nuevo bucle. En una fase posterior se eliminan los segmentos de ARN cebador, por accin de la a ctividad exonucleasa 5'3' de la ADN polimerasa I, quien tambin se encarga de relle nar los trozos ocupados por el cebador. Por ltimo, la ADN ligasa une los segmento s catalizando la formacin de un enlace fosfodister. 3. Fase de terminacin En el caso de Escherichia coli con un cromosoma circular, las dos horquillas de la replicacin se encuentran en el extremo contrario al origen terminando as la rep licacin y necesitando, nicamente, la presencia de una topoisomerasa para la separa cin de las dos molculas.

1.3. MECANISMO DE LA TRANSCRIPCIN Destaquemos, en primer lugar, que para cada gen, slo una de las cadenas, de las d os que posee el ADN, se transcribe. El mecanismo se realiza de la siguiente mane ra: 1. Iniciacin: Una ARN-polimerasa comienza la sntesis del precursor del ARN a parti r de unas seales de iniciacin "secuencias de consenso " que se encuentran en el AD N 2. Alargamiento: La sntesis de la cadena contina en direccin 5' 3'. Despus de 30 nucletidos se le aade al ARN una cabeza (caperuza o lder) de metil-GTP en el funcin protectora para que las enzimas exonucleasas que destruyen los ARN no lo ataquen . Una vez que esto ha ocurrido, contina la sntesis del ARN en direccin 5 3 3. Finalizacin: Una vez que la enzima (ARN polimerasa) llega a la regin terminador a del gen, finaliza la sntesis del ARN. Entonces, una poliA-polimerasa aade una se rie de nucletidos con adenina, la cola poliA, y el ARN, llamado ahora ARNm precur sor, se libera. 4. Maduracin: El ARNm precursor contiene tanto exones como intrones. Se trata, po r lo tanto, de un ARNm no apto para que la informacin que contiene sea traducida y se sintetice la correspondiente molcula proteica. En el proceso de maduracin un sistema enzimtico reconoce, corta y retira los intrones y las ARN-ligasas unen lo s exones, formndose el ARNm maduro. Todo esto se ha producido en el ncleo celular. El ARNm maduro, que a partir de ah ora ser simplemente el ARNm o, tambin, el transcrito, pasar al hialoplasma donde su informacin servir para la sntesis de una protena concreta. Esto es, la informacin qu e se encuentra en forma de una cadena de nucletidos se traducir a una cadena de am inocidos 1.4. EL CDIGO GENTICO El ARNm tiene una estructura primaria complementaria de una de las cadenas del A DN. Esta disposicin de las bases nitrogenadas en el ARNm es la que codifica la se cuencia de aminocidos de la protena. CRICK demostr que los aminocidos en las protenas van a estar codificados por secuencias de tres bases nitrogenadas consecutivas de las cadenas de ARNm, a partir de la secuencia de iniciacin AUG, complementaria de la secuencia de iniciacin TAC del ADN. Cada una de estas secuencias de tres b ases se llaman tripletas o codones. Debe de tenerse en cuenta que, al haber en las protenas 20 aminocidos distintos, u na o dos bases no seran suficientes para codificarlos. Al tener los cidos nucleico s cuatro bases diferentes (la adenina, la guanina, la citosina y el uracilo), qu e representaremos por A, G, C y U respectivamente, existirn 64 codones o combinac iones de tres bases y como solamente hay 20 aminocidos distintos, se deduce, que varias tripletas codificarn un mismo aminocido. Este cdigo, que relaciona la secuencia de bases del ARN con la secuencia de aminoc idos en las protenas, recibe el nombre de cdigo gentico. CARACTERSTICAS DEL CDIGO GENTICO

1. El cdigo gentico es universal. Todos los seres vivos lo emplean; con ciert as excepciones, por ejemplo, el de las mitocondrias, que tiene algunas diferenci as. 2. Se trata de un cdigo degenerado pues el nmero de tripletas (64) es superio r al de aminocidos existentes en las prote nas (20). 3. Existen tres tripletas que no codifican ningn aminocido, son las tripletas " sin sentido", de "paro" o " stop". Estas tripletas marcan el final de la regin a traducir, esto es, el final de la molcula proteica. 4. La secuencia AUG codifica el principio de la regin que se va a traducir y al mismo tiempo sirve para codificar al aminocido metionina. Por lo tanto, todas las protenas comienzan por la metionina. Ahora bien, posteriormente, esta metion ina que ocupa la posicin inicial puede ser eliminada. 1.5. MECANISMO DE LA TRADUCCIN DE LA INFORMACIN GENTICA.

Consiste en la sntesis de una protena a partir de la informacin contenida en el ARNm. Se trata de un proceso que se produce en el hialoplasma. Consta de las siguientes fases: 1. Activacin de los aminocidos: La formacin del enlace peptdico es un proceso e ndergnico. Para que pueda realizarse, los aminocidos (aa) deben de ser activados, activacin que se realiza por medio del GTP segn la siguiente ecuacin: Los aminocidos activados se unen a una molcula de ARNt (ARN de transferencia). Es tos polinucletidos poseen en su estructura una secuencia de tres bases, el antico dn, complementaria de los correspondientes codones o tripletas del ARNm. Cada ami nocido se une, por lo tanto, a un ARNt especfico, que ser aquel que lleve el antico dn correspondiente. aa + GTP----- aa-GMP + PPi 2. Iniciacin: La subunidad pequea del ribosoma se une a la regin lder del ARNm y el ARNm se desplaza hasta que al llegar al codn AUG, que codifica el principio de la protena. Se les une el complejo formado por el ARNt-metionina. La unin se pr oduce entre el codn del ARNm y el anticodn del ARNt que transporta el aminocido. Po r ltimo, se une la subunidad mayor a la menor completndose el ribosoma. 3. Elongacin. Consta de los siguientes pasos: a) El complejo ARNt-aminocido 2 (ARNt-aa2) se sita enfrente del codn correspon diente. La regin del ribosoma en la que se une se le llama reginaminoacil (A). b) Se forma el enlace peptdico y la metionina se une al segundo aminocido (a a2). c) El ARNm se traslada como la cinta de una mquina de escribir y el complejo ARNt2-aa2-met queda situado en la regin peptidil del ribosoma y la posicin aminoa cil queda libre para la entrada del complejo ARNt-aa3. El ARNt de la metionina s e libera. De esta manera se van a ir aadiendo el resto de los aminocidos que cons tituyen la protena hasta llegar al codn de finalizacin. d) Finalizacin: Cuando el ribosoma llega al codn de finalizacin, uno de los co dones sin sentido: UAA, UAG, UGA, la protena se libera y las subunidades del ribo soma se disocian y se separan del ARNm. La estructura terciaria y cuaternaria d e las protenas se va adquiriendo segn estas se van sintetizando Es de destacar, qu e varios ribosomas, de 4 a 6, a veces incluso 100, pueden estar traduciendo al m ismo tiempo una cadena de ARNm. La funcin de los ribosomas no se conoce con exact itud, pero, podra ser, la de recibir las instrucciones genticas y traducirlas a pr ote nas. Para ello es necesario que se unan al ARNm, procesen la informacin, inco rporen los aminocidos y los unan entre s mediante enlaces peptdicos. II.- Nutrigenetica La nutrigentica analiza la respuesta de diferentes genotipos a la ingesta de los nutrientes y la forma en que esta relacin determina la susceptibilidad de un suje to a padecer una enfermedad particular. La nutrigentica implica el estudio de los polimorfismos individuales y la literat ura advierte sobre la analoga con la farmacogenmica que busca frmacos propios para cada paciente y su padecimiento.

Esta rama del conocimiento cientfico que considera las variaciones genticas indivi duales lleva a la siguiente propuesta: determinado nutriente = determinado indiv iduo. Se puede inferir que este principio sera la contraparte de la nutricin basad a en recomendaciones poblacionales, que plantea una ingesta de nutrientes a part ir de estudios epidemiolgicos y contenidas en las Recommended Dietary Allowances (RDAs por sus siglas en ingls). A partir de esas recomendaciones se sugiere un ni vel medio diario de consumo de un nutriente suficiente, para cubrir los requerim ientos nutricionales del 97%-98% de una poblacin sana de edad especfica. Sin embargo, la nutrigentica podr en un futuro, identificar subgrupos de poblacin q ue sean menos eficientes en manejar la ingesta de alimentos y las vas metablicas e specficas para stos de tal forma que se puedan sugerir recomendaciones de nutrient es acordes con su perfil gentico . La figura 1 da cuenta de estas relaciones para lograr la aplicacin de la nutrigentica a la salud de la poblacin.

2.1. Polimorfismos y nutrigentica El estudio de las variaciones genticas entre individuos y su respuesta a nutrient es particulares, aunque consuman la misma dieta, ha sido motivo de anlisis en tan to ocurre por efecto de los polimorfismos. stos implican la diferencia en la secu encia de bases del DNA (variacin presente en por lo menos 1% de la poblacin). El ms comn es el de un slo nucletido (SNPs, por sus siglas en ingls que significan single nucleotide polymorphism). Los polimorfismos pueden surgir por una mutacin que involucra el cambio en la bas e de un nucletido hasta variantes que involucran centenares de bases, sea por prdi da o insercin. Este fenmeno ocurre con bastante frecuencia en rangos que se observ an en uno de cada 1000, a uno en cada 100-300 bases. Por lo anterior se plantea que el genoma humano contiene alrededor de diez millones de SNPs. Cabe advertir, que las mutaciones en general se perciben como anormales o patolgicas, sin embar go, los SNPs se consideran normales entre los individuos y se podra apuntar que s on fenmenos silentes. Es importante advertir que la deteccin o el anlisis de todos los SNPs de un sujeto , en este momento una tarea difcil, pero la naturaleza aporta una ventaja, por el lo se ha podido observar que los polimorfismos cercanos en la secuencia del DNA de un gen, se heredan juntos (haplotipo) y que la mayor parte de las regiones cr omosmicas slo contiene algunos de estos haplotipos comunes, lo cual facilita su es tudio. Slo como ejemplo de los polimorfismos ms estudiados, se puede apuntar el que ha pr opiciado una recomendacin nutricia y est relacionado con el cido flico. Este nutrien te tiene en la actualidad una amplia campaa para su consumo, en particular para l as mujeres embarazadas. Se ha estudiado esta relacin en la regin sub-sahariana de f rica en donde se ha detectado una baja presencia del polimorfismo asociado, en t anto aumenta en sujetos caucsicos y presenta alta frecuencia en italianos e hispa nos, como se ha observado en Mxico. El polimorfismo asociado es el C677T que presenta un cambio en las bases molecul ares de citosina a timina, lo cual genera otro cambio pero en la estructura enzi mtica, particularmente de alanina por valina (A222V). Lo anterior da lugar a que la enzima participante, MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) sea una enzima ms termolbil y con una disminucin (50%) en su actividad. Se ha observado que esta variante especfica termolbil, propicia una deficiencia parcial en un 5 a 30% de la poblacin normal. Se ha reconocido una forma homocigtica (TT) y otra heterocigtica (CT), lo cual imp

lica susceptibilidad para los sujetos que portan estas formas gnicas, las cuales se asocian con el consumo de algunos nutrientes como folatos, vitaminas B12 (cia nocobalamina), y B6 (piridoxina). El C677T propicia la reduccin significativa de las concentraciones de folato en l os glbulos rojos y en el plasma de mujeres en general, y en mujeres embarazadas ( TT homocigotos) se observa una disminucin mayor de estos niveles de folato. El pr oblema se asocia con una reduccin en la actividad enzimtica y el incremento del am ino cido homocistena en uno de los pasos metablicos, lo cual puede conducir a defec tos de los tubos neurales y problemas cardiovasculares. Una alta concentracin de la homocistena tiene un efecto txico sobre el endotelio de las arterias y puede ca usar lesin aterosclertica. En un estudio con mujeres sanas, el 8.3% de embarazadas y el 12.9% de no embaraz adas fueron positivas al C677T y presentaron niveles de folatos en eritrocitos, significativamente menores a los sujetos sin este polimorfismo. Un 5% a 15% de l a poblacin general son homocigotos para el polimorfismo, mencionado, por lo que s e recomienda un aumento de folato en la dieta diaria. Las enzimas involucradas son la metionina sintetasa que convierte la homocistena a metionina y la metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) mencionada antes, qu e propicia la conversin del 5,10metilentetrahidro-folato a 5-metilentetrahidrofol ato. En este proceso se requiere vitamina B12 que actuar en el paso de remetilacin de homocistena a metionina, como se observa en la figura 2.

III.- NUTRIGENMICA 3.1 NUTRIGENMICA La nutrigenmica se ocupa de los efectos de los nutrientes sobre la transcripcin de l DNA, la traduccin del mRNA hasta protenas, su procesado postraduccional y la est abilidad de las protenas formadas por ltimo, tambin se ocupa de la produccin de los diferentes metabolitos, dentro de las vas y rutas metablicas celulares . Desde est e punto de vista, los nutrientes (y los regmenes nutricionales, de forma global, como conjunto de nutrientes caractersticos, base de nuestra alimentacin) son consi derados como seales dietticas que son detectadas por sensores celulares. Estos sen sores que forman parte de las cascadas de sealizacin celular pueden, a su vez afec tar a todos los procesos implicados en la funcin celular y que forman, en su conj unto, el fenotipo celular, tisular, orgnico y del conjunto del organismo. As, infl uyen en la transcripcin, en la traduccin y expresin de protenas y en el funcionamien to de las distintas vas metablicas determinando el perfil metablico de stas, que en definitiva constituye el fenotipo. Existen dos aproximaciones en la investigacin en nutrigenmica, aquellas basadas y/ o generadas a partir de hiptesis y las que se fundamentan en la biologa de sistema s (genmica funcional). En la primera se pretende, utilizando las herramientas genm icas actuales incluida la biocomputacin (transcriptmica, protemica, metabolmica), id entificar genes, protenas y metabolitos que se ven afectados por los componentes de la dieta (nutrientes y compuestos bioactivos), conocer cules son los mecanismo s implicados en esta interaccin y, en consecuencia, conocer las vas de regulacin a travs de las que la dieta induce cambios homeostticos. En la segunda, se buscan bi omarcadores tempranos (genes, protenas, metabolitos) que se asocian a la actuacin

de determinados componentes de la dieta, o a la dieta de forma global, que nos d en una seal de alarma acerca de cambios en la homeostasis con implicaciones para la salud. 3.2. INTERACCIONES ENTRE DIETA, GENOMA Y SALUD La idea de que las interacciones adversas dieta/genoma pueden causar enfermedad no es nueva. La galactosemia y la fenilcetonuria son ejemplos de ello, ya que am bas enfermedades son de rasgo gentico simple, pueden ser diagnosticadas en forma t emprana y son manejadas con xito mediante la utilizacin de dietas especiales. Sin embargo, muchas enfermedades crnicas son de naturaleza polignica y resultan de int eracciones de un subconjunto de genes con factores ambientales. Gracias a la investigacin genmica, actualmente se conoce que la gran mayora de la i nformacin gentica humana es compartida por todos los individuos de nuestra especie. Si se consideran dos sujetos cualesquiera, comparten el 99,9% de la secuencia de l DNA, es decir, una variacin cada 100 pares de bases. Muchas de estas variacione s son SNP y stos, individualmente o como grupos, alteran la regulacin de la expresin de los genes afectados, el procesado del mRNA y las actividades de las protenas y enzimas sintetizadas. Por tanto, cada individuo puede desencadenar respuestas ni cas a factores ambientales basadas en una combinacin de SNP en su DNA genmico. De igual manera, todos los grupos raciales y tnicos comparten la mayora de las var iaciones genticas. Las pequeas diferencias que existen son responsables de la dive rsidad humana, tal como los colores de la piel y del pelo, la altura y el peso c orporal, etc. Algunas de estas pequeas diferencias revisten variaciones importante s bajo el punto de vista mdico, ya que modifican la susceptibilidad al desarrollo de algunas patologas. Uno de los mejores ejemplos de interacciones entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo 2, que ocurre frecuentemente en los individuos sedentarios y ob esos y en ciertos grupos minoritarios como los indios Pima. Una vez diagnosticada la diabetes, algunos individuos pueden controlar los sntomas aumentando la activid ad fsica y reduciendo la ingesta calrica, especialmente, de grasa. En estos casos, la expresin de la informacin gentica es cambiada por el ambiente. Sin embargo, otro s individuos son refractarios a dichos cambios ambientales y necesitan tratamiento con medicamentos. Numerosas enfermedades crnicas no muestran la flexibilidad metablica observada en la diabetes de tipo 2, es decir, los sntomas no revierten despus del inicio de la e nfermedad. No obstante, las interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades como obesidad, cncer, ateroscl erosis, asma, etc. Aunque algunos factores ambientales como la dieta, la actividad fsica y el alcoho l desempean un papel importante en el establecimiento de las concentraciones de t riglicridos en sangre, tanto los triglicridos como los niveles de colesterol asoci ados a las partculas de lipoprotenas de baja densidad (LDL: Low Density Lipoprotei ns) estn muy influenciados por la variabilidad gentica. En el caso de los genes qu e influyen sobre los patrones de subclases de LDL, las interacciones de la dieta con los genes contribuyen en gran medida a explicar las diferencias interindivid uales de los efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado contenido de hid ratos de carbono sobre el riesgo de enfermedad cardiaca. La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de las interacciones genoma-dieta. En esta patologa, el consumo de leche y de algunos productos lcteos como leche evap orada, leche en polvo y productos elaborados con estos ingredientes, da lugar a l a aparicin de dolores digestivos acompaados de nuseas, gases y diarrea. Los datos e pidemiolgicos indican que la frecuencia de la intolerancia a la lactosa vara amplia mente dependiendo de la zona geogrfica, edad, raza y etnia. Investigaciones recientes han identificado un polimorfismo SNP (C/T13910) en un

lugar 14kb corriente arriba del gen que codifica para la lactasa, en un locus del brazo largo del cromosoma 2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir, los miembros de estas familias pueden consumir leche y de rivados lcteos sin ninguna complicacin. El polimorfismo situado en el gen promotor de la lactasa altera las interacciones de una protena reguladora que interacciona con el DNA. Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en el gen de la lactasa agrupados en cu atro haplotipos denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que confiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia del 86% en la poblacin del norte de Europa, pe ro nicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las culturas que beben leche fre sca tienen usualmente una mayor frecuencia de este haplotipo, y la persistencia d el polimorfismo confiere ventajas selectivas como una mejor nutricin, prevencin de la deshidratacin y mejora del estado nutricional del calcio.. Otro ejemplo de interaccin entre dieta y el genoma est en los procesos inflamatori os. La inflamacin es una parte esencial de la respuesta corporal a la infeccin, la ciruga y el trauma, desempeando un importante papel en la muerte de los patgenos co n la creacin de un ambiente tisular hostil mediante la produccin de molculas oxidan tes y la activacin de linfocitos T y B. Asimismo, el organismo libera mediadores q umicos derivados del proceso inflamatorio entre los que se encuentran tres potent es citokinas proinflamatorias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor de necrosis tumoral (TNF-).Recientemente, se h observ do que los SNP en los genes r espons bles de producir l s molcul s involucr d s en los procesos infl m torios ej ercen un efecto modul dor sobre l intensid d de l infl m cin. T mbin se h demos tr do que t nto l s citokin s pro como l s ntiinfl m tori s son influenci d s por diferenci s en el genotipo. V ri s molcul s oxid ntes, especi lmente r dic les libres de oxigeno, ctiv n l p roduccin del f ctor de tr nscripcin denomin do f ctor nucle r k pp B (NF-B), y la variabilidad gentica influye en la capacidad de algunos individuos de producir mo lculas oxidantes que determinan la activacin del NF-B, el cual incrementa la producc in de cito inas y la expresin de las molculas de adhesin, todo lo cual aumenta el rie sgo de lesin en el husped. La protena 1 de macrfagos asociada a la resistencia natura l (NRAMP1: Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobr e la produccin de TNF- y l ctiv cin de l sintet s inducid por xido ntrico (iNOS) , existiendo cu tro v ri ntes del gen de NRAMP1, donde los lelos 1,2 y 4 son pob res promotores, y el lelo 3 c us un elev d expresin gnic . L hiper ctivid d d e los m crf gos, soci d l lelo 3, se rel cion con susceptibilid d enfermed des utoinmunes y lt resistenci l infeccin, mientr s que el lelo 2 increme nt l susceptibilid d l infeccin y protege contr l s enfermed des utoinmune s. Existen t mbin molcul s que suprimen l produccin de citokin s proinfl m tori s y e jercen un influenci ntiinfl m tori ; st s incluyen l s defens s ntioxid ntes y l interleukin 10 (IL-10). H y l menos tres sitios polimrficos (-1082, -819 y -592) en el promotor de l IL-10 que influyen su produccin, y los SNP t mbin ocur ren en genes que codific n enzim s involucr d s en l defens ntioxid nte, como l superxido dismut s y l glut tin peroxid s , los cu les influenci n su ctivid d. Un mtodo p r reducir el estrs infl m torio es el consumo de limentos que suprimen l produccin de citokin s proinfl m tori s ( ceite de pesc do) o ct n como ntio xid ntes (vit min E). El mec nismo por el que el ceite de pesc do disminuye l respuest infl m tori es mltiple y que, nivel met blico, los cidos gr sos polii ns tur dos de l serie n-3 limit n l produccin de eicos noides deriv dos del cido r quidnico, que son proinfl m torios, pero nivel gentico intervienen en l supr esin de l pro-duccin de TNF- y en l ctiv cin de lgunos f ctores de tr nscripcin c omo el receptor ctiv do por prolifer dores de los peroxisom s (PPAR: Peroxisome

Prolifer tor Activ ted Receptor). L vit min E es un ntioxid nte que t mbin mod ific l produccin de citokin s. Est vit min suprime l produccin de superxido y de otros r dic les libres de oxgeno. Otro ejemplo de inter cciones entre genom y diet lo constituyen los micronutrie ntes. L s deficienci s de los proxim d mente 40 micronutrientes (vit min s y min er les) neces rios p r el des rrollo del ser hum no, se soci n numeros s enf ermed des. Much s de l s deficienci s de micronutrientes se deben l ingest d e un diet pobre, pero proxim d mente 50 enfermed des gentic s pueden tribuirs e polimorfismos enzimticos. Est s ltim s pueden remedi rse o mejor rse dministr ndo elev dos niveles de l vit min o del coenzim correspondiente. Los c mbios en l s concentr ciones de coenzim pueden contribuir un m yor unin de st l poenzim de finid d lter d por un polimorfismo determin do. Algunos ejemplos de SNP incluyen los genes de l metiln-tetr hidrofol to reduct s (MTHFR) (C677T) y el FAD, en rel cin con l enfermed d c rdiov scul r y l s migr s, l NAD(P) qu inon oxidorreduct s 1 (C609T) y el FAD, en rel cin con el cncer, l glucos -6-fo sf to deshidrogen s (C131G) y el NADP+, en rel cin con el f vismo y l nemi he moltic , l ldehdo deshidrogen s E487K, presente en l mit d de los siticos, y e l NAD+, en rel cin con l intoler nci l lcohol, l enfermed d de Alzheimer y e l cncer. El enfoque de l diet como un f ctor p r determin r l est bilid d genmic es ms import nte de lo que se h b im gin do previ mente debido l imp cto que los lim entos tienen en tod s l s v s relev ntes, como l exposicin, l ctiv cin y des cti v cin de c rcingenos, l sntesis y rep r cin del DNA y l poptosis. Por ejemplo, l deficienci diettic de micronutrientes neces rios p r el m ntenimiento del DNA puede producir efectos simil res l s enfermed des hered d s gentic mente que d n l ctivid d de l s enzim s requerid s p r l est bilid d genmic y pueden lte r r el DNA de form simil r l exposicin c rcingenos y l r di cin. El juste de l s ingest s diettic s de micronutrientes p r lgunos individuos con genotip os simil res y ed des puede minimiz r el d o l DNA cromosmico y mitocondri l, obs erv do en numeros s lter ciones rel cion d s con l s deficienci s de micronutrie ntes, optimiz ndo l s lud, prolong ndo l c lid d de vid y previniendo el ries go de comienzo tempr no de ciertos cnceres y otr s enfermed des degener tiv s soc i d s con l ed d. 3.3 INFLUENCIA DE LOS COMPONENTES DE LA DIETA SOBRE LA EXPRESIN GNICA Numerosos estudios h n document do que los nutrientes y otros compuestos qumicos de l diet influenci n los procesos fisiolgicos. Esto ocurre, en p rte, porque s e lter l expresin o estructur de un conjunto de genes del genom hum no. Los componentes de los limentos fect n l expresin gnic de form direct o indirect por l s siguientes v s : 1. Act n como lig ndos de receptores que son f ctores de tr nscripcin. 2. Son met boliz dos lter ndo l concentr cin de sustr tos o de met bolitos inter medi rios en divers s v s. 3. Sirven como molcul s se liz dor s. L modul cin de l expresin gnic por nutrientes es un mec nismo de d pt cin que pe rmite los org nismos sobrevivir en un s condiciones en l s que el porte de l imentos se re liz de form intermitente. L glucos , que es el monos crido ms bu nd nte en l n tur lez , supone un buen ejemplo de cmo los org nismos h n des rro ll do mec nismos p r h cer frente este porte discontinuo de nutrientes. En l ev dur s, l glucos f cilit su propio uso induciendo l expresin de genes implic dos en su met bolismo l vez que reprime quellos que p rticip n en l utiliz cin de otr s fuentes de c rbono como fuente de energ . En m mferos, l respuest e s ms complej y que, dems del efecto directo de l glucos , h y que tener en cue nt los efectos deriv dos de c mbios hormon les propici dos por l propi glucos .

En l s clul s del pncreas, la glucosa es el principal estmulo fisiolgico para la sec recin de insulina, as como para la disminucin en la secrecin de glucagn. En el hgado e isten genes que requieren elevadas concentraciones tanto de glucosa como de insul ina, como son L-piruvato kinasa (L-PK), acil-CoA car oxilasa (ACC) o cido graso s intasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenolpiruvato car oxikinasa (PEPCK), v en disminuida su expresin tanto por insulina como por glucosa de forma independie nte. Finalmente, el gen de la glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en presenc ia de insulina y, paradjicamente, la aumenta en presencia de glucosa. El selenio, un elemento traza, se ha relacionado con la expresin de diferentes ge nes o grupos de genes en clulas cancerosas deprstata. En concreto, se afectan grup os de genes incluidos en distintas funciones y componentes celulares como sntesis proteica, adhesin e invasin celular, apoptosis, angiognesis, citoesqueleto, factor es de crecimiento, vas de sealizacin, etc. A veces, no slo son los nutrientes, sino los productos de su meta olismo o transf ormacin celular, los que afectan a la transcripcin de determinados genes o grupos de genes. Un ejemplo lo tenemos en los cidos grasos poliinsaturados(PUFA). Estos nutrientes como tales, activados (unidos a CoA), productos de su oxidacin o sus m eta olitos, como algunos eicosanoides, afectan la transcripcin de determinados ge nes utilizando diferentes mecanismos que van desde modificacin covalente de difer entes factores de transcripcin hasta modulacin del estado redox celular, pasando p or unin a factores de transcripcin modificando su actividad o afectando latranscri pcin de los propios factores de transcripcin. 3.4. HERRAMIENTAS DE LA NUTRIGENMICA Para poder caracterizar la interaccin nutriente-genoma a diferentes niveles es ne cesario generar diversos iomarcadores apropiados. La Metilmica se encarga del est udio de las modificaciones en el estado de metilacin del DNA entre los individuos . La Transcriptmica se encarga de evaluar la influencia de los componentes de los alimentos so re la expresin de diferentes mRNA; la Protemica, del conjunto de prot enas celulares generadas por la lectura de los distintos mRNA. El siguiente nivel es la Meta olmica, que estudia la influencia de uno o varios nutrientes u otros componentes de los alimentos so re los procesos meta licos en las clulas. La integ racin de los procesos celulares y de los tejidos en el organismo en su conjunto e s a ordado por la Fisimica/Fenomenmica; y, por ltimo, la caracteriza-cin completa de un grupo de po lacin se lleva a ca o por la Populmica. En la Genmica se utilizan tcnicas de secuenciacin para la identificacin de polimorfis mos; en la Metilmica se emplean anlisis de series de fragmentos de DNA para determ inar su estado de metilacin; en la Transcriptmica se utilizan tcnicas de evaluacin d e los mRNA presentes en un determinado tejido mediante microchips de DNA y RT-PCR cuantitativa, y en la Protemica se detecta la po lacin de protenas presentes en un a muestra mediante tcnicas de cromatografa idimensional seguida de anlisis adicion ales como la espectrometra de masas. Asimismo, en la actualidad, se est tra ajando para que la evaluacin del meta olismo del individuo se pueda realizar mediante tcn icas que midan la mayor cantidad de meta olitos a travs de muestras simples y peq ueas, cuyos resultados constituyan datos cuantitativos rigurosos con los que sea p osi le realizar mapas meta licos y hacer comparaciones tanto en individuos como e n po laciones con un costo lo ms ajo posi le. Por el momento, son tres los tipos de tecnologa utilizados para el anlisis meta lico-gentico: la espectroscopia con re sonancia magntica nuclear (NMR), la espectrometra de masas (MS) y las tcnicas clsicas

3.5. NUTRIGENMICA Y SALUD PBLICA

Las enfermedades cardiovasculares y el efuncin en el mundo, al tiempo que la nfecciosas como principal epidemia del alud P lica como la ciencia y el arte

cncer constituyen las primeras causas de d o esidad ha sustituido a las enfermedades i siglo XX. Actualmente se entiende a la S de organizar y dirigir los esfuerzos colect

ivos para proteger, promover y restaurar la salud de la po lacin. Hay que tener e n cuenta que la dieta ha sido considerada como uno de los principales factores e n la etiologa de las enfermedades crnicas no trasmisi les, de gran parte de los tu mores malignos, atri uyendo un importante porcentaje del incremento de stas a los cam ios nocivos hacia dietas menos saluda les que se han experimentado en las lt imas dcadas. Sin em argo, a pesar de las diversas iniciativas llevadas a ca o de sde diversas organizaciones nacionales e internacionales, centradas en la formul acin de recomendaciones nutricionales a la po lacin para mejorar los patrones de c onsumo de alimentos, no se ha conseguido el xito esperado en la disminucin del rie sgo de dichas enfermedades crnicas, los factores las inherentes dificultades de la modificacin de la conducta, las modas, la presin de los medios de comunicacin, e l sedentarismo, deficientes intervenciones en educacin nutricional, etc. Mltiples estudios epidemiolgicos han aportado datos preliminares so re la influenc ia de la varia ilidad gentica en la respuesta fenotpica a distintos componentes d e la dieta, todava no se dispone del suficiente grado de evidencia cientfica para que los resultados de estos estudios tengan una aplicacin inme-diata en Salud P li ca Varios autores insisten en que no existe una dieta ideal, sino que sta variar s egn las caractersticas de la persona y del resultado que se pretenda alcanzar, y q ue por ello es necesario profundizar en el estudio de estas diferencias. La dist inta respuesta a la dieta segn las caractersticas particulares del individuo no es una o servacin nueva, sino que ya ha sido ampliamente documentada en decenas de estudios. El primer impacto de la nutrigenmica en Salud P lica se est produciendo en el desar rollo de sus distintas disciplinas, entre las cuales la epidemiologa nutricional es la que ms directamente est implicada en este primer avance. Teniendo a la epid emiologa como herramienta sica y la cual es imprescindi le para estudiar un pro l ema de salud. Ante la secuenciacin del genoma, el anlisis de la varia ilidad gentic a puede ser fcilmente incorporado a los estudios epidemio-lgicos, permitiendo inte grar la predisposicin gentica junto con las varia les am ientales en el estudio de la etiologa de la enfermedad. Los determinantes de la salud y la nutrigenmica El aumento de la prevalencia de o esidad, dia etes, hipertensin, dislipemias y ot ros fenotipos de enfermedad crnica, se ha producido fundamentalmente por cam ios en la alimentacin y en otras varia les del estilo de vida, sin que se hayan modif icado los genes ni las variantes genticas ms prevalentes en la po lacin. Este argu mento es fcilmente re atido recordando que la salud es el resultado de la interac cin entre distintos determinantes y no la respuesta a causas aisladas. Determinad as variantes genticas prevalentes en la po lacin pueden resultar neutras o favora les para la salud en una situacin de aja ingesta de grasa o de aporte energtic o reducido, mientras que las mismas variantes genticas pueden resultar altamente nocivas cuando el aporte del nutriente o de los nutrientes con los que interacci onan so repasa un um ral de seguridad.

El modelo de Lafram oise clasifica los determinantes de la salud en cuatro grand es grupos: la iologa humana (con aspectos que influyen en la salud, con origen e n el propio individuo como la estructura iolgica y la constitucin orgnica, la dota cin gentica de los individuos, el crecimiento y desarrollo y el envejecimiento), e l medio am iente (con factores externos al cuerpo humano como la contaminacin qumi ca de las aguas y del aire, ruido), los h itos o estilos de vida (con decisiones con respecto a la salud y so re las cuales stas ejercen influencia so re la salud como la alimentacin, el ejercicio, el consumo de ta aco, etc) y la organizacin de los cuidados de salud (que consiste en relaciones entre las personas y los recu rsos en la prestacin de la atencin de salud, incluye la prctica de la medicina, en fermera, hospitales, medicamentos, servicios p licos comunitarios de atencin de sa lud). A pesar de su enorme difusin y aplicacin de este modelo, no tiene en cuenta la interaccin entre distintos determinantes. As por ejemplo, la nutrigenmica surgira de la interaccin entre el determinante iologa humana y la alimentacin dentro del

determinante estilo de vida. Adems, la interaccin entre estos determinantes no oc urre de manera aislada, sino que en mayor o menor grado tam in se produce interac cin con otros determinantes en el resultado final concerniente al estado de salud . Niveles de prevencin y estrategias de alto riesgo y de po lacin en Nutrigenmica En las aplicaciones de la nutrigenmica en Salud P lica se distinguen la prevencin p rimaria y la prevencin secundaria. La prevencin primaria hace referencia al conj unto de actividades sanitarias que se realizan tanto por la comunidad o los go i ernos como por el personal sanitario antes de que aparezca una determinada enfer medad, un ejemplo claro sera aplicarlo a nivel fetal personalizando la alimentacin de la madre tras disponer de informacin genmica completa del individuo antes de su nacimiento, aunque resulta muy lejana esta aplicacin; mientras que la prevenc in secundaria comprendera el conjunto de actividades dirigidas a la restauracin de la salud, una vez que ha aparecido la enfermedad, y a prevenir la reincidencia o mortalidad por la misma. Los conocimientos que actualmente poseemos de las distintas interacciones gen-di eta so re fenotipos intermedios y finales de enfermedad (fenilcetonuria y otros trastornos del meta olismo) poseern una aplicacin ms inmediata en prevencin secundar ia de la enfermedad. Es ms via le realizar anlisis genmicos en aquellos individuos en los que ya haya si do detectado un fenotipo, intermedio o final, alejado de la normalidad y se pose a informacin nutrigenmica previa so re qu tipo de dieta es la ms adecuada segn su per fil genmico, tam in la informacin so re la historia familiar resultar fundamental en las aplicaciones de la nutrigenmica para una prevencin ms orientada y precoz. Adems del impacto que en Salud P lica pueda tener la distinta respuesta a la dieta en funcin del genoma de cada individuo; otro aspecto en el que la nutrigenmica pu ede ser de relevancia en Salud P lica es en el estudio de los determinantes genmi cos de la conducta alimentaria. Hay ms datos de distintos estudios en los que se descri en genes y polimorfismos relacionados con un mayor riesgo de alcoholismo, anorexia y ulimia, mayores preferencias por la ingestin de grasas y de otros ma cronutrientes, la ingestin de alimentos amargos, dulces o picantes a travs de dist intos polimorfismos en receptores del gusto etc. Todos estos conocimientos puede n llegar a ser relevantes en lo tocante a educacin nutricional y ser tenidos en c onsideracin por los educadores sanitarios y/o nutricionistas en el diseo de mejore s intervenciones para conseguir dietas ms saluda les. Para que la nutrigenmica ten ga un exitoso impacto en Salud P lica, es necesario que los nutricionistas y prof esionales de la salud implicados en las intervenciones nutricionales posean una mejor formacin en nutrigenmica Consideraciones generales de la OMS so re genmica y salud. Implicaciones en nutri genmica y Salud P lica En 1963, un Comit de Expertos de la OMS consider que la gentica aporta una nueva dimensin a la Salud P lica, ya que afecta no slo a la salud y al ienestar de las p ersonas que estn viviendo actualmente, sino tam in a las generaciones futuras. En las tres dcadas posteriores, los tra ajos de la OMS en el m ito de la gentica aplic ada a la Salud P lica a ordaron fundamentalmente el impacto de las enfermedades genticas clsicas. En los informes que se ela oraron, los aspectos nutrigenmicos se centra an en recomendar una uena alimentacin en la madre (destacando el aporte suficiente de hierro, de cido flico y de yodo, y evitar el consumo de alcohol) dur ante el em arazo para prevenir alteraciones y carencias en el feto, as como en la importancia de la deteccin precoz de las alteraciones cromosmicas y de los errore s congnitos del meta olismo para proporcionar informacin so re la dieta ms adecuada en orden a prevenir la enfermedad resultante de la interaccin entre la alteracin gentica y el particular componentes de la dieta. En el ao 2000, la OMS concluy que los avances que se esta an realizando tendran un gran impacto en Salud P lica, no slo en las enfermedades genticas clsicas, sino tam in en las enfermedades compleja

s como las cardiovasculares y el cncer. Por ello, en 2001 se cele raron en Gine ra, Brasilia y Bangkok tres reuniones consultivas internacionales con o jeto de evaluar las repercusiones de la genmica en la salud mundial. En ellas se alcanza ron una serie de puntos de consenso resaltando el inters de la genmica para la atencin sanitaria en todo el mundo, y en particular en sus posi ilidades para me jorar la salud en los pases en desarrollo, con el compromiso de que todos los Est ados miem ros tienen que velar porque la tecnologa genmica se oriente a reducir, n o a agudizar, las desigualdades en materia de salud. Fruto de ello fue la ela o racin del documento "Genmica y Salud Mundial" del que se resumen los siguientes a partados: a. Potencial de la genmica para la salud. La OMS estim que la informacin generada p or la genmica ser a largo plazo muy eneficiosa para la prevencin, el diagnstico y e l tratamiento de muchas enfermedades cuyo control ha a sido hasta la fecha difcil o imposi le, entre ellas muchas enfermedades transmisi les y genticas. Para la OMS existen datos concluyentes de que las enfermedades ms comunes se de en tanto a factores am ientales y a la diferente suscepti ilidad individual, que refleja la accin de varios genes. Por ello concluye que si se investigan ms a fondo los ge nes que determinan la suscepti ilidad a enfermedades, se lograr comprender mejor sus mecanismos y prevenirlas y tratarlas ms eficazmente. En particular, adaptar e l tratamiento a las necesidades de cada individuo y, a ms largo plazo, conce ir una nueva modalidad de medicina preventiva asada en la suscepti ilidad gentica a los riesgos presentes en el medio. La OMS ha creado un Centro de Recursos de Ge nmica, al que se puede acceder para consultas actualizadas (www.who.int/genomics) . Por otra parte, para la OMS algunos de los eneficios mdicos atri uidos a la g enmica son exagerados en lo que se refiere al tiempo para o tener resultados. . Riesgos tecnolgicos e implicaciones ticas, sociales y econmicas de la genmica. L os eneficios mdicos de la investigacin genmica seran muy costosos y la falta de des arrollo en iotecnologa y tecnologa de la informacin en muchos pases en desarrollo t am in suscita preocupacin y las cuestiones ticas.

c. Recomendaciones finales de la OMS. La OMS recomienda que los Estados miem ros exploten oportunidades de cola oracin regional, entre pases desarrollados y en de sarrollo, y estn preparados para adoptar esta perspectiva nueva en la investigacin y en la prctica mdica, corrigiendo tam in la situacin que agravara desigualdades tec nolgicas entre pases. Adems que estos de ern acumular una masa crtica de conocimiento s especializados, en particular de expertos en ioinformtica para utilizar y ges tionar todos los datos genmicos o tenidos, y resaltar el potencial mdico de la genm ica divulgando los conocimientos al respecto no slo entre el p lico, sino tam in en tre los go iernos, los administradores de los servicios de salud y la profesin md ica. La OMS ha ela orado diversos documentos en los que hace mencin especfica a las in teracciones gen-am iente en Salud P lica, e insiste en la evaluacin coste-eficacia de estas interacciones. Tam in afirma que, aunque existen datos fehacientes para concluir que los nutrientes son capaces de modular la expresin gnica, y que perso nas con ciertas variantes genticas tienen un mayor riesgo de enfermedad que otr as, las implicaciones prcticas de estos conocimientos en las polticas de Salud P li ca tan slo han comenzado a es ozarse, y concluye que, aunque sera desea le poder r ealizar recomendaciones dietticas especficas a su grupos de po lacin genticamente ms suscepti les, el estado actual de los conocimientos no permite hacer recomendaci ones nutricionales especficas segn el genotipo para ninguna de las enfermedades c rnicas. 3.6. NUTRIGENMICA Y CNCER Aplicacin de la nutrigenmica en el estudio del cncer Para un correcto funcionamiento celular es necesario que exista un equili rio a

nivel ioqumico, es decir, que exista una homeostasis celular adecuada. La homeos tasis celular puede verse influida por agentes medioam ientales, como los compue stos ioactivos de la dieta que emitirn seales detectadas por los sistemas sensore s celulares, los cuales dirigirn la respuesta celular alterando la expresin gnica y proteica. En consecuencia se alterarn determinadas funciones meta licas e incluso la fisiologa celular, resultando todo ello en una respuesta de adaptacin a la seal externa reci ida. Se han determinado mltiples compuestos contenidos en los produ ctos alimenticios capaces de modular la sealizacin molecular y de prevenir o induc ir un proceso carcinognico. Por ejemplo, diversos micronutrientes esenciales son iolgicamente necesarios para un correcto funcionamiento de la maquinaria de repa racin y mantenimiento del contenido gentico celular. La carencia de algunos de est os micronutrientes se ha asociado a la aparicin de dao en el genoma, lo que supone un aumento en el riesgo de desarrollar un proceso neoplsico. Por tanto, la inge sta adecuada de estos nutrientes, gracias a una dieta equili rada, tendr un efect o protector y anticarcinognico. Por otro lado, determinados compuestos de la alim entacin pueden ejercer el efecto contrario, es decir, inducir un proceso neoplsico . A estos compuestos se les ha denominado carcingenos, y la mayora de ellos no tie nen un origen natural en la alimentacin, sino que son producto del proceso de coc cin o de la manipulacin industrial. Este sera el ejemplo de algunos aditivos alimen tarios como las nitrosaminas y nitrosamidas usadas para mantener determinados al imentos. Este concepto puede verse reflejado en la siguiente figura, adaptada de Oltvai y Bara si.

En determinadas circunstancias y en ciertos individuos, la dieta puede llegar a ser un factor de riesgo importante. As, una intervencin en la dieta asada en el conocimiento de los requerimientos nutricionales y del genoma de un determin ado individuo puede ser til para prevenir, atenuar e incluso curar una determinad a enfermedad. Gracias a la ciencia de la genmica nutricional o nutrigenmica se est permitiendo el anlisis de los mecanismos moleculares por los cuales estos co mponentes de la alimentacin pueden ejercer sus efectos antineoplsicos y los motivo s por los que se producen diferentes respuestas individuales a un mismo agente c arcinognico. Las tcnicas que se utilizan para el estudio de la genmica nutricional no se diferencian en exceso de las utilizadas en iologa molecular convencion al. Se trata de una especie de agrupacin de disciplinas que estudian la gentica y los polimorfismos asociados a las enfermedades relacionadas con la dieta (nutrigentica), los cam ios en la metilacin del ADN y alteraciones en la crom atina (epigenmica nutricional)y alteraciones de la expresin gnica de idas a la al imentacin (transcriptmica nutricional). El estudio de los efectos de la alimentac in en todos estos niveles de organizacin celular ser lo que permitir la comprensin de las relaciones existentes entre la dieta, el cncer y el comportamiento tumoral (como se expresa en la siguiente fig., adaptada de Davis y Milner'').

Estudios epidemiolgicos La hiptesis de que la dieta y los factores meta licos, antropomtricos y hormonales esta an implicados en la etiologa del cncer tuvo su origen en los estudios de Tann en aum (1940) con animales. Posteriormente, otros estudios demostraron que la in cidencia y mortalidad por cncer de mama, colorrectal y de prstata se correlaciona an positivamente con el tipo de comida consumido principalmente por la sociedad occidental, y negativamente con el consumo de diversos tipos de vegetales. De he cho, la mayora de los estudios epidemiolgicos realizados hasta el momento coincide n en que la mayor proteccin se produce con una alimentacin rica en vegetales, fru tas y cereales, aunque an no se ha determinado cules seran los compuestos ioactivo s de estos alimentos responsa les. Ya que son diversos compuestos que pueden exp licar su efecto preventivo: fi ras, cido ascr ico, carotenoides, folatos, cido flico , metionina, fenoles, ndoles, isocianatos, tiocianatos, flavonoides y compuestos sulfurados. Adems, no hay que olvidar que la respuesta iolgica a un determinado t

ipo de alimentacin tam in depender de factores epigenticos y genticos, por lo que la respuesta a un mismo compuesto podr variar entre po laciones e incluso individuos diferentes. Polimorfismos y alimentacin en el riesgo de un proceso neoplsico La dieta parece ser el factor que explicara en gran parte las variaciones en la i ncidencia de cncer que se o servan a escala mundial. A menudo se o serva que el d esarrollo de algn tipo determinado de cncer parece tener un componente hereditario que predispone al desarrollo de la enfermedad. Parte de esta suscepti ilidad pu ede de erse a algunos polimorfismos de genes implicados en el meta olismo de los nutrientes, activacin meta lica y/o detoxificacin, lo que esta lecer la magnitud de la respuesta positiva o negativa a los componentes de la dieta. Por ejemplo, se ha o servado cmo en mujeres una dieta po re en frutas, vegetales, cido ascr ico y alfa-tocofenol aumenta el riesgo de padecer cncer de mama si stas son portadoras de un polimorfismo gnico en la enzima superxido dismutasa dependiente del mangane so. En mujeres tam in seran importantes las variantes polimrficas del gen de la glu catin peroxidasa L, sta enzima dependiente del selenio se ha relacionado con el ri esgo de cncer de pulmn y de mama, por la presencia de un polimorfismo en el codn 1 98 (Leu a Pro), y el alelo con la variante Leu, que es menos sensi le al selenio . Tam in se ha determinado que polimorfismos en el gen de la lactasa tam in podran tener cierta relevancia en el desarrollo de un proceso tumoral. Ya que el genoti po 13910CC, (asociado a una aja actividad de la lactasa), parece estar relacion ado con un aumento del riesgo de cncer colorrectal en algunas po laciones''. Modulacin de la expresin gnica por compuestos de la dieta. Adems de los efectos que determinados nutrientes pueden ejercer en las clulas, stas tam in son capaces de mo dular su meta olismo en razn de la disponi ilidad de su stratos. Metilacin del ADN. Se han descrito alteraciones en la metilacin del ADN en diverso s tipos de cncer, como en el caso del de colon, estmago, crvix, prstata, tiroides y mama. Una de las regiones reguladoras de los genes es la llamada zona promotora, la cual contiene zonas ricas en dinucletidos CpG que pueden ser metilados duran te la replicacin, este patrn de metilacin se podr esta lecer como una alteracin hered a le Una hipermetilacin causar la desactivacin gnica, mientras que una hipometilacin causar una activacin de la transcripcin. Las enzimas responsa les de la metilacin de l ADN son las ADN metiltransferasas que utilizan la S-adenosilmetionina como mo lcula donadora del grupo metilo. En la sntesis de la S-adenosilmetionina existen diversos puntos que pueden ser regulados por algunos compuestos de la alimentac in. Se ha o servado que algunos nutrientes pueden ser capaces de alterar el patrn de metilacin del ADN de cuatro formas distintas: 1) algunos compuestos de la di eta, como el folato, la colina, la vitamina B6 y la vitamina B12, pueden influir en la disponi ilidad de grupos metilo para la formacin de s-adenosilmetionina; p or tanto, pueden estar afectando a la metilacin del ADN disminuyendo la cantidad de grupos metilo; 2) los compuestos de la dieta pueden modificar el uso de grupo s metilo en diversos procesos alterando la actividad de la ADN metiltransferasa , enzima implicada en la incorporacin del grupo metilo en el ADN; 3) la posi le implicacin de los compuestos de la dieta en la demetilacin del ADN. Biotinilacin de las histonas. Una de las modificaciones que pueden sufrir estas p rotenas es un proceso de iotinilacin, factor que determinar procesos como el silen ciamiento gnico, la proliferacin celular y la apoptosis o muerte celular. Este pr oceso puede verse alterado por roturas en la do le he ra del ADN y por mutacione s puntuales. Por ello, un dficit de vitaminas B12 y B6 y el cido flico (lo que caus a roturas cromosmicas) podr, de forma indirecta, afectar a la estructura del ADN. Transcriptmica nutricional. Otras molculas implicadas en la adaptacin celular a lar go plazo son los factores de transcripcin, protenas que en respuesta a estmulos ext ernos pueden activar o inhi ir la transcripcin de determinados genes. Estos fact ores de transcripcin pueden ser modificados posteriormente a su sntesis para su ac tivacin, sufriendo fosforilaciones, defosforilaciones, glicosilaciones uniones de

ligndose y roturas proteolticas. Efecto de los micronutrientes. Se ha estimado que en la dieta humana se requiere n aproximadamente unos 30 micronutrientes, la deficiencia de los cuales se ha a sociado a alteraciones en el meta olismo que pueden causar dao en el ADN. La in gesta adecuada de estos micronutrientes depende de la edad, la constitucin gentica y el estado fisiolgico, aunque un elevado porcentaje de la po lacin no llega a i ngerir la dosis diaria recomendada de alguno o varios de esos micronutrientes. La deficiencia en algunos micronutrientes, como cido flico, vitaminas B12, B6, C y E, niacina, hierro y cinc, puede causar alteraciones en el ADN originando rotur as de do le cadena en el ADN, lesiones oxidativas, o am as. Este tipo de alterac iones se correlacionaran positivamente con el desarrollo de un proceso canceroso; y las alteraciones cromosmicas como roturas de do le cadena son un factor predic tivo en el cncer humano. En la siguiente ta la se recogen los principales nutri entes cuyo dficit o exceso en la alimentacin se ha asociado con determinados tip os de cncer. Efecto de los macronutrientes. Una ingesta no equili rada de los tres principal es macronutrientes (lpidos, car ohidratos o protenas) puede contri uir al inicio , desarrollo y progresin de diversas enfermedades crnicas. En el caso de las grasa s, no existen estudios convincentes que relacionen los efectos de su ingesta con el desarrollo de cncer de prstata, colon-rectal o de mama. Aunque numerosos estud ios indican una cierta asociacin entre la ingesta de determinados lpidos y el desa rrollo de cncer de mama, lo cierto es que no existe una ase epidemiolgica consist ente que confirme esta asociacin. En cam io, s que parece existir una relacin entre el cncer de mama y la ingesta de hidratos de car ono. Es importante tener en cue nta que la ingesta de grasa en la dieta se encuentra ntimamente relacionada con f actores asociados al estilo de vida, como la ingesta de caloras, la o esidad y la actividad fsica. Adems, la suscepti ilidad gentica de cada individuo tam in sup one una dificultad ms a la hora de estudiar las posi les relaciones entre estos f actores y el cncer de mama. Compuestos carcinognicos presentes en los alimentos El alimento que se consume a diario es una mezcla compleja de sustancias en la q ue coexisten mutgenos y antimutgenos de origen tanto natural como artificial, as co mo otros compuestos que se aaden con la finalidad de alterar las cualidades de lo s alimentos y prolongar su conservacin. Entre todos stos, existen diversos compues tos con un potencial carcinognico importante, generados principalmente durante la coccin o el procesamiento industrial de los alimentos. Actualmente se usan u nos 2.500 compuestos diferentes a este propsito, que van desde colorantes, emuls ificantes, esta ilizadores, conservantes y propelentes hasta sa orizantes. Estos compuestos, como nitrosaminas, nitrosamidas, micotoxinas e hidrocar uros aromtic os policiclicos entre otros, sern los responsa les del desarrollo del cncer de id o a la alimentacin. El dao que podrn causar al ADN es de diferentes tipos, como alt eraciones en los nucletidos por formacin de aductos y graves a erraciones cromosmic as. Por ejemplo los compuestos N-nitrosos que derivan de la nitrosacin de diversa s molculas precursoras y dan lugar a nitrosaminas (se identific por primera vez en el humo del ta aco) y nitrosamidas. Hoy en da estos compuestos se utilizan princ ipalmente para conservar alimentos como carne y pescado curado, y para potenciar el color rojo de la carne. En humanos se han asociado las nitrosaminas de los a limentos con el cncer de esfago y gastrointestinal. En algunas regiones de China y Japn se ha asociado el consumo de pescado conservado con el desarrollo de cncer d e esfago y gstrico. Pero, la coccin de los alimentos tam in puede dar lugar a un cmul o de sustancias txicas con potencial cancergeno. Este sera el caso de los hidrocar uros policiclicos aromticos. Cocinar a la rasa o a la parrilla carne, pescado u otro tipo de alimento de una forma directa so re la llama hace que la grasa de esos alimentos, al entrar en contacto con el fuego, forme numerosos hidrocar ur os policiclicos que se adherirn a la superficie de los alimentos. De estos compue

stos, el ms a undante y carcinognico es el enzopireno. Este tipo de compuestos se ha asociado con el desarrollo de cncer de estmago y de colon, y se ha propuesto que aumentaran el riesgo de cncer de mama y de pulmn, aunq ue los estudios realizados hasta el momento no han permitido o tener conclusione s evidentes. Las toxinas de origen natural son molculas muy txicas, siendo quiz los alcaloides vegetales las molculas ms potentes que se conocen desde el punto de vi sta genotxico. Un ejemplo de mutgenos de origen natural presentes en los alimentos seran determinadas toxinas, dado que son capaces de producir mutaciones en el ma terial gentico en cantidades realmente nfimas. Por ejemplo, de las aflatoxinas pr oducidas por el hongo Aspergillus Flavus en granos que se han almacenado en cond iciones de humedad, la forma B1 es un potente carcingeno del hgado. En determinado s pases africanos, se pueden encontrar cantidades considera les de esta alfatoxin a en los alimentos almacenados, lo que explicara en parte la elevada incidencia d e cncer en esos pases. 3.7. NUTRIGENMICA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Las ECV son el paradigma de procesos multifactoriales que incluyen mltiples facto res genticos y tam in factores de riesgo potencialmente modifica les, como la diet a y otros. Las recomendaciones actuales estn destinadas a reducir los factores de riesgo modifica les, y se ha puesto muy de relieve el control de las concentrac iones elevadas de colesterol plasmtico Est claramente demostrado el vnculo entre el colesterol srico y el desarrollo de la aterosclerosis. El National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III mantiene que el colesterol LDL de era ser el primer o jetivo del tratamiento de reduccin de lpidos, identifica al colesterol HDL (HDL-C) como un o jetivo secu ndario en los pacientes con triglicridos elevados. Sigue teniendo como o jetivo p rincipal la modificacin de la dieta como piedra angular de la prevencin primaria, y concede mucha importancia a la reduccin de la dieta aterognica rica en grasas sa turadas, la o esidad y la vida sedentaria. Las lipoprotenas son complejos macromoleculares de lpidos y protenas que se produce n sicamente en el hgado y en el intestino, y estn implicadas en el transporte y la redistri ucin de los lpidos en el organismo. El meta olismo lipdico y lipoproteico puede ser contemplado como una compleja va iolgica que cuenta con muchos esla on es. La homeostasis lipdica se alcanza por la accin coordinada de un gran nmero de f actores nucleares, de protenas de enlace, apoenzimas y receptores; el meta olismo lipdico est tam in muy vinculado al meta olismo energtico y sujeto a muchos control es hormonales que son esenciales para que se ajuste a las condiciones internas y am ientales. Se ha constatado que en el ser humano hay una varia ilidad gentica para la mayora de estos componentes que regulan las concentraciones plasmticas de lpidos. El reto ha sido determinar cules y cuntas de estas variantes se necesitarn p ara que seamos capaces de predecir el riesgo de ECV y de esta lecer las recomend aciones adecuadas El rea de la nutrigentica est movindose hacia la utilizacin del enfoque del gen candid ato. Varias investigaciones se han centrado en la gentica de la cardiopata coronari a (CC) y las interacciones con los factores dietticos, realizando para ello ampli os estudios po lacionales ien diseados, as como ensayos de tratamiento diettico. E sos estudios contri uiran a apaciguar el encendido de ate so re la idoneidad del enfoque tradicional que recomienda dietas ajas en grasa y colesterol para toda la po lacin frente a otras recomendaciones asadas en que algunas po laciones con ingestas relativamente altas de grasas no saturadas presentan tasas ajas de EC V y otras afecciones crnicas. Ahora se puede comenzar a caracterizar, en las condiciones controladas de la inv estigacin cientfica, a las personas que podran responder mejor a un tipo de recomen dacin que a otro. As, una estrategia de aja ingesta de grasas y colesterol puede ser particularmente eneficiosa en trminos de reduccin de las concentraciones plas mticas de colesterol en los sujetos portadores del alelo apoE4 en el gen APOE. Co n tal modificacin diettica, los portadores de dicho alelo consiguen reducir en un 24% su colesterol LDL, en lugar del 14% o servado en los sujetos con apoE2 y apo E3. Esta caracterstica, sin em argo, no se cumple en los heterocigotos con hiperc

olesterolemia familiar (HF) portadores del alelo apoE4; en ellos43 la mutacin del receptor LDL parece prevalecer so re el polimorfismo de la apoE y la respuesta del colesterol plasmtico a las dietas ajas en grasa y colesterol es limitada y s imilar a la o servada en los portadores de los alelos E2 y E3. En el mismo senti do, los heterocigotos HF portadores del alelo E4 responden significativamente me nos al tratamiento con estatinas que los grupos E3 y E2. Tam in hay informacin rec iente so re la interaccin entre el locus APOE y algunos factores del comportamien to, como el consumo de alcohol44-47. Los varones portadores del alelo apoE4 que consumen alcohol de forma ha itual presentan valores de colesterol LDL ms elevado s. El mismo tipo de estrategia se puede aplicar a otros lpidos plasmticos, como el co lesterol HDL. Las concentraciones de HDL son tam in moduladas por los factores di etticos, genticos y del comportamiento. Tam in hemos informado recientemente38 de q ue el efecto de la ingesta diettica de PUFA so re las concentraciones de HDL-C es t modulado por un polimorfismo gentico comn en la regin precursora del gen APOA1. De esta manera, los sujetos portadores del alelo A en el polimorfismo -75 G/A mues tran un aumento de las concentraciones de HDL-C con ingestas mayores de PUFA, mi entras que los homocigotos del ms frecuente alelo G o tienen la esperada reduccin de las concentraciones de HDL-C a medida que la ingesta de PUFA aumenta. As, podra predecirse que los sujetos con ajas concentraciones de HDL-C y portadores del alelo A en el polimorfismo APOA1 -75 G/A podran eneficiarse de las dietas que co ntienen altos porcentajes de PUFA. En cualquier caso, es importante hacer nfasis en que no es todava el momento apropiado para utilizar esta informacin en la prctic a clnica y, aun cuando llegue ese momento, las recomendaciones no estarn asadas e n un solo gen y stas tendrn que contemplarse en el contexto de la salud y de la nu tricin glo ales. En este ejemplo concreto, un incremento de PUFA de era ser relati vo, y sera necesario reemplazar otros componentes dietticos para evitar un aumento en la ingesta energtica. 3.8. NUTRIGENMICA Y SNDROME METABLICO El sndrome meta lico (SM) tam in conocido como sndrome plurimeta lico, dismeta lico, d e Reaven o sndrome X, se caracteriza por la presencia de RI adems de por hiperinsu linemia compensadora, intolerancia hidrocar onada o DM tipo 2, dislipemia aterogn ica (aumento de triglicridos, disminucin del colesterol HDL [cHDL]), o esidad cent ral, HTA, hiperuricemia, alteraciones hemorreolgicas y de la fi rinlisis, y disfun cin endotelial. Todas estas alteraciones que, de manera secuencial o simultnea, pu eden acumularse en el SM, potencialmente aceleran el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclertica. Este SM es causa de una alta mor imortalidad En la actualidad no se dispone de una definicin universalmente aceptada. Tanto la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) como el Grupo Europeo para el Estudio de l a Resistencia a la Insulina (EGIR) han ela orado sus respectivas propuestas para definir el SM: Criterios de la OMS: Se considera que existe un SM si se dan estos criterios: in tolerancia a la glucosa o DM tipo 2, o RI junto a dos o ms de las siguientes alte raciones: HTA 140/90 mmHg. Dislipemia: hipertrigliceridemia 150 mg/dl o descenso de cHDL (varones, 35 mg/dl ; mujeres, 39 mg/dl). O esidad central o visceral. Microal uminuria (excrecin urinaria de al mina 20 g/min o cociente al mina/ creatinin a >30 mg/g). Criterios del grupo EGIR: Presencia de RI o hiperinsulinemia en ayunas superior al percentil 75 y dos o ms de las siguientes alteraciones: Hiperglucemia (glucemia en ayunas 110 mg/dl, pero no en el rango dia tico). HTA 140/90 mmHg o estar reci iendo tratamiento para la hipertensin. Dislipemia (triglicridos 180 mg/dl o cHDL <40 mg/dl). O esidad central (cociente cintura/cadera en varones 94 cm y en mujeres 80 cm o IM C >30 kg/m2).

LA GENTICA DE SNDROME METABOLICO El SM es una entidad polignica y multifactorial de naturaleza compleja. Las

ases

genticas del SM pueden investigarse aplicando varias estrategias como son el est udio de genes candidatos y la prospeccin o arrido genmico inespecfico. Los genes candidatos son aquellos genes identificados segn la patologa que su alte racin causa en animales, o de los que se sospecha su relacin con algn proceso fisio patolgico del SM. El conocimiento inadecuado de estos mecanismos restringe el uso de la squeda de estos genes candidatos en el estudio de enfermedades multifacto riales como el SM. Existen dos tipos principales de genes candidatos: genes funcionales y genes pos icionales. Los genes candidatos funcionales son genes cuyos productos estn implic ados en la patogenia de la enfermedad, lo cual depende del estado actual de cono cimiento de la enfermedad. Los genes candidatos posicionales son aquellos genes identificados por estar localizados dentro de regiones cromosmicas que han mostra do ser genticamente importantes en estudios de ligamiento o estudios de asociacin, o por la deteccin de translocaciones cromosmicas que alteran el gen. Otra estrategia consiste en la prospeccin o arrido genmico inespecfico, anlisis en el que se investiga la asociacin genotpica de un nmero elevado de polimorfismos sit uados a intervalos ms o menos regulares en el genoma, pero sin que se tengan sosp echas previas de su posi le relacin con la enfermedad. Los resultados de la prospeccin permiten identificar regiones cromosmicas implicad as y/o, en algunos casos, genes posicionales candidatos; este tipo de anlisis es una herramienta ms eficiente para la investigacin de enfermedades multifactoriales o complejas. Esta es la estrategia utilizada para la identificacin de genes can didatos desde que se ha secuenciado el genoma humano completo, mientras que la e strategia de squeda de potenciales genes candidatos anteriormente citada nicament e permite estudiar genes aislados. En este arrido genmico se genotipa la totalid ad del genoma con marcadores polimrficos localizados preferentemente a intervalos a lo largo del mismo Sndrome meta lico. Genes y am iente Los datos disponi les de estudios de familia y po lacionales revelan que el SM e st influido por un fuerte componente gentico, con una gran varia ilidad entre dife rentes grupos tnicos. Todos los componentes del SM presentan alguna asociacin con la RI, la cual podra ser un comn denominador. La mayora de los estudios han puesto de manifiesto que cerca del 50% de la varia ilidad de la RI podra estar genticamen te determinada y que la varia ilidad restante se explicara por factores individua les especficos. Tam in se ha descrito la herencia de la RI entre familiares de pri mer grado de sujetos con dia etes (45%) comparados con sujetos sin historia fami liar de dia etes (20%). Todo este componente gentico est fuertemente modulado por factores am ientales rel acionados con los h itos/estilos de vida, como el exceso en la ingesta calrica, la escasa actividad fsica, el exceso de grasas saturadas, la dieta con ajo conteni do en fi ra, el excesivo consumo de alcohol y el ta aquismo. Se ha demostrado re cientemente que el efecto de la interaccin entre factores genticos y am ientales e s mayor que el de estos dos componentes aisladamente. Sin em argo, no se dispone de datos cientficos suficientes para definir ntidamente las caractersticas de la c ompleja interaccin genes-am iente. Interacciones gen-gen y genes-am iente: nutrigentica y nutrigenmica El resultado final de muchos de los polimorfismos descritos anteriormente en rel acin con el SM podra depender de las caractersticas especficas de la po lacin de estu dio, como el origen tnico, la dieta y la actividad fsica, lo que indicara posi les interacciones entre varios genes y los factores am ientales. Los factores de riesgo para varias de las principales enfermedades crnicas como e nfermedad cardiovascular, hipertensin, dia etes, o esidad y cncer, se o servan a m enudo durante la infancia. Por ello, las medidas de prevencin adoptadas precozmen te durante los primeros aos de vida podran ayudar a reducir la prevalencia de esta s enfermedades en la infancia. La dieta es, sin duda, un factor de riesgo que po dra eneficiarse de una intervencin temprana. ste ha sido el argumento central de l a Asociacin Americana del Corazn y del National Cholesterol Education Programm, re comendando que los nios adopten h itos nutricionales que limiten la ingesta de gra sa al 30% de la energa y la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/dl. A escala po lacional, estas recomendaciones asumen que todos los individuos responden de

forma similar a las modificaciones dietticas. Sin em argo, existen diferencias co nsidera les interindividuales en respuesta a las concentraciones plasmticas de lpi dos por alteraciones en la cantidad de grasa y colesterol en la dieta. Algunos i ndividuos presentan aja respuesta a las intervenciones dietticas; sin em argo, o tros presentan una alta respuesta. As, se ha o servado que individuos con predomi nio de partculas LDL pequeas y densas (patrn su clase B), un fenotipo que se asocia con un riesgo incrementado de enfermedad coronaria y con el SM, se enefician ms de una dieta aja en grasas que aqullos con el patrn de su clase A. Hay prue as slidas de que esta varia ilidad en la respuesta a la dieta est parcial mente determinada por factores genticos, especialmente para fenotipos relacionado s con lpidos y lipoprotenas. As, las concentraciones asales de colesterol se corre lacionan con la respuesta al colesterol de la dieta y es conocido que aproximada mente el 50% de la variacin de las concentraciones circulantes asales de coleste rol estn genticamente determinadas. Las interacciones genotipo-factores am ientales se presentan cuando la respuesta de un fenotipo (p. ej., masa grasa) a cam ios am ientales (p. ej., intervencion es dietticas) est modulada por el genotipo del individuo. En el caso de la o esida d, estas interacciones podran estar implicadas en determinar la suscepti ilidad a la ganancia de masa grasa en respuesta a factores de riesgo am ientales como la elevada ingesta de grasa en la dieta y/o al ajo grado de actividad fsica. Adems, estos efectos de interaccin podran tam in estar implicados en la suscepti ilidad d e los sujetos o esos a desarrollar comor ilidades asociadas con el SM (p. ej., d ia etes, hipertensin, hiperlipemia y enfermedad coronaria). Definir los efectos d e estas interacciones para los fenotipos relacionados con el SM es de gran impor tancia, puesto que nos permitira la identificacin de individuos con riesgo de pres entar SM y sus complicaciones asociadas, adems de identificar a los individuos qu e no responden a las intervenciones dietticas y que podran requerir, quizs, prescri pciones dietticas ms drsticas o mejor ajustadas. Existen tres mtodos que pueden usarse en humanos para evidenciar los efectos de l a interaccin genotipo-factores am ientales. El primero consiste en comparar la in fluencia de un gen so re un fenotipo entre po laciones tnica y culturalmente dife rentes. Hallman y cola oradores mostraron que el del polimorfismo apo E so re la s concentraciones de colesterol vara entre po laciones en razn de la diferente can tidad de grasa de sus dietas. As, el efecto de aumento del colesterol del alelo e 4 fue ms elevado en po laciones que consumen dietas ricas en grasa (p. ej., Finla ndia) y ms ajo en po laciones con ajo consumo de grasas (p. ej., Japn y Sudn). El segundo mtodo implica una comparacin del efecto de un gen so re un fenotipo de in ters entre su grupos de individuos dentro de la misma po lacin, pero categorizados so re las ases de las varia les que pueden afectar al fenotipo (p. ej., la can tidad de grasa de la dieta). Un ejemplo de esta aproximacin es el descrito por Ze e y cola oradores, mostrando una asociacin entre un polimorfismo en el gen del re ceptor de LDL e hipertensin, pero slo en los sujetos con so repeso u o esidad. En el tercer mtodo, la respuesta a la dieta es investigada en individuos con dife rentes genotipos en un gen candidato. sta es la estrategia ms utilizada para ident ificar genes responsa les de interacciones gene snutrientes, especialmente para fenotipos relacionados con lpidos, en los que se han documentado varios polimorfi smos en genes de apolipoprotenas.. 3.9. ALIMENTOS TRANSGNICOS Los alimentos transgnicos son alimentos en cuyo diseo se han aplicado tcnicas de in geniera gentica. La ingeniera gentica y, por tanto, con los alimentos transgnicos en la tcnica utilizada se toma un nico gen del genoma de un organismo donador, se amp lifica y/o se modifica en el la oratorio y posteriormente se reintroduce en el o rganismo original o en uno distinto generando un organismo transgnico tam in llama do organismo modificado genticamente (OMG). Da igual el organismo del que proveng a el gen y el organismo en que se vaya a expresar. El material hereditario de cu alquier ser vivo es el cido desoxirri onucleico (ADN), de forma que un gen proven iente de un genoma vegetal puede funcionar en el genoma de otro vegetal o inclus o en el de otro animal, siempre y cuando se utilicen seales de expresin adecuadas. Por tanto, la gran diferencia entre esta tcnica y las tradicionales radica en do s aspectos: cuando se emplean tcnicas de ingeniera gentica se manejan fragmentos de

ADN que contienen genes aislados, perfectamente identificados, en los que es po si le introducir mutaciones en puntos concretos o dirigir su localizacin a zonas especficas de los cromosomas. Por el contrario, en los procesos de tcnicas antigua s de mutacin e hi ridacin se manejan miles de genes que mutan o se cruzan de forma incontrolada, sin que se pueda orientar su localizacin en los cromosomas. El mayor porcentaje de alimentos transgnicos comercializados corresponde a vegeta les, aunque tam in existen ejemplos de animales de granja transgnicos e incluso mi croorganismos modificados por ingeniera gentica que producen mejoras en alimentos o e idas fermentadas. So re todo se han construido plantas resistentes al ataqu e por plagas (viroides, virus, acterias, hongos o insectos). Con ellas se usca tener semillas de variedades de enorme inters agronmico en las que eliminar el us o de plaguicidas, ya que la propia planta es resistente al ataque merced al gen introducido. As se logra un do le efecto: por un lado, al o viar el uso del insec ticida se a arata el coste final de la produccin, lo que permite al agricultor pa gar ms por una semilla porque luego ahorra en fitosanitarios y, por otro, se redu ce considera lemente el uso de estos productos y su posi le impacto negativo en el medio am iente. Otro gran grupo de vegetales transgnicos es el representado por la llamada soja t ransgnica, que contiene en su genoma un gen proveniente del genoma de la petunia que confiere resistencia al her icida glifosato. De esta forma es posi le tratar la plantacin transgnica con el her icida y eliminar slo las malas hier as. Otra gran parte de los desarrollos se ha dirigido a la mejora de propiedades fsic as o qumicas en los alimentos. Se han desarrollado papas transgnicas con cam ios e n los contenidos de almidn, lo que repercute en su capacidad de retener aceite du rante la fritura; existen tomates y melones transgnicos en los que se puede regul ar el proceso de maduracin, y se han construido carpas y salmones transgnicos que portan mltiples copias del gen de la hormona de crecimiento de la trucha y ganan tamao mucho ms rpido con el consiguiente eneficio para el productor. Tam in se han generado levaduras vnicas transgnicas que mejoran el aroma de los vinos o acteria s lcticas que incrementan el aroma de la mantequilla. Las posi ilidades son enorm es siempre que se tenga un conocimiento ioqumico y molecular del fenotipo a mejo rar. Un importante alimento transgenico desarrollado actualmente es el llamado arr oz dorado, capaz de aliviar la falta de vitamina A. Por ingeniera gentica se ha co nstruido el mencionado arroz dorado que contiene el gen que codifica la fitoeno sintasa y la licopeno ciclasa provenientes del genoma del narciso y el que codif ica la fitoeno desaturasa del genoma de la acteria del suelo Erwinia uredovora, de forma que su endospermo contiene 1,6 mg de vitamina A por gramo de endosperm o. Esta cantidad no es suficiente para aca ar con el pro lema del dficit nutricio nal, por lo que algunas organizaciones como Greenpeace tacharon el arroz dorado de engao y estafa. Se ha continuado con el mejoramiento de este arroz de forma que han o tenido una nueva variedad transgnica que produce en su endospermo 37 mg de vitamina A por gramo. Esta cantidad ya es suficiente para paliar el pro lema nutricional. IV.- REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA POR HIDRATOS DE CARBONO Los hidratos de car ono pueden afectar de manera especfica la expresin gnica de num erosos genes implicados en la digestin, a sorcin y meta olismo de los azcares. 4.1. Enzimas hidrolticas

La lactasa se expresa en el intestino de los mamferos, especialmente durante el p eriodo de lactacin. Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galactosa y glice rol aumentan la actividad de lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de yeyun o. Adems, dietas con elevado contenido en almidn aumentan los niveles de mRNA y la cantidad de lactasa, mientras que dietas con contenido alto en triglicridos de ca dena larga disminuyen la expresin del gen. 4.2. Transportadores de glucosa

La glucosa entra en el epitelio intestinal por transporte activo va transportador de glucosa acoplado a sodio (SGLT1). El transporte de glucosa en los tejidos no epiteliales de los mamferos ocurre por difusin facilitada y est mediado por una fami lia de transportadores denominados GLUT. Hasta la fecha se han caracterizado 11 t ransportadores diferentes denominados GLUT-1 a GLUT- 9, GLUT-X y GLUT-13 de acue rdo con su identificacin cronolgica por clonacin molecular. Independientemente de la conocida regulacin hormonal de los transportadores GLUT, especialmente por insulina, la glucosa por s misma regula positivamente la expre sin de GLUT-4 en el msculo pero no en los adipocitos. Por otra parte, altas concen traciones de glucosa disminuyen la expresin de la isoforma GLUT-1 en clulas cultiva das por mecanismos pre y postranscripcionales. Adems, dietas con elevado contenid o en fructosa regulan positivamente el mRNA del GLUT-5, aumentando su transporte al interior de los enterocitos; el efecto se de e a la fructosa luminal y no a l os niveles circulantes de fructosa o de sus meta olitos. Se ha propuesto que el t ransportador GLUT-2 podra ser un receptor para glucosa en hepatocitos. 4.3. Insulina

La concentracin de glucosa en sangre regula con gran precisin la secrecin de insuli na en los islotes pancreticos. En la respuesta rpida a la glucosa no existen alter aciones en la expresin gnica, ya que la li eracin de la insulina de los grnulos de al macenamiento ocurre por un influjo de calcio mediado por pequeos incrementos de A TP de idos al meta olismo de la glucosa y de otros nutrientes. Sin em argo, la g lucosa ejerce un efecto a largo plazo so re la transcripcin y la traduccin del gen de la insulina. El ayuno disminuye los niveles de mRNA de insulina que vuelven a la normalidad c on la realimentacin. Por otra parte, la tasa de traduccin del mRNA para generar pr oinsulina aumenta por medio de la glucosa mediante tres mecanismos: a) Aumento de la tasa de transferencia de la proinsulina por aumento de los ri osomas unidos al retculo endoplsmico. ) Disminucin del periodo de paso del mRNA a lo largo del ri osoma. c) Estimulacin directa de la elongacin. En periodos cortos de tiempo, la produccin de insulina se controla principalmente a nivel de la traduccin de mRNA preexistente. A largo plazo, los niveles de mRNA de insulina se regulan a travs de efectos so re la tasa de transcripcin del gen y por cam ios que afectan a la esta ilidad del mRNA. En la actualidad, se conoce que la glucosa participa en el control de la expresin del gen de la insulina a travs del factor de transcripcin PDX 1 (Pancreatic Duodenum Home ox Protein 1) (Figura 3). Incrementos en la concentracin de glucosa en los islotes pancreticos conducen a la fosforilacin de PDX 1 y su posterior translocacin hasta el ncleo donde se une al promotor del gen de la insulina dando lugar a una activacin en la transcripcin. La fosforilacin del factor de transcripcin es llevada a ca o por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una protena que tam in se activa po r otros compuestos, como son fructosa, piruvato o xilitol, as como por la propia insulina.

Diversos experimentos llevados a ca o en hepatocitos, adipocitos y clulas pancretic as han esta lecido que la glucosa, en ausencia de insulina, estimula la transcri pcin de varios genes que codifican enzimas implicadas en la gliclisis (L-piruvato k inasa, L-PK) y en la lipognesis (acetil-CoA car oxilasa, ACC, y cido graso sintasa, FAS). Para explicar la respuesta de los tejidos a la glucosa se han considerado varias

4.4.

Genes meta licos

hiptesis: a) La presencia de glucosa podra modificar la cantidad de factores de transc ripcin, incluyendo modificaciones en su localizacin celular. ) Los factores de transcripcin sufriran modificaciones postraduccionales en p resencia de glucosa, modificando las interacciones con la maquinaria sica de tran scripcin o con los coactivadores. En los ltimos aos se han acumulado numerosas evid encias a favor de esta hiptesis. 4.4.1. Meta olitos seal

Despus de su entrada al hgado, clulas pancreticas y adipocitos, as como otros tejidos perifricos, la glucosa de e meta olizarse para generar una seal intracelular que pe rmita la regulacin transcripcional de genes meta licos. Todava no est claro cul es el meta olito implicado en la generacin de dicha seal. Algunos investigadores sugieren que es el xilitol-5-fosfato, un intermediario de la ruta de las pentosas fosfato, apoyndose en las siguientes evidencias experiment ales: a) El xilitol, un precursor de la xilulosa-5-fosfato, estimula la expresin de un gen registrador ajo el control del promotor de L-PK en una lnea celular de h epatocitos (AT3F) a ajas concentraciones, sin cam ios detecta les en glucosa-6-f osfato, el otro candidato importante a ejercer como meta olito seal. ) En cultivos de clulas hepticas, el xilitol (5-10 mM) origina un incremento de hasta seis veces en la cantidad de mRNA de L-PK. c) La xilulosa-5-fosfato activa una fosfatasa que est implicada en la desfos forilacin de factores de transcripcin. Por otra parte, hay quienes defienden el papel de la glucosa-6-fosfato como meta olito seal en ase a lo siguiente:

a) En tejido adiposo y clulas pancreticas, el efecto de la glucosa es mimetiz ado por 2-des-oxiglucosa, un anlogo de la glucosa que no puede ser meta olizado ms all de su fosforilacin para dar 2-desoxiglucosa-6-fosfato, que se acumula en las clulas. ) Modificaciones en la concentracin intracelular de glucosa-6-fosfato origin an a su vez cam ios en la expresin de los genes. c) Cuando se emplean inhi idores de la actividad translocadora de la glucosa -6-fosfatasa, se produce un gran aumento en la concentracin de glucosa-6-fosfato, glicgeno y triglicridos en hgado, as como una activacin en la expresin de FAS y ACC. 4.4.2. L-piruvato kinasa La PK cataliza el ltimo paso de la gliclisis: la conversin de fosfoenolpiruvato en piruvato. En mamferos, existen distintas isoformas que permiten un control especfic o en los diversos tejidos. La forma predominante en hgado es la L-PK.

El estudio de la regin promotora del gen puso de manifiesto la existencia de dos copias de un posi le lugar de unin para factores de transcripcin. Aparecen como sec uencias palindrmicas separadas por cinco nucletidos y reci en el nom re de caja E. A estas cajas E se unen los factores de transcripcin USF1 y USF2. Para poder inte raccionar con el DNA, es necesario que estas protenas formen dmeros. Aun as, si la distancia entre las cajas E es menor de cinco nucletidos, la respuesta a glucosa se pierde totalmente, y si la distancia es mayor, entonces disminuye considera lem ente. Por tanto, la separacin y orientacin de las secuencias son crticas para el co ntrol (Figura 4). Estudios complementarios han demostrado que COUP- TFII (Chicken Oval umin Upstre am Promoter Transcription Factor II) se une a una regin que solapa con aqulla a la

que se une USF, de manera que la unin de uno de los factores interfiere con el ot ro. Se cree que a ajas concentraciones de glucosa es COUP-TFII el que se une al DNA impidiendo la interaccin de USF que dara lugar al incremento en la expresin de l gen. 4.4.3. Acetil-CoA car oxilasa Esta enzima cataliza la car oxilacin de acetil-CoA para dar malonil-CoA, y tiene u n papel fundamental en la regulacin de la sntesis de cidos grasos, por lo que est so metida a numerosos mecanismos de control, incluyendo el transcripcional. 4.4.4. Glucosa-6-fosfatasa La glucosa-6-fosfatasa es la ltima enzima de la ruta gluconeognica en la que se pr oduce la transformacin de glucosa-6-fosfato en glucosa. Esta enzima desempea un pa pel fundamental en la homeostasis de la glucosa, estando presente en intestino d elgado, hgado y rin. Durante el destete, una dieta con elevado contenido en hidratos de car ono hace aumentar nota lemente la expresin del gen correspondiente en hgado , pero no en yeyuno. La glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresin en presencia de insulina y aumenta e n presencia de glucosa. Para todos los genes sensi les a glucosa e insulina, el efecto es comn frente a los dos estmulos, ya sea positivo o negativo, pero ste no es el caso de la glucosa-6-fosfatasa. La relevancia fisiolgica de este fenmeno no se conoce todava. Es posi le que la enzima tenga una funcin desconocida en relacin con la disponi ilidad de glucosa por el organismo. V.- REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA POR LPIDOS Los lpidos de la dieta son macronutrientes indispensa les para el crecimiento y d esarrollo de los mamferos. Adems de su funcin energtica y de su papel en la composic in de las mem ranas, la grasa diettica ejerce efectos profundos so re la expresin gn ica que dan lugar a cam ios en el meta olismo, crecimiento y diferenciacin celula r. Los efectos de la grasa diettica so re la expresin gnica reflejan una respuesta ada ptativa a cam ios en la cantidad y tipo de grasa ingerida. Se han identificado f actores de transcripcin especficos en los mamferos, entre los que se incluyen recep tores activados por proliferadores de los peroxisomas (PPAR-a, , d y ), factor nuc lear 4 de los hepatocitos (HNF4), factor nuclear B (NF-B) y protena de fijacin a ele mentos de respuesta a esteroides tipo c (SREBP1c), as como receptores hepticos X ( LXR). Estos factores se re ulan por: a) Fijacin directa de cidos rasos, acil-CoA, cidos rasos oxidados (eicosanoides) u oxiesteroles. b) Re ulacin por eicosanoides de receptores li ados a protenas G y activacin de cas cadas de seales que alcanzan el ncleo. c) Re ulacin por eicosanoides de los niveles intracelulares de Ca que afectan a l as cascadas de seales que lle an al ncleo. A nivel celular la respuesta fisiol ica a los cidos rasos depende de la cantidad, estructura qumica y cantidad de la rasa in erida, del metabolismo de cidos raso s especfico de tipos celulares concretos (vas oxidativas, cintica y reacciones comp etitivas), de la abundancia celular de los receptores de membrana y nucleares y de la presencia de factores especficos de transcripcin. Los mecanismos de re ulacin de la expresin nica mediada por cidos rasos estn impli cados en el control del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lpidos, e n el crecimiento y diferenciacin celular, y en la produccin de cito inas, molculas de adhesin y produccin de eicosanoides. Los efectos de los cidos rasos de la dieta sobre el enoma humano proveen nuevas vas de abordaje para determinar cmo los lpid os dietticos influencian la salud y la enfermedad. Dietas con contenido elevado en cidos rasos poliinsaturados (AGPI) tanto de la s erie n-6 como n-3 suprimen rpidamente la transcripcin de al unos enes hepticos com o la FAS, protena S14, estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por otra parte, dietas con contenido elevado de AGPI n-3 inducen la expresin de enes implicados

en la oxidacin de cidos rasos tales como acilCoA oxidasa (AOX) y el citocromo CYP 4A2. Sin embar o, la supresin de la lucosa-6-fosfato deshidro enasa por AGPI con lleva un mecanismo de re ulacin postranscripcional. Todos estos efectos son debid os a la accin directa de los cidos rasos sobre las clulas del parnquima heptico y no a la accin indirecta de metabolitos u hormonas, en los que estn implicados mecani smos de re ulacin de la transcripcin mediada por eicosanoides y PPAR. Los cidos rasos, sintetizados end enamente o procedentes de la dieta, pueden actu ar, directa o indirectamente, como re uladores de la homeostasis lipdica mediante su interaccin con receptores de membrana nucleares, como los PPAR. Los PPAR tienen una estructura similar a otros factores de transcripcin de la su perfamilia de receptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son activados por conocidos a entes de proliferacin de los peroxisomas como clofibratos, nafenopin a, tiazolidindionas y al unos esteroides como la deshiroepiandrosterona. Los PPA R requieren un factor RXR (receptor de cido retinoico) como socio heterodimrico pa ra unirse al DNA. El PPAR-a ejerce su efecto principal en el h ado y en el msculo, mientras que el P PAR- influencia la expresin de los enes en tejido adiposo y clulas tumorales. Las clulas endoteliales y macrfa os de la pared arterial responden a ambos PPAR. L os PPAR-a producen un aumento en la expresin de la lipoprotena lipasa en el msculo y una disminucin de la apo CIII en h ado. Todo esto ori ina cambios en el perfil l ipdico plasmtico, producindose una disminucin de los tri licridos san uneos y aumentan do la concentracin de HDL que se traduce en un efecto antiaterosclertico. En el te jido adiposo, los PPAR- estimulan la expresin de enes implicados en la lipo nesis, adipo nesis y termo nesis. En las clulas tumorales, los PPAR-a y tienen efectos antiproliferativos, mientras que PPAR-d o promueven los procesos neoplsicos. Los cidos rasos influencian el d esarrollo de diferentes cnceres, teniendo efectos positivos o ne ativos se n los t ejidos y la variabilidad entica de los pacientes: Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto protector. Colon: los PPAR- tienen un efecto supresor. Prstata: la activacin de PPAR- por 15-HETE produce la inhibicin del crecimiento del tumor. Aunque los PPAR inducen muchos enes, tambin reprimen la expresin de otros como lo s de la apoprotena CIII (apo CIII), transferrina, S14 y L-PK. Por otra parte, ev idencias recientes han demostrado que, adems de los PPAR, otros receptores nuclea res como HNF4, los receptores de tiroxina (TR) y los receptores de estr enos inte raccionan con los cidos rasos o con sus metabolitos y re ulan la expresin de nume rosos enes. Al unos efectos de los eicosanoides son a udos y representan cambios rpidos de ac tividad de protenas preexistentes, pero otros son debidos a cambios en la expresin nica. La PGE2 procedente del araquidonato estimula la sntesis de DNA y la mitosi s por activacin de la expresin de los enes c-fos y E r-1 a travs de una va mediada por protena inasa C, y el propio araquidonato suprime la expresin de FAS y S14, e n adipocitos 3T3. Asimismo, muchos enes implicados en la respuesta inflamatoria como el de la cic looxi enasa COX-2, cito inas y molculas de adhesin requieren la unin a NF-B y su pos terior fijacin a elementos de respuesta en sus promotores. Todos estos estudios indican que los cidos rasos de la dieta pueden afectar la p roduccin de cito inas proinflamatorias y de molculas de adhesin en las clulas endote liales y musculares de los vasos a travs de dos vas, PPAR y ciclooxi enasa, que in terfieren con las seales mediadas por NF-B. Los cidos rasos de cadena corta (AGCC) tambin parecen modular la expresin nica. La inyeccin por va parenteral de AGCC a ratas con reseccin del 80% del intestino cond uce a un aumento de mRNA de pro luca n ileal y de GLUT-2. Asimismo, en perros dia bticos la in esta de fibra, la cual es fermentada en el colon hasta AGCC, aumenta la expresin nica de pro luca n PGL-1. El efecto del butirato sobre la expresin de cito inas intestinales parece estar mediado por su capacidad de acetilacin de las histonas y alteracin de la estructura de los nucleosomas. VI.- REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA POR AMINOCIDOS Y OTROS COMPUESTOS NITROGENADO

S 5.1. Aminocidos En las bacterias, la deplecin de un solo aminocido conduce al aumento de la transcr ipcin de enes que codifican para las enzimas de la correspondiente va biosinttica. En las levaduras, adems del control especfico de enes implicados en la sntesis de aminocidos, existe un mecanismo de control eneral del metabolismo nitro enado ( GCN: General Control Process of Nitro en) que implica a ms de 30 enes en nueve vas biosintticas diferentes. En los mamferos, un cambio en la concentracin de un aminocido o de uno de sus metabo litos puede modular la actividad enzimtica a travs de procesos hormonales o nervios os complejos, ms que por control directo de la transcripcin o traduccin. No obstant e, existen evidencias del control directo de varios enes por aminocidos. As, la p resencia del sistema A de transporte de aminocidos neutros dependiente de Na, pres ente en casi todas las clulas de mamferos, es proporcional a la concentracin extrac elular de aminocidos, y el ayuno aumenta su expresin mientras que la realimentacin la disminuye. Por otra parte, parece que el nivel de car a de los t-RNA es un fa ctor determinante en las seales mediadas por aminocidos para los mecanismos de con trol especficos ocasionados por la deplecin de aminocidos concretos. Existen varios enes que codifican para protenas ribosmicas, que estn re ulados por la disponibilidad de aminocidos. ste es el caso de los enes L17 y S25, que codifi can protenas para la subunidad ribosmica 60S. La Glutamina, el Acido aspartico y e l aminoisobutrico son los represores ms efectivos de la induccin de L17, al i ual q ue ocurre con la Asparra inaSintetaza, lo que su iere un mecanismo de sensibiliz acin comn para varios enes dependientes de la dispo-nibilidad de aminocidos. En estudios recientes, se ha demostrado que la adicin de lutamina a frmulas de us o enteral y parenteral aumenta las concentraciones de lutamina en san re, mejora el balance nitro enado y la proliferacin celular, y disminuye la incidencia de i nfecciones y la duracin de las estancias hos-pitalarias. La suplementacin con lutamina reduce la muerte celular provocada por shoc trmico , in-duciendo especficamente las protenas de shoc trmico de 70 y 72 Da en las clula s intestinales, mientras que la privacin de lutamina induce apoptosis de los ente rocitos. Sin embar o, se desconocen los mecanismos moleculares ntimos de cmo la lu tamina puede modular directamente la expresin de estos y otros enes. La disponibilidad de aminocidos de la dieta desempea un papel crucial en al unos d e los mecanismos re uladores implicados en la fase de iniciacin de la traduccin, a s como en la selec-cin de los mRNA que van a ser traducidos y la proporcin de tradu ccin de los mismos. Se han descrito varios ejemplos de la induccin de enes tras eliminar la in esta de aminocidos en clulas de mamferos. La mayor parte de la informacin existente sobre la re ulacin de la expresin nica por aminocidos ha sido obtenida de estudios de lo s enes CHOP y AS. 5.1.1. Gen CHOP CHOP (C/EBP Homolo ousProtein) es una protena nuclear relacionada con la familia de los factores de transcripcin C/EBP (CCAAT/ EnhancerBindin Protein) y que est in volucrada en la apoptosis celular. La expresin del en CHOP se ve fuertemente afe ctada por el estrs celular causado por estrs oxidativo y el deterioro del DNA. Asim ismo, la expresin tambin se afecta tanto a nivel transcripcional como postranscrip cional por la supresin de los a006Dinocidos de la dieta. En el promotor del en CHOP se ha identificado un elemento de respuesta a aminoci dos denominado AARE (Amino AcidResponse Element) entre los nucletidos -313 y -295, el cual es capaz de inducir la expresin en respuesta al ayuno total de aminocidos . La secuencia de AARE (5-ATTGCATCA-3) muestra cierta similitud con los sitios cis especficos de unin de las familias de factores de transcripcin C/EBP y ATF/CREB. En

tre estos factores slo el ATF2 y el ATF4 estn involucrados en la re ulacin dependie nte de los aminocidos por el AARE. En respuesta a una supresin de aminocidos, y en particular de leucina, se induce la fosforilacin del ATF2 en clulas humanas. Los resultados de varias investi aciones su ieren que la fosforilacin del ATF2 es necesaria para que el en CHOP se exprese, pero no suficiente. Recientemente, se ha identificado al ATF4 como el primer re ulador de la expresin del en CHOP baj o circunstancias de inhibicin del inicio de la traduccin. A pesar de que ATF4 es n ecesaria para la induccin de la expresin del en CHOP en respuesta a la supresin de leucina en la dieta, sta tampoco es suficiente. Adems, se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por la privacin de leucina u otro tipo de estrs, es capaz de int eraccionar in vitro con el AARE del en CHOP. No obstante, esta interaccin conduc e a la activacin nica slo cuando el ATF4 ha sido inducido por la eliminacin de amin ocidos en la dieta. 5.1.2. Gen de la asparra inasintetasa (AS) La ran mayora de las clulas de los mamferos expresa la enzima asparra inasintetasa (AS), res-ponsable de la sntesis de asparra ina (Asn) a partir de la lutamina y aspartato. Como el en CHOP, la transcripcin del en AS aumenta en respuesta a una falta de aminocidos o de lucosa. Se ha identificado la re in del promotor de AS, situada en -70 a -64, donde hay un elemento cuya secuencia es 5CATGATC-3, necesario para la r e ulacin dependiente de la ausencia o la presencia de aminocidos. Asimismo, se ha demostrado que esa secuencia tambin es responsable de la induccin de AS por la ause ncia de lucosa. Esta secuencia se ha denominado NSRE-1 (Nutrient-Sensin Respons e Element 1). Por otro lado, el anlisis del promotor indica que existe una se unda secuencia, 1 1 nucletidos en abajo del NSRE-1, que es tambin requerida para la activacin en respu esta a la privacin de aminocidos y de lucosa. Esta se unda secuencia es conocida como NSRE-2, y la unidad enmica resultante de NSRE-1 y NSRE-2 ha sido denominada NSRU (Nutrient-Sensin Response Unit). La lutamina y otros aminocidos en menor medida invierten la represin del en. En l a re ulacin de la expresin del en AS intervienen varios elementos cis del propio en, que afectan a la actividad del mRNA, y otros elementos situados en el promot or. 5.1.3. Re ulacin de la expresin de factores de crecimiento por aminocidos y otros n utrientes Los animales en periodo activo de crecimiento cesan en su desarrollo cuando in i eren una dieta inadecuada. El cese rpido del crecimiento no puede explicarse tota lmente por un descenso en el suministro de combustibles metablicos y de nutrientes de carcter plstico, as como por la disminucin en la secrecin de hormona del crecimie nto (GH) y de otras hormonas implicadas en el desarrollo. Los efectos directos de diferentes contenidos de protenas en la dieta y de aminoci dos espec-ficos sobre la expresin nica han sido muy poco estudiados. No obstante, los datos actuales indican que la expresin del en que codifica para el factor de crecimiento anlo o a la insulina (IGF-1: Insulin-li eGrowthFactor) en el ser hum ano est re ulada por la disponibilidad de al unos aminocidos. Los niveles de IGF-1 plasmticos y de mRNA de IGF-1 hepticos se correlacionan con la velocidad de crecim iento y estn disminuidos cuando existe un dficit de nutrientes. Asimismo, los nivel es de mRNA para las protenas de fijacin de IGF-1 (IGFBP) estn aumentados. De hecho, en adolescentes con anorexia nerviosa, el eje GH-IGF est dramticamente alterado y los cambios en el sistema perifrico de IGF son independientes de las modificacion

es de la secrecin de GH. La nutricin influencia la biosntesis y secrecin heptica de IGF e IGFBP, afectando di rectamente a los cambios proliferativos que tienen lu ar en r anos especficos como el intestino y el sistema inmune. As, se ha demostrado que el IGF-1 aumenta la pr oliferacin de clulas T y B y presenta una actividad quimiotctica para los linfocito s T; adems, las clulas intestinales producen IGFBP y, de esta manera, los enteroci tos pueden influenciar la proliferacin de los linfocitos de la mucosa. 5.2. Compuestos nitro enados no proteicos 5.2.1. Poliaminas Las poliaminas son derivados de la ornitina y de la metionina implicadas en la m ultiplicacin y en el crecimiento celular. Las poliaminas ms importantes son la espe rmidina y la espermina; aunque su precursor, la putrescina, slo tiene un rupo am ino, es tambin considerada como tal. Por sus mltiples car as positivas, las poliami nas se unen con facilidad a los polianiones como el DNA y el RNA estabilizando a estas molculas y contribuyendo a su empaquetamiento. El modo por el cual las poliaminas estimulan el crecimiento no se conoce totalme nte. Se ha observado que la inhibicin de la sntesis de poliaminas en el intestino d el ado aumenta la expresin nica del protena antionco n p53, lo que se asocia a un p aro de la fase del ciclo celular G1, aunque no se ha demostrado un efecto apoptti co concomitante. As, parece que el descenso en el contenido de poliaminas en el in testino inhibe la renovacin celular por modulacin de la expresin nica. Durante el ayuno prolon ado en animales de experimentacin o por efecto de la ciru a , se produce una reduccin del peso de la mucosa y de los contenidos de DNA, protena s y poliaminas; el contenido de putrescina se reduce en un 50% asociado a una di sminucin en la proliferacin celular. La presencia de poliaminas es esencial en el proceso de reparacin tanto de la mucosa strica como del intestino daado, y su func in es estimular la mitosis celular permitiendo la mi racin de clulas viables. Se desconocen muchos de los efectos de las poliaminas ex enas en el intestino, pe ro no es descartable que estos compuestos, abundantes en al unos alimentos como la leche humana, puedan ejercer efectos decisivos en los procesos de diferenciacin y crecimiento de los enterocitos directamente o indirectamente a travs de cambios de la microbiota intestinal. 5.2.2. Nucletidos Los nucletidos de la dieta desempean funciones fundamentales en el crecimiento y de sarrollo de al unos tejidos con una tasa elevada de recambio tales como el intest ino y sistema inmunol ico. As, numerosas evidencias indican que los nucletidos ex eno s modulan la proliferacin celular y la diferenciacin. Por ejemplo, los nucletidos d e la dieta afectan positivamente el crecimiento, desarrollo y reparacin del intes tino del ado de animales durante el destete, mientras que la administracin de una dieta deficiente en nucletidos a ratas jvenes disminuye los contenidos de DNA y de protena, y la actividad de disacaridasas, en el intestino del ado. Asimismo, la presencia de nuclesidos aumenta la actividad de las disacaridasas intestinales y l a fosfatasa alcalina en celulas embrionarias de intestino. Adems, la suplementacin de nucletidos a la dieta aumenta el contenido de DNA y la actividad de las disaca ridasas. Por otra parte, los nucletidos de la dieta influencian la maduracin, activacin y pro liferacin de los linfocitos, estimulan la funcin fa octica de los macrfa os, modulan la respuesta de hiper-sensibilidad retardada, las respuestas a injertos y tumor

es, la produccin de inmuno lobulinas y la respuesta a la infeccin. Le Lei o et al. describieron en los aos 80 del pasado si lo que los nucletidos de la dieta aumen-taban la expresin del en HGPRT en el intestino del ado, cuya prot ena, denominada hipoxantinafosforribosiltransferasa, cataliza la recuperacin de ba ses pricas. Utilizando experimentos in vivo con dietas semipurificadas exentas o suplementad as con nucletidos recientemente se ha observado que la expresin de los enes de lo s transportadores activos CNT1 (que transporta preferentemente pirimidinas) y CNT2 (que transporta preferentemente purinas) se re ula por el contenido nucleotdico d e la dieta. En el caso del transportador CNT2, los niveles de mRNA y de protena disminuyen ta nto en intestino como en h ado cuando los animales se alimentan con una dieta exe nta de nucletidos. La expresin del transportador CNT2 est li ada al ciclo celular, y en condiciones de re eneracin tisular, como en la hepatectoma parcial, se expres a de forma abundante en los hepatocitos. Para el transportador CNT1 se han encon trado niveles adicionales de re ulacin. As, mientras en h ado el CNT1 se re ula de i ual manera que el CNT2, en el intestino se constata una reduccin del mRNA con c antidades elevadas de protena. Estos hallaz os su ieren que en el intestino exist e una re ulacin postranscripcional para el CNT1 y que el comportamiento diferente respecto al h ado puede ser una consecuencia de la mayor capacidad biosinttica de nucletidos de este ltimo r ano y la escasa capacidad de sntesis de novo del intestin o. De esta forma, la re ulacin ne ativa en h ado ocurre cuando no existen nucletido s disponibles en la dieta, mientras que determina una mayor captacin en el intesti no con objeto de compensar la baja capacidad de sntesis. La re ulacin de la expresin de los transportadores de nuclesidos por la dieta es rel evante en Nutricin Clnica, ya que numerosos frmacos utilizados en la terapia antivi ral y anticancerosa son derivados nucleotdicos que utilizan estos transportadores . Por otra parte, estudios recientes han puesto de manifiesto que los nucletidos de la dieta pueden contribuir al control del recambio celular intestinal diri iend o la diferenciacin de los ente-rocitos a travs de la modulacin de la expresin nica. Por otra parte, los nucletidos de la dieta influencian el patrn de expresin de marca dores anti nicos de superficie y de cito inas de las clulas linfoides intestinales, tanto de la lmina propia como de los linfocitos intraepiteliales y de las placas de Peyer. Este hecho es pro-bablemente el responsable de la mayor produccin de in muno lobulinas observada en los recin nacidos alimentados con frmulas lcteas supleme ntadas con nucletidos. Se desconoce el mecanismo molecular por el que los nucletido s afectan el patrn de secrecin de cito inas en los linfocitos intestinales y en la s clulas B-1 peritoneales.

Los nucletidos de la dieta tambin afectan el control de crecimiento y funcionamien to del h ado. El h ado puede mantener el pool de nucletidos mediante sntesis de novo cuando no existe una provisin ex ena de nucletidos, pero en condiciones normales la sntesis por la va de recuperacin es muy activa. As, la privacin de nucletidos en la d eta conduce a una menor sntesis proteica a travs del descenso en el RNA y en el nme ro de ribosomas, aunque se desconoce si los nucletidos, y particularmente la car a ener tica, re ulan la expresin de enes ribosmicos como ocurre en los or anismos procariotas. Como en el caso del intestino, se han descrito efectos reparadores y preventivos de los nucletidos en modelos de dao heptico. Los nucletidos de la dieta aumentan el porcentaje de hepatocitos binucleados y disminuyen la esteatosis y fibrosis en modelos animales de cirrosis heptica. El efecto antifibro nico se debe a una inhib icin de la expresin del factor inhibidor de las metaloproteasas (TIMP-1), aunque se desconocen los mecanismos moleculares implicados en este proceso. Al menos in vi tro los nuclesidos ex enos modulan la expresin de enes de la matriz extracelular e n clulas estelares hepticas, as como de albmina.

VII.- REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA POR VITAMINAS Y MINERALES 7.1. Vitaminas Tanto la vitamina A como la vitamina D actan como verdaderas hormonas y su accin s obre la expresin de muchos enes se ejerce por unin a receptores nucleares en nume rosos r anos. Por lo que se refiere a las acciones de la vitamina E sobre la expresin nica, dur ante la ltima dcada se han acumulado evidencias de que el a-tocoferol inhibe la pr oliferacin de las clulas del msculo liso de las paredes arteriales a travs de la mod ulacin de la actividad de la protena inasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos d e clulas tales como los monocitos, los neutrfilos, los fibroblastos y las clulas me san iales. La inhibicin de la PKC est li ada a la activacin de la protena fosfatasa 2A, que desfosforila a la subunidad a de la PKC. Por otra parte, se ha observado que tanto el a como el -tocoferol inducen en el h ado la expresin de la protena de transferencia de a-tocoferol. Adems, los tocoferol es modulan la expresin del col eno a1 y de la cola enasa, as como los enes que cod ifican para la a-tropomiosina. En los ltimos aos, se ha observado que al unas vitaminas hidrosolubles actan como m oduladoras especficas de la expresin nica. Dentro de este rupo se encuentran la b iotina, la vitamina B6 y la vitamina C. La deficiencia de biotina causa tasas di sminuidas de proliferacin celular, funcin inmune daada y desarrollo fetal anormal. Estudios de expresin nica han su erido que la biotina afecta a la transcripcin de los enes que codifican cito inas. As, la suplementacin con biotina en adultos sa nos disminuye la secrecin de cito inas del tipo IL-2 e IL-l en clulas mononucleare s perifricas humanas y sus receptores. Asimismo, la biotina afecta la expresin de enes implicados en el metabolismo de la lucosa, induciendo la transcripcin del en de la luco inasa, mientras que re prime el en que codifica la PEPCK, produciendo efectos comparables a la accin de ciertas hormonas. Adems, la biotina afecta a la expresin del receptor de la asial o licoprotena (ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel postranscripcional. La vitamina B6 influye sobre diferentes propiedades bioqumicas de los receptores de hormonas esteroideas, pudiendo servir como modulador de accin de estas hormon as y por tanto re ular la expresin nica de un sinfn de protenas. Varios estudios re alizados tanto en tejidos como en homo enados celulares, han demostrado que el p iridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes propiedades bioqumicas de los rec eptores de hormonas esteroideas, incluyendo su conformacin molecular, su car a su perficial y la susceptibilidad a la protelisis. Adems, el PLP afecta tanto a la lo calizacin subcelular como a la capacidad de unin al DNA de los receptores esteroi deos. Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina B6 acta como modulador de la expr esin del en de la albmina por un mecanismo que implica la inactivacin de factores de transcripcin especficos de tejidos por la interaccin directa con PLP. El cido ascrbico se requiere para la expresin del col eno, posiblemente aumentando d irectamente la transcripcin por la interaccin con un elemento cis-re ulador cido as crbico-especfico en los enes del procol eno. Adems, se ha observado que el cido ascrb ico acta como represor de la expresin del en de la cola enasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a nivel transcripcional, su irindose que la deficiencia de esta vitami na pueda ser un factor si nificativo en la de radacin elevada de col eno observada en mujeres embarazadas con ruptura prematura de la membrana amnitica. Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina, disminuye las concentraciones d el mRNA de la apopoliprotena A-I (apo A-I) en h ado, principal protena constituyent

e de las lipoprotenas de alta densidad (HDL), involucrada en la activacin de la nzima colesterol aciltransferasa. Se ha observado que, en clulas cultivadas de neuroblastoma, la presencia de cido scrbico da lu ar a un aumento considerable en la expresin del en de la tirosina idroxilasa, mientras que la expresin del en de la dopamina hidroxilasa no se alt era, dando como resultado la sntesis aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA ) y dopamina. Estos resultados su ieren que el cido ascrbico quiz sea un componente diettico el tratamiento de la enfermedad temprana de Par inson.

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7.2. Minerales Varios elementos metlicos considerados nutrientes como cobre, zinc y hierro, y al unos no nutrientes, como el cadmio, el arsnico y el mercurio, actan modulando la expresin nica, a rupndose en tres clases se n su modo de accin: La primera clase es estructural: los metales facilitan la conformacin necesaria a determinadas protenas, lo cual permite su interaccin especfica con varios li ando s, incluido el DNA. Un ejemplo son las protenas en forma de dedos de zinc caracterst ica de muchos factores de transcripcin que interaccionan con hormonas tales como el cido retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas o las hormonas tiroide as, aunque hay que resaltar que no todas las protenas con dedos de zinc estn impli cadas en la re ulacin nica. La se unda clase corresponde a las metaloenzimas, en las que el elemento metlico forma parte del centro activo. Aqu se encuentran las RNA polimerasas I, II y III, que tienen zinc como rupo prosttico. La tercera clase est constituida por los metales traza que actan como elementos r e uladores de transcripcin o de la traduccin. En esta clase se incluye la re ulacin de la expresin nica del receptor de la transferrina y de la ferritina por hierro . La accin que ejercen los metales sobre el DNA puede ser directa, a travs de la act ivacin de factores de transcripcin, o indirecta, a travs de se undos mensajeros, ca so del calcio, AMPc o tirosina inasas. La presencia de cantidades relativamente elevadas de metales en la clula, derivad a de una in esta excesiva, conduce a la expresin de unas protenas denominadas meta lotionenas (MT). Asimismo, al unas cito inas, factores tumorales y ciertas hormon as influencian la expresin nica de las MT, tanto in vivo como in vitro. Adems, se observa un aumento de los niveles de MT en el h ado de animales sometidos a diver sos tipos de estrs. Por otra parte, la sntesis de metalotionena y las concentracion es fisiol icas aumentan transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proliferacin ce lular. Las MT han recibido su desi nacin por su contenido prominente de metales y de azu fre, que alcanza el 20% de su peso. Las formas de los mamferos tienen alrededor d e 20 restos de cistena (Cys) unidos a un total de siete equivalentes de iones div alentes del metal. Todas las Cys estn en forma reducida y se coordinan con los io nes metlicos a travs de enlaces de tipo sulfuro, formando racimos de metal-tiolato. Las MT son familias entico-polimorfas que comprenden varias subfamilias, cada un a de ellas con varios sub rupos y, dentro de estos, varias isoformas. En vertebr ados todos los enes de la MT se dividen en una re in que flanquea el extremo 5 (5UT), una re in sin traducir 5 (5UTR), 3 exones de codificacin separados por 2 intron es, y un extremo 3. Los mamferos poseen los enes de cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3 especfico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio escamoso. T odos estn situados en un solo cromosoma, el 8 en el ratn y el 16 en el ser humano. La restriccin de cobre en la dieta causa una cardiomiopata hipertrfica similar a la inducida por sobrecar a del trabajo en ratones modelo. En los ventrculos izquier dos aumentan los mRNA del pptido natriurtico atrial y de la cadena pesada de la -mi osina, as como la actina del citoesqueleto. Adems, la deficiencia del Cu activa la expresin del onco n c-myc en el ventrculo izquierdo. Por otra parte, el selenio influencia la expresin de varias selenoprotenas de impo rtancia fisiol ica, entre las que se encuentran las lutatin peroxidasas, las yodo tironina deyodinasas, las tiorredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2 y las selenoprotenas N, P, R, T, W y X.

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La biosntesis de estas protenas es dependiente de la biodisponibilidad de selenio y, en consecuencia, de la formacin de tRNA-selenocistena. En la deficiencia de sel enio, el codn UGA es interpretado como un codn de parada, lo que resulta en la ter minacin prematura de la cadena polipeptdica. Por otra parte, utilizando microchips de DNA, se ha descrito recientemente que l a deficiencia de selenio afecta tambin la expresin de la UDP- lucuroniltransferasa -1 y la isoenzima 2 de la bilirrubina UDP- lucuronosiltransferasa. Estas dos enz imas son conocidas por su papel importante en la detoxificacin de xenobiticos. Ade ms, tambin se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi enasa del cido araquidni co. Es bien conocida la re ulacin heptica postranscripcional de los receptores de la transferrina y de la ferritina por niveles de hierro. VIII. REGULACIN DE LA EXPRESIN GNICA POR OTROS COMPONENTES ALIMENTARIOS 8.1. Factores proteicos de la leche humana Una alteracin en el fenotipo de los enterocitos secundaria a la presencia de dete rminados factores nutricionales puede representar varias ventajas. As, en los mamf eros, la leche materna, adems de ser una fuente excepcional de nutrientes, contie ne toda una serie de factores especficos que determinan un patrn de expresin nica p articular que influencia el desarrollo y la maduracin del epitelio intestinal. En se undo lu ar, el intestino puede adaptarse a absorber nutrientes de una manera ms eficiente si las enzimas di estivas y los transportadores son re ulados posit ivamente por la in esta repetida de un nutriente particular. En tercer lu ar, si los enes afectados en el epitelio son importantes bajo el punto de vista inmun ol ico, el intestino podra influenciar las respuestas inmunes de las mucosas y, po r consi uiente, el sistema inmune sistmico. La leche humana contiene, adems de todos los nutrientes necesarios para el crecim iento del lactante, numerosos factores proteicos que influencian la expresin nica . Varios factores de crecimiento y hormonas, como el factor de crecimiento epidrm ico (EGF), aumentan la actividad enzimtica del borde en cepillo de los enterocito s y su crecimiento y diferenciacin. El EGF acta sinr icamente con los hidratos de c arbono de la dieta y los lucocorticoides, aumentando la actividad de la sacaras a, e incrementa la sntesis de DNA en el epitelio intestinal, especialmente durant e la fase de lactacin. Por otra parte, la lactoferrina, una protena resistente a la accin proteoltica de l as enzimas di estivas, responsable de la mayor biodisponibilidad del hierro en l os nios alimentados al pecho, aumenta la expresin de sus receptores en clulas intes tinales deplecionadas de hierro, elevando la cantidad de hierro transportado a l os enterocitos. Adems, la lactoferrina acta como un factor de proliferacin para lin focitos, fibroblastos de embrin de ratn y de rata, clulas de cripta de rata y clulas humanas HT-29, y aumenta la actividad de sacarasa y fosfatasa alcalina dependie ndo de su rado de saturacin con hierro. La lactoferrina se une a sitios especfico s del DNA en linfocitos cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad d e que la lactoferrina de la leche humana entre en la clula intestinal a travs de l a internalizacin de su receptor y afecte varios enes implicados en la proliferac in y la diferenciacin celular. 8.2. Isoflavonas Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, ca- racterizadas porque en su estruc tura bsica tienen dos anillos aromticos unidos por tres carbonos y varios de los carbonos de los anillos A y B estn hidroxilados, lo que les confiere propiedades antioxidantes. Las isoflavonas estn presentes en los alimentos principalmente com o lucsidos, pero durante la di estin se liberan los a licones. En la soja, los a licones principales son la daidzena, la enistena y la licitena, los cuales son ab sorbidos en una proporcin relativamente baja (10-50%) y excretados por la orina p rincipalmente en forma de lucurnidos y de sulfatos, aunque una parte de ellos si ue la circulacin enteroheptica. Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestr enos, se unen a los receptores de est r enos actuando como a onistas anta onistas o moduladores de la accin estro nica, d ependiendo del tejido, del tipo y concentracin de la isoflavona y del estado horm onal del sujeto.

Dado el papel de las hormonas esteroideas, y particularmente de los estr enos, en el crecimiento y diferenciacin de numerosos tejidos, las isoflavonas pueden ejer cer efectos diversos sobre la expresin nica. En cualquier caso, su potencia es me nor que la de los estr enos, y preferentemente actan ms como a entes represores que como activadores de la expresin nica. Esto ha hecho que se recomiende su in esta para limitar los sntomas de la menopausia y de ciertas enfermedades como la oste oporosis, las enfermedades cardiovasculares y el cncer. 8.3. Esfin olpidos Los esfin olpidos son componentes estructurales de todas las clulas eucariticas loc alizados principalmente en las membranas, influenciando su estabilidad y fluidez . Durante las dos ltimas dcadas se ha descubierto el papel de los metabolitos de e sfin olpidos como se undos mensajeros y su funcin en la re ulacin de un amplio espe ctro de procesos que re ulan la proliferacin y la muerte celular. Los esfin olpidos son constituyentes minoritarios de los alimentos, aunque estn pr esentes en cantidades relativamente elevadas en los productos lcteos, la carne, l os huevos y las le uminosas; en los productos animales abunda la esfin omielina, y en los ve etales los cerebrsidos. Los esfin olpidos no son nutrientes esenciales pero se ha observado que pueden in fluenciar la respuesta inmunol ica del sistema linfoide asociado a las mucosas, p articularmente del intestino del ado, y tienen un papel quimiopreventivo en el cn cer experimental de colon y de piel. No obstante, se desconocen los mecanismos m oleculares de estos efectos, si bien parece que la principal accin se debe a una induccin de la apoptosis mediada por la inhibicin de la PKC y, posiblemente, a la re ulacin de la expresin de la -catenina, una protena de adhesin celular que conecta la cadherina-E a la actina del citoesqueleto. IX.- LA CALIDAD CIENTFICA EN LA NUTRIGENMICA A medida que se van abriendo nuevos campos en la ciencia y la tecnolo a, van ene rando incertidumbre sobre los problemas que tericamente deben resolver, ya que l a propia investi acin revela la complejidad de la ciencia en cuestin. La incertidu mbre cientfica tiene su efecto sobre la evaluacin de los ries os y beneficios que la innovacin ofrece a la sociedad. Paradjicamente, justo cuando desearamos recurrir a la ciencia para resolver los interro antes sobre las consecuencias sociales d e las nuevas tecnolo as, no slo se cuestiona la validez de las herramientas cientf icas, sino que adems puede asumir el primer plano su posible efecto de desestabi lizacin o perjuicio social. Ahora para miti ar esta desestabilizacin existen dos estrate ias para corre ir e sta situacin. Una consiste en intentar reducir la incertidumbre mejorando la cien cia y la tecnolo a; la se unda en determinar con precisin el potencial de desesta bilizacin o perjuicio social y buscar estrate ias polticas, econmicas, jurdicas o no rmativas para miti ar el ries o. El resultado que se pretende es establecer un c onsenso poltico y llenar las la unas de conocimiento, as como reducir la posibilid ad de raves consecuencias sociales adversas derivadas de la implantacin de la in novacin tecnol ica y cientfica. Esta caracterizacin apunta a un marco de anlisis y a determinadas tcnicas de resolucin de problemas en el que se pueden involucrar mtodo s de evaluacin de la solidez de la ciencia para tomar decisiones sobre el estado del campo cientfico, tambin para establecer un rado de confianza acerca de las pr edicciones de beneficios y ries os que se derivan de la tecnolo a. La incertidumbre en nutri enmica Es demasiado pronto para afirmar que la nutri enmica en su estado actual, en com paracin con otros campos con un historial consolidado, como por ejemplo la vacuno lo a, disciplina que justifica la asuncin de ries os pequeos pero raves a cambio d e beneficios importantes a lar o plazo. Por ello la nutri enmica necesita un hist orial. Ahora, slo intentando aplicar esta ciencia en contextos clnicos, de sanida d pblica o de relacin directa con el consumidor se obtendr la experiencia necesari a para juz ar desde varios puntos de vista la utilidad y se uridad de la discipl

ina. La nutri enmica tendr un historial en tanto en cuanto exista actividad en est e campo. Los escpticos ante la tecnolo a critican el reducido nmero de enes analizados en l as aplicaciones actuales de la nutri enmica basadas en consumidores o pacientes. Supon amos que se considera que la nutri enmica se habr consolidado cuando se con ozcan las interacciones entre nutrientes y enes hasta el punto de poder realiza r predicciones fiables de los efectos sobre la salud individual. Cruzar este umb ral implica la superacin de dos fuentes principales de incertidumbre: el rado de conocimiento sobre las interacciones entre enes y nutrientes y la capacidad d e predecir los resultados individuales. Una consideracin superficial del campo de la nutri enmica puede llevarnos a creer que en este campo hay ms artculos de revisin que de investi acin. Pero el nmero de ar tculos de revisin indica que la comunidad cientfica intenta consolidar y definir el campo en su estado actual. Muchas de las fuentes tratan de incertidumbre cientfi ca. Le- nore Arab, ar umenta que no se ha realizado la suficiente investi acin bsi ca para respaldar recomendaciones nutricionales y menos para ofrecer una nutric in personalizada. Ha a et al. coinciden y afirman que las deficiencias en el est ablecimiento de perfiles enticos en las investi aciones actuales reducen la capa cidad de confirmar, a partir de los estudios de asociacin epidemiol ica, conclusio nes sobre la relevancia clnica de las interacciones entre nutrientes y enes. Tam bin Muller y Kersten destacan la necesidad de disponer de datos mejores, ar ume ntando que la nutri enmica se ve entorpecida por la escasez de buenas "herramient as moleculares" para analizar sistemas complejos y reclaman nuevos biomarcadores . Los biomarcadores de exposicin, podran ayudar a corre ir el problema de la poca fiabilidad de las in estas declaradas por los participantes en los estudios, y podra reducir la necesidad de ensayos de alimentacin controlada. Asimismo, existe la preocupacin de que, a pesar del rpido incremento de los polimorfismos conocido s, se ha avanzado menos en su encaje en el rompecabezas complejo y multifactor ial de la pato enia. Mathers observa que es necesario trabajar ms para comprend er la funcin de los nutrientes en la epi entica y la expresin de los enes. Por lti mo, Ordovs y Corella ar umentan que las incertidumbres en la nutri enmica sur en d e la falta de conocimientos en el mbito de los sistemas y defienden que es necesa rio mejorar el diseo de los experimentos, ya que la investi acin en nutri enmica su ele consistir en estudios epidemiol icos retrospectivos, en lu ar de en una expe rimentacin prospectiva con rupos controlados. Adems, destacan la importancia de u n mejor uso de la estadstica para analizar las asociaciones, as como una mejora en las herramientas para estudiar y visualizar las interacciones complejas entre n utrientes y enes. Fuentes de incertidumbre cientfica en la nutri enmica Datos de evaluacin diettica imprecisos Poco desarrollo de las conexiones causales entre: enmica y entica; Falta de bi omarcadores; I norancia de la conexin entre dieta y epi entica; Conexin entre p olimorfismos y pato enia de enfermedades multifactoriales; Uso secundario de da tos retrospectivos; Escasez de estudios prospectivos controlados; La unas esta dsticas y computacionales. La evaluacin de la tecnolo a La misin de la evaluacin de la ciencia y la tecnolo a es ayudar a identificar las fuentes de incertidumbre, juz ar el ries o correspondiente y el anlisis de los po sibles mtodos para miti ar las consecuencias de la incertidumbre. Este tipo de ev aluacin de la tecnolo a tiene por objeto reunir en i ualdad de condiciones las con sideraciones cientficas y sociales para comprender su interaccin y las implicacion es de las innovaciones cientficas y tecnol icas. Las fuentes intrnsecas de incertidumbre y ries o en nutri enmica plantean diferen tes problemas para evaluar la nutri enmica. La incertidumbre en nuestra comprensin de la nutri enmica, tiene dos fuentes principales. La primera es la complejidad

intrnseca de los sistemas objeto de estudio, una reducida probabilidad de que la nueva informacin se presente de forma coherente en los casos individuales. La se unda fuente procede de la falta de conocimientos sobre la ciencia, que puede div idirse en los casos en que la informacin obtenida se considera poco fiable porque es inexacta o se encuentra en los lmites de la relevancia estadstica, y por otro lado las incertidumbres estructurales provocadas por la i norancia o por interp retaciones discrepantes sobre los datos disponibles. Los ries os extrnsecos o est rictamente sociales de la nutri enmica corresponden a los efectos ticos, econmicos y jurdicos que plantean el desarrollo y la aplicacin de esta disciplina. Puede que sean necesarias directrices concretas para la investi acin, como las que desarro lla la Or anizacin Europea de Nutri enmica (NuGO). El mayor reto consistir en estab lecer qu efectos sobre la salud se consideran respaldados por la ciencia actual X.- EL IMPACTO DE LA NUTRIGENMICA EN LA INDUSTRIA ALIMENTARIA Los estudios de opinin en cuanto a la alimentacin, se han focalizado en el problem a de la controversia enerada por las nuevas tcnicas a robiotecnol icas y el desar rollo de alimentos modificados enticamente (MG). Mltiples facetas en las actitudes de los consumidores ante la a ricultura biotecn ol ica. Es necesario darles a conocer a los consumidores informacin sobre la biote cnolo a aplicada al sector a ropecuario tanto las aplicaciones a robiotecnol ica s que procuren beneficios medioambientales Como las que poseen modificaciones n icas que representaban beneficios directos para los consumidores, tales como la mejora en el valor nutritivo o en el sabor. En lo concerniente a la calidad, el sabor y la variedad de los alimentos, mejoras en la salud y la nutricin, la redu ccin en el empleo de productos qumicos y pesticidas, la reduccin en precios, las me joras en las plantas y en sus rendimientos de cultivo. Tambin revelaban un eleva do rado de apoyo a las polticas de informacin en el etiquetado (aadir informacin a lo ya indicado en las etiquetas con informacin sobre nutricin, in redientes y trmin os que asociaran tales productos alimenticios con la in eniera entica) Es importante informar al consumidor y hacer valer y respetar las normativas del mismo ante la decisin de compra, y el acto implicado como usuario en la valoracin de los productos y de la distincin operativa entre los conceptos de informacin y de conocimiento. Los expertos sostienen posiciones diferentes respecto a la se uridad de los alimentos MG. Muchos cientficos consideran que los cultivos MG (tra ns nicos) son tan se uros como los convencionales; otros, advierten del ries o d e efectos ne ativos no previsibles; un tercer rupo sostiene posiciones crticas d e carcter esencial asociadas a los ries os de la intervencin humana sobre el mater ial hereditario. Ahora, la Comisin Europea ha financiado a lo lar o de ms de una dcada proyectos, ta nto de carcter experimental como analtico y prospectivo. Estos estudios han abarca do tanto el terreno de la se uridad de los productos MG en lo que respecta a la salud, adopcin de tcnicas de evaluacin especficas para cada carcter entico y cada cul tivo. Por otro lado, la consecucin de la confianza de los consumidores es un obj etivo clave como se reconoce en toda la investi acin de carcter social. El caso de los alimentos funcionales. Los alimentos funcionales son los alimento s de componentes activos biol icamente que pueden optimizar el bienestar fsico y mental y reducir el ries o de enfermedades. La ciencia de la nutricin busca un nu evo concepto de "nutricin positiva" u "ptima. La relacin entre dieta y salud tambin ha ido creciendo, aunque este tipo de alimentos no est reconocido todava en la le islacin europea. Este desfase entre el inters y la concienciacin de los consumidore s y la normativa en Europa ha llevado a la Comisin Europea a promover una Accin Cnc ertada Functional Food Science in Europe, (FUFOSE) con el objetivo de desarrolla r y establecer una aproximacin apoyada en ar umentos cientficos que sustente el de sarrollo de productos con efectos beneficiosos sobre funciones fisiol icas bien i dentificadas, que puedan contribuir a la mejora en el estado sanitario y de bien estar de un individuo (funciones fisiol icas y psicol icas) y reducir el ries o de

enfermedad (por nutrientes especficos o por efectos catalticos). La nutricin personalizada y la nueva disciplina La combinacin del concepto de "nutricin personalizada" con el desarrollo cientifi co-tcnico de la "nutri enmica" implica el establecimiento de recomendaciones dietti cas individuales, basadas en la disponibilidad de conocimientos sobre los requi sitos nutritivos, el estado nutricional y la constitucin entica de cada individuo con el objetivo de reducir el ries o de enfermedad. La nutri enmica,tambin llama da enmica nutricional, es un producto claro de la llamada era post enmica y que , de acuerdo con ello, reclama la descripcin de cada una de las protenas expresada s por los enes respectivos (protemica) as como del conjunto interactivo de las p rotenas que forman parte de un mdulo. En Nature Medicine del Director del Laboratorio de Genmica y Nutricin de la Tufts University, Jos Ordovs, apunta que las dietas que se disean para adecuarlas a los enes de las personas estn basadas en evidencia cientfica, Aunque no se pueda dec ir que (esta prctica) est lista para aplicaciones pblicas o clnicas.