Sistema Nervioso Autonomo

UNIVERSIDAD FEDERICO VILLARREAL
SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

INTRODUCCION El sistema nervioso se puede dividir en dos grandes componentes: 1. Sistema nervioso central: incluye las estructuras nerviosas del cerebro y mdula espinal situadas dentro del crneo y conducto raqudeo respectivamente y 2. Sistema nervioso perifrico que a su vez involucra a todos los axones aferentes y eferentes del S.N.C y a las neuronas localizadas por fuera de esas estructuras centrales. A su vez el S.N.P. puede dividirse en: a) Sistema nervioso somtico, voluntario, que inerva exclusivamente al msculo esqueltico y cuyos axones emergen del S.N.C. y siguen sin interrupcin hasta hacer sinapsis en las uniones neuromusculares y b) Sistema nervioso autnomo, involuntario, que controla las funciones viscerales del cuerpo. Este se activa principalmente por centros situados en mdula espinal, tallo cerebral e hipotlamo. Del mismo modo, porciones de la corteza cerebral (corteza lmbica) pueden transmitir impulsos a los centros inferiores y, de sta manera, influir en el control autnomo. El S.N.A. es predominantemente un sistema eferente que transmite impulsos desde el S.N.C. hacia rganos perifricos. Estos efectos incluyen: control de la frecuencia cardaca y fuerza de contraccin, contraccin y dilatacin de vasos sanguneos, contraccin y relajacin del msculo liso en varios rganos, acomodacin visual, tamao pupilar y secrecin de glndulas exocrinas y endocrinas. Los nervios autnomos constituyen todas las fibras eferentes que abandonan el S.N.C., excepto aquellas que inervan el msculo esqueltico. Hay algunas fibras autonmicas aferentes (transmiten informacin desde la periferia al S.N.C.), las cuales se encargan de mediar la sensacin visceral y la regulacin de reflejos vasomotores y respiratorios, por ej. los barorreceptores y quimiorreceptores del seno carotdeo y arco artico los cuales son importantes en el control del ritmo cardaco, presin sangunea y actividad respiratoria. Estas fibras aferentes son transportadas al S.N.C. por nervios autonmicos principales como el vago, el esplcnico o nervios plvicos. A menudo el S.N.A. funciona por medio de reflejos viscerales, es decir, las seales sensoriales que entran en los ganglios autnomos, la mdula espinal, el tallo cerebral o el hipotlamo pueden dar lugar a respuestas reflejas adecuadas que son devueltas a los rganos para controlar su actividad. Reflejos simples terminan en el rgano interesado mientras que reflejos mas complejos son controlados por centros autonmicos superiores en el S.N.C., principalmente el hipotlamo. El S.N.A. se divide en: sistema nervioso simptico y sistema nervioso parasimptico con bases anatmicas y funcionales diferentes. Ambos sistemas consisten en fibras preganglionares mielinizadas las cuales hacen conexiones sinpticas con fibras postganglionares no mielinizadas las cuales inervan a los rganos efectores. Estas sinapsis ocurren usualmente en lugares denominados ganglios. La mayor parte de los rganos son inervados por fibras provenientes de ambas divisiones del S.N.A., y la respuesta es usualmente opuesta (por ej. el vago enlentece el corazn mientras los nervios simpticos aumentean la frecuencia cardiaca y la contractilidad), aunque sta puede ser semejante (por ej. en glndulas salivales).
Terapia Fisica y Rehabilitacion
Sistema Nervioso Autnomo. En azul se observa el Sistema parasimptico y en rojo el Sistema simptico.
ANATOMA FISIOLGICA DEL S.N. SIMPTICO Los nervios simpticos tienen su origen en la mdula espinal, entre los segmentos D1 y L2, desde donde pasan primero a la cadena simptica y desde ah a los tejidos y rganos que son estimulados por ellos. Cada va simptica desde la mdula espinal al tejido estimulado se compone de dos neuronas, una preganglionar y una posganglionar. El cuerpo celular de cada neurona preganglionar se halla en el asta intermediolateral de la mdula espinal y sus fibras atraviesan la raz anterior de la mdula hasta el correspondiente nervio raqudeo (Nervio mixto que consta de una raiz anterior motora y una posterior sensitiva). Estas neuronas estn a su vez inervadas por axones descendentes que transcurren entre los fascculos anterolaterales de la mdula y que se originan en hipotlamo, ncleos del bulbo y otros ncleos centrales. Inmediatamente despus de que el nervio raqudeo abandona la columna las fibras simpticas preganglionares dejan el nervio formando la rama blanca hasta llegar a uno de los ganglios de la cadena simptica. Desde all las fibras pueden seguir uno de los tres pasos siguientes: a) Hacer sinapsis con neuronas posganglionares en el ganglio en que penetra. b) Ascender o descender por la cadena ganglionar paravertebral y establecer sinapsis en uno de los otros ganglios de la misma. (22 pares dispuestos a ambos lados de la columna vertebral) c) Recorrer una distancia variable por la cadena, atravesar uno de los nervios simpticos que irradian a partir de la misma y terminar en uno de los ganglios prevertebrales. (ganglio celaco, cervical superior e inferior, mesentrico inferior y artico-renal) La neurona posganglionar tiene entonces su origen en uno de los ganglios de la cadena simptica o en uno de los ganglios prevertebrales. Desde cualquiera de estos dos puntos de partida las fibras posganglionares viajan a sus destinos en los diversos rganos. Estas fibras pueden ser de dos tipos: Algunas vuelven a penetrar desde la cadena simptica hacia los nervios raqudeos formando las ramas grises a todos los niveles de la mdula espinal y se extienden a todas partes del cuerpo por los nervios que inervan al msculo esqueltico; otras son las fibras viscerales (nervio esplcnico) que nacen de los ganglios laterovertebrales o de los prevertebrales y se dirigen al rgano al que estan destinadas directamente o despus de haber entrado en la composicin de un plexo nervioso simptico. Distribucin por segmentos de los nervios simpticos Las vas simpticas que tienen su origen en los diferentes segmentos de la mdula espinal no se distribuyen necesariamente en la misma parte del cuerpo que las fibras del nervio raqudeo procedente de los mismos segmentos. Las fibras simpticas del segmento medular D1 ascienden por la cadena simptica hasta la cabeza; desde D2 hacia el cuello; desde D3, D4, D5, D6 al trax; desde D7, D8, D9, D10, D11 al abdomen y desde D12, L1, L2 a las piernas. La distribucin de los nervios simpticos que llegan a cada rgano viene determinada en parte por la posicin en que se origina el rgano en el embrin, por ej. el corazn recibe muchas fibras nerviosas simpticas de la porcin del cuello de la cadena simptica porque el corazn se origina en el cuello del embrin. Algunas fibras preganglionares no hacen sinapsis en la cadena simptica sino que viajan por el nervio esplcnico y hacen directamente sinapsis con las clulas cromafines en la mdula adrenal las cuales secretan adrenalina y noradrenalina a la corriente sanguinea. Anatoma fisiolgica del S.N. Parasimptico Esta divisin tiene su origen principal en cerebro medio o mesencfalo, mdula oblongata y la porcin sacra de la mdula espinal. Las fibras nerviosas parasimpticas abandonan el S.N.C. por los nervios craneales III, VII, IX y X y por los nervios raqudeos S2 y S3 y ocasionalmente por S1 y S4. La mayora de las fibras nerviosas parasimpticas se encuentran en el nervio vago que pasa a la totalidad de las regiones torcica y abdominal del cuerpo. Este nervio proporciona inervacin parasimptica al corazn, pulmones, esfago, estmago, intestino delgado, mitad proximal del clon, hgado, vescula biliar, pncreas y porciones superiores de los urteres.
Las fibras parasimpticas del III par craneal van a los esfnteres de las pupilas y a los msculos ciliares de los ojos. Las del VII par pasan a las glndulas lacrimales, nasales y submandibulares, y, fibras del IX par llegan a la glndula partida. Las fibras parasimpticas sacras se unen formando los nervios plvicos que abandonan el plexo sacro a cada lado de la mdula y distribuyen sus fibras perifricas al clon descendente, recto, vejiga, porciones inferiores de los urteres y genitales externos para producir estimulacin sexual. El sistema parasimptico, al igual que el simptico, tiene neuronas pre y posganglionares, no obstante, las fibras preganglionares pasan sin interrupcin hasta el rgano que van a controlar en cuya pared se hallan las neuronas posganglionares en las cuales hacen sinapsis y luego fibras posganglionares cortas salen de las neuronas para diseminarse por la sustancia del rgano. NEUROTRANSMISORES La acetilcolina es el neurotransmisor preganglionar de ambas divisiones del S.N.A. (simptico y parasimptico) y tambin de las neuronas posganglionares del parasimptico. Los nervios en cuyas terminaciones se liberan acetilcolina se denominan colinrgicos. La noradrenalina es el neurotransmisor de las neuronas simpticas posganglionares. Los nervios en los cuales se libera noradrenalina se llaman adrenrgicos. Dentro de los impulsos simpticos eferentes las neuronas posganglionares que inervan glndulas sudorparas crinas y a algunos vasos sanguineos que riegan la musculatura esqueltica son de tipo colinrgico. Tanto la acetilcolina como la noradrenalina actan sobre los diferentes rganos para producir los efectos parasimpticos o simpticos correspondientes. a. El sistema nervioso simptico: Las tres catecolaminas naturales, noradrenalina, adrenalina y dopamina, se sintetizan a partir del aminocido tirosina que se encuentra en cualquier dieta y es captado de la circulacin por un proceso de transporte activo hacia el interior axonal. Este aminoacido primero se hidroxila y forma dopa, luego se descarboxila para dar dopamina y finalmente se hidroxila en posicin beta de la cadena lateral para formar noradrenalina la cual se metila por accin de la N-metiltransferasa formando adrenalina. Las principales transformaciones metablicas de las catecolaminas son llevadas a cabo por
dos enzimas: la catecol-O-metil-transferasa que es importante en el metabolismo de las catecolaminas circulantes y la mono-amino-oxidasa que, aunque tiene un papel limitado en el metabolismo de catecolaminas circulantes, es importante para regular los depsitos de catecolaminas situados en las terminaciones perifricas de los nervios simpticos. Tanto en la mdula suprarrenal como en terminaciones nerviosas simpticas, las catecolaminas se acumulan en granulaciones subcelulares y se liberan por exocitosis. En la mdula suprarrenal la secrecin de catecolaminas es estimulada por la acetilcolina de las fibras simpticas preganglionares y se producen una vez que la entrada de calcio desencadena la fusin de la membrana de las granulaciones cromafines con la membrana celular. En la mdula suprarrenal el 85 % de las catecolaminas es adrenalina. Las terminaciones nerviosas perifricas del simptico forman un retculo o plexo de donde salen las fibras terminales que se ponen en contacto con las clulas efectoras. Toda la noradrenalina de los tejidos perifricos se encuentra en las terminaciones simpticas en las cuales se acumula en partculas subcelulares anlogas a las granulaciones cromafines de la mdula suprarrenal. La liberacin de noradrenalina en las terminaciones nerviosas se produce en respuesta a los potenciales de accin que se propagan por dichas terminaciones.
La sinapsis permite a las neuronas comunicarse entre s, transformando una seal elctrica en otra qumica.
RECEPTORES ADRENRGICOS: Las catecolaminas influyen sobre las clulas efectoras reaccionando con unos receptores especficos de la superficie celular. El receptor, al ser estimulado por catecolaminas, pone en marcha una serie de cambios en la membrana que van seguidos de una cascada de fenmenos intracelulares que culminan en una respuesta mensurable. Hay dos clases de receptores adrenrgicos conocidos como alfa y beta. Estas dos clases se subdividen nuevamente en otras que poseen distintas funciones y que pueden ser estimulados o bloqueados por separado. La noradrenalina y la adrenalina tienen efectos diferentes al excitar a los receptores alfa y beta. La noradrenalina excita principalmente a los receptores alfa y en pequea medida a los beta. La adrenalina acta sobre ambos tipos de receptores por igual.
ADRENALINA
NORADRENALINA
Estructura Molecular de los 2 tipos de receptores Adrenergicos
b. El sistema nervioso parasimptico: El neurotransmisor acetilcolina se sintetiza en la terminal axonal y se deposita en vesculas sinpticas. Esta sntesis se realiza por unin del grupo acetilo de la acetilcoenzima A con la colina. La acetilcoenzima A se produce en las mitocondrias de la terminal axonal por unin de la coenzima A con grupos acetilos del adenil-acetato (ATP + acetato) gracias a la accin de la acetilquinasa. La colina que ingresa desde el lquido extracelular al axoplasma por transporte activo (captacin colnica) se transforma en acetilcolina previa transferencia de grupos acetilo de la acetil-Co-A por accin de la enzima acetil-transferasa de colina. La captacin colnica sera el mecanismo regulador de la sntesis de acetilcolina. La colina proviene principalmente de la hidrlisis o biotransformacin de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. - RECEPTORES COLINRGICOS: La Acetilcolina es el primer neurotransmisor descubierto. Se sintetiza a partir de la colina srica. La acetilcolina esta formada por dos componentes acetato y colina, los cuales se unen mediante la accin de al acetilcolina transferasa, esta reaccin tienen lugar en su mayor parte en los terminales nerviosos ms que en otras regiones neuronales. Neurotransmisor de frmula qumica CH3-CO-O-CH2-CH2-N-(CH3)3 que se libera de las vesculas sinpticas para propagar impulsos por la brecha sinptica perteneciente a axones de motoneuronas y neuronas colinrgicas, tanto pre y postganglinicas, como parasimpticas. Se encuentra en las neuronas motoras de la espina dorsal, en las neuronas preganglionares del SNA y en las neuronas postganglionares del SNP. Las vas colinrgicas se proyectan desde los ncleos basales de Meynert, situados en el plido, al crtex (frontal y parietal principalmente), y al tlamo, amgdala e hipocampo. Los receptores colinrgicos se dividen en nicotnicos y muscarnicos. Los receptores nicotnicos se unen a los canales inicos, son ms rpidos y generalmente excitatorios, se bloquean por el curare y se estimulan por la nicotina y la acetilcolina. Los receptores muscarnicos se unen a la protena G, son ms lentos, son excitatorios o inhibitorios, son bloqueados por la atropina y estimulados por la muscarina, pilocarpina y acetilcolina. La Colina es transportada del plasma a las neuronas gracias a la actividad de sistemas de transporte de alta y baja afinidad; el de alta afinidad es exclusivo de neuronas colinrgicas y dependiente del Sodio extracelular. La Colina puede desempear un rol importante en procesos neuroqumicos relacionados con la regulacin del afecto. Se han reportado altos niveles cerebrales de Colina asociados a nimo depresivo. Basados en estudios de resonancia magntica electroscpica, se ha intentado probar si los bipolares cicladores rpidos y resistentes al Litio presentaban niveles bajos de Colina en los ganglios basales pero, aunque los resultados fueron positivos, los estudios no alcanzan niveles de significancia estadstica.
La Acetilcolina es la substancia encargada de la transmisin de impulsos nerviosos de las neuronas pre a las postganglionares, en los ganglios del sistema nervioso autnomo. A nivel del sistema nervioso parasimptico tambin media la transmisin entre la neurona postganglionar y el rgano efector. Adems, es el mediador de la transmisin nerviosa de la placa motora terminal. Existen grandes diferencias en los efectos que desencadena la Acetilcolina en diferentes sitios de transmisin colinrgica: FUNCIONES MOTORAS: La inyeccin intraarterial cercana de Acetilcolina, produce contraccin muscular similar a la causada por estimulacin del nervio motor. Disminucin del potencial de reposo en msculo intestinal aislado y aumento en la frecuencia de produccin de espigas, acompaado de incremento en la tensin. En el sistema de conduccin cardaca, nodos S-A y A-V, produce inhibicin e hiperpolarizacin de la membrana de la fibra; y disminucin pronunciada en la velocidad de despolarizacin. Regulacin central de la funcin motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que contrarresta la accin inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervacin colinrgica de los vasos sanguneos es limitada, los receptores muscarnicos colinrgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpticos. El efecto vasodilatador sobre los vasos sanguneos aislados requiere la presencia de un endotelio intacto. La activacin de los receptores muscarnicos produce liberacin de una substancia vasodilatadora Factor relajante derivado del endotelio que difunde hasta el msculo liso produciendo relajacin. FUNCIONES NEUROENDOCRINAS: Aumenta la secrecin de vasopresina por estimulacin del lbulo posterior de la hipfisis. Disminuye la secrecin de prolactina de la hipfisis posterior. FUNCIONES PARASIMPATICAS: Interviene en la ingestin de alimentos y en la digestin, en los procesos anablicos y el reposo fsico. Aumenta el flujo sanguneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal. Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia cardaca. FUNCIONES SENSORIALES: Las neuronas colinrgicas cerebrales forman un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva amplias reas de la corteza cerebral y es probablemente idntico al sistema activador reticular, adems de mantener la consciencia parecen intervenir en la transmisin de informacin visual, tanto en el colculo superior como en la corteza occipital. La acetilcolina tambin interviene en la percepcin del dolor y la memoria. La Acetilcolina, ster actico de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unin de Colina con cido actico, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesculas sinpticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisin del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hgado y luego transportado a la neurona por va hemtica; y el cido actico proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial. La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la accin de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa). La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es especfica de las terminaciones nerviosas colinrgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesculas sinpticas. Se estima que cada vescula contiene 1,000 a 50,000 molculas de Acetilcolina; y una sla terminacin nerviosa motora contiene 300,000 o ms vesculas. La colina es sintetizada, en primer lugar en el hgado y es transportada a otros rganos por va sangunea. La colina libre se capta especficamente en los terminales nerviosos colinrgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La colina es sintetizada, en primer lugar en el hgado y es transportada a otros rganos por va sangunea. La colina libre se capta especficamente en los terminales nerviosos colinrgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na.
La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrlisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas clulas gliales parece existir un sistema de captacin de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica. Esta situacin ha permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal inico del potasio. La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes reas de asociacin. El acetato se deriva de la glucosa por va del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA. La acetilcolina transferasa es una protena globular, se encuentra en el cerebro. La regulacin de al sntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control. Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato. En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin libre de clulas por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los terminales nerviosos, aunque tambin se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos molculas, liberando los propios precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina. La importancia del Ca en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se sabe +2 que son necesarios cuatro iones de Ca para abrir una vescula colinrgica y que es -4 imprescindible mantener una concentracin de calcio extracelular mnima de 10 M para que la conduccin de un impulso nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por tanto, la +2 eliminacin del Ca extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la competencia del +2 magnesio (Mg ), disminuye e incluso inhibe la liberacin de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica. La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significacin es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formacin reticular, que responde con activacin en una tercera parte de la misma y en una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin. A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activacin y otras con inhibicin. El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el hipotlamo, la activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin parece ser responsabilidad de la accin colinrgica la liberacin de neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo, parece prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema talmico difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin anticolinrgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con sndromes caractersticos como prdida de memoria y atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin.
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La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular de colina, la cual est determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso. Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la sntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no puede saturarse, y la sntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina. La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca extracelular, el cual entra en la neurona cuando est despolarizada. La mayora de los investigadores creen que una corriente de +2 Ca dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento nico. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposicin rpida o depsito y fuentes reserva o estacionarias.
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Liberacin de Acetilcolina Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberacin de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberacin de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su sntesis en el tejido para rellenar los depsitos. En un cerebro normal, los niveles de dopamina y acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.
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Desde el ncleo caudado y el putamen, existe una va hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (cido gamma aminobutrico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra enva axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta va mutua mantiene cierto grado de inhibicin de las dos reas y su lesin provoca una serie de sndromes neurolgicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la prdida de la secrecin de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo seales excitatorias a todos los ncleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una prdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los sntomas. Histolgicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque tambin pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmticas compuestas por protenas, cidos grasos libres, esfingomielina y polisacridos. Inactivacin de la Acetilcolina El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentracin de Acetilcolina en las vesculas sinpticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparacin del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una nica relacin entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a al hendidura sinptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinpticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. La AchE es una glucoprotena globular que esta presente en los nervios, msculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a travs de al neurona mediante flujo axoplasmico.
La degradacin hidroltica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminacin nerviosa, gracias a la accin de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biognicas en su mayora son desactivadas por recaptacin en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captacin altamente efectivos y especficos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta
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afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivacin por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivacin de las aminas y aminocidos neurotransmisores; y que la degradacin enzimtica en el caso de la Acetilcolina es una excepcin a la regla. La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinrgicas (dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinrgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpticas y ncleo caudado. El plasma sanguneo contiene un tipo inespecfico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa srica o Butiril Colinesterasa). Receptores postsinpticos En cuanto a la organizacin del sistema nervioso colinrgico, la subtipificacin de los receptores en este sistema se bas inicialmente en la actividad farmacolgica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificacin se dio mucho antes de la determinacin de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarnicos y d-tubocurarina en los receptores nicotnicos apoyaron el argumento de que existen mltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotnicos son iguales, aquellos encontrados en la unin neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el ms potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotnicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el ms potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente. Los receptores muscarnicos tambin tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazn de los mamferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el msculo liso y glndulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.
La complejidad intrnseca y la multiplicidad de receptores colinrgicos se hacen evidentes tras la dilucidacin de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotnico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarnicos, de M1 a M5. Los
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subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes protenas G, generando desde aqu distintos procesos celulares. En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisin colinrgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatmicas discretas en el sistema nervioso perifrico. Los receptores nicotnicos se encuentran en los ganglios perifricos y en los msculos esquelticos. En la enervacin del msculo esqueltico, los receptores se congregan en la unin o en el rea postsinptica de la placa terminal. En la denervacin, los receptores estn distribuidos a lo largo de la superficie del msculo. Los receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinpticas tanto en los ganglios simpticos como en los parasimpticos y en la glndula adrenal. Los receptores muscarnicos son responsables de la neurotransmisin parasimptica postganglional. Algunas reacciones simpticas, como la sudoracin y piloereccin, son tambin mediadas a travs de los receptores muscarnicos.
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En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinrgicos especficos. Por ejemplo, las clulas de Renshaw en la mdula espinal tienen un papel en la modulacin de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que acta sobre los receptores nicotnicos. Algunas reas del cerebro, como el tectum ptico cuentan principalmente en las reacciones nicotnicas. Los receptores muscarnicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral. Respecto a la neurotransmisin en los ganglios autonmicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiolgico primario que sigue a la estimulacin nerviosa preganglionar, es la despolarizacin rpida de los lugares postsinpticos por liberacin de ACh que acta en los receptores nicotnicos. Su activacin da lugar a un potencial sinptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a travs de un canal catinico. Este mecanismo es virtualmente idntico al que se da en la unin neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarizacin y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotnicos bloquean competitivamente la transmisin ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusin del canal. Varios hechos secundarios amplan o suprimen esta seal. stos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardo lento; y un potencial postsinptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarnicos, y proviene de la disminucin de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsinptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenrgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinpticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberacin de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duracin de accin que el PEPS rpido. Estos hechos secundarios varan dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirn la eficiencia de la transmisin ganglionar ms que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarnicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Ms bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulacin repetida. Receptores Nicotinicos Son protenas pentamricas compuestas de subunidades heterlogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen tambin como pentmeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotnico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetra. Las subunidades muestran secuencias de aminocidos homlogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminocidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias nicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotnicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autnomo, y los N2 en la placa terminal muscular. Se caracterizan por una respuesta rpida, acta mediante despolarizacin directa de al membrana postsinptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinrgicas actan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la funcin de receptor en el msculo esqueltico intacto, y este descubrimiento llev directamente a la identificacin y consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la ACh en el pez torpedo.
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La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian. La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminucin de la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no vare. La prdida de respuesta por una exposicin previa al agonista se llama desensibilizacin. RECEPTORES MUSCARINICOS Constituyen el tipo predominante de receptor colinrgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores estn involucrados en los trastornos afectivos, como depresin y mana. Estos receptores son glucoprotenas pertenecientes a una superfamilia de glucoprotenas receptoras cuyas funciones estn mediadas por interaccin con Protenas G. Gracias a la clonacin molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarnicos, de estos los ms conocidos son el M1 y el M2.
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Son ms lentos en su respuesta y parecen actuar a travs de GMP cclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrpico. Las sinpsis muscarinicas se hallan en el msculo liso, msculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en nmero, en un factor de 10 a 100. En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que decir que el receptor nicotnico es ms semejante a otros canales inicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarnico. El receptor muscarnico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos), el cual transduce su seal a travs de las membranas por interaccin con protenas adheridas a GTP. Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen inhibicin de la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin de canales inicos. La inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es ms aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activacin de receptores adrenrgicos con catecolaminas. La adicin simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminucin de la activacin de la protena quinasa dependiente de AMPc y una disminucin de la fosforilacin del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarnico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la activacin de una protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molcula compite con la protena G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulacin de la adenil ciclasa.
Bloqueo de la transmisin neuromuscular Existen tres tipos de receptores nicotnicos en la unin neuromuscular, dos situados en la superficie muscular y uno en la terminacin del nervio parasimptico. A la llegada del impulso nervioso se liberan molculas de acetilcolina a partir de la terminacin nerviosa presinptica, cruza el espacio sinptico y estimula los receptores postsinpticos permitiendo el flujo de iones a travs de ellos despolarizando la placa terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.
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Los receptores postsinpticos estn situados justo al lado opuesto de donde se liberan las molculas de acetilcolina, estos, en nmero de cinco, tienen las denominaciones de a, b, d y e, distribuidas concntricamente existen dos subunidades a, una molcula de acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos molculas de acetilcolina estimulan simultneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha estimado que 400000 receptores se abren para crear el estmulo suficiente para crear el potencial que desencadena la contraccin muscular. Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina, por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho ms tiempo causando despolarizacin y posteriormente el bloqueo neuromuscular. Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad alfa por lo menos, inhibicin competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal inico, no se despolarizar la membrana y el msculo quedar flcido. Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito: Despolarizantes. No Despolarizantes. Drogas Despolarizantes La succinilcolina es la nica droga no despolarizante disponible, posee una estructura similar a la de dos molculas de acetilcolina. El inicio de accin de esta droga, es rpido, alrededor de 1 minuto y su duracin es cortas 17 a 8 minutos, por las caractersticas de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rpidas lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiracin gstrica. Los efectos colaterales son clnicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragstrica. Se ha asociado al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis hipermetablica puede ser controlada con la infusin de Dantrolene lo que demostr una reduccin a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutacin gen receptor de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el msculo esqueltico como causante de este desorden. Drogas No Despolarizantes Estas drogas se desarrollaron a partir del ao 1942, son compuestos derivados del amonio cuaternario y poseen en su estructura molculas por lo menos un tomo de nitrgeno cargado positivamente. Se pueden dividir en: Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio, Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio. Aminas Cuaternarias: Galamina Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio. Por su mecanismo de accin, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que la succinilcolina por lo que su efecto de accin es ms lento, tienen un mayor tiempo de duracin lo que las hace ms aptas para su uso en procedimientos que requieren uso prolongado de relajacin muscular como cirugas prolongadas.
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Agonistas muscarnicos Los agonistas muscarnicos estimulan la hidrlisis de fosfoinositol por activacin de una fosfolipasa C especfica de fosfoinositol. La activacin de la fosfolipasa C puede ser mediada a travs de una protena adherida a GTP. La hidrlisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca2+ y de la protena quinasa dependiente de fosfolpidos (protena quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca2+ desde las vesculas intracelulares en el retculo endoplasmtico y de ah eleva el Ca2+ libre citoslico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca2+ sobre protenas reguladas por Ca2+ y por fosforilacin mediada a travs de las quinasas y protena quinasa C dependiente de Ca2+/calmodulina. La estimulacin de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina tambin se da en respuesta a la activacin del receptor muscarnico. Esto parece ser secundario a la activacin de la protena quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol. Los agonistas muscarnicos tambin aumentan la conductancia especfica a K+ y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardacas. Los agonistas varan en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una nica clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas. Metacolina. Es ms estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la acetilcolina y mantiene la actividad muscarnica, pero no tiene actividad nicotnica. Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la hidrlisis que la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma. Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio. Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser muy txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms caracterstica. Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autnomos se observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la sudoracin. Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de la capacidad mnsica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autnomos como las nuseas, diarrea, broncoconstriccin, hipotensin, etc. Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilnicos de sntesis que producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los frmacos anticonvulsivantes. Agonistas nicotnicos Son fundamentalmente los steres de la colina con cidos que en vez de ser el actico son carboxlicos. No obstante, tienen poca transcendencia teraputica. La propia nicotina, la Nacetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona. Antagonistas muscarnicos Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como antiespasmdicos y parasimpaticolticos. Como podramos esperar, disminuyen la secrecin salivar, lacrimal, bronquial y gstrica; es decir, presentan un claro efecto autnomo tpicamente parasimpaticoltico. En su uso teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma y de las lceras ppticas. Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos anticolinestersicos. Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un anticolinrgico puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.
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Antagonistas nicotnicos Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpticos como parasimpticos, de ah que su uso en el tratamiento de la hipertensin haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes b-adrenrgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el tpico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amaznicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los msculos no responden a la accin de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser menos fcil de hidrolizar que la succinilcolina.
La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos como la atencin, el aprendizaje y las funciones mnmicas, aunque otros sistemas neurotransmisores, como el serotoninrgico, que aisladamente slo posee efectos menores sobre la funcin cognitiva, al actuar con la funcin colinrgica y combinar sus efectos, pueden tener una marcada accin conductual. La deficiencia de Acetilcolina se ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroqumicos de la patologa de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una prdida severa y especfica de receptores colinrgicos nicotnicos a nivel central. La administracin aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista nicotnico (activador de los canales colinrgicos) ha sido desarrollado para producir estimulacin nicotnica con menos efectos colaterales; la estimulacin aguda de los receptores nicotnicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista selectivo activador de los canales colinrgicos, parece tener efectos positivos sobre la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneracin de las neuronas colinrgicas del ncleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura sinptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en autopsias rpidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas zonas de la corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparacin con controles. El incremento de actividad y expresin del transportador de Colina en estos enfermos indican que existe una clara descompensacin entre las necesidades de Acetilcolina y su sntesis.
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La Colina desempea un rol importante como precursor del neurotransmisor Acetilcolina y en la formacin de CDP-colina (o Citicolina), precursor de Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando cidos grasos libres, que pueden generar radicales libres y agravar la situacin de isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha observado que la administracin exgena de Citicolina incrementa la sntesis de Fosfatidilcolina y, por tanto, se reduce la formacin de cidos grasos libres; ello va acompaado de una mejora en los sntomas neurolgicos, en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales. Estos resultados se han corroborado en diversos ensayos clnicos, donde se ha observado que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/da mejora la funcin global y neurolgica de pacientes que han padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades: Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de cidos grasos libres), Neurorreparadoras (al aumentar la biodisponibilidad de fosfolpidos y acelerar la reparacin de la membrana neural) y Neurocognitiva (al incrementar la sntesis de Acetilcolina)
Estructura Molecular de la Aceticolina
Es importante conocer ambos tipos de receptores ( )porque en medicina se utilizan con frecuencia frmacos especficos para estimular o bloquear uno u otro de estos tipos de receptores.
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RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A LA ESTIMULACIN POR EL SNA
Trastornos del S.N.A. La actividad del S.N.A. se realiza de forma inconciente pero puede alterarse por emociones, txicos, dolor o traumatismos que estimulen al sistema lmbico e hipotalmico y, como consecuencia, se altera el funcionalismo cardiovascular, gastrointestinal, etc. Existe una serie de sntomas que son caractersticos de las alteraciones del S.N.A. y cuya presencia debe hacer sospechar una disautonomia. Entre ellos merecen destacarse los siguientes: diarrea, principalmente nocturna, sudacin o trastornos vasomotores localizados en ciertas reas del cuerpo, episodios de palpitaciones rtmicas en reposo y sin causa evidente, cuadros de sensacin lipotmica o sncopes coincidentes con la bipedestacin, e impotencia masculina.
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Etiologa - Diabetes mellitus: Los diabticos suelen presentar hipotensin ortosttica, alteraciones en la sudacin y en la motilidad esofgica e intestinal con frecuentes cuadros de diarreas nocturnas adems de cuadros de retencin o incontinencia urinaria e impotencia sexual. - Alcoholismo crnico: No es raro el hallazgo de hipotensin ortosttica, impotencia, alteraciones de la sudacin y del transito intestinal. - Enfermedad de Parkinson: Se acompaa de hipotensin ortosttica, aumento de la sudacin, disminucin de la salivacin, retencin urinaria e impotencia. - Esclerosis mltiple: Presenta alteraciones en la sudacin, incontinencia o retencin urinaria, alteraciones en el control de la temperatura e impotencia. - Sndrome de Shy Drager: o insuficiencia autnoma idioptica: Su manifestacin principal es un cuadro de hipotensin ortosttica que se acompaa en ocasiones de parkinsonismo, ataxia de la marcha y disartria. El pronstico es malo y los pacientes fallecen a los siete a diez aos de la primera manifestacin clnica. - Pandisautonoma aguda: Se caracteriza por la aparicin a lo largo de das de manifestaciones como hipotensin ortosttica, anhidrosis, parlisis de reflejos pupilares, prdida de lagrimeo y sudacin, impotencia. - Sndrome de Riley Day: Cursa con hipotensin ortosttica, sudacin excesiva, disminucin del lagrimeo, indiferencia al dolor. Cuadro Clnico: Hipotensin ortosttica: Los pacientes afectos de hipotensin ortoststica refieren sensacin de debilidad muscular, inestabilidad, visin borrosa cuando pasan del decbito a la sedestacin o al ortostatismo. Causas Hipovolemia Sncope reflejo: tos, miccin, hipersensibilidad del seno carotdeo Frmacos: bloqueadores ganglionares, diurticos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, LDopa, inhibidores de la MAO Metales: mercurio, talio Neuropatas perifricas crnicas: diabetes, alcohol, amiloidosis Neuropatas agudas: sndrome de Guilln Barr, mononucleosis infecciosa, carcinoma pulmonar Endocrinopatas: hipotiroidismo, hipopituitarismo, enfermedad de Addison, feocromocitoma, sndrome carcinoide Otras causas: sndrome de Shy Drager, enfermedad de Parkinson, sndrome de Riley Day, pandisautonomia, estancias prolongadas en cama Para tratar los cuadros de hipotensin ortosttica se aconseja un tratamiento preventivo con el fin de evitar que aparezcan cuadros sincopales. As mismo se debe recomendar al paciente que no se levante bruscamente de la cama. Pueden aconsejarse dietas ricas en sal, frmacos simpaticomimticos o hidrocortisona. En algunos casos han sido efectivos la dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, indometacina y pindolol. Trastornos de la sudacin: Aunque se observa una gran variacin en la cantidad de produccin del sudor entre los individuos normales, existe una serie de situaciones patologicas de hiperproduccin (hiperhidrosis) o hipoproduccin (anhidrosis) de sudor. Causas de hiperhidrosis
Ansiedad Idioptica Neuropata perifrica Endocrinopatas: hipertiroidismo, feocromocitoma, menopausia Frmacos: anticolinestersicos, pilocarpina, tranquilizantes (sndrome neurolptico maligno) Txicos y metales: mercurio, arsnico Infecciones Otras causas: enfermedad de Parkinson, sndrome de Riley Day, hipoglucemia, sndrome de Horner
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Causas de anhidrosis Congnita: displasia ectodrmica, insensibilidad al dolor Neuropata perifrica: diabetes, alcohol, sndrome Guilln Barr, lepra, vasculitis Frmacos: anticolinrgicos Otras causas: sndrome de Shy Drager, hipotiroidismo, esclerosis mltiple, sndrome de Horner, psoriasis Alteracin de la salivacin: La mayora de las enfermedades que afectan a la salivacin se deben a lesin primaria de las glndulas salivales pero en ocasiones se observan alteraciones de la salivacin (sialorrea o xerostomia) en enfermedades generales o neurolgicas. Causas de aumento de la salivacin (sialorrea)
Refleja (emocional, exposicin a comidas) Frmacos: anticolinestersicos Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington Parlisis bulbar y seudobulbar Miastenia Gravis Neurotoxinas Intoxicacin con mercurio
Causas de disminucin de la salivacin (xerostoma) Ansiedad Frmacos: anticolinrgicos, fenotiazinas Sndrome de Sjogren Atrofia de glndulas salivales Dficit de vitamina A Anemia perniciosa Pandisautonoma Alteraciones de la motilidad intestinal: Entre las causas de alteraciones de la motilidad intestinal merece destacarse el sndrome de seudoobstruccin intestinal que cursa con episodios recurrentes de obstruccin intestinal con distensin abdominal, dolor y vmitos, sin que pueda demostrarse una lesin obstructiva del tubo digestivo. Se trata, en realidad, de una alteracin muscular o neuronal de la motilidad intestinal. Es caracterstico de este sndrome la presencia de un cuadro de leo intestinal global con ruidos intestinales normales. La sintomatologa de la seudobstruccin revierte con tratamiento mdico (dieta, tetraciclinas orales y aspiracin gstrica). Causas Seudoobstruccin intestinal idioptica Polineuropata: diabetes, alcohol, amiloidosis, porfiria Frmacos txicos: anticolinestersicos, anticolinrgicos, opiceos Otras causas: sndrome de Shy Drager, esclerosis mltiple, enfermedad de Chagas, feocromocitoma, pandisautonoma
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Trastornos de la miccin: Existen mltiples causas que producen alteraciones de la miccin, entre ellas se encuentran lesiones cerebrales, en particular difusas y bilaterales (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson) que provocan miccin imperiosa o incontinencia. Las enfermedades medulares causan alteracin de los reflejos por debajo del nivel de la lesin. Durante la fase de shock espinal se poduce arreflexia de la vejiga que provoca retencin urinaria y miccin por rebosamiento. Despus de dicha fase el tipo de alteracin vara segn el nivel de la lesin espinal. Lesiones cervicales o torcicas determinan la aparicin de una vejiga espstica con micciones involuntaria imperiosas frecuentes y de poca cantidad ya que la capacidad de la vejiga es reducida. Lesiones de reas medulares lumbares bajas causan incontinencia urinaria. Lesiones del cono medular o nervios perifricos producen aumento de volumen residual y miccin por rebosamiento. Tambin hay lesiones musculares primarias (distrofias musculares y miastenia gravis) que pueden alterar la funcin de la vejiga y el esfnter. Por ltimo hay numerosos frmacos capaces de provocar cuadros de retencin urinaria (atropina, imipramina, bloqueadores ganglinicos) o aumento del vaciado de la vejiga (neostigmina, diazepam, fenoxibenzamina). Disfunciones sexuales: Los trastornos de la funcin sexual consisten en prdida de la lbido, imposibilidad de obtener una ereccin adecuada para realizar el coito y alteraciones en la eyaculacin. Causas de impotencia Psicgena Polineuropatas: diabetes, alcohol, dficit de vit. B12 Txicos y frmacos: barbitricos, alcohol, anfetaminas, propranolol Tumores o compresiones de la cola de caballo Lesiones medulares Enfermedades difusas cerebrales Endocrinopatas: sndrome de Klinefelter, hipotiroidismo, acromegalia, enfermedad de Cushing Otras causas: tabes dorsal, sndrome de Shy Drager, insuficiencia vascular plvica Causas de disminucin de la eyaculacin Polineuropata: diabetes Frmacos: antihipertensivos, alfametildopa Lesiones medulares Sndrome de Shy Drager Causas de disminucin del orgasmo Lesiones medulares Psicgenas Sndrome de Shy Drager Sndrome de Horner: Se caracteriza por miosis, ptosis, enoftalmo y abolicin de la sudoracin sobre el lado afectado de la cara. Se produce por lesiones (tumores, inflamaciones, trauma, etc) que afectan las fibras simpticas cervicales en cuello, ganglio cervical superior o por lesiones de C8 y D1. Causalgia: Se caracteriza por dolor quemante en la distribucin del nervio afectado que se inicia unas pocas semanas despus de producida una herida. El dolor se alivia con la aplicacin de agua fra y se agrava con el menor estimulo de rea afectada. El nico tratamiento efectivo es la simpatectoma qumica o quirrgica. Distrofia simptica refleja: Presenta dolor severo en una extremidad acompaado de edema, cambios vasomotores y sudacin. Ocurre en traumas de diversa intensidad aunque no se produzcan lesiones nerviosas. Hay alivio de los sntomas con el bloque simptico.
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Pruebas funcionales para la evaluacin del S.N.A. 1) Prueba de reaccin vasomotora: mediante un termmetro cutneo se mide la temperatura de la piel la cual es expresin de la funcin vasomotora. En caso de parlisis con vasodilatacin se incrementa la temperatura de la zona afectada, en caso contrario, se producir un descenso de esta. 2) Efecto presor del fro: Esta prueba consiste en que cuando una persona sana sumerge las manos por 60 segundos en agua helada se produce vasoconstriccin y elevacin de la tensin arterial sistlica entre 15 y 20 mmHg y de la diastlica entre 10 y 15 mmHg acompaado de bradicardia. 3) Maniobra de Valsalva: En esta prueba la persona exhala el aire con la boca, nariz y glotis cerradas durante 10 a 15 segundos lo que ocasiona aumento de la presin intratorcica, disminucin del retorno venoso y del gasto cardaco y cada de la T.A.. Esto a su vez estimula los barorreceptores los cuales producen inicialmente taquicardia y vasoconstriccin. Al finalizar la maniobra hay liberacin del parasimptico lo cual produce bradicardia. La falla en producirse taquicardia al inicio apunta a un dao simptico y la falla en producirse bradicardia seala la existencia de una deficiencia parasimptica. 4) Respuesta simptica cutnea: Se aplica un estimulo elctrico a la piel que produce sudoracin e incremento de voltaje en los electrodos de registro.
revisado por: Prof. Dr. Miguel Ramos Srta. Carina Rovira, Sres Luis Umfuhrer, Ernesto Urbina
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BIBLIOGRAFIA
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