Encefalopata heptica - Dra.

Carla Bustos

CAPTULO 32

Encefalopata heptica
Dra. Carla Bustos

DEFINICIN La encefalopata heptica (EH) se define como un complejo sndrome neuropsiquitrico potencialmente reversible que se presenta en pacientes con disfuncin heptica crnica o aguda en ausencia de otros desrdenes neurolgicos. Se caracteriza por un amplio rango de sntomas que van desde alteraciones
Tabla 1. Clasificacin de la encefalopata heptica

mnimas de la funcin cerebral hasta el coma profundo. Uno de los mayores problemas que surgen al intentar describir los diferentes aspectos clnicos de la EH ha sido la discrepancia en las definiciones de los trminos utilizados (encefalopata porto sistmica, encefalopata aguda, coma heptico, etc.), por lo cual, con el fin de usar una terminologa que sea universalmente aceptada, que relacione la EH con el tipo de anormalidad heptica, las caractersticas y duracin de las manifestaciones neurolgicas, se la ha clasificado en tres tipos, tal como se muestra en la Tabla 1. En este captulo se tratar fundamentalmente sobre la EH tipo C o asociada con cirrosis heptica (Tabla 2).
Tabla 2. Encefalopata heptica asociada a cirrosis heptica o tipo C

11 Congreso Mundial de Gastroenterologa - Vienna, 1998.

417

Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

Etiologa y patogenia A pesar de ser una patologa frecuente y de tener caractersticas clnicas definidas, los mecanismos etiolgicos precisos involucrados en la EH no han sido totalmente establecidos. Sin embargo los estudios basados en modelos animales han identificado algunos elementos esenciales para que se produzca la EH como son las comunicaciones porto-sistmicas y la alteracin en la depuracin heptica de metabolitos nitrogenados. Estas observaciones no explican otros parmetros potencialmente importantes como las alteraciones del metabolismo de la energa cerebral y el incremento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica que facilitara el pasaje de neurotoxinas y falsos neurotransmisores al cerebro. En base a esto, un gran nmero de teoras han sido propuestas, de las cuales las ms importantes son la teora del amonio y del GABA. Amonio Es la neurotoxina mejor caracterizada que puede llevar a EH. Tradicionalmente se conoce que el amonio es producido en el tracto gastrointestinal por degradacin bacteriana de aminas, aminocidos, purinas y rea, y que es metabolizado en el hgado, pero evidencia experimental apoya la nocin de que casi todos los rganos estn involucrados en el metabolismo del amonio. Normalmente el amonio es detoxificado en el hgado por conversin a rea mediante el ciclo de KrebsHenseleit, y en glutamina. En la enfermedad heptica o en presencia de comunicaciones porto-sistmicas, el amonio srico no es eficientemente metabolizado, incrementndose as sus niveles en sangre. El tejido muscular tambin participa en el metabolismo del amonio como uno de los principales rganos que sintetizan glutamina a travs de la glutamina-sintetasa. El amonio puede ser captado o liberado del msculo. El incremento del nivel de amonio en sangre ha sido observado durante el ejercicio, probablemente relacionado a la activacin del ciclo nucletido purina, y tambin en

pacientes con enfermedad heptica crnica avanzada con poca masa muscular asociado a una menor sntesis de glutamina. Los riones contienen glutaminasa y glutamina sintetasa y son capaces de degradar y sintetizar la glutamina. En estados fisiolgicos normales el rin regula el ingreso del amonio a sangre y su excrecin urinaria mientras que en acidosis crnica la amoniognesis aumenta y tambin la excrecin urinaria del amonio. En el cerebro los astrocitos son el sitio de detoxificacin del amonio a travs de la sntesis de glutamina. Actualmente se sugiere que la EH se podra producir por una disfuncin primaria de estas clulas con una alteracin neuronal secundaria. A pesar de la fuerte evidencia que implica al amonio como el factor ms importante para que se produzca la EH, los mecanismos celulares precisos no son bien conocidos. Se postulan mltiples efectos neurotxicos que incluyen alteraciones en el transporte de aminocidos, agua, y electrolitos a travs de la membrana neuronal, deterioro de la comunicacin neuronal-glial, e inhibicin de la generacin de potenciales possinpticos inhibitorios y excitatorios. Los argumentos contra la hiptesis del amonio incluyen las observaciones de que aproximadamente 10% de pacientes con EH tiene niveles normales de amonio srico, que muchos pacientes tienen elevados niveles de amonio sin evidencia de EH, y adems que el amonio cuando es administrado a pacientes cirrticos no induce los cambios clsicos electroencefalogrficos asociados con EH. GABA (cido gamma-aminobutrico) El GABA es una sustancia neuroinhibitoria producida en el tracto gastrointestinal. De todas las terminaciones nerviosas cerebrales, 24 a 45% son GABArgicas. Incremento del tono GABArgico es observado en pacientes con cirrosis, posiblemente por la disminucin del metabolismo heptico del GABA. Cuando el GABA cruza la barrera hemato-enceflica anormalmente permeable en pacientes con cirrosis, interacta con receptores possinpticos hipersensibles. Los receptores

418

Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos

GABA, en asociacin con receptores para benzodiazepinas y barbitricos, regulan un canal selectivo del in cloro. La unin del GABA a su receptor permite el ingreso de iones de cloro a la neurona possinptica, llevando a la generacin de un potencial possinptico inhibitorio. La administracin de benzodiazepinas y barbitricos a pacientes con cirrosis incrementa el tono GABArgico y predispone a depresin del estado de conciencia. Se ha observado adems, que el incremento del amonio aumenta la sntesis y liberacin de neuroesteroides en la membrana externa de la mitocondria astroglial. Algunos neuroesteroides como la tetrahidroprogesterona (THP) y la tetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC) son potentes agonistas del complejo receptor GABA, en donde hay sitios especficos para los neuroesteroides distintos a los de las benzodiazepinas y barbitricos. Los niveles de estos neuroesteroides se han encontrado incrementados en modelos de ratones con insuficiencia heptica y se ha observado que al inyectar THP o THDOC a ratones normales se inducen cambios en los astrocitos, y sedacin. Cada una de estas alteraciones en el sistema de neurotransmisin GABA potencialmente incrementa la neurotransmisin inhibitoria, contribuyendo a las manifestaciones de la EH en los pacientes con cirrosis heptica. Falsos neurotransmisores La alteracin de la concentracin de catecolaminas puede jugar un rol en la patognesis de la EH, y est asociada con alteraciones en el metabolismo de los aminocidos. En cirrosis heptica se ha encontrado niveles bajos de aminocidos (aa) de cadena ramificada (valina, leucina e isoleucina) y elevacin del nivel de aa aromticos y triptofano en sangre y en el cerebro. Altas concentraciones de fenilalanina en el cerebro pueden inhibir la tirosina 3hidroxilasa, la enzima llave para la sntesis de neurotransmisores catecolaminrgicos. Otras aminas tales como tiramina, octopamina, y

feniletanolamina son sintetizadas por vas metablicas alternas de la tirosina compitiendo con neurotransmisores catecolaminrgicos normales, tales como de la dopamina, por el mismo sitio en el receptor. La deplecin cerebral de dopamina y el desplazamiento de dopamina por neurotransmisores falsos pueden llevar a un deterioro en la neurotransmisin dopaminrgica. La octopamina es tambin producida fuera del cerebro por las bacterias intestinales y por deterioro del metabolismo heptico, su concentracin en sangre puede incrementarse. Esta teora ha estimulado numerosos estudios para definir el rol de los cambios en los patrones de aa y el deterioro de la neurotransmisin dopaminrgica. Sin embargo, los resultados an son controversiales. Glutamato Es el ms importante neurotransmisor excitatorio del cerebro de los mamferos. Como otros neurotransmisores, el glutamato est presente en varios compartimentos. Slo el glutamato del compartimento neuronal es biolgicamente activo; el glutamato en el compartimento glial es un importante metabolito y est involucrado en la fijacin de amonio en el cerebro. Estudios en animales con EH muestran disminucin en el nmero y afinidad de los receptores de glutamato en el cerebro, llevando a alteraciones en la neurotransmisin glutaminrgica. Estos hallazgos juntos con los cambios en la neurotransmisin GABArgica producen alteraciones en la neurotransmisin excitatoria e inhibitoria en la EH. Manganeso Incremento de los niveles de manganeso ha sido demostrado en hepatitis aguda, hepatitis crnica y desrdenes congnitos como el sndrome de Alagille. Se ha reportado alto contenido de manganeso en el globus pallidus de animales, as como en tejido del cerebro de pacientes que fallecieron por EH. Adems

419

Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

se ha observado que mineros con exposicin crnica a manganeso desarrollan encefalopata y caractersticas extrapiramidales similares a la EH. Se postula que el manganeso deteriora el metabolismo oxidativo neuronal. El rol del manganeso en la patognesis de la EH y la posibilidad de su quelacin como tratamiento, necesitan ser evaluados en futuros estudios. Zinc El Zinc es un elemento esencial y funciona como antioxidante. Bajas concentraciones de zinc han sido reportadas en pacientes con cirrosis y particularmente en aquellos con EH. Pacientes con falla heptica aguda y subaguda han mostrado tener bajos niveles sricos de zinc y en animales experimentales los suplementos de zinc han llevado a reduccin del amonio srico. El dficit de zinc llevara a alteracin de neurotransmisores parecidos a GABA y norepinefrina. El rol de zinc en la patognesis de la EH an requiere mayores estudios. DIAGNSTICO Cuadro clnico Las caractersticas clnicas de la EH incluyen un amplio rango de sntomas neuropsiquitricos que van desde signos leves de alteracin de la funcin cerebral hasta el coma profundo. Ninguno de estos sntomas es especfico para la encefalopata y la presencia simultnea, tanto de estos sntomas como de la enfermedad heptica crnica, no es suficiente para hacer el diagnstico de EH. Por todo esto, se debe hacer una cuidadosa evaluacin neurolgica y de la funcin motora para excluir otras enfermedades. Se deben tener en cuenta los cambios sutiles de la vida diaria, alteracin del ritmo del sueo, deterioro del estado de conciencia y de la funcin cognitiva. En el examen de la funcin motora se puede encontrar aumento del tono muscular, reduccin de la velocidad de los movimientos, ataxia, deterioro postural o reflejos posturales, la presencia de movimientos anormales tales como el tremor y particularmente la asterixis.

Gradiente clnica El sistema de graduacin clnica ms utilizado para la EH es el de West Haven, el cual grada a la EH en cuatro estados (Tabla 3). Se basa en cambios del estado de conciencia, la funcin intelectual y el comportamiento. Para los estados III y IV se puede utilizar adicionalmente la escala de coma de Glasgow.
Tabla 3. Criterios de West Haven

Pruebas de laboratorio El incremento del amonio arterial se puede encontrar en cerca del 90% de pacientes con EH. Sin embargo, tambin puede estar aumentado en pacientes con cirrosis heptica sin signos de EH, y sus mediciones no ayudan a evaluar la evolucin de la EH ni la respuesta a la terapia. Ninguna prueba de laboratorio por s sola hace el diagnstico de EH. El valor principal de las pruebas de laboratorio es su utilidad para el diagnstico diferencial de otras encefalopatas metablicas o la deteccin de causas precipitantes de la EH. Pruebas neuropsicolgicas Para medir las anormalidades cognitivas en pacientes sin evidencia clnica de EH, se utilizan un gran nmero de pruebas neuropsicolgicas que tienen como funcin identificar selectivamente anormalidades en

420

Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos

reas tales como la atencin y la funcin motora fina que son caractersticos de la EH mnima. Entre las pruebas ms comnmente utilizadas tenemos a la prueba de conexin numrica, la prueba de smbolos digitales, la prueba del diseo de bloques, la prueba de Posner y el paradigma de Sternber. Pruebas neurofisiolgicas En el electroencefalograma (EEG) y en los potenciales evocados los hallazgos son inespecficos y no hacen el diagnstico de EH. Los cambios clsicos en el EEG asociados a la EH que son las ondas de baja frecuencia y alta amplitud, y las ondas trifsicas, tambin estn presentes en otras encefalopatas. La respuesta visual evocada tambin demuestra un patrn clsico asociado con la EH. Sin embargo, estas pruebas no son de utilidad clnica comn. Tomografa computarizada Evala sntomas neurolgicos agudos, y descarta otras enfermedades asociadas a confusin y coma tales como el hematoma subdural, absceso cerebral o tumores. La tomografa tambin puede demostrar edema cerebral. Resonancia magntica nuclear Pacientes con cirrosis sin evidencia clnica de EH exhiben anormalidades de alta seal, simtricas en el globus pallidum en las imgenes T1. La inspeccin profunda de las seales T1 indica un incremento en la sustancia blanca y estructuras extrapiramidales. Estas anormalidades se hacen ms evidentes cuando la disfuncin heptica aumenta. La acumulacin de manganeso puede explicar tambin los hallazgos en T1. Resonancia magntica nuclear con espectroscopia Esta prueba con apropiado control de calidad y estandarizacin puede ayudar a cuantificar sustancias qumicas en el cerebro. Se ha demostrado un incremento de la glutamina

y disminucin de la concentracin del mioinositol y colina en la EH. Tomografa con emisin de positrones Esta tcnica provee imgenes del cerebro que reflejan un proceso fisiolgico o bioqumico especfico. Ofrece la posibilidad de investigar el flujo sanguneo cerebral, consumo de glucosa y oxgeno, disponibilidad neuroreceptora y utilizacin neurotransmisora.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL Distinguir la EH de otras causas agudas y crnicas de alteracin del estado mental, puede ser difcil en pacientes con cirrosis heptica. Algunas de las enfermedades que se enlistan en la Tabla 4 pueden ser diagnosticadas con la ayuda de la tomografa cerebral y pruebas sricas apropiadas. TRATAMIENTO El manejo de la EH se basa en mantener y minimizar complicaciones mdicas del paciente con cirrosis heptica, en corregir los factores precipitantes y en actuar directamente sobre los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en la EH, tal como se detalla posteriormente (Figura 1). Medidas generales Entre las medidas generales es importante monitorizar la funcin cardiovascular, respiratoria y renal; mantener los parmetros metablicos (electrolitos, glucosa, etc.) y manejar los problemas asociados a la enfermedad heptica crnica como la ascitis, la hemorragia digestiva alta y las infecciones virales hepatotrpicas entre otros. Identificar y tratar los factores precipitantes La EH en muchos pacientes es resultado de factores precipitantes. Muchas de las causas son tratables y la terapia est asociada con

421

Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

Tabla 4. Diagnstico diferencial de la encefalopata heptica

1. Disminuir el sustrato del amonio Protenas de la Dieta En el pasado, se recomendaba rutinariamente la restriccin de las protenas. Sin embargo, se ha observado que es ms importante disminuir la produccin de aminoacidos a partir de protenas endgenas que restringir las protenas de la dieta. Recomendaciones: Tan pronto se pueda reiniciar la va oral, se debe aumentar progresivamente las protenas hasta lograr de 1-1,5 g/kg/ da o la dosis mxima tolerada. Una dieta con protenas de origen vegetal es mejor tolerada que con protenas animales. Debido al mayor contenido de fibra, catrtico natural, y a los bajos niveles de aminoacidos aromticos. Limpieza Intestinal Se conoce que las toxinas responsables de EH se forman en el intestino y que esto es favorecido por el estreimiento y el contenido bacteriano. Recomendaciones:

Uso de catrticos como los disacridos

no absorbibles que producen una diarrea osmtica.

Uso de enemas: lactulosa o manitol

2. Disminuir la amoniognesis Uso de disacridos no absorbibles: La lactulosa (galactsido-fructosa), es un disacrido que no puede ser hidrolizado por las disacaridasas intestinales, y que acta produciendo una diarrea osmtica y alterando el metabolismo de las bacterias. La lactulosa estimula la incorporacin de amonio dentro de las protenas bacterianas, reduciendo la cantidad disponible para la absorcin intestinal. Adems la fermentacin bacteriana disminuye el pH colnico reduciendo la absorcin del amonio por difusin no-inica y promoviendo tambin el crecimiento de lactobacilos no productores de amonio.

una rpida mejora de la EH. Los factores precipitantes (Tabla 5) deben ser identificados y corregidos antes del diagnstico final. Tratamiento especfico El tratamiento especfico tiene como finalidad actuar sobre las teoras involucradas en la patognesis de la EH
422

Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos

Recomendaciones: Uso de lactulosa a dosis de 45 ml por va oral o por sonda nasogstrica, cada hora hasta que la evacuacin ocurra. Luego la dosis debe ser ajustada hasta lograr 2 a 3 movimientos por da (1545 ml cada 8-12 h). Lactulosa en enema (300 ml en 1 litro de agua) es retenido por 1 hora, con el paciente en posicin de Trendelenburg. Uso de antibiticos Los antibiticos se utilizan cuando no hay respuesta al tratamiento con disacridos no absorbibles. Actan reduciendo la formacin de amonio por las bacterias. Los antibiticos de eleccin son los no absorbibles, como la neomicina que acta a nivel de las bacterias colnicas, deteriorando la actividad de la glutaminasa en las vellosidades intestinales. Puede causar nefrotoxicidad y ototoxicidad por uso prolongado. Otro antibitico que puede ser utilizado es el metronidazol que acta reduciendo la amoniognesis; sin embargo puede asociarse a neurotoxicidad y provocar mala absorcin intestinal o superinfeccin por estafilococos. Recomendaciones: Metronidazol a dosis de 250 mg b.i.d Modificacin de Bacterias Intestinales Uso de Lactobacillus acidophilus inhibe el crecimiento de bacterias protolticas. Recomendaciones: No se ha reportado beneficios para el manejo agudo. 3. Fijacin metablica del amonio

Benzoato de Sodio
Fijador metablico del amonio, por cada mol de benzoato 2 mol de nitrgeno es excretado en orina. La dosis es de 10 g al da.

Reemplazo de Zinc
El dficit de zinc es frecuente en pacientes cirrticos. La dosis utilizada es el acetato de zinc a dosis de 220 mg b.i.d.

Alfa-Ceto Anlogos de Aminocidos

Derivados de aminocidos deaminados, conocidos como ceto cidos, se combina con el amonio para generar aminocidos. PREVENCIN La prevencin de la EH debe realizarse principalmente en pacientes que se han recuperado de un episodio de EH o en aquellos a quienes se les ha colocado un shunt portosistmico intraheptico transyugular (TIPS). Dentro de las medidas para prevenir la EH se incluyen las siguientes: Evitar los factores precipitantes. Mejorar el estado nutricional, utilizando la mxima cantidad de protena tolerada, de preferencia de origen vegetal. Puede ser considerado el uso de aminocidos de

Tabla 5. Factores clnicos que pueden precipitar la encefalopata heptica

L-Ornitina L-Aspartato
Es una sal estable de aminocidos: ornitina y cido asprtico. Su uso est basado en el concepto de que la ornitina y el aspartato son convertidos a glutamato reduciendo las concentraciones de amonio. Est disponible en formulaciones va oral y los resultados de su uso son alentadores, aunque no existen estudios controlados.
423

Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

cadena ramificada, en pacientes intolerantes a las protenas. Uso de lactulosa con la finalidad de lograr 2 a 3 movimientos intestinales/da. Los antibiticos son reservados para pacientes quienes no responden a disacridos no absorbibles o quienes no exhiben acidificacin de heces o diarrea. Su uso crnico debe monitorizarse. Referir a trasplante heptico.

6. Albrecht J, Zielinska M. The role of inhibitory amino acidergic neurotransmission in hepatic encephalopathy: a critical overview. Metab Brain Dis. 2002;17:283-94. 7. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei T. Hepatic encephalopathy - Definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: Final report of the Working Party at the 11th World Congresses of Gastroenterol, Vienna, 1998. Hepatol 2002; 35: 716-721. 8. Butterworth RF. Pathophysiology of hepatic encephalopathy: a new look at ammonia. Metab Brain Dis. 2002 ;17:221-7 9. Jones EA. Ammonia, the GABA neurotransmitter system, and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2002 ;17:275-81. 10. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, Easley KA, Karafa MT, Van Lente F, Arroliga AC, Mullen KD. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med. 2003;114:188-93. 11. Sanaka MR, Ong JP, Mullen KD.. Challenges of designing hepatic encephalopathy treatment trials. J Hepatol. 2003;38 :51-8. 12. Nie YQ, Zeng Z, Li YY, Sha WH, Ping L, Dai SJ. Longterm efficacy of lactulose in patients with subclinical hepatic encephalopathy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003; 42: 261-3. 13. Nadim Joni Shah, Heiko Neeb, Maxim Zaitsev .Quantitative T1 mapping of hepatic encephalopathy using magnetic resonance imaging. Hepatol 2003; 38: 1219-1226

Figura 1. Flujograma de tratamiento

14. Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: a review. Ann Hepatol. 2003; 2:122-30. 15. Vaquero J, Polson J, Chung C, Helenowski I, Schiodt FV.Infection and the progression of hepatic encephalopathy in acute liver failure. Gastroenterol 2003;125:755-64. 16. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD003044. 17. Romero-Gomez M, Ramos-Guerrero R, Grande L, de Teran LC, Corpas R. Intestinal glutaminase activity is increased in liver cirrhosis and correlates with minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol. 2004; 41: 49-54. 18. Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F, Esteban R, Guardia J. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol. 2004; 41: 38-43. 19. Boca M, Vyskocil M, Mikulecky M. Complex therapy of chronic hepatic encephalopathy completed with probiotic: comparison of two studies. Cas Lek Cesk. 2004;143: 324-8. 20. Helewski K, Kowalczyk-Ziomek G, KoneckiJ. D. Ammonia and GABA-ergic neurotransmission in pathogenesis of hepatic encephalopathy. Wiad Lek.2003;56:560-3.

BIBLIOGRAFA SELECCIONADA
1. Conomy JP, Swash M. Reversible decerebrate and decorticate postures In hepatic coma. N Engl J Med 1968; 278: 876-79. 2. Kircheis G, Nilius R, Held C: Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatol 1997; 25:1351-60. 3. Giuseppe Barbaro, Gabriella Di Lorenzo, Maurizio Soldini. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: An italian multicenter double-blind, placebo-controlled, crossover study. Hepatol 1998; 28 :374-378. 4. Als-Nielsen B, Kjaergard LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for acute and chronic hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002798. 5. Kircheis G, Wettstein M, Dahl S, Haussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2002;17:453-62.

424