1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2007 yang diselenggarakan Kementerian Kesehatan menunjukkan, prevalensi hipertensi di Indonesia (berdasarkan pengukuran tekanan darah) sangat tinggi, yaitu 31,7 persen dari total penduduk dewasa. Salah satu obat yang dapat digunakan untuk mengatasi penyakit tersebut adalah carvedilol. Carvedilol adalah senyawa non selektif antagonis -adrenergik tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik dan dipergunakan secara luas sebagai antihipertensi dan angina pektoris. Meskipun carvedilol diabsorpsi secara sempurna oleh gastrointestinal, bioavailabilitasnya hanya 25-35% karena metabolisme lintas pertama. Salah satu strategi untuk mengatasi masalah tersebut adalah untuk menghantarkan obat secara sistemik melalui rute alternatif seperti intranasal, bukal/sublingual, pulmonari, dan transdermal. Rute transmukosa ini memiliki kelebihan daripada pemberian per oral. Kelebihan tersebut contohnya adalah dapat menghindari metabolisme lintas pertama, menghindari degradasi oleh enzim gastrointestinal dan tergantung dari jenis obatnya, flora enzimatik yang lebih baik untuk absorpsi obat (Shojaei, 1998). Pada penelitian ini dibuat formulasi bukal mukoadesif patch dengan polimer kitosan dan excipient propilen glikol. Bukal patch dan film lebih dipilih dibandingkan bukal tablet karena fleksibilitas dan kenyamanannya. Bukal

patch juga dapat melindungi permukaan jaringan yang terluka sehingga mengurangi rasa sakit dan meningkatkan keefektifan terapi (Venkatalakshmi, 2012). Pemilihan kitosan sebagai polimer didasarkan atas sifat biodegradabilitas, biokompatibilitas dan sifatnya yang tidak toksik. Carvedilol memiliki log P sebesar 3,967 sehingga carvedilol memiliki lipofilisitas yang cukup untuk melewati membran mukosa bukal. Bukal mukosa sebagai situs untuk penghantaran obat juga memiliki keterbatasan. Salah satu kelemahan utama yang terkait dengan penghantaran obat bukal adalah fluks rendah yang menghasilkan bioavailabilitas obat yang rendah. Menurut Barry (1983) peningkatan konsentrasi obat pada membran dapat mempromosikan permeasi dengan meningkatkan gradien konsentrasi obat dan meningkatkan fluks obat. Berbagai senyawa telah diteliti untuk meningkatkan pelepasan obat dan dengan demikian meningkatkan fluks obat melalui mukosa. Dalam penelitian ini digunakan propilen glikol untuk meningkatkan pelepasan obat. Pemilihan propilen glikol didasarkan atas kemampuannya yang dapat digunakan sebagai plasticizer sekaligus enhancer. Selain itu propilen glikol banyak digunakan dalam bukal mukoadesif patch dan memiliki toksisitas yang rendah. Propilen glikol diberikan dengan konsentrasi yang berbeda-beda untuk mengetahui apakah kenaikan konsentrasi berpengaruh terhadap pelepasan obat. Profil dan kinetika pelepasan obat yang diperoleh setelah melakukan uji pelepasan obat selanjutnya dapat untuk mengetahui karakteristik suatu formula dan mekanisme pelepasan obat dari sediaan. Selain itu, untuk meningkatkan kenyamanan pasien selama pemakaian bukal patch ini maka dilakukan uji sifat

fisik patch seperti pH permukaan patch dan fleksibilitas patch karena sediaan digunakan di dalam mulut dalam waktu yang lama dan digunakan juga selama makan dan berbicara.

B. Rumusan Masalah Berdasarkan uraian sebelumnya, maka dapat dirumuskan beberapa permasalahan dalam penelitian ini: 1. Bagaimana pengaruh penambahan propilen glikol pada konsentrasi yang berbeda terhadap fleksibilitas bukal mukoadesif patch? 2. Bagaimana pengaruh penambahan propilen glikol pada konsentrasi yang berbeda terhadap pelepasan obat dari bukal mukoadesif patch? 3. Bagaimana kinetika dan mekanisme pelepasan carvedilol pada bukal mukoadesif patch?

C. Pentingnya penelitian dilakukan Penelitian ini akan memberikan informasi bagaimana formulasi carvedilol bukal mukoadesif patch dan evaluasi terhadap patch tersebut. Dalam penelitian ini juga dapat diketahui pengaruh konsentrasi propilen glikol terhadap kualitas fisik patch beserta mekanisme dan kinetika pelepasannya.

D. Tujuan penelitian 1. Mengetahui pengaruh perbedaan kadar propilen glikol terhadap fleksibilitas bukal mukoadesif patch. 2. Mengetahui pengaruh perbedaan kadar propilen glikol terhadap pelepasan obat dari bukal mukoadesif patch. 3. Mengetahui kinetika dan mekanisme pelepasan carvedilol pada bukal mukoadesif patch.

E. Tinjauan Pustaka 1. Bukal Mukosa Terdapat beberapa kategori berbeda dalam pemberian obat melalui rongga mulut (sublingual, bukal, lokal). Pemilihan didasarkan pada perbedaan anatomi dan permeabilitas yang ada pada berbagai situs mukosa mulut. Mukosa sublingual relatif permeabel, memberikan absorpsi yang cepat dan bioavailabilitas yang baik oleh banyak obat, dan nyaman, mudah diakses, dan umumnya acceptable (Harris dan Robinson, 1992). Mukosa bukal cenderung kurang permeabel dari daerah sublingual dan umumnya tidak mampu memberikan penyerapan yang cepat dan bioavailabilitas yang baik seperti terlihat pada administrasi sublingual. Meskipun mukosa sublingual relatif lebih permeabel dari mukosa bukal, namun mukosa sublingual tidak cocok untuk sistem pemberian obat transmukosal. Pada daerah sublingual tidak memiliki jaringan otot halus atau mukosa immobile dan terus menerus terbilas dengan saliva sehingga sulit untuk pengaplikasian

sediaan. Karena permeabilitas tinggi dan kaya pasokan darah, rute sublingual mampu menghasilkan onset yang cepat sehingga tepat untuk obat dengan persyaratan jangka waktu penghantaran yang pendek. Karena perbedaan penting antara mukosa sublingual dan mukosa bukal, rute bukal lebih disukai untuk penghantaran obat sistemik secara transmukosal (Harris dan Robinson, 1992; Gandhi dan Robinson, 1994). Perbedaan pertama adalah dalam karakteristik permeabilitas daerah, dimana mukosa bukal kurang permeabel dan dengan demikian tidak mampu memberikan onset penyerapan yang cepat (lebih cocok untuk formulasi sustained release). Kedua adalah bahwa mukosa bukal memiliki hamparan otot polos dan mukosa immobile yang membuatnya menjadi daerah yang lebih diinginkan untuk digunakan sebagai penghantaran obat transmukosal. Salah satu kelemahan utama yang terkait dengan penghantaran obat bukal adalah fluks rendah yang menghasilkan bioavailabilitas obat yang rendah. Berbagai senyawa telah diteliti untuk digunakan sebagai bukal absorption enhancer untuk meningkatkan fluks obat melalui mukosa. Karena epitel bukal memiliki struktur yang mirip dengan epitel bertingkat lainnya dalam tubuh, enhancer yang digunakan untuk meningkatkan permeasi obat di mukosa absorpsi lainnya telah terbukti berhasil dalam meningkatkan penetrasi obat bukal (Aungst dan Rogers, 1989). Mekanisme dasar untuk penghantaran melalui epitel bukal adalah sama dengan epitel lainnya dalam tubuh. Dua rute utama yang terlibat adalah transelular (intraseluler) dan paraselular (interseluler) (Shao dan Mitra, 1992). Mekanisme dasar untuk penghantaran melalui epitel bukal ditunjukkan pada gambar 1. Rute

transelular melibatkan permeasi seluruh membran apikal sel, ruang intraseluler dan basolateral membran baik dengan transport pasif (difusi, pH partisi) atau dengan transpor aktif (difusi terfasilitasi dan difusi termediasi endositosis). Permeabilitas transelular suatu obat adalah fungsi kompleks berbagai sifat fisikakimia termasuk ukuran, lipofilisitas, ikatan hidrogen potensial, muatan dan konformasi. Transportasi melalui pori-pori air dalam membran sel dari epitel ini juga dimungkinkan bagi zat dengan volume molar yang kecil (80 cm3/mol) (Shao dan Mitra, 1994). Rute kedua tersedia untuk zat dengan rentang volume molar yang lebar, adalah rute interselular (paraselular). Dalam ruang antar sel, molekul hidrofobik melewati lipid bilayer, sedangkan molekul hidrofilik melewati daerah sempit berair yang berdekatan dengan kepala polar dari kelompok lipid (Ahagon dan Gent, 1975). 2. Mukoadesif Dalam beberapa dekade terakhir, konsep penggunaan bioadesif polimer untuk memperlama waktu kontak telah mendapat perhatian dalam penghantaran obat secara transmukosal. Adhesi sebagai proses adalah perlekatan antara dua permukaan antara satu sama lain. Bioadesi adalah keadaan dimana terdapat dua material, yang salah satunya adalah permukaan biologis, bergabung bersama dalam waktu tertentu oleh energi interfasial. Dalam ilmu farmasetika, ketika adesif melekat pada mucus atau mucus membran, fenomena ini disebut mukoadesi (Smart, 2005). Mukoadesi telah diketahui dapat meningkatkan kekuatan dan durasi kontak antara polimer yang mengandung obat dan permukaan mucus. Dipercaya bahwa

sifat bahan mukoadesif dari sediaan dapat meningkatkan residence time obat di dalam tubuh. Bioavailabilitas obat meningkat karena kombinasi efek dari absorpsi obat secara langsung dan penurunan kecepatan ekskresi. Peningkatan residence time dapat menyebabkan konsentrasi zat aktif yang lebih rendah dan frekuensi pemberian obat yang lebih jarang untuk mencapai hasil terapeutik yang diinginkan (Huang, 2000).

Transelular

Paraselular

Gambar 1. Rute Transelular dan Paraselular Dari Mukosa Bukal

3. Bentuk Sediaan Bukal Mukoadesif Menurut Yajaman dkk (2006), Dixit dan Puthli (2009), Lee dkk (2000) dan Colonna (2007), sebuah bukal mukoadesif yang ideal harus memiliki syaratsyarat sebagai berikut : 1. Penempelan yang cepat pada mukosa bukal dan kekuatan mekanik yang cukup. 2. Pelepasan obat secara terkendali. 3. Memfasilitasi laju dan tingkat absorpsi obat.

4. Harus memiliki kepatuhan pasien yang baik. 5. Sebaiknya tidak menghalangi fungsi normal seperti berbicara, makan dan minum. 6. Harus mencapai rilis searah obat terhadap mukosa. 7. Sebaiknya tidak membantu dalam perkembangan infeksi sekunder seperti karies gigi. 8. Memiliki margin of safety yang lebar baik lokal maupun sistemik. 9. Harus memiliki ketahanan yang baik terhadap bilasan saliva.

Selama beberapa tahun terakhir, bentuk sediaan yang berbeda yang dimaksudkan untuk penghantaran obat bukal telah dikembangkan. Menurut Kaul dkk (2011) Bentuk sediaan bukal mukoadesif dapat dikategorikan menjadi tiga jenis berdasarkan geometri mereka digambarkan dalam gambar 2. Tipe : Ini adalah perangkat lapisan tunggal dengan pelepasan obat yang multi arah. Jenis sediaan ini mengalami kehilangan obat yang signifikan karena penelanan. Tipe : Ini adalah perangkat rilis satu arah, dimana kehilangan obat minimal, karena obat ini dirilis hanya dari sisi yang berdekatan dengan mukosa bukal. Hal ini dapat dicapai dengan pelapisan semua sisi bentuk sediaan, kecuali satu yang kontak dengan mukosa bukal.

Tipe : Dalam jenis ini, impermeable backing layer ditambahkan di atas lapisan bioadesif obat, menciptakan sebuah perangkat berlapis ganda dan mencegah kehilangan obat dari permukaan atas bentuk sediaan ke rongga mulut.

Matriks obat dan bioadesif

Impermeable backing membrane Matriks obat dan bioadesif Impermeable backing membrane matriks obat dan bioadesif

Gambar 2. Desain Bentuk Sediaan Bukal Mukoadesif

Bentuk sediaan bukal juga dapat diklasifikasikan baik sebagai tipe "reservoir" atau "matriks. Pada jenis reservoir, jumlah obat yang berlebih terdapat dalam reservoir dikelilingi oleh membran polimer, yang mengendalikan kecepatan pelepasan obat. Dalam sistem matriks, obat ini tersebar merata dalam matriks polimer, dan pelepasan obat dikontrol oleh difusi melalui jaringan polimer.

10

4. Bukal Mukoadesif Patch Menurut Kaul dkk (2011) bukal patch digambarkan sebagai lapisan yang terdiri dari impermeable backing layer, reservoir yang mengandung obat yang melepaskan obat secara terkontrol, dan permukaan bioadesif untuk perlekatan mukosa. Dua metode yaitu solvent casting dan direct milling digunakan untuk membuat patch. Dalam metode solvent casting, lembar patch disiapkan dengan cara menuang larutan obat dan polimer ke cetakan, dan kemudian dibiarkan pelarut untuk menguap. Dalam metode direct milling, seluruh komponen formula dicampur secara homogen dan dikompresi dengan ketebalan yang diinginkan. Patch dengan bentuk dan ukuran yang telah ditentukan kemudian dipotong atau ditekan keluar. Untuk mengontrol arah pelepasan obat, mencegah kehilangan obat, dan meminimalkan deformasi dan disintegrasi perangkat selama periode aplikasi, impermeable backing layer dapat diterapkan.. Komponen dari bukal mukoadesif patch adalah: A. Obat/Zat Aktif

Sifat-sifat obat yang mempengaruhi difusi melalui patch serta bukal meliputi berat molekul, fungsi kimia dan titik leleh. Pemilihan obat yang cocok untuk desain sistem penghantaran obat bukal mukoadesif harus didasarkan pada sifat farmakokinetik. Berikut ini adalah sifat-sifat penting untuk calon obat sediaan bukal mukoadesif: 1. Dosis tunggal obat konvensional harus rendah.

11

2.

Melalui rute oral, obat mengalami metabolisme lintas pertama (first pass metabolism).

3. 4.

Obat seharusnya tidak mempengaruhi flora alami rongga mulut. Obat harus tidak memiliki rasa tidak enak dan bebas

dari iritasi, alergenisitas dan perubahan warna atau erosi gigi. 5. 6. Memiliki permeabilitas yang baik. Memiliki stabilitas yang baik dan tidak mudah terhidrolisis B. Polimer

Karena kontak antara patch dan mukosa bukal adalah salah satu faktor kunci dalam penghantaran bukal yang sukses, yang lebih ditekankan adalah penggunaan mukoadesif polimer dalam formulasi sistem penghantaran bukal (Aungst, 1998). Polimer yang tidak larut dalam saliva atau air dapat digunakan sebagai sistem matriks yang efisien dimana kecepatan pelepasan obat dapat dikendalikan sesuai dengan yang diinginkan. Polimer yang larut dalam air dapat digunakan untuk mengendalikan kecepatan pelepasan dimana laju disolusi polimer akan menentukan laju pelepasan (Shojaei, 1998). Jenis-jenis polimer yang dapat digunakan pada bukal mukoadesif patch ditampilkan dalam tabel 1. C. Backing membrane

Polimer yang larutannya dapat dituang ke dalam film kedap air yang tipis dan tak berpori dapat digunakan untuk mempersiapkan backing membrane dari patch. Polimer harus memiliki fleksibilitas yang baik dan tensile strenght

12

yang tinggi dan permeasi air rendah. Polimer harus stabil pada penyimpanan lama untuk mempertahankan sifat fisik awal mereka. Fungsi utama backing membrane adalah untuk memberikan arus obat yang searah pada mukosa bukal. Hal ini mencegah obat untuk melarut dalam saliva dan tertelan dan menghindari kontak antara obat dan saliva. Bahan yang digunakan untuk backing membrane harus inert dan impermeable terhadap obat dan penetration enhancer. Ketebalan backing membrane harus tipis sekitar 75-100 mikron. D. Plasticizer

Plasticizer adalah bahan yang digunakan untuk mencapai fleksibilitas film tipis polimer atau campuran polimer. Contoh yang umum digunakan adalah gliserol, propilen glikol, PEG 200, PEG 400, minyak jarak, dll. Plasticizer membantu dalam pelepasan obat dari dasar polimer serta bertindak sebagai penetration enhancer. Pemilihan plasticizer tergantung dari kemampuan bahan plasticizer untuk mensolvasi polimer dan mengubah interaksi polimer. Ketika digunakan dalam proporsi yang tepat untuk polimer, bahan ini memberikan fleksibilitas dengan menghilangkan kekakuan molekul (Chowdhary dan Shrinivas, 2000). E. Penetration Enhancer Zat yang membantu permeasi obat melalui epitel bukal disebut sebagai penetration enhancer, permeation promoter, atau absorption enhancer. Bahan kimia yang digunakan sebagai penetration enhancer idealnya harus aman dan

13

tidak beracun, inert secara farmakologi dan kimia, tidak mengiritasi, dan nonalergenik. Selain itu jaringan harus kembali ke integritas dan fungsi barrier normalnya pada pelepasan zat yang diketahui mengganggu domain lipid interseluler dan integritas domain protein, sehingga meningkatkan penetrasi molekul hidrofilik. Polimer kationik seperti kitosan dan poli L-arginin dapat bertindak dengan menetralkan muatan permukaan mukosa dan dengan membuka tight junction. Karena kesamaan antara mukosa bukal dan kulit, enhancer kimia dan vehicle yang meningkatkan penghantaran transdermal juga telah digunakan pada mukosa bukal (Venkatalaksmi, 2012).

5. In Vitro Release In vitro release merupakan salah satu pengujian yang penting dilakukan. Ini bertujuan untuk mengetahui profil dan kinetika pelepasan obat dari bentuk sediaan yang selanjutnya dapat untuk mengetahui karakteristik suatu formula dan mengevaluasi formula terbaik. Uji in vito release menggunakan metode yang sama dengan uji disolusi yaitu menggunakan alat disolusi tipe II USP (metode paddle). Metode paddle merupakan suatu alat uji disolusi yang ditetapkan dalam USP sebagai salah satu alat uji yang resmi digunakan untuk uji disolusi tablet atau kapsul. Metode paddle terdiri atas suatu dayung yang dilapisi khusus, berfungsi untuk memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan yang terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu disolusi terbuat dari

14

borosilikat dan beralas bulat yang berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media disolusi. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, dipertahankan pada suhu 37 oC 0,5oC. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode paddle sangat peka terhadap kemiringan dayung. Kesejajaran dayung yang tidak tepat pada beberapa produk obat secara drastis dapat mempengaruhi hasil disolusi. Standar kalibrasi pelarutan yang sama digunakan untuk memeriksa peralatan sebelum uji dilaksanakan. Alat ini dapat disertai sinker untuk mencegah patch mengapung dan membantu posisi patch tetap berada di bawah dayung. Adanya sinker tidak boleh mengubah karakteristik disolusi dari bentuk sediaan (Shargel dkk, 2005). 6. Metode Pengungkapan Hasil Uji Disolusi Ada beberapa cara yang digunakan untuk mengungkapkan hasil percobaan kecepatan pelarutan obat dari basis antara lain yaitu : a. Metode Klasik Metode klasik dapat menunjukkan jumlah obat yang terlarut dalam waktu tertentu dengan menyatakan sebagai C20, C30, dan sebagainya, artinya berapa jumlah obat yang dilepas setelah waktu 20 menit, 30 menit, dan sebagainya. Dapat juga berupa pernyataan berapa waktu yang diperlukan untuk melepaskan persentase tertentu obat dari basis, ini dikenal dengan menyatakan misal T80, T90, dan sebagainya, yang artinya berapa menit diperlukan untuk melepaskan obat sebanyak 80%, 90% dan sebagainya dari jumlah obat yang terdapat dalam sediaan.

15

b. Metode Khan Metode Khan dikenal dengan konsep Dissolution Efficiency. Dissolution Efficiency (DE) merupakan perbandingan luas daerah di bawah kurva percepatan pelarutan dan daerah pada waktu yang sama, menggambarkan 100% obat terlarut di dalam medium (Khan, 1975). DE merupakan parameter yang menggambarkan kemampuan pelepasan obat dari suatu sediaan pada rentang waktu tertentu. Metode yang dikemukakan oleh Khan (1975) ini diartikan sebagai perbandingan luas daerah di bawah kurva kecepatan pelarutan dan daerah pada waktu yang sama yang menggambarkan 100% obat terlarut ke dalam medium.

Keterangan: = luas kurva di bawah kurva pada waktu t = luas bidang pada kurva yang menentukan semua zat yang telah terlarut pada waktu t c. Metode Linearisasi Kecepatan Pelarutan Metode ini berdasarkan asumsi berikut: 1). Kondisi percobaan harus berada dalam keadaan sink. 2). Proses disolusi mengikuti kinetika orde 0 3). Luas permukaan spesifik turun secara eksponensial fungsi waktu. 4). Kondisi proses pelarutannya nonreaktif.

16

Tabel I. Polimer mukoadesif yang digunakan pada rongga mulut (Kaul dkk, 2011)

Kriteria

Kategori Semi-natural atau natural

Contohnya Agarose, chitosan, gelatin, Hyaluronic acid, Various gums (guar, hakea, xanthan, gellan, carrageenan , pectin, and sodium alginate) Turunan selulose

Berdasarkan sumber mendapatkannya Sintetik

[CMC, thiolated CMC, sodium CMC, HEC, HPC, HPMC, MC, methylhydroxyethylcellulose] Basis Poly(acrylic acid) [CP, PC, PAA, polyacrylates, poly(methylvinylether-co-methacrylic acid), poly(2-hydroxyethyl methacrylate), poly(acrylic acid-co-ethylhexylacrylate), poly(methacrylate), poly(alkylcyanoacrylate), poly(isohexylcyanoacrylate), poly(isobutylcyanoacrylate), copolymer of acrylic acid and PEG] Lainnya Poly(N-2-hydroxypropyl methacrylamide) (PHPMAm), polyoxyethylene, PVA, PVP, thiolated polymers

Berdasarkan Kelarutan

Larut dalam air Tidak larut dalam air

CP, HEC, HPC (water < 38oC), HPMC (cold water), PAA, sodium CMC, sodium alginate Chitosan (soluble in dilute aqueous acids), EC, PC Aminodextran, chitosan, dimethylaminoethyl (DEAE)-dextran, trimethylated chitosan Aminodextran, chitosan, dimethylaminoethyl (DEAE)-dextran, trimethylated chitosan Chitosan-EDTA, CP, CMC, pectin, PAA, PC, sodium alginate, sodium CMC, xanthan gum Hydroxyethyl starch, HPC, poly(ethylene oxide), PVA, PVP, scleroglucan Acrylates [hydroxylated methacrylate, poly(methacrylic acid)], CP, PC, PVA Chitosan

Berdasarkan muatan

kationik

Anionik

Non-ionik

Potensi Ikatan

kovalent

Ikatan Hidrogen Interaksi antar elektron

17

7. Kinetika Pelepasan Obat Berdasarkan Persamaan Matematika Model matematika yang berbeda dapat diaplikasikan untuk mendeskripsikan kinetika proses pelepasan obat. Kinetika pelepasan obat dapat ditentukan dengan menemukan fitting terbaik dari data pelepasan obat secara berturut-turut ke dalam plot persamaam orde nol, orde satu, Higuchi, dan Korsmeyer-Peppas (Mouzam dkk, 2011). a. Kinetika Orde Nol

Disolusi obat dari bentuk sediaan lepas lambat idealnya mengikuti kinetika orde nol yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir (Dash dkk, 2010). Kinetika pelepasan orde nol terjadi pada sediaan yang tidak mengalami disintegrasi seperti sistem penghantaran transdermal, implan, serta sistem penghantaran lepas terkontrol secara oral (Sinko, 2006). Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi melalui mekanisme erosi. Hal tersebut dapat direpresentasikan melalui persamaan :

Keterangan: = Jumlah obat terlarut dalam waktu t (menit) = Jumlah obat mula-mula dalam larutan, biasanya Q=0 (mg) = Konstante pelepasan orde nol (mg/menit)

18

Persamaan orde nol diperoleh dari plot persen obat terdisolusi sebagai fungsi waktu. Bila digunakan fraksi pelepasan obat, persamaannya menjadi (Arora dkk, 2005):

Keterangan: = fraksi obat terdisolusi (mg) = waktu (menit) = konstante pelepasan orde nol (mg/menit) b. Kinetika Orde Pertama Profil kinetika orde satu ini misalnya dapat dijumpai pada bentuk sediaan farmasetik yang berisi obat larut air dalam matriks berpori (Mulye dan Turco, 1995), di mana obat yang terlepas sebanding dengan jumlah obat mula-mula dalam sediaan (Mouzam dkk, 2011). Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde satu terjadi secara difusi. Kinetika orde satu dapat direpresentasikan melalui persamaan:

Keterangan: = Jumlah obat yang terlepas dalam waktu t (mg) = Jumlah obat mula-mula dalam larutan (mg)

19

= Konstante pelepasan orde pertama (menit-1) Persamaan orde satu diperoleh dari plot log persen obat terdisolusi sebagai fungsi waktu. Bila digunakan fraksi pelepasan obat, persamaannya adalah (Arora dkk, 2005):

Keterangan: = fraksi obat terlarut (mg) = waktu (menit) = konstanta pelepasan orde satu (mg/menit) c. Model Higuchi Higuchi mendeskripsikan pelepasan obat yang terdispersi dalam matriks tidak larut air sebagai proses difusi berdasarkan hukum Fick, tergantung akar waktu. Pelepasan obat yang mengikuti mekanisme difusi terdapat hubungan linear antara jumlah obat yang dilepaskan terhadap akar waktu (Sinko, 2006). Model Higuchi dapat disederhanakan dalam persamaan :

Keterangan: = jumlah obat yang terlepas pada waktu t (mg)

20

= konstante kecepatan Higuchi (menit -1/2) Jika plot akar waktu terhadap jumlah kumulatif obat terdisolusi menghasilkan garis lurus dan slopenya 1 atau lebih dari 1, pelepasan obat dari bentuk sediaan khusus diasumsikan mengikuti kinetika Higuchi. (Mouzam dkk, 2011). d. Model Korsmeyer-Peppas Korsmeyer (1983) menurunkan hubungan sederhana yang mendeskripsikan pelepasan obat dari sistem polimer. Dalam menemukan mekanisme pelepasan obat, data pelepasan obat 60% yang pertama dimasukkan dalam persamaan Korsmeyer-Peppas. Persamaan Korsmeyer-Peppas diperoleh dari plot log persen obat terdisolusi sebagai fungsi log waktu. Model Korsmeyer-Peppas dapat ditunjukkan melalui persamaan:

Keterangan: = jumlah zat aktif berpenetrasi pada waktu t (mg) = waktu (menit) = eksponen difusi = konstanta laju penetrasi menurut Korsmeyer-Peppas (menit -n) Peppas (1985) menggunakan nilai n di dalam orde untuk mengkarakterisasi mekanisme pelepasan yang berbeda. Nilai n di sekitar 0,45 menunjukkan

21

mekanisme pelepasan dikontrol oleh difusi Fick, nilai n yang lebih besar yaitu 0,45<n<0,89 untuk transport non-Fick yaitu mekanisme difusi dan relaksasi polimer. Nilai n=0,89 untuk case II transport atau relaksasi polimer dan nilai n>0,89 menunjukkan bahwa pelepasan obat terjadi melalui super case II transport (Dash dkk, 2010). 8. Mekanisme Pelepasan Obat dari Sediaan Lepas Lambat Menurut Alderborn (2007) mekanisme pelepasan obat dari sediaan lepas lambat terdiri dari: a. Sistem Pelepasan Difusi Terkontrol Dalam sistem difusi terkontrol, transpor obat terlarut melalui difusi dalam pori-pori yang berisi cairan gastrointestinal atau dalam fase (biasanya polimer) padat adalah proses release-controlling. Tergantung pada bagian dari unit pelepasan di mana difusi obat berlangsung, sistem pelepasan difusi terkontrol dibagi ke dalam sistem matriks (juga disebut sebagai sistem monolitik) dan sistem reservoir. Unit pelepasan bisa sebagai tablet atau partikel hampir bulat berukuran sekitar 1 mm (granul atau milishphere). Dalam kedua kasus, unit pelepasan harus tetap kurang lebih utuh selama proses pelepasan obat. Dalam sistem matriks, difusi terjadi pada pori-pori yang terletak di dalam sebagian besar unit pelepasan dan dalam sistem reservoir, difusi terjadi dalam membran atau film tipis tidak larut air, tebalnya sekitar 5-20 m, yang mengelilingi unit pelepasan. Faktor formulasi utama darimana kecepatan pelepasan dari sistem matriks dapat dikontrol adalah jumlah obat dalam matriks, porositas dari unit pelepasan, panjang

22

pori dari unit pelepasan dan kelarutan obat yang mengatur gradien konsentrasi. Karakteristik dari sistem pori dapat terpengaruh oleh penambahan soluble excipients. Difusi melalui membran dapat terjadi pada pori-pori berisi cairan atau dalam fase padat yang membentuk membran. Obat dilepaskan dari unit pelepasan difusi terkontrol dalam dua langkah: 1. Cairan yang mengelilingi bentuk sediaan mempenetrasi unit pelepasan dan melarutkan obat. Gradien konsentrasi obat terlarut berada antara interior dan eksterior dari unit pelepasan. 2. Obat yang terlarut akan berdifusi di pori-pori unit pelepasan atau membran sekitarnya dan dengan demikian akan dilepaskan atau, obat terlarut akan partisi ke dalam membran mengelilingi unit dosis dan berdifusi ke dalam membran. Langkah disolusi biasanya terlibat dalam proses rilis tetapi langkah difusi adalah langkah pengendalian kecepatan (rate-controlling step). Kecepatan di mana difusi akan terjadi tergantung pada tiga variabel: gradien konsentrasi pada jarak difusi, wilayah dan jarak di mana terjadi difusi, dan koefisien difusi obat dalam media difusi. Beberapa dari variabel ini digunakan untuk memodulasi tingkat pelepasan dalam formulasi. b. Sistem Pelepasan Disolusi Terkontrol Dalam sistem disolusi terkontrol, laju disolusi obat atau bahan lain dalam cairan gastrointestinal adalah proses pengendalian pelepasan (rate controlling process). Sebuah cara alternatif untuk mencapai pelepasan berkepanjangan

23

(prolonged release)

berdasarkan prinsip kontrol disolusi adalah untuk

menggabungkan obat dalam slowly dissolving carrier atau dengan menutup partikel obat dengan slowly dissolving coating. Dalam kasus terakhir, pelepasan obat dari unit tersebut terjadi dalam dua langkah: 1. Cairan yang mengelilingi unit pelepasan melarutkan lapisan coating (langkah penentu laju disolusi). 2. Obat padat terekspos ke cairan dan kemudian larut. c. Sistem Pelepasan Erosi Terkontrol Dalam sistem erosi terkontrol, laju pelepasan obat dikontrol oleh erosi matriks di mana obat ini tersebar. Erosi dalam bentuk yang paling sederhana dapat digambarkan sebagai pembebasan terus menerus dari bahan matriks (baik obat dan eksipien) dari permukaan tablet, contohnya erosi permukaan. Pelepasan obat dari sistem erosi dapat digambarkan dalam dua langkah: 1. Bahan matriks, dimana obat ini dilarutkan atau didispersikan, dibebaskan dari permukaan tablet. 2. Obat ini kemudian terkena cairan gastrointestinal dan dicampur dengan (jika obat ini terlarut dalam matriks) atau dilarutkan dalam (jika obat disuspensikan dalam matriks) fluida. Skema rilis dalam prakteknya adalah berupa penyederhanaan, karena sistem erosi dapat menggabungkan beberapa mekanisme berbeda untuk pelepasan obat. Misalnya, obat mungkin dilepaskan oleh erosi dan oleh difusi dalam matriks. Dengan demikian, deskripsi matematis pelepasan obat dari sistem erosi adalah

24

kompleks. Namun, pelepasan obat sering diperkirakan sebagai orde nol untuk bagian penting dari waktu rilis total. d. Sistem Pelepasan Osmosis Terkontrol Dalam sistem pelepasan osmosis terkontrol, aliran cairan ke dalam unit pelepasan, didorong oleh perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan luar unit pelepasan, digunakan sebagai proses kontrol pelepasan. Osmosis dapat didefinisikan sebagai aliran pelarut dari kompartemen dengan konsentrasi zat terlarut rendah ke kompartemen dengan konsentrasi tinggi. Kedua kompartemen yang dipisahkan oleh sebuah membran semipermeabel, yang membolehkan aliran pelarut tetapi tidak zat terlarut. Pada jenis yang paling sederhana pelepasan obat osmosis terkontrol, urutan berikut langkah-langkah yang terlibat dalam proses pelepasan: 1. Perpindahan cairan secara osmotik ke dalam unit pelepasan. 2. Disolusi obat dalam unit pelepasan. 3. Transpor konvektif larutan obat yang jenuh dengan memompa larutan melalui lubang tunggal atau melalui pori-pori dalam membran semi-permeabel. Pemompaan larutan obat dapat dicapai dengan berbagai cara. Salah satu contoh adalah tablet yang meliputi lapisan ekspansi, yaitu lapisan zat yang mengembang jika kontak dengan air, expansin yang akan menekan keluar solusi obat dari unit pelepasan. Sebagai alternatif, peningkatan volume cairan di dalam unit pelepasan akan meningkatkan tekanan internal dan larutan obat sehingga akan dipompa keluar. Laju aliran cairan masuk dibawah kondisi steady-state

25

adalah proses orde nol dan tingkat pelepasan obat karena itu juga menjadi proses orde nol. Aliran air tidak dipengaruhi oleh aliran dan pH medium disolusi. Namun, aliran air dan karenanya tingkat laju pelepasan obat dapat dipengaruhi oleh sejumlah faktor formulasi, seperti tekanan osmotik dari larutan obat dalam unit pelepasan, kelarutan obat, dan permeabilitas dan sifat mekanik membran. 9. Disolusi Disolusi mengacu pada proses di mana fase padatan menuju fase larutan. Partikel padatan memisah dan bercampur molekul-molekulnya dengan larutan dan tampak sebagai bagian dari larutan tersebut. Penelitian tentang kecepatan disolusi telah dilakukan oleh Noyes-Whitney pada tahun 1897 dan diperoleh persamaan Noyes-Whitney sebagai berikut:

keterangan : = kecepatan disolusi obat = tetapan kecepatan disolusi = luas permukaan efektif bahan obat yang berdisolusi = kadar bahan obat dalam keadaan jenuh = kadar bahan obat yang terlarut dalam medium

26

Faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi in vitro dari suatu padatan di dalam larutan dapat dijelaskan melalui persamaan Noyes-Whitney sebagai berikut (Aulton, 2002): 1. Luas permukaan efektif dari padatan (A) dipengaruhi oleh: a. Ukuran partikel Ukuran partikel padatan akan berubah selama proses disolusi karena partikel yang besar akan mengecil dan partikel berukuran kecil akan terlarut. Massa yang kompak dari padatan juga dapat mengalami disintegrasi menjadi partikel yang lebih kecil. b. Kemampuan dispersi dari padatan Partikel-partikel yang membentuk massa dan berikatan di dalam medium disolusi dapat mengakibatkan area permukaan yang semula tersedia untuk terdisolusi menjadi tereduksi. c. Porositas partikel-partikel padatan Pori-pori harus cukup besar untuk jalan masuknya medium disolusi dan mengeluarkan molekul terdisolusi melalui proses difusi. 2. Kelarutan jenuh dari padatan di dalam medium disolusi (Cs) dipengaruhi oleh: a. temperatur b. sifat medium disolusi c. struktur molekul dari solut d. bentuk kristal dari padatan e. keberadaan komponen-komponen lain seperti agen pelarut, pembentuk kompleks dan lain-lain.

27

3. Konsentrasi zat di dalam larutan pada waktu tertentu (C) dipengaruhi oleh: a. Volume medium disolusi Volume yang kecil membuat konsentrasi zat di dalam larutan (C) akan mendekati kelarutan jenuhnya (Cs). Volume yang besar dapat meniadakan C, seperti pada kondisi sink. b. Proses yang memindahkan zat terdisolusi Proses-proses lain yang memindahkan zat terdisolusi dari medium disolusi di antaranya yaitu adsorpsi ke dalam adsorben yang tidak larut, partisi ke dalam cairan yang tidak campur dengan medium disolusi, pemindahan solut dengan dialisis atau pun penambahan medium disolusi yang baru secara kontinyu. 4. Konstante kecepatan disolusi (K) dipengaruhi oleh: a. Tebal lapisan batas Tebal lapisan batas dipengaruhi oleh derajat pengadukan yang tergantung pada kecepatan pengadukan atau penggojokan, ukuran dan posisi pengaduk, volume medium disolusi, bentuk dan ukuran wadah, serta viskositas medium disolusi. b. Koefisien difusi solut Hal tersebut dipengaruhi viskositas medium disolusi dan ukuran molekul-molekul terdifusi.

28

10. Matriks Hidrofilik Sistem matriks hidrofilik digunakan secara luas untuk sediaan lepas terkontrol. Matriks hidrofilik berasal dari alam contohnya kitosan, pektin dan alginat. Menurut Wen (2010) mekanisme pelepasan obat dari sediaan lepas terkontrol dengan sistem matriks hidrofilik merupakan kombinasi dari hidrasi dan pengembangan tablet, difusi, erosi matriks pada permukaan, dan disolusi obat yang dapat dijelaskan sebagai berikut: a. Hidrasi Permukaan matriks yang kontak dengan medium membentuk lapisan kental terhidrasi di sekeliling bentuk sediaan dan beraksi sebagai penghalang lepasnya obat dengan menghambat masuknya air ke dalam matriks. Lapisan gel yang pertama kali terbentuk ketika kontak dengan cairan akan mengontrol perpindahan air di dalam gel. Hal tersebut menyebabkan matriks hidrofilik biasanya tersedia dalam ukuran kecil untuk lebih memastikan kecepatan dan konsistensi hidrasi. b. Lapisan gel mengembang Air yang terserap ke dalam matriks akan menambah ketebalan lapisan gel. c. Erosi Lapisan gel yang sudah jenuh dengan air atau terhidrasi sempurna akan mengalami erosi pada permukaan luar matriks. Air kemudian meresap ke bagian tengah matriks. d. Pelepasan obat Obat yang larut air utamanya dilepaskan melalui difusi obat melewati lapisan gel, sedangkan obat yang kelarutan di dalam air rendah dilepaskan melalui

29

mekanisme erosi. Mekanisme pelepasan obat pada sediaan lepas terkontrol tidak hanya dipengaruhi oleh kelarutan obat, tetapi juga oleh sifat fisik dan mekanik gel penghalang yang menjadi titik kritis pelepasan obat. 11. Monografi Bahan Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian kali ini, antara lain: 1. Carvedilol Carvedilol memiliki rumus kimia C24H26N2O4 dengan berat molekul 406,474. Carvedilol memiliki struktur molekul seperti pada gambar 3. Carvedilol memiliki nama IUPAC ()-[3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl][2-(2methoxyphenoxy)ethyl]amine. Carvedilol memiliki bentuk serbuk berwarna putih.

Gambar 3. Struktur molekul carvedilol

Carvedilol mudah larut dalam dimetilsulfoksida, larut dalam metilen klorida; larut dalam metanol; sedikit larut dalam etanol 95% dan isopropanol; hampir tidak larut dalam etil eter; tidak larut dalam air, gastric fluid, intestinal fluid, dan larutan asam (Niazi, 2004). Carvedilol memiliki bioavailabilitas 2535%. Metabolismenya di liver oleh enzim CYP2D6 dan CYP2C9. Waktu paruh

30

Carvedilol 7-10 jam. Carvedilol diekskresi melalui urin (16%) dan feces (60%). Carvedilol tersedia dalam dosis terkcil 3,125 mg, kemudian 6,25 mg, 12,5 mg dan 25 mg. Carvedilol adalah non-selective beta blocker/alpha-1 blocker indikasinya untuk mengobati congestive heart failure (CHF) atau gagal jantung kongesti ringan sampai moderate. Carvedilol adalah beta blocker (1, 2) and alpha blocker (1): Norepinephrine menstimulasi syaraf yang mengontrol otot jantung dengan berikatan dengan reseptor 1- and 2-adrenergik. Carvedilol memblok pengikatan kepada resptor tersebut, yang kemudian menurunkan ritme jantung dan mengurangi kekuatan pompa jantung. hal ini mengakibatkan menurunnya tekanan darah sehingga mengurangi beban kerja jantung (Stafylas dan Sarafidis, 2008). Norepinephrine juga mengikat reseptor 1-adrenergik pada pembuluh

darah, mengakibatkan konstriksi dan meningkatkan tekanan darah. Carvedilol memblok pengikatan dengan reseptor 1-adrenergik sehingga menurunkan tekanan darah (Othman dkk, 2007). 2. Kitosan Kitosan memiliki nama kimia Poly-b-(1,4)-2-Amino-2-deoxy-D-glucose. Kitosan deacetylated memiliki chitin; sinonim 2-Amino-2-deoxy-(1,4)-b-D-glucopyranan; b-1,4-poly-D-glucosamine; poly-D-

deacetylchitin;

glucosamine; poly-(1,4-b-D-glucopyranosamine). Kitosan memiliki struktur molekul seperti pada gambar 4.

31

Gambar 4. Struktur molekul kitosan

Kitosan umumnya berfungsi sebagai coating agent; disintegrant; filmforming agent; mukoadesif; tablet binder; viscosity-increasing agent. Kitosan berupa serbuk putik atau putih-krem tidak berbau atau lempengan. Pembentukan serat biasa terjadi selama presipitasi dan membuat kitosan terlihat seperti kapas. Kelarutannya adalah sedikit larut dalam air; tidak larut dalam etanol (95%), solven organik lainnya dan larutan netral atau alkali diatas pH 6.5. Kitosan mudah larut dalam larutan asam organik encer maupun kental dan sampai batas tertentu larut pada asam mineral anorganik (kecuali asam fosfat dan asam sulfat) (Rowe dkk, 2006). 3. Propilen Glikol Propilen glikol memiliki rumus kimia C3H8O2 dengan berat molekul 76.09. Sinonim propilen glikol adalah 1,2-dihydroxypropane; E1520; 2-

hydroxypropanol; methyl ethylene glycol; methyl glycol; propane-1,2-diol. Nama kimianya adalah 1,2-Propanediol. Propilen glikol memiliki struktur seperti pada gambar 5.

32

Gambar 5. Struktur molekul propilen glikol

Propilen glikol umum digunakan sebagai perservatif antimikroba, desinfektan, humektan, plasticizer, solven, stabilizer untuk vitamin, dan watermiscible kosolven. Propilen glikol adalah larutan jernih, tidak berwarna, kental, dan tidak berbau dengan rasa yang manis sedikit tajam yang menyerupai gliserin. Propilen glikol campur dalam aseton, kloroform, etanol 95%, gliserin dan air, campur dengan perbandingan 1:6 dalam eter, tidak campur dengan minyak mineral atau fixed oil tapi larut dalam minyak esensial (Rowe dkk, 2006). 4. Asam Asetat Asam asetat memiliki rumus kimia C2H4O2 dengan berat molekul 60.05. Asam asetat memiliki sinonim ethanoic acid; ethylic acid; methane carboxylic acid; vinegar acid. Nama kimianya adalah ethanolic acid. Fungsi umumnya sebagai agen pengasam. Asam astat glasial berupa massa kristal atau larutan jernih, tidak berwarna, volatil, dengan bau yang tajam. Asam asetat glasial campur dengan etanol, eter, gliserin, dan air dan minyak volatil dan minyak non volatil (Rowe dkk, 2006).

33

F. Landasan Teori Carvedilol sebagai non selektif -adrenergik antagonis yang memiliki efek sebagai antihipertensi dapat berpotensi untuk diberikan melalui rute bukal dengan sediaan mukoadesif patch. Carvedilol adalah basa lemah dan nilai pKa nya adalah 7,8 dan memiliki bioavailabilitas 25-35%. Sehingga carvedilol memiliki kriteria untuk formulasi bukal patch (Mollendorff dkk, 1987). Karena carvedilol memiliki log P sebesar 3,967 (Noha dkk, 2003) mengindikasikan carvedilol memiliki lipofilisitas yang cukup untuk melewati membran bukal. Kitosan telah lama diteliti oleh industri-industri farmasi dikarenakan potensinya pada pengembangan sediaan obat lepas terkontrol atau lepas lambat. Menurut Henriksen dkk (1996) kitosan merupakan materi bioadesif yang menjanjikan pada pH netral atau sedikit alkali, yang menguntungkan untuk adsorpsi pada permukaan mukosa. Hal ini kemungkinan dikarenakan pada pH tersebut kitosan memiliki sejumlah gugus amin dan hidroksil dan gugus amino yang dapat meningkatkan interaksi dengan mucin yang bermuatan negatif. Menurut Rossi dkk (2000) Kitosan dapat berikatan melalui ikatan ionik antara gugus fungsional amino primer dan asam sialat dan asam sulfonat pada struktur mucus. Untuk memberikan rasa nyaman kepada pasien, patch harus bersifat fleksibel agar dapat digunakan pada waktu makan dan berbicara. Fungsi propilen glikol sebagai plasticizer dapat meningkatkan kekuatan mekanik dan elastisitas patch.

34

Dalam penelitian zat yang digunakan untuk meningkatkan pelepasan obat adalah propilen glikol. Menurut persamaan Noyes-Whitney, disolusi atau pelepasan obat dipengaruhi oleh luas permukaan efektif dari padatan. Porositas partikel-partikel padatan dapat mempengaruhi luas permukaan efektif sehingga meningkatkan kecepatan pelepasan obat. Menurut Alderborn (2007) karakteristik dari sistem pori dapat terpengaruh oleh penambahan soluble excipients. Propilen glikol yang bersifat higroskopis kemungkinan akan berperan dalam meningkatkan pembasahan dan absorpsi air ke dalam matriks sehingga propilen glikol yang larut ke dalam medium disolusi akan menyebabkan terbentuknya pori-pori atau rongga pada matriks yang tidak larut air. Pori-pori yang terbentuk pada polimer inilah yang kemudian akan berkontribusi pada pelepasan obat melalui sediaan sehingga meningkatkan konsentrasi obat yang dilepaskan. Carvedilol memiliki kelarutan yang sangat rendah dalam air. Propilen glikol dapat berfungsi sebagai kosolven dalam meningkatkan kelarutan carvedilol yang dilepaskan dengan cara menurunkan tetapan dielektrik konstan air. Profil pelepasan obat dibuktikan dengan metode in vitro release menggunakan dissolution tester tipe II metode paddle. Kinetika dan mekanisme pelepasan obat serta kemampuan pelepasan carvedilol dari sediaan bukal mukoadesif patch tiap satuan waktu dapat diketahui melalui uji in vitro release. Kitosan yang merupakan matriks hidrofilik digunakan untuk mengontrol pelepasan obat. Mekanisme pelepasan obat lepas terkontrol dengan matriks hidrofilik merupakan kombinasi dari hidrasi dan pengembangan, difusi dan erosi matriks pada permukaan. Permukaan yang kontak dengan medium akan

35

membentuk lapisan kental terhidrasi di sekeliling bentuk sediaan dan beraksi sebagai penghalang lepasnya obat secara cepat. Air yang terserap kedalam matriks akan mengembangkan lapisan gel. Lapisan gel yang sudah jenuh dengan air atau terhidrasi sempurna akan mengalami erosi permukaan (Aulton, 2002). Pelepasan obat yang terjadi secara erosi mengikuti kinetika orde nol (Chang dan Robinson, 2010).

G. Hipotesis 1. Konsentrasi propilen glikol yang semakin meningkat akan mengakibatkan peningkatan elastisitas patch. 2. Konsentrasi propilen glikol yang semakin meningkat akan mengakibatkan pelepasan obat yang lebih cepat pada mukoadesif patch. 3. Kinetika pelepasan carvedilol melalui bukal mukoadesif patch adalah mengikuti kinetika orde nol dan mekanisme difusi dan erosi.