7

Educao Mdica Continuada

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas cutneos de clulas T e de clulas NK Lymphoproliferative processes of the skin. Part 2 Cutaneous T-cell and NK-cell lymphomas
Jos Antonio Sanches Jr1 Claudia Zavaloni M. de Moricz2 Cyro Festa Neto3
Resumo: Os linfomas cutneos de clulas T/NK constituem um grupo de doenas linfoproliferativas extranodais atualmente classificadas e subdivididas de acordo com o comportamento clnico segundo consenso da Organizao Mundial de Sade e da Organizao Europia para Pesquisa e Tratamento do Cncer. Os linfomas cutneos de clulas T/NK de comportamento clnico indolente compreendem a micose fungide clssica, a micose fungide foliculotrpica, a reticulose pagetide, a ctis laxa granulomatosa, o linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica, a papulose linfomatide, o linfoma subcutneo de clula T paniculite-smile e o linfoma cutneo primrio de pequena e mdia clula T CD4+ pleomrfica. Os linfomas cutneos de clulas T/NK de comportamento agressivo incluem a sndrome de Szary, o linfoma extranodal de clula T/NK, tipo nasal, o linfoma cutneo primrio agressivo de clula T CD8+ epidermotrpica, o linfoma cutneo de clula T e o linfoma cutneo primrio de clula T perifrica, no especificado. O linfoma-leucemia de clulas T do adulto e a neoplasia hematodmica CD4+CD56+, embora considerados linfomas sistmicos, so aqui abordados por apresentarem-se inicialmente na pele em significativo nmero de pacientes. O diagnstico desses processos realizado pelo exame histopatolgico complementado pela anlise do fentipo das clulas neoplsicas, imprescindvel no processo classificatrio. O estadiamento para a avaliao da extenso anatmica da doena considera alm do envolvimento cutneo, o estado clnico e histolgico dos linfonodos e das vsceras. Avaliao hematolgica fundamental na caracterizao da sndrome de Szary. Os tratamentos preconizados incluem teraputicas dirigidas exclusivamente pele, modificadores da resposta biolgica e quimioterapia sistmica. Palavras-chave: Linfcitos T; Linfcitos NK; Linfoma de clulas T; Linfoma de clulas NK; Linfoma no Hodgkin; Neoplasias cutneas; Transtornos linfoproliferativos Abstract: The cutaneous NKT/cell lymphomas are a group of extranodal lymphoproliferative disorders currently classified and subdivided based on their clinical behavior, according to a consensus reached between the World Health Organization and the European Organization for Research and Treatment of Cancer. The cutaneous NKT/cell lymphomas of indolent clinical behavior comprise the classical mycosis fungoides, folliculotropic mycosis fungoides, pagetoid reticulosis, granulomatous slack skin, primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, lymphomatoid papulosis, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma and primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma. The aggressive clinical behavior cutaneous NKT/cell lymphomas include Szary syndrome, extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type, primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+T-cell lymphoma, cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma and primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified. The adult T-cell leukemia lymphoma and CD4+ CD56+ hematodermic neoplasm are considered systemic lymphomas but are addressed in this article for their initial cutaneous manifestations in a significant number of patients. The diagnosis of these processes is based on histological examination complemented by phenotypic analysis of neoplastic cells, which is essential for classification. The recommended staging is based on type and extension of cutaneous involvement, clinical conditions and histological examination of lymph nodes and organs. Hematological assessment is fundamental to characterize Szary syndrome. The recommended therapies include exclusively cutaneous treatment, biological response modifiers and systemic chemotherapy. Keywords: Cutaneous neoplasm; Lymphoproliferative disorders; NK lymphocytes; NK-cell lymphoma; Non-Hodgkin lymphoma; T lymphocytes; T-cell lymphoma

Conflito de interesse declarado: Nenhum

1 2 3

Professor doutor do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo USP So Paulo, (SP), Brasil. Doutoranda em Cincias do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo USP So Paulo, (SP), Brasil. Professor doutor do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo USP So Paulo, (SP), Brasil.

2006 by Anais Brasileiros de Dermatologia

An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

INTRODUO Os linfomas cutneos primrios de clulas T e de clulas natural killer (NK) constituem um grupo de neoplasias derivadas do sistema linforreticular, classificadas como linfomas no Hodgkin. Cerca de 30% dos linfomas no Hodgkin acometem tecidos extranodais, sendo a pele o segundo rgo mais envolvido aps o trato gastrointestinal, compreendendo aproximadamente 18% desses linfomas.1 Estima-se, para os linfomas cutneos, incidncia anual na Amrica do Norte e Europa Ocidental compreendida entre 0,3 e 1:100.000 habitantes.2 Os linfomas que se apresentam primariamente na pele, sem evidncia de doena extracutnea na ocasio do diagnstico, tm, freqentemente, comportamento clnico e prognstico diverso daqueles linfomas sistmicos de subtipo histolgico semelhante. Recentemente, conferncias de consenso entre duas importantes organizaes para o estudo do cncer, a Organizao Mundial de Sade (WHO) e a Organizao Europia para Pesquisa e Tratamento do Cncer (EORTC), propuseram uma classificao que confere mais uniformidade ao diagnstico, manuseio e tratamento dos processos linfoproliferativos cutneos (Quadros 1 e 2).3,4 Aproximadamente 75 a 80% dos linfomas cutneos primrios so linfomas cutneos de clulas T (LCCT), com predomnio absoluto da micose fungide (MF) e suas variantes. As clulas T derivam de clulas-tronco da medula ssea, mas, de modo diferente dos linfcitos B, no se diferenciam na medula migram em estgio ainda muito precoce para o timo, que possui o

microambiente especializado para a diferenciao e maturao dessas clulas. Quando chegam ao timo, determinados linfcitos j esto comprometidos com a diferenciao para linhagem T, posto que expressam, nesse estgio, o antgeno CD7 na membrana e o antgeno CD3 no citoplasma. Essas clulas progenitoras, no timo, podem transformar-se em clulas dendrticas intratmicas, assim como em timcitos e . Interaes com o estroma tmico levam expresso dos marcadores especficos da linhagem T. Esses linfcitos T maduros sero T C R +C D 3 +C D 5 +C D 2 +C D 7 +C D 4 +C D 8 , TCR+CD3+CD5+CD2+CD7+CD4CD8+ ou TCR+ CD3+CD7+CD2+CD4CD8. Cerca de 10% das clulas mononucleares circulantes apresentam fentipo de clulas TCD3+CD7. Em sua maioria so clulas auxiliadoras de memria TCR+CD3 +CD4 +CD7 CD45RO+ CD45RA.5 Nessa etapa deixam o timo, entram na circulao e migram para os rgos linfides perifricos (linfonodos e pele, entre outros).6 Estudos demonstram que determinadas clulas T de memria, provavelmente aquelas apresentadas a antgenos introduzidos no organismo atravs da pele, retornam para esse rgo, tornando-se seus residentes constitucionais.7 O advento dos anticorpos monoclonais tornou possvel, alm da avaliao de molculas caractersticas da diferenciao celular T (TCR, CD3, CD2, CD5, CD7, CD4 e CD8), a caracterizao de molculas responsveis por interaes celulares, como o antgeno linfocitrio cutneo (CLA), que contribui para as propriedades de ende-

QUADRO 1: Classificao WHO-EORTC para os linfomas cutneos de clulas T/NK com manifestaes primrias cutneas
LINFOMAS CUTNEOS DE CLULAS T E DE CLULAS NK Micose fungide Micose fungide variantes e subtipos MF foliculotrpica Reticulose pagetide Ctis laxa granulomatosa Sndrome de Szary Linfoma/leucemia de clula T do adulto Doenas linfoproliferativas CD30+ cutneas primrias Linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica Papulose linfomatide Linfoma subcutneo de clulas T, paniculite-smile Linfoma extranodal de clula T/NK, tipo nasal Linfoma cutneo primrio de clula T perifrica, no especificado Linfoma cutneo primrio agressivo de clula T CD8+ epidermotrpica (provisrio) Linfoma cutneo de clula T (provisrio) Linfoma cutneo primrio de pequena e mdia clula T CD4+ pleomrfica (provisrio) NEOPLASIA DE PRECURSOR HEMATOLGICO Neoplasia hematodrmica CD4+CD56+ (linfoma de clula NK blstica)
Fonte: Willenze R, et al.3 An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

QUADRO 2: Classificao WHO-EORTC para os linfomas cutneos de clulas T/NK, considerando o comportamento clnico
COMPORTAMENTO CLNICO INDOLENTE Micose fungide MF foliculotrpica Reticulose pagetide Ctis laxa granulomatosa Linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica Papulose linfomatide Linfoma subcutneo de clula T, paniculite-smile Linfoma cutneo primrio de pequena e mdia clula T CD4+ pleomrfica COMPORTAMENTO CLNICO AGRESSIVO Sndrome de Szary Linfoma extranodal de clula T/NK, tipo nasal Linfoma cutneo primrio agressivo de clula T CD8+ epidermotrpica Linfoma cutneo de clula T Linfoma cutneo primrio de clula T perifrica, no especificado
Fonte: Willenze R, et al.3

reamento (homing) dos linfcitos para a pele. As clulas NK constituem uma subpopulao de linfcitos presentes no sangue e principalmente no bao. So linfcitos grandes, com numerosos grnulos citoplasmticos, tambm denominados linfcitos granulares grandes. Igualmente derivados da medula ssea, no possuem, entretanto, marcadores para a linhagem B nem tampouco o receptor de clulas T especfico para o reconhecimento antignico. So clulas TCR-TCR CD3 -CD16 +CD56 +, envolvidas com a resposta inata (no adaptativa). Possuem capacidade de destruir certas clulas tumorais e clulas normais infectadas por vrus.8 Existem evidncias de que as clulas neoplsicas da MF/SS provm de linfcitos TCR+CD4+ de memria (CD45RO+) do arsenal de vigilncia imune da pele (CLA+) que exibem fentipo Th2, exacerbado com a evoluo da doena.10 Na sndrome de Szary os linfcitos neoplsicos circulantes, habitualmente, no expressam certos marcadores de superfcie como o CD7 e o CD26.11,12 Mais raramente os linfomas cutneos originam-se de clulas TCR+CD8+, TCR+ ou NK.9-12 O padro ouro para o diagnstico dos linfomas cutneos de clulas T o exame histopatolgico. A anlise do fentipo das clulas neoplsicas importante no processo classificatrio, sendo raramente contributiva para a concluso diagnstica. O estudo de alteraes genticas dessas neoplasias est em estgio investigativo, no existindo alterao especfica diagnstica. A pesquisa do rearranjo do gene para o TCR, demonstrando proliferao linfocitria clonal na pele, linfonodos e ou sangue perifrico, auxilia no diagnstico de determinados casos. O estadiamento clnico para os linfomas cut-

neos contempla primordialmente os linfomas cutneos epidermotrpicos, micose fungide e sndrome de Szary (Quadro 3).13,14 A proposta de avaliao do tipo e extenso do comprometimento cutneo (T) adequa-se principalmente micose fungide em suas formas mais clssicas, eritrodrmica e SS. Segundo os autores, ela no se aplica adequadamente nem mesmo a todas as variantes de MF e tampouco aos linfomas no epidermotrpicos. No caso da micose fungide, para um mesmo estadiamento T, existiro pacientes com apresentaes clnicas muito diversas do ponto de vista de comportamento biolgico, que apresentaro evolues diferentes tanto em relao s respostas teraputicas e aos intervalos livres de doena como em relao ao tempo de sobrevida. A avaliao inicial para o estadiamento clnico desses processos linfoproliferativos inclui histria e exame fsico adequados com palpao cuidadosa das cadeias linfonodais, mapeamento das leses cutneas (tipo e extenso do acometimento), hemograma completo com pesquisa e quantificao percentual de clulas anmalas convolutas (clulas de Szary por 100 linfcitos em esfregao de sangue ou em creme leucocitrio) e absoluta (clulas de Szary por mm3); perfil bioqumico (incluindo funo heptica, DHL, eletroforese de protenas, dosagem de IgE), bipsia de linfonodo (esse procedimento questionvel quando no h linfonodomegalia), radiografia de trax e ultra-som de abdmen total. Questiona-se se a realizao de exames imagenolgicos mais sofisticados, como tomografias, ressonncia nuclear magntica, cintigrafia com Glio ou PETCT, auxiliaria na avaliao do envolvimento sistmico. Os autores indicam esses exames nos casos de pacientes com diagnsticos histolgicos de linfomas
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

10

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

QUADRO 3: Estadiamento para os linfomas cutneos de clulas T (National Cancer Institute)

EC Pele (T) Linfonodo Clnica (Nc) 0 0 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 0, 1 Linfonodo Patologia (Np) 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 3, 4 1-4 Vscera patologia (M) 0 0 0 0 0 0 0 1 Sangue (B) 0 0 0 0 0 1 0, 1 0, 1

IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB

1 2 1, 2 3 4 4 1-4 1-4

T1: Leses eczematosas (patches), ppulas ou placas limitadas acometendo < 10% da superfcie cutnea; T2: Leses eczematosas (patches), ppulas ou placas limitadas acometendo 10% da superfcie cutnea; T3: Presena de tumores ( 1); T4: eritrodermia generalizada; Nc0: ausncia de linfonodomegalia; Nc1: linfonodomegalia ( 1); Np1: linfonodo reacional; Np2: linfadenite dermatoptica com pequenos agrupamentos de linfcitos atpicos; Np3: linfadenite dermatoptica com grandes agrupamentos de linfcitos atpicos; Np4: apagamento da arquitetura do linfonodo por acometimento linfomatoso; M0: ausncia de comprometimento visceral; M1: comprometimento visceral comprovado por exame histopatolgico; B0: ausncia ou clulas de Szary circulantes < 5%; B1: presena de clulas de Szary circulantes 5%. Fonte: Sausville EA, et al.14

cutneos de clulas T no-micose fungide para a certificao de no se tratar de envolvimento cutneo por linfoma sistmico na ocasio da primeira avaliao. A bipsia de medula ssea pode estar indicada na mesma circunstncia e nos casos de contagens de clulas de Szary no sangue perifrico acima de 20% ou 1000CS/mm3, assim como nos pacientes com LCCT de comportamento agressivo expressando fentipo citotxico (CD8, TIA, Granzime) e NK.15,16 A imunofenotipagem de linfcitos no sangue perifrico, por citometria de fluxo, est proposta para os pacientes eritrodrmicos com bipsia de pele no diagnstica de linfoma e nos casos com linfocitose absoluta no sangue perifrico, relao CD4:CD8 aumentada e/ou presena de clulas anmalas, pequenas e/ou mdias, circulantes.17 MICOSE FUNGIDE A MF LCCT de pequenos e mdios linfcitos com ncleos circunvolutos que cacteristicamente apresentam epidermotropismo. Embora a recente classificao WHO-EORTC reconhea apenas sua forma clssica de Alibert-Bazin e trs variantes foliculotrpica, reticulose pagetide e ctis laxa granulomatosa , esse linfoma apresenta-se com muitas variaes clinicopatolgicas, cujas implicaes epidemiolgicas, teraputicas e evolutivas devem ser consideradas (Quadro 4). A sndrome de Szary (SS) variante leucmica da doena, que se apresenta desde seu incio com eritrodermia e cursa freqentemente com alopecia difusa, hiperqueratose palmoplantar e linfonodos difusamente aumentados. A MF caracteristicamente afeta adultos com
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

idades compreendidas entre 55 e 60 anos na ocasio do diagnstico, com ligeiro predomnio no sexo masculino (1,6-2:1). raramente descrita na infncia e em adultos jovens, embora seja muito provvel que muitos casos se iniciem nas duas primeiras dcadas de vida, mas no sejam reconhecidas como MF.18,19 MICOSE FUNGIDE CLSSICA Aspectos gerais e clnicos Na forma clssica, descrita por Alibert, doena progressiva, de curso indolente, que evolui a partir de leses no infiltradas com formao de placas e tumores. Nas fases iniciais, as leses podem apresentar aspecto inespecfico, assemelhando-se a dermatoses inflamatrias, como eczemas crnicos, tinha do corpo, hansenase indeterminada, pitirase alba, ou surgir com leses mais bem delimitadas, eritematosas, por vezes hipocrmicas, ou poiquilodrmicas com superfcie ligeiramente atrfica (parapsorase em placas). Surgem inicialmente na pele da cintura plvica, de ndegas, tronco inferior, virilhas, axilas e mamas, em nmero varivel, disseminandose gradativamente. Com o tempo as leses infiltramse, tornando-se placas elevadas eritematosas ou eritmato-acastanhadas, de bordas bem delimitadas e contornos freqentemente bizarros com aspecto foveolar, semi-anular e serpiginoso, e eventualmente surgem tumores sobre placas preexistentes ou no (Figura 1). comum os pacientes apresentarem uma combinao de leses no infiltradas, placas e tumores. As placas muito infiltradas e os tumores ulceram-se com freqncia, e pode surgir eritrodermia nesse processo evolutivo. Embora a doena

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

11

QUADRO 4: Espectro clinicopatolgico da micose fungide

Clssica Foliculotrpica com mucinose folicular Foliculotrpica sem mucinose folicular Siringotrpica Reticulose pagetide Ctis laxa granulomatosa Granulomatosa Vesicobolhosa Pustulosa Poiquilodrmica localizada Liquenide/Poiquilodrmica generalizada Hiperpigmentada Hipopigmentada Unilesional Palmoplantar Hiperquerattica/verrucosa Papilomatosa/vegetante Ictiosiforme Eritrodrmica Sndrome de Szary

apresente curso protrado, existem casos com evoluo mais rpida ao longo das trs fases descritas, e outros com surgimento de placas infiltradas ad initio. Muitos doentes permanecem no estgio inicial, com leses no infiltradas, por anos, e a maioria deles no cursa com formao de placas e tumores. Na histria natural da doena, linfonodos regionais podem ter seu tamanho aumentado e apresentar comprometimento histolgico pelo linfoma, bem como, nas fases clinicamente mais avanadas, mltiplos rgo podem apresentar-se comprometidos.20,21 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos Os aspectos citolgicos e o padro arquitetural do infiltrado celular da MF correlacionam-se com o estgio clnico da doena. Os critrios histolgicos amplamente aceitos que falam a favor do diagnstico da doena incluem presena de linfcitos com ncleos hipercromticos e convolutos, rodeados por halo claro, na camada basal da epiderme com aproximadamente o mesmo tamanho dos queratincitos, isolados ou alinhados formando configurao linear, ou intensa exocitose de linfcitos, e microabscessos de Pautrier (Figura 2).22,23 Nas fases muito precoces da doena (estgio pr-mictico), o aspecto histolgico no especfico. Caracteriza-se por infiltrado inflamatrio perivascular discreto na derme superior sem atipias linfocitrias evidentes e sem epidermotropismo. Conforme as leses vo-se tornando mais caractersticas, o infiltrado celular envolve a derme superior com padro perivascular, em faixa ou liquenide, principalmente com linfci-

tos e histicitos, podendo ocorrer epidermotropismo de clulas isoladas. A epiderme pode ser acanttica, hiperquerattica ou psoriasiforme (particularmente nos casos de eritrodermia). Fibrose da derme papilar e hiperplasia vascular podem estar presentes.22 Nas placas o infiltrado denso e evidencia um padro de distribuio em faixa com presena de epidermotropismo. Microabscessos de Pautrier ocorrem em cerca de 25% dos casos.23 As clulas neoplsicas apresentam-se de tamanho pequeno a mdio, pleomrficas, em meio a infiltrado celular contendo eosinfilos e plasmcitos. Nos tumores o infiltrado difuso e/ou nodular, ocupando toda a derme e freqentemente o subcutneo. Consiste de linfcitos pleomrficos atpicos de tamanho mdio. Nessa fase o epidermotropismo pode no estar mais evidente. Em cerca de 50% desses casos observam-se grandes clulas atpicas pleomficas, anaplsicas e blsticas com ncleos proeminentes. Se o nmero de clulas grandes exceder 25% do infiltrado, considera-se a possibilidade de progresso/transformao para linfoma difuso de grandes clulas.24 As clulas neoplsicas na MF so clulas com fentipo de memria CD3+CD4+CD45RO+CD8 com negatividade para a expresso do antgeno CD7 em cerca de 70% dos casos. Raramente podem ser CD3+CD4CD8+, apresentando o mesmo comportamento clnico e prognstico, no devendo ser consideradas separadamente.3 O exame imuno-histoqumico, habitualmente, no auxiliar diagnstico, uma vez que fentipos aberrantes por perda de antgenos de clulas T maduras, como CD2, CD3 e CD5, s so demonstrados nos casos mais avanados da doena.25 Nos casos tumorais com transformao blstica as clulas podem ser CD30+, mas so mais comumente CD30, e, em cerca de 10% dos casos de MF com placas em transformao blstica, as clulas CD4+ neoplsicas expressam protenas citotxicas (antgeno intracelular de clula T-1 (TIA-1)). 26 Rearranjos clonais para o gene do receptor de clulas T (TCR) so detectados na maioria dos casos. Anormalidades cromossmicas estruturais e numricas, no especficas, tm sido descritas principalmente nos casos avanados.23 Aspectos evolutivos A MF linfoma habitualmente indolente, caracterizando-se por histria natural prolongada. Pacientes com doena limitada com boa resposta aos tratamentos tpicos apresentam expectativa de sobrevida semelhante da populao normal. Estudo recente demonstra que apenas 2% daqueles com leses localizadas morrem aps 32 anos de evoluo e que somente 9% mostram progresso da MF.27 Os casos com doena progressiva apresentam
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

12

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

FIGURA 1: Micose fungide clssica. Placas infiltradas no tronco

ne), fototerapia com UVB, UVB narrow band, PUVA ou irradiao localizada ou total de toda a pele com eltrons. Nos casos com placas infiltradas e tumores, h indicao preferencial de irradiao total da pele com eltrons. Os modificadores da resposta biolgica, como o interferon-alfa, bexaroteno, interleucina 2 fusionada a toxina difitrica (denileukin diftitox), tm sido cada vez mais utilizados, isoladamente ou em associao com as terapias tpicas, na doena cutnea avanada, na doena sistmica e nos casos refratrios, com taxas de remisso parcial. Esquemas de poliquimioterapia semelhantes aos usados para linfomas no-Hodgkin nodais (COP, CHOP, PROMACE-CYTABON) esto indicados nos casos de comprometimento linfonodal e ou visceral importante e na doena cutnea avanada refratria aos esquemas dirigidos pele.31,32 VARIANTES DA MICOSE FUNGIDE MF foliculotrpica A MF folicular, foliculotrpica, foliculocntrica, pilotrpica, associada ou no mucinose folicular, est sendo considerada, atualmente, variante de LCCT pertencente ao espectro da MF com predileo pelos folculos pilosos.21 Ocorre mais freqentemente em adultos e clinicamente manifesta-se como leses acneiformes, com formao de rolhas crneas, semelhante a comedos, ppulas foliculares, cistos epidrmicos, placas eritematosas e alopecia nas reas acometidas. Habitualmente, os stios foliculares do sada substncia mucinosa. As reas mais comumente acometidas so o segmento ceflico e tronco (Figura 3). O acometimento das sobran-

risco de envolvimento extracutneo linfonodal e visceral. O acometimento sistmico, assim como falncia dos linfcitos T e do prprio rgo pele levam os pacientes ao bito. Spsis, principalmente por Staphylococcus aureus, representam uma das causas mais freqentes de bitos nos casos avanados.19,28 A sobrevida em 10 anos de 97% para pacientes com leses no infiltradas ou placas localizadas (< 10%. da superfcie cutnea), 83% para pacientes com leses generalizadas ( 10%. da superfcie cutnea), 42% para os pacientes com tumores, e cerca de 20% para aqueles com doena linfonodal.20,27,29,30 Tratamento No tratamento da doena precoce, com leses confinadas pele, utilizam-se corticosterides tpicos, bexaroteno tpico, quimioterapia tpica com mustarda nitrogenadas (mecloretamina ou carmusti-

FIGURA 2: Micose fungide. Epidermotropismo de linfcitos convolutos e microabscessos de Pautrier (HE 400x) An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

FIGURA 3: Micose fungide pilotrpica. Ppulas, ndulos e placas na face

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

13

celhas com alopecia caracterstico. Com a progresso da doena ocorre formao de massas tumorais volumosas e, comumente, a face assume aspecto leonino. Prurido sintoma constante. Do ponto de vista histolgico ocorre denso infiltrado linfoctico ao redor e infiltrando os folculos pilosos, habitualmente poupando as reas interfoliculares. Os queratincitos apresentam-se dissociados, e os folculos, com dilataes csticas, rolhas crneas e, em alguns casos, deposio de mucina. Pode ocorrer infiltrao das glndulas sudorparas crinas.33 O imunofentipo semelhante ao da MF clssica. Grandes clulas blsticas CD30+ podem ser observas de permeio ao infiltrado. No so descritas diferenas clnicas e evolutivas entre as formas com presena ou no de degenerao mucinosa.34 O prognstico dessa forma de MF parece ser mais reservado, com sobrevida de cinco anos variando de 70 a 80%, similar ao da forma tumoral da MF clssica. Em decorrncia da localizao mais profunda do infiltrado, menos responsiva s teraputicas dirigidas pele. Irradiao de toda a pele com eltrons pode ser efetiva, embora remisses completas duradouras sejam raras. PUVA associada com retinides ou com IFN deve ser considerada. Massas tumorais persistentes devem ser tratadas com radioterapia localizada.34 Reticulose pagetide Caracteriza-se por infiltrado linfide atpico de pequenas e mdias clulas localizado exclusivamente na epiderme. Hoje considera-se reticulose pagetide apenas a forma localizada de WoringerKolopp. Clinicamente apresenta-se com leses eritmato-escamosas ou verrucosas hiperqueratticas, em geral bem delimitadas, de crescimento lento e localizadas mais comumente nas pores inferiores das pernas. As clulas neoplsicas podem apresentar fentipo CD4+CD8 ou CD4CD8+ com expresso freqente do antgeno CD30. No se conhecem bitos pela doena, e seu tratamento consiste na exciso cirrgica de leses nicas ou radioterapia localizada com ftons de baixa energia ou eltrons. A forma generalizada de Ketron-Goodman classificada, atualmente, como linfoma agressivo de clula citotxica CD8+ epidermotrpica ou linfoma de clula .3,35,36 Ctis laxa granulomatosa Recentemente aceita como forma de micose fungide em que se desenvolvem ppulas e placas eritmato-acobreadas, sarcodeas, predominantemente em reas de dobras, que se transformam em massas laxas pendulares de superfcie atrfica. Os pequenos e mdios linfcitos neoplsicos CD4+ envolvem difusamente toda a derme e o subcutneo

de permeio a macrfagos CD68+, nmero varivel de clulas gigantes, exibindo elastofagocitose e granulomas esparsos. Aproximadamente 30% dos casos relatados apresentam associao com doena de Hodgkin, e tem sido descrita associao com MF clssica. Embora o curso clnico seja indolente, seu tratamento difcil. Excises cirrgicas so seguidas de recidivas, e radioterapia pode controlar doena localizada.37,38 MF outras variantes MF hipocrmica, poiquilodrmica localizada, poiquilodrmica generalizada, vesicobolhosa, entre outras, so consideradas semelhantes MF clssica pela WHO-EORTC.3 Os autores deste artigo no concordam plenamente com essa assertiva. Novos estudos incluindo maior nmero de casos de cada uma dessa formas peculiares devero demonstrar peculiaridades em seus comportamentos clnicos.21 SNDROME DE SZARY Aspectos gerais e clnicos Os pacientes com SS apresentam-se caracteristicamente com eritrodermia exfoliativa, edematosa com ou sem liquenificao, pruriginosa, linfadenopatia generalizada e clulas T neoplsicas circulantes no sangue perifrico (Figura 4). Freqentemente associam-se queratodermia palmoplantar, distrofias ungueais e alopecia, e h queixa de prurido intenso. Ocorre exclusivamente em indivduos adultos.39 Recentemente, alm das caractersticas clnicas, a International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) vem propondo critrios diag-

FIGURA 4: Sndrome de Szary. Eritrodermia, queratodermia palmoplantar e onicodistrofias An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

14

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

nsticos mais rigorosos na classificao da SS com o propsito de categoriz-los adequadamente para estudos relacionados a prognstico e respostas teraputicas. Embora, ainda no definitivos, a ISCL prope que um ou mais dos seguintes critrios estejam presentes para o diagnstico de SS: contagem absoluta de CS 1.000 clulas/mm3; demonstrao de anormalidades fenotpicas no sangue circulante (expanso da populao de clulas T CD4+ resultando em relao CD4:CD8>10; perda de pelo menos um antgeno de clulas T maduras (CD2, CD3, CD4 e CD5) ou demonstrao de clone de clulas T no sangue perifrico por anlise molecular ou citogentica. At que esses critrios tenham sido completamente validados, considera-se que a demonstrao de clone de clulas T circulantes (de preferncia idntico a clone presente na pele) em associao com um dos critrios citomorfolgicos ou imunofenotpicos acima mencionados seja a nica prova capaz de excluir condies inflamatrias simuladoras de SS. A expanso de linfcitos CD4+CD7 acima de 40%, assim como de clulas CD4+CD26, observada por citometria de fluxo, no sangue perifrico e elevao do DHL srico so critrio auxiliares para o diagnstico.40,41 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado linfomatoso superponvel ao da MF; entretanto, em cerca de 30% dos pacientes com SS, o exame histopatolgico inespecfico. Freqentemente o infiltrado celular montono com epidermotropismo discreto. Raramente observam-se microabscessos de Pautrier. Os achados fenotpicos e genticos so superponveis aos da MF.42-44 Aspectos evolutivos A SS doena agressiva com prognstico reservado, com taxas de sobrevida de cinco anos entre 10 e 20%. Freqentemente observa-se progresso para um linfoma de grandes clulas, freqentemente associada ao evento terminal.41 Tratamento A fotofrese extracorprea, quando disponvel, a teraputica de escolha com taxas de remisso completa entre 14 e 25%. O tratamento com PUVA em associao com IFN-alfa e o uso combinado de clorambucil (2-4mg/dia) e prednisona (20-30mg/dia) tm sido utilizados com baixas taxas de remisso completa.39 DOENAS LINFOPROLIFERATIVAS CD30+ CUTNEAS PRIMRIAS Esse grupo inclui o espectro de processos linAn Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

foproliferativos cutneos compreendidos entre a papulose linfomatide (PL), casos limtrofes e o linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica. Habitualmente, no possvel a diferenciao entre essas entidades apenas pelo exame histopatolgico. Na maioria das vezes a concluso pelo diagnstico de papulose linfomatide ou linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica baseada na avaliao dermatolgica e clnica. Corresponde cerca de 30% dos LCCT, constituindo o segundo grupo mais freqente, seguindo a MF clssica e suas variantes.3,4 LINFOMA CUTNEO PRIMRIO DE GRANDE CLULA ANAPLSICA Aspectos gerais e clnicos Acomete preferencialmente adultos jovens, sendo duas a trs vezes mais freqentes nos homens. Apresenta-se na maioria dos pacientes como ppulas ou ndulos nicos que se ulceram (Figura 5). Mais raramente so mltiplos localizados em determinada regio anatmica, podendo ser multifocais (20% dos casos). Pode ocorrer regresso espontnea parcial ou completa.45-47 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado difuso e denso, sem epidermotropismo, composto de clulas muito grandes CD30+, com morfologia caracterstica de clulas anaplsicas evidenciando ncleos arredondados, ovais ou irregulares, com nuclolos eosinoflicos proeminentes e citoplasma abundante (Figura 6). Menos comumente podem ter aparncia no anaplsica (pleomrfica ou imunoblstica). Freqentemente observam-se, na periferia das leses, linfcitos reativos. Nas leses ulceradas esse infiltrado linfide pode ser abundante com histicitos, neutrfilos, eosinfilos e poucas clulas CD30+. As clulas neoplsicas exibem fentipo de clulas T CD4+ ativadas (CD45RO+) com perda varivel de CD2, CD5 e CD3 e freqente expresso de protenas citotxicas (granzime B, TIA-1, perforina). A expresso de CD30 deve estar presente na maioria das clulas neoplsicas (> 75%). De modo diverso do linfoma de grande clula anaplsica sistmico, o linfoma cutneo expressa o antgeno linfocitrio cutneo (CLA), mas no expressa o antgeno de membrana epitelial (EMA) e tampouco a quinase do linfoma anaplsico (ALK), que denota translocao cromossmica 2;5. As clulas neoplsicas no expressam o CD15, de modo diverso do linfoma de Hodgkin. A maioria dos casos demonstra rearranjo clonal para os genes do TCR. Translocao cromossmica (2;5)(p23;q35), achado caracterstico do linfoma anaplsico sistmico, no vista no linfoma anaplstico cutneo (ou o raramente).48-51

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

15

FIGURA 5: Linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica. Ndulo solitrio no ombro direito

FIGURA 6: Linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica. Linfcitos grandes anaplsicos expressando CD30 (IHQ 200x)

Aspectos evolutivos neoplasia indolente com bom prognstico e sobrevida de 10 anos acima de 90%. Recidivas cutneas so freqentes, e disseminao extracutnea ocorre em cerca de 10% dos casos, principalmente para linfonodos regionais. Doena cutnea multifocal ou acometimento de linfonodos regionais parece no alterar o prognstico em relao aos doentes com leso cutnea localizada.46,48 Tratamento Radioterapia e retirada da leso so os tratamentos de escolha para os paciente com leses localizadas. Metotrexate em dose baixa pode ser alternativa para casos com mltiplas leses, sem ser modalidade curativa. Doena rapidamente progressiva ou extracutnea deve ser tratada com poliquimioterapia sistmica com doxorubicina.46-52 PAPULOSE LINFOMATIDE Aspectos gerais e clnicos Apresenta-se como erupo papulonodular ou papulonecrtica, autoregressiva, que evolui em surtos recorrentes (Figura 7). Acomete adultos jovens, com idade mediana de 45 anos, sendo rara em crianas. A literatura relata discreto predomnio no sexo masculino.46,47 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos So descritos trs subtipos histolgicos para a doena, que provavelmente representam uma situao espectral com sobreposio desses achados em uma mesma leso ou em diferentes leses de um mesmo paciente. No tipo A (tipo histioctico) observam-se clulas grandes, algumas vezes multinuclea-

das, semelhantes s clulas de Reed-Sternberg, CD30+, em pequenos grupos ou espalhadas de permeio a histicitos, neutrfilos, eosinfilos e linfcitos. O tipo B (tipo micose fungide) representa menos de 10% dos casos e caracteriza-se por infiltrado de linfcitos atpicos com ncleos convolutos com epidermotropismo, superponvel aos aspectos histolgicos encontrados na MF. O tipo C (tipo linfoma de grande clula anaplsica) apresenta infiltrado montono de grandes clulas CD30+ com discreto infiltrado inflamatrio. As grandes clulas na papulose linfomatide tipo A e C expressam marcadores de clulas T maduras, CD2+, CD3+, CD5+, CD45RO+, CD4+, CD8, CD15 e so CD30+. As clulas atpicas na PL tipo B apresentam o mesmo fentipo, entretanto so CD30. Estudos demonstram rearranjo clonal para os genes do TCR em percentual que varia entre aproximadamente 60 e 70% das leses de papulose linfomatide.53-55 Aspectos evolutivos A PL apresenta excelente prognstico a despeito de no ser curvel. Embora estudos anteriores mostrassem taxa de at 20% de associao com histria de linfoma prvio, linfoma concomitante ou evoluo para linfoma (micose fungide, linfoma anaplsico de grande clula e doena de Hodgkin), estudo recente revelou que apenas 4% dos pacientes com PL desenvolveram linfoma sistmico e apenas 2% morreram da doena sistmica em perodo de seguimento de cerca de seis anos.46 Tratamento No h tratamento curativo. O uso de corticides tpicos, corticides sistmicos PUVA, quimioterapia tpica ou MTX podem induzir remisses temAn Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

16

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

porrias. O risco/benefcio de tais teraputicas deve ser cuidadosamente avaliado. Recomenda-se seguimento clnico peridico dos paciente.46,52 LINFOMA SUBCUTNEO DE CLULA T PANICULITE-SMILE Aspectos gerais e clnicos A classificao atual WHO-EORTC considera linfomas subcutneos de clula T paniculite-smile apenas aqueles processos linfoproliferativos de clulas T citotxicas TCR CD8+ que acometem exclusivamente o tecido celular subcutneo, poupando derme e epiderme, e habitualmente apresentando curso mais indolente.56,57 Os casos com fentipo TCR CD4 CD8 que freqentemente coexpressam CD56 e que no so confinados ao tecido subcutneo e tm pior prognstico ficam atualmente classificados como linfoma cutneo de clula T gamadelta.58 Ocorre tanto em adultos como em crianas e afeta igualmente ambos os sexos. Apresenta-se com placas e ndulos solitrios ou mltiplos, habitualmente no ulcerados. Sintomas constitucionais como febre, fadiga e perda de peso podem ocorrer. O desenvolvimento de sndrome hemofagoctica, embora possvel, provavelmente mais comum no linfoma cutneo de clula T gama-delta com leses semelhantes s da paniculite. rara a disseminao extracutnea. Esse linfoma pode assemelhar-se a paniculites benignas, tanto do ponto de vista clnico como histolgico, por muitos anos.59 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos Apresenta-se como infiltrado denso, nodular ou difuso, de linfcitos pleomrficos pequenos, mdios ou grandes com ncleos hipercromticos e a presena habitual de muitos macrfagos no tecido subcutneo. Embora no especfico, o encontro de clulas alinhadas ao redor de clulas gordurosas individuais til para o diagnstico. Nas fases iniciais pode ser difcil a diferenciao com processos inflamatrios. Freqentemente observam-se necrose, cariorrexe e citofagocitose. As clulas neoplsicas so TCR+ CD3+ CD4 CD8+, com expresso de protenas citotxicas, granzime, perforina, TIA-1. Raramente ocorre expresso de CD56 e CD30. Os macrfagos com hemofagocitose so CD68+. As clulas neoplsicas evidenciam clonalidade. Alteraes genticas especficas no tm sido detectadas.60,61 Aspectos evolutivos O curso habitualmente protrado com leses subcutneas recorrentes e sobrevida de cinco anos em mais de 80% dos casos.58-60

FIGURA 7: Papulose linfomatide. Leso ppulo-necrtica e cicatriz atrfica residual

Tratamento O tratamento realizado com poliquimioterapia contendo doxorubicina, entretanto muitos pacientes podem ser controlados com corticoterapia sistmica prolongada.58,60 LINFOMA EXTRANODAL DE CLULA T/NK, TIPO NASAL Aspectos gerais e clnicos O linfoma extranodal de clulas T/NK acomete mais freqentemente a cavidade nasal e nasofaringe; entretanto, pele, partes moles e intestino podem ser afetados primariamente. Disseminao nodal rara. As leses do nariz e centro da face foram denominadas granuloma letal da linha mdia. Clinicamente apresenta-se com leses papulosas e nodulares eritmato-vinhosas, purpricas, que ulceram rapidamente, formando extensas reas de necrose (Figura 8).57,62,63 H relatos de variante semelhante hidroavaciniforme, de particular ocorrncia na face e em reas expostas de crianas, em casos observados na Amrica Latina e sia, com prognstico reservado.64-66 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado linfomatoso de pequenas, mdias ou grandes clulas difuso, angiocntrico e angiodestrutivo, envolvendo a derme e freqentemente o subcutneo. Acompanha-se de infiltrado inflamatrio intenso composto por histicitos, plasmcitos e granulcitos, principalmente eosinfilos.62,67 As clulas neoplsicas so CD2+, CD56+, CD3c+, CD3s, CD43+, CD45RO+ (Figura 9). Habitualmente so CD4, CD5, CD8, CD16, CD57. As protenas citotxicas TIA-1, granzime B e perforina esto freqentemente presentes. Na maioria dos casos detecta-se

An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

17

a presena do EBV, sugerindo um possvel papel do vrus na patognese do processo.68,69 Aspectos evolutivos Geralmente tem curso rpido e agressivo com alta taxa de mortalidade a despeito do tratamento. As sobrevidas mdias reportadas situam-se entre cinco e 27 meses, com os melhores ndices para os casos com leses exclusivamente cutneas.70 Tratamento O tratamento indicado a quimioterapia sistmica.71,72 LINFOMA CUTNEO DE CLULA T CD8+ EPIDERMOTRPICA, AGRESSIVO (ENTIDADE PROVISRIA) Aspectos gerais e clnicos Forma rara de linfoma cutneo que se caracteriza por incio sbito por ndulos com necrose central, localizados ou generalizados, ou por placas hiperqueratticas disseminadas superficiais (superponveis aos casos anteriormente descritos como reticulose pagetide tipo Ketron-Goodman), de comportamento agressivo. A diferenciao com outros LCCT CD8+ (como, por exemplo, a reticulose pagetide e raros casos de MF CD8+) faz-se com base na apresentao clnica e prognstico.35,72 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado neoplsico composto por clulas variveis de pequenas a mdias ou de mdias a grandes, pleomrficas ou blsticas. Apresentam-se

com epiderme acanttica ou atrfica, queratincitos necrticos e espongiose moderada ou acentuada, com formao de bolhas. Ocorre epidermotropismo acentuado nas leses bem estabelecidas, com configurao linear na camada basal ou com aspecto pagetide. Freqentemente observa-se invaso anexial e de vasos, com destruio dessas estruturas. As clulas neoplsicas expressam fentipo betaF1+, CD3+, CD8+, CD45RA+, CD45RO, CD2, CD5. Exibem ainda grnulos de citotoxicidade TIA1, granzime e perforina. So EBV. As clulas neoplsicas apresentam rearranjo para o gene do TCR, mas no foram descritas alteraes genticas especficas.35,57,72 Aspectos evolutivos A doena costuma ter evoluo aguda com disseminao sistmica rpida. A sobrevida mdia demonstrada de 32 meses.73 Tratamento Quimioterapia sistmica com esquemas contendo doxorubicina. LINFOMA CUTNEO DE CLULA T GAMA/DELTA (ENTIDADE PROVISRIA) Aspectos gerais e clnicos linfoma de clulas T gama-delta maduras, ativadas, com fentipo citotxico. Este grupo inclui casos anteriormente descritos como linfomas subcutneos de clula T com fentipo gama-delta. Caracteriza-se por placas e/ou ndulos necrticos que mais freqentemente ocorrem nas extremidades. A doena pode disseminar-se para mucosas e

FIGURA 8: Linfoma extranodal de clula T/NK. Placa eritmatovinhosa, infiltrada, com reas de necrose acometendo nariz e hemiface direita

FIGURA 9: Linfoma extranodal de clula T/NK. Linfcitos atpicos, com disposio angiocntrica, expressando CD56 (IHQ 200x) An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

18

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

locais extranodais, raramente envolvendo linfonodos, bao e medula ssea.74-76 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado neoplsico composto por clulas pleomrficas de tamanho varivel de mdio a grande, com cromatina grosseira e poucas clulas blsticas com ncleos vesiculosos e nuclolos proeminentes. Tm sido descritos trs padres de envolvimento: epidermotrpico, drmico e subcutneo.74,77 O acometimento subcutneo pode assemelhar-se paniculite ou ser mais denso. A infiltrao epidrmica pode ser discreta e at pagetide. Freqentemente h coexistncia desses padres. Queratincitos apoptticos e necrticos e invaso vascular so eventos comuns. As clulas neoplsicas apresentam-se com fentipo betaF1, CD3+, CD2+, CD56+, granzime B+, TIA-1+, perforina+, CD5, CD4, CD8(raramente CD8+), CD7/+. Em fragmentos de tumor congelado pode-se demonstrar a positividade das clulas para o TCR. As clulas mostram rearranjo clonal para o TCR. O TCR pode estar rearranjado ou deletado, mas no expresso. A pesquisa para EBV negativa.75-77 Aspectos evolutivos A maioria dos pacientes tem doena agressiva, com sobrevida mdia de 15 meses. Parece haver diminuio da sobrevida para os pacientes que apresentam envolvimento subcutneo.77 Tratamento O tratamento indicado quimioterapia sistmica, ainda que com resultados precrios. LINFOMA CUTNEO DE PEQUENA E MDIA CLULA T CD4+ PLEOMRFICA (ENTIDADE PROVISRIA) Aspectos gerais e clnicos definido como linfoma de pequenas e mdias clulas T pleomrficas CD4+ sem histria de patches ou placas tpicas da MF. Apresenta-se com placa ou tumor solitrio, geralmente localizado na face, pescoo ou tronco superior.73,78-81 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado denso, difuso ou nodular, com tendncia a envolver o subcutneo. Epidermotropismo, quando presente, discreto e focal. Pode-se observar importante infiltrado de pequenos linfcitos reativos e histicitos. As clulas neoplsicas exibem fentipo CD3+, CD4+, CD8, CD30. Pode ocorrer perda de um ou mais antgenos pan-T (CD3, CD2, CD5). Os genes do TCR so rearranjados clonalmente.73,78
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Aspectos evolutivos Esse linfoma tem prognstico muito favorvel, particularmente para os casos com leses nicas ou mltiplas localizadas. A sobrevida estimada de cinco anos de aproximadamente 60-80%.73,79-81 Tratamento Para leses localizadas, recomenda-se exciso cirrgica ou radioterapia. Quanto a pacientes com leses mais generalizadas, no h consenso teraputico. LINFOMA CUTNEO DE CLULA T PERIFRICA, NO ESPECIFICADO Aspectos gerais e clnicos Essa denominao abrange um grupo heterogneo de linfomas cutneos, que no preenchem os critrios para os processos linfoproliferativos j bem definidos pela WHO e EORTC e aqui descritos. Acometem predominantemente adultos, com ndulos localizados, solitrios ou generalizados, sem locais preferenciais.3 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos As leses exibem infiltrado de clulas que variam de mdias a grandes, pleomrficas ou imunoblsticas-smile, com epidermotropismo ausente ou discreto. O fentipo habitualmente CD4+, com perda varivel de antgenos pan-T (CD2, CD3, CD5). So negativos para a expresso de CD30. A coexpresso de CD56 e a presena de protenas citotxicas so incomuns.73,78 Aspectos evolutivos O prognstico habitualmente reservado, com taxas de sobrevida de cinco anos de menos de 20%, e parece ser semelhante para os casos com leses cutneas localizadas ou generalizadas.73,78,82 Tratamento O tratamento realizado com poliquimioterapia. LINFOMA-LEUCEMIA DE CLULA T DO ADULTO Aspectos gerais e clnicos doena linfoproliferativa associada infeco pelo retrovrus HTLV-1. Pode-se manifestar como forma leucmica. Leses cutneas surgem em cerca de 50% dos casos, representados na maioria por doena disseminada. So reconhecidas quatro variantes clnicas: aguda, linfomatosa, crnica e smoldering (indolente). A forma indolente, lentamente progressiva, tem sido descrita apresentando apenas leses cutneas.83 doena endmica em reas com alta prevalncia, na populao, de infeco pelo HTLV-1, como sudeste do Japo, ilhas do

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

19

Caribe, Amrica do Sul, incluindo Nordeste e Sudeste brasileiros, norte do Iran e determinadas regies da frica central. O linfoma se desenvolve em cerca de um a 5% dos indivduos soropositivos, habitualmente aps mais de duas dcadas de persistncia viral. O vrus pode ser transmitido pelo leite materno e por exposio ao sangue e derivados. Ocorre em adultos (idade mediana de 55 anos), com discreta predominncia entre homens. As leses cutneas especficas podem apresentar-se como ppulas, placas, tumores e eritrodermia, por vezes assemelhando-se muito MF. Xerose e ictiose adquirida freqentemente esto presentes nos doentes, podendo ser manifestao inespecfica ou especfica do linfoma.84 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos Habitualmente apresenta-se com infiltrado difuso com epidermotropismo proeminente de pequenos e mdios ou mdios e grandes linfcitos com ncleos pleomrficos ou polilobados. O aspecto histolgico pode ser indistinguvel da MF. As leses cutneas na forma smoldering podem apresentar infiltrado linfocitrio discreto com poucas clulas atpicas. As clulas neoplsicas expressam fentipo CD3+, CD4+ e CD8. Ocorre intensa expresso do receptor de IL-2 (CD25+) nas clulas linfomatosas, bem como rearranjo clonal dos genes do TCR, e a determinao da integrao clonal de genes do HTLV-1 encontrada em todos os casos e til na diferenciao entre linfoma-leucemia de clula T do adulto variantes crnica e smoldering, e MF/SS.83-85 Aspectos evolutivos O prognstico depende do subtipo clnico. As formas aguda e linfomatosa apresentam sobrevidas que variam de dois meses a mais de um ano. As formas crnica e smoldering apresentam curso mais protrado e sobrevidas mais longas, podendo, entretanto, ocorrer transformao para a fase aguda e curso agressivo.83,84 Tratamento Na maioria das formas existe indicao de quimioterapia sistmica. Nas formas mais protradas as leses cutneas podem ser tratadas com as terapias dirigidas pele, classicamente utilizadas para a MF. A associao de IFN alfa 2a, principalmente ao PUVA e o uso de anti-retrovirais, como a zidovudina, parecem trazer benefcios para os doentes.86,87 NEOPLASIA HEMATODRMICA CD4+CD56+ (LINFOMA DE CLULA NK BLSTICA)

Aspectos gerais e clnicos linfoma sistmico raro, agressivo, com acometimento cutneo comum e risco de disseminao leucmica. Acomete indivduos de meia-idade e idosos. As leses so placas e ndulos eritmato-vinhosos a arroxeados mltiplos, disseminados, por vezes ulcerados, usualmente com acometimento oral e da cavidade nasal (Figura 10). O aspecto citolgico blstico e a expresso do CD56 sugerem origem de precursores das clulas NK.88 Aspectos histopatolgicos, imunofenotpicos e genticos O infiltrado celular denso na derme e subcutneo, com freqente distribuio perianexial e perivascular. As clulas neoplsicas variam em tamanho e formato, de mdias pleomrficas a grandes elementos assemelhando-se a blastos linfides ou mielides. Mitoses so freqentes. As clulas apresentam fentipo CD4+, CD56+, CD8, CD7+/, CD2+/ e CD45RA+. No expressam a molcula CD3 na superfcie e no citoplasma (CD3s, CD3c) nem tampouco protenas citotxicas. As clulas podem ser TdT+ e CD68+. Marcadores para linhagem granuloctica devem ser negativos (CD33, MPX). As clulas tumorais so negativas para o EBV. No apresentam reordenamento para os genes do TCR, que se mostram na configurao germinativa.3,88 Aspectos evolutivos neoplasia agressiva com sobrevida mdia de 14 meses.70,88

FIGURA 10: Neoplasia hematodrmica CD4+CD56+. Ppulas e ndulos infiltrados no tronco An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

20

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

Tratamento O tratamento feito com quimioterapia sistmica, que resulta em remisso, de curta durao, com recidivas irrespondveis a retratamento. H evi-

dncias de que a doena possa ser mais bem abordada com esquemas quimioterpicos para leucemias agudas.3,70

REFERNCIAS
1. Groves FD, Linet MS, Travis LB, Devesa SS. Cancer surveillance series: Non-Hodgkins lymphoma incidence by histologic subtype in the United States from 1978 through 1995. J Natl Cancer Inst. 2000; 92:1240-51. 2. Kim YH, Hoppe RT. Mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Semin Oncol. 1999; 26:276-89. 3. Willenze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification of cutaneous lymphomas. Blood. 2005; 105:3768-85. 4. Slater DN. The New World Health OrganizationEuropean Organization for Research and Treatment of Cancer classification for cutaneous lymphomas: a practical marriage for two giants. Br J Dermatol. 2005; 153:874-89. 5. Reinhold U, Abken H, Kukel S, Moll M, Muller R, Olteremann I, et al. CD7-T cells represent a subset of normal human blood. J Immunol. 1993; 150:2081-9. 6. Robley E, Fowlkes BJ. Selective events in T-cell development. An Rev Immunol. 1994; 12:675-705. 7. Kupper TS, Fuhlbrigge RC. Immune surveillance in the skin: mechanisms and clinical consequences. Nat Rev Immunol. 2004; 4:211-22. 8. Benlagha K, Wei DG, Veiga J, Teyton L, Bendelac A. Characterization of early stages of thymic NKT cell development. J Exp Med. 2005; 202:485-92. 9. Kim YH, Hess S, Richardson SK, Newton S, Showe LC, Benoit BM, et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest. 2005; 115:798-810. 10. Vonderheid EC, Bigler RD, Kotecha A, Boselli CM, Lessin SR, Bernengo MG, et al. Variable CD7 expression on T cells in the leukemic phase of cutaneous T cell lymphoma (Szary Syndrome). J Invest Dermatol. 2001; 117:654-62. 11. Wood GS, Hong SR, Sasaki DT, Abel EA, Hoppe RT, Warnke RA, et al. Leu-8/CD7 antigen expression of CD3+ T cells: comparative analysis of skin and blood in mycosis fungoide / Szary syndrome relative to normal blood values. J Am Acad Dermatol. 1990; 22:602-7. 12. Bernengo MG, Novelli M, Quaglino P Lisa F, De Matteis , A, Savoia P et al. The relevance of the CD4+CD26,
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

13.

14.

15.

16.

17. 18.

19.

20.

21. 22.

23.

24.

subset in the identification of circulating Szary cells. Br J Dermatol. 2001; 144:125-35. Bunn PA Jr, Lamberg SI. Report of the committee on staging and classification of cutaneous T-cell lymphomas. Cancer Treat Rep. 1979; 63:725-8. Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW Fischmann AB, , Schechter GP, Matthews M, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med. 1988; 109:372-82. Salhany KE, Greer JP Cousar JB, Collins RD. Marrow , involvement in cutaneous T-cell lymphoma. A clinicopathologic study of 60 cases. Am J Clin Pathol. 1989; 92:747-54. Fung M, Murphy MJ, Hoss DM, Grant-Kels. Practical evaluation and management of cutaneous lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:325-57. Russell-Jones R. Diagnosing erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2005; 153:1-5. Crowley JJ, Nikko A, Varghese A, Hoppe RT, Kim Yh. Mycosis fungoides in young patients: clinical characteristics and outcome. J Am Acad Dermatol. 1998; 38:696-701. Paulli M, Berti E. Cutaneous T-cell lymphomas (including rare subtypes). Current concepts. II. Haematologica. 2004; 89: 1372-88. Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term outcome of 525 patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome: clinical prognostic factors and risk for disease progression. Arch Dermatol. 2003; 139:857-66. Kazakov DV Burg G, Kempf W Clinicopathological , . spectrum of mycosis fungoides. JEADV 2004; 18:397-415. . Nickoloff BJ. Light-microscopic assessment of 100 patients with patch/plaque-stage mycosis fungoides. Am J Dermatopathol. 1988; 10:469-77. Smoller BR, Santuci M, Wood GS, Whittaker SJ. Histopathology and genetics of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2003; 17:1277-311. Diamandidou E, Colome-Grimmer M, Fayad L, Duvic M, Kurzrock R. Transformation of mycosis fungoides/Sezary syndrome: clinical characteristics and prognosis. Blood. 1998; 92:1150-9.

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

21

25. Ralfkiaer E. Controversies and discussion on early diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma: phenotyping. Dermatol Clin. 1994; 12:329-34. 26. Vermeer MH, Geelen FAMJ, Kummer JA, Meijer CJ, Willemze R, et al. Expression of cytotoxic proteins by neoplastic T-cells in mycosis fungoides is associated with progression from plaque stage to tumor stage disease. Am J Pathol. 1999; 154: 1203-10. 27. Kim YH, Chow S, Varghese A. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999; 135:26-32. 28. Sanches JA Jr. Micose fungide e sndrome de Szary. Aspectos dermatolgicos e suas correlaes clnicopatolgicas com doena extracutnea e com prognstico [tese]. So Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo; 1998. 29. Zackheim H, Amin S, Kashani-Sabet M, McMilan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long term survival in 489 patients. J Am Acad Dermatol. 1999; 40:418-25. 30. van Doorn R, van Haselen CW van Voorst Vader PC, , Geerts ML, Heule F, Rie M, et al. Mycosis fungoides. Disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol. 2000; 136:504-10. 31. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russel-Jones R. Joint British Association of dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol. 2003; 149: 1095-1107. 32. Dummer R, Kempf W Hess Schmid M, Haffner A, Burg , G. Therapy of cutaneous lymphoma: current practice and future developments. Onkologie. 2003; 26:366-72. 33. Flaig MJ, Cerroni L, Schuhmann K, Bertsch HP Kind P , , Kaudewitz P et al. Follicular mycosis fungoides: a , histopathologic analysis of nine cases. J Cut Pathol. 2001; 28:525-30. 34. Van Doorn R, Scheffer E, Wilenze R. Follicular mycosis fungoides: a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis. Arch Dermatol. 2001; 138:191-8. 35. Berti E, Tomasini D, Vermeer MH, Meijer CJLM, Alessi E, Willenze R. Primary cutaneous CD8-positive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity with an aggressive clinical behaviour. Am J Pathol. 1999; 155:483-92. 36. Haghighi B, Smoller BR, LeBoit PE, Wanke RA, Sander CA, Kholer S. Pagetoid reticulosis (Woringer-Kolopp disease): an immunophenotypic, molecular and clinicopathologic study. Mod Pathol 2000; 13:502-10. 37. LeBoit PE. Granulomatous slack skin. Dermatol Clin.1994; 12:375-89. 38. Clarijs M, Poot F, Laka A, Pirard C, Bourlond A. Granulomatous slack skin: treatment with extensive surgery and review of the literature. Dermatology.

2003; 206:393-7. 39. Wieselthier JS, Koh HK. Szary syndrome: diagnosis, prognosis and critical review of treatment options. J Am Acad Dermatol. 1990; 22:381-401. 40. Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg G, Duvic M, Heald P Laroche L et al. Update on erythrodermic cutaneous , T-cell lymphoma: Report of the International Society for cutaneous lymphomas. J Am Acad Dermatol. 2002; 46:95-106. 41. Scarisbrick JJ, Whitaker S, Evans AV Fraser-Andrews EA, , Child FJ, Dean A, Russel-Jones R. Prognostic significance of tumor burden in the blood of patients with erythrodermic primary cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2001: 97:624-30. 42. Sentis HJ, Willenze R, Scheffer E. Histopathologic studies in Sezary syndrome and erythrodermic mycosis fungoides: a comparison with benign forms of erythroderma. J Am Acad Dermatol. 1986; 15:1217-26. 43. Trotter MJ, Whittaker SJ, Orchard GE, Smith NP. Cutaneous histopathology of Sezary syndrome: a study of 41 cases with a proven circulating T-cell clone. J Cut Pathol. 1997; 24:286-91. 44. Hafeez-Diwan A, Prieto V Herling M, Duvic M. Primary , Szary syndrome commonly shows low-grade cytologic atypia and an absence of epidermotropism. Am J Clin Pathol. 2005; 123:510-5. 45. Willenze R, Beljaards RC. Spectrum of primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders: a proposal from classification and guidelines for management and treatment. J Am Acad Dermatol. 1993; 28:293-80. 46. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, et al. Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood. 2000; 95: 3653-61. 47. Liu HL, Hoppe RT, Kholer S, Harvell JD, Reddy S, Kim YH. CD30-positive cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003; 49: 1049-58. 48. Paulli M, Berti E, Rosso R, Boveri E, Kindl S, Klersy C, et al. CD30/Ki-1 positive lymphoproliferative disorders of the skin: clinicopathologic correlation and statistical analysis of 86 cases. J Clin Oncol. 1995; 13: 1343-54. 49. Kaudewitz P Stein H, Dallenbach F, Eckert F, Bieber K, , Burg G, et al. Primary and secondary cutaneous Ki-1+ (CD30+) anaplastic large cell lymphoma: morphologic, immunohistologic, and clinical-characteristics. AM J Pathol. 1989; 135:359-67. 50. DeCouteau JF, Butmarc JR, Kinney MC, Kadin ME. The t(2:5) chromosomal translocation is not a common feature of primary cutaneous CD30+ Lymphopro liferative disorders: comparison with anaplastic large cell lymphoma of nodal origin. Blood. 1996; 87: 3437-41.
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

22

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

51. de Bruin PC, Beljaards RC, van Heerde P van der Valk P , , Noorduyn LA, van Krieken JH, et al. Differences in clinical behaviour and immunophenotype between primary cutaneous and primary nodal anaplastic large cell lymphoma of T- or null cell phenotype. Histopathol. 1993; 23: 127-35. 52. Vonderheid EC, Sajjadian A, Kadin ME. Methotrexate is effective therapy for lymphomatoide papulosis and other primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders. J Am Acad Dermatol. 1996; 34:470-80. 53. El Shabrawi-Caelen L, Kerl H, Cerroni L. Lymphomatoid papulosis: reappraisal of clinicopathologic presentation and classification into A, B and C. Arch Dermatol. 2004; 140:441-7. 54. Kadin M, Nasu K, Sako D, Said J, Vonderheid E. Lymphomatoid papulosis: a cutaneous proliferation of activated helper T cells expressing Hodgkins disease associated antigens. Am J Pathol. 1985; 119:315-25. 55. Weiss L, Wood G, Trela M, Warnke RA, Sklar J. Clonal T-cell populations in lymphomatoid papulosis. N Engl J Med. 1986; 315:475-9. 56. Salhany KE, Macon WR, Choi JK, Elenitsas R, Lessin SR, Felgar RE, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtypes. Am J Surg Pathol. 1998; 22:881-93. 57. Santucci M, Pimpinelli N, Massi D, Kadin ME, Meijer CJ, Muler-Hrmelink HK, et al. Cytotoxic/natural killer cell cutaneous lymphomas: report of EORTC Cutaneous Lymphoma Task Force Workshop. Cancer. 2003; 97:610-27. 58. Massone C, Chott A, Metze D, Kerl K, Citarella L, Vale E, et al. Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/Tcell and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol. 2004; 28:719-35. 59. Weenig RH, Ng CS, Perniciaro C. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Am J Dermatopathol. 2001; 23:206-15. 60. Hoque SR, Child FJ, Whitaker SJ, Ferreira S, Orchand G, Jessner K, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular analysis of six patients. Br J Dermatol. 2003; 148:516-25. 61. Marzano AV Berti E, Pauli M, Caputo R. Cytophagocytic , histiocytic panniculitis and subcutaneous panniculitislike T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2001; 136:889-96. 62. Natkunam Y, Smoller BR, Zehnder JL, Dorfman RF, Warnke RA. Aggressive cutaneous NK and NK-like T-cell lymphomas: clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular analyses of 12 cases. Am J Surg Pathol. 1999; 23:571-81. 63. Miyamoto T, Yoshino T, Takehisa T, Hagari Y, Mihara M. Cutaneous presentation of nasal/nasal-type T/NK cell lymphoma: clinicopathological findings of four cases.
An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Br J Dermatol. 1998; 139:481-7. 64. Barrionuevo C, Anderson VM, Zevallos-Giampietri E, Zaharia M, Misad O, Bravo F, et al. Hidroa-like cuta neous T-cell lymphoma: a clinicopathological and molecular genetic study of 16 pediatric cases from Peru. App Immunohistochem Mol Morph. 2002; 10:7-14. 65. Chen HH, Hsiao CH, Chiu HC. Hydroa vacciniformelike primary cutaneous CD8-positive T-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2002; 147:587-91. 66. Magana M, Sangueza P Gil-Beristain J, Sanchez-Sosa S, , Ramon G, et al. Angiocentric cutaneous T-cell lymphoma of childhood (hidroa-like lymphoma): a distinctive type of cutaneous T-cell lymphoma J Am Acad Dermatol. 1998; 38:574-9. 67. Chan JK, Sin VC, Wong KF, Ng CS, Tsang WY, Chan CH, et al. Nonnasal lymphoma expressing the natural killer cell marker CD56: a clinicopathologic study of 49 cases of an uncommon aggressive neoplasm. Blood. 1997; 89:4501-13. 68. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardman JW (Eds). World Health Organization Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001. 69. Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M. Classification of cytotoxic T-cell and natural killer cell lymphomas. Semin Hematol. 2003; 40:175-84. 70. Agnarsson BA, Vonderheid EC, Kadin ME. Cutaneous T-cell lymphoma with suppressor/cytotoxic (CD8) phenotype: identification of rapidly progressive and chronic subtypes. J Am Acad Dermatol. 1990; 22:560-77. 71. Bekkenk MW Jansen PM, Meijer CJLM, Willenze R. , CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin: a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature. Ann Oncol. 2004; 15:1097-108. 72. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, Foo W Chan PT, Ng CS, , et al. Primary non-Hodgkin lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol. 1998; 16:70-7. 73. Bekkenk MW Vermeer MH, Jansen PM, van Marion AM, , Canninga-van Dijk MR, Kluin PM, et al. Peripheral T-cell lymphomas unspecified presenting in the skin: analysis of prognostic factors in a group of 82 patients. Blood. 2003; 102:2213-9. 74. Berti E, Cerri A, Cavicchini S, Delia D, Soligo D, Alessi E, et al. Primary cutaneous gamma/delta lymphoma presenting as disseminated pagetoide reticulosis. J Invest Dermatol. 1991; 96:718-23. 75. Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-Larue MH, Lavergne-Slove A, Bosq J, Wechsler J, et al. Nonhepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. . Blood. 1998; 91:1723-31. 76. de Wolf-Peeters C, Achten R. Gamma-delta T-cell lymphomas: a homogeneous entity? Histopathology.

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

23

2000; 36:294-305. 77. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, Sorbara L, Raffeld M, Steinberg SM, et al. Gamma-delta T-cell phenotype associated with significantly decrease survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2003; 101: 3407-412. 78. Beljaards RC, Meijer CJ, van der Putte SC, Hollema H, Geerts ML, Bezemer PD, et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas: clinicopathologic features and prognostic parameters of 35 cases other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol. 1994; 172:53-60. 79. von den Driesch P Coors EA. Localized small to medium, sized pleomorphic T-cell lymphoma: a report of 3 cases stable for years. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 531-5. 80. Sterry W Siebel A, Mielke V HTLV-1 negative pleomorfic , . T-cell lymphoma of the skin: the clinicopathologic correlations and natural history of 15 patients. Br J Dermatol 1992; 126:456-62. 81. Friedmann D, Wechsler J, Delfau MH, Esteve E, Farcet JP de Muret A, et al. Primary cutaneous pleomorphic , small T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 1995; 131:1009-15. 82. Grange F, Hedelin G, Joly P Beylot-Barry M, DIncan M, , Delaunay M et al. Prognostic factors in primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and the Szary syndrome: the French study group on cutaneous lymphomas. Blood 1999; 93:3637-42. 83. Shimoyama M. Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukemia-lymphoma: a report from the Lymphoma Study Group (19841987). Br J Haematol 1991; 79:428-37. 84. Setoyama M, Katahira Y, Kanzaki T. Clinicopathologic analysis of 124 cases of adult T-cell leukemia/lymphoma

85.

86.

87.

88.

with cutaneous manifestations: the smouldering type with skin manifestations has a poorer prognosis than previously thought. J Dermatol 1999; 26:785-90. Ohshima K, Suzumiya J, Sato K, Kanda M, Sugihara M, Haraoka S, et al. Nodal T-cell lymphoma in an HTLV-Iendemic area: proviral HTLV-I DNA, histological classification and clinical evaluation. Br J Haematol 1998; 101:703-11. Yamada Y, Tomonaga M. The current status of therapy for adult T-cell leukemia-lymphoma in Japan. Leuk Lymphoma. 2003; 44:611-18. Hermine O, Allard I, Levy V Amulf B, Gerssain A, , Bazarbachi A. A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemialymphoma. Hematol J 2002; 3:276-82. Petrella T, Comeau MR, Maynadi M, Couilault G, De Muret A, Maliszewski CR et al. Agranular CD4+CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NK-cell lymphoma) originates from a population of CD56+ precursor cells related to plamocytoid monocytes. Am Surg Pathol 2002; 26:852-62.

ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA: Jos Antonio Sanches Jr. Rua Manoel da Nbrega 354 - Cj. 36 - Paraso 04001-001 - So Paulo - SP E-mail: jasj@uol.com.br

Como citar este artigo: Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF. Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 - Linfomas cutneos de clulas T e de clulas NK. An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

24

Sanches Jr JA, Moricz CZM, Neto CF.

Questes e resultados das questes

1. A maioria dos linfomas cutneos primrios constituida por clulas: a) B b) T c) NK e) macrofgicas 2. A diferenciao das clulas T d-se: a) na medula ssea b) no bao c) no timo d) no fgado 3. Segundo a classificao WHO-EORTC para os linfomas cutneos de clulas T/NK, considera-se linfoma de comportamento clnico agressivo: a) micose fungide, linfoma cutneo primrio de pequena e mdia clula T CD4+ pleomrfica, linfoma cutneo de clula T b) reticulose pagetide, linfoma cutneo primrio de clula T perifrica, no especificado, papulose linfomatide c) linfoma subcutneo de clula T, paniculitesmile, ctis laxa granulomatosa, linfoma extranodal de clula T/NK, tipo nasal d) sndrome de Szary, linfoma extranodal de clula T/NK, tipo nasal, linfoma cutneo primrio agressivo de clula TCD8+ epidermotrpica 4. O padro ouro para o diagnstico dos linfomas cutneos de cluas T : a) o exame histopatolgico b) a imunofenotipagem c) o rearranjo gnico d) a imagenologia 5. O quadro histolgico que favorece o diagnstico de micose fungide : a) degenerao hidrpica da camada basal, presena de linfcitos em faixa na derme superficial b) hiperqueratose, acantose, camada basal con servada, infiltrado de linfcitos na derme reticular c) atrofia epidrmica, degenerao hidrpica da camada basal, infiltrado mononuclear perivascular e perianexial. d) exocitose de linfcitos para a epiderme e formao de microabscessos de Pautrier 6. Assinale a alternativa INCORRETA com relao micose fungide clssica: a) exibe perfil de citocinas Th2 b) provm de linfcitos TCR+CD4+ de memria (CD45RO+) c) o diagnstico firmado pelo exame imunohisto-qumico d) tem curso habitual indolente e crnico 7. Nas fases avanadas da micose fungide, causa freqente de bito : a) spsis, principalmente por Staphylococcus aureus b) falncia de rgos como fgado e rim c) falncia do sistema hematopoitico d) fenmenos trombticos mltiplos 8. Quando a micose fungide diagnosticada na fase inicial, o melhor tratamento : a) radioterapia convencional b) fototerapia c) interferon d) quimioterapia 9. A micose fungide foliculotrfica acomete com maior freqncia: a) membros inferiores b) membros superiores c) segmento ceflico e tronco d) regio abdominal 10. Assinale a alternativa INCORRETA com relao a reticulose pagetide: a) caracteriza-se por infiltrado linfide atpico de grandes clulas blsticas intra-epidrmico b) apresenta-se com leses eritmatoescamosas ou verrucosas hiperqueratticas c) podem apresentar fentipo CD4+CD8 ou CD4 CD8+ com expresso freqente do antgeno CD30 d) o curso benigno, habitualmente no levando a bito 11. Associa-se doena de Hodgkin: a) micose fungide clssica b) ctis laxa granulomatosa c) linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica d) linfoma subcutneo de clula T, paniculitesmile 12. Fazem parte dos critrios diagnsticos para sndrome de Szary: a) > 10% de clulas de Szary no sangue perifrico, histologia semelhante a MF, poiquilodermia b) linfoadenomegalia, contagem absoluta de CS < 1000 clulas/mm3, sem anormalidades fenotpicas c) expanso de linfcitos CD4+CD7 acima de 40%, assim como de clulas CD4 CD26 observada por citometria de fluxo, no

An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.

Processos linfoproliferativos da pele. Parte 2 Linfomas...

25

sangue perifrico d) contagem absoluta de CS 1000 clulas/mm3, demonstrao de anormalidades fenotpicas no sangue circulante 13. A fotoforse extracorprea est indicada na: a) MF hipocromiante b) sndrome de Szary c) ctis laxa granulomatosa d) MF foliculotrpica 14. O subtipo histolgico tipo A da papulose linfomatide constitudo por: a) clulas grandes, algumas vezes multinucleadas, semelhantes s clulas de Reed- Sternberg, CD30+, em pequenos grupos ou espalhadas de permeio a histicitos, neutrfilos, eosinfilos e linfcitos b) infiltrado de linfcitos atpicos com ncleos convolutos com epidermotropismo, superponvel aos aspectos histolgicos encontrados na MF c) infiltrado montono de grandes clulas CD30+ com discreto infiltrado inflamatrio d) infiltrado difuso e denso, sem epidermotro pismo, composto de clulas muito grandes CD30+, com morfologia caracterstica de clulas anaplsicas 15. Com relao ao linfoma extranodal de clulas NK, pode-se afirmar: a) tem disseminao nodal freqente b) o infiltrado linfomatoso rico em clulas neutroflicas com ausncia de angiocentrismo c) na maioria dos casos encontra-se associao com HTLV d) localiza-se freqentemente na cavidade nasal e nasofaringe 16. O linfoma-leucemia de clula T do adulto est associado ao: a) EBV b) HIV c) HTLV-I d) HSV-8 17. Associa-se ao linfoma-leucemia de clula T do adulto: a) hiperqueratose palmoplantar b) xerose e ictiose c) queratose folicular d) poiquilodermia

18. Pode-se afirmar quanto ao linfoma de clulas NK blsticas a) ao exame histolgico encontra-se infiltrado celular em faixa com distribuio freqente no panculo adiposo b) a doena responsiva ao tratamento com IFNalfa associado e Puvaterapia c) agressivo com acometimento cutneo comum e risco de disseminao leucmica d) expressa freqentemente molcula CD3 na superfcie celular e citoplasma 19. Doente apresentando placas eritmato-acobreadas, sarcodeas, predominantemente em reas de dobras que ao exame histolgico mostram pequenos e mdios linfcitos atpicos CD4+ envolvendo difusamente toda a derme e subcutneo de permeio a macrfgos CD68+, com nmero varivel de clulas gigantes, exibindo elastofagocitose e granulomas esparsos. O quadro permite supor MF: a) clssica b) siringotrpica c) foliculotrpica d) ctis laxa granulomatosa 20. Fazem parte das doenas linfoproliferativas CD30+ cutneas primrias: a) papulose linfomatide e linfoma cutneo primrio de grande clula anaplsica b) linfoma subcutneo de clula T paniculitesmile e linfoma cutneo de clula T gama-delta c) linfoma cutneo de clula TCD8+ epidermotrpica, agressivo, e linfoma cutneo de pequena e mdia clula TCD4+ pleomrfica d) linfoma cutneo de clula T perifrica, no especificado, e linfoma-leucemia de clula T

GABARITO Acidentes por Lepidpteros (larvas e adultos de mariposas): estudo dos aspectos epidemiolgicos, clnicos e teraputicos 2005;80(6):461-71. 1- c 2- d 3- c 4- a 5- c 6- d 7- a 8- b 9- d 10- c 11121314151617181920d d a b c d b c c a

An Bras Dermatol. 2006;81(1):7-25.