ANTICOAGULANTES, TROMBOLTICOS E ANTIPLAQUETRIOS

Alguns pacientes so propensos a ter hipercoagulabilidade, ou seja, formar trombos de forma patolgica. So pacientes que normalmente apresentam doenas cardiovasculares que causam alteraes funcionais e estruturais dos vasos sanguneos, especialmente as placas de ateroma. A formao de trombos comum em pacientes com doenas ateroesclerticas e suas conseqncias podem ser graves, como infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Nesses pacientes podem ser implementados dois tipos de preveno: Preveno primria: tentativa de evitar a formao dos cogulos; Preveno secundria: o paciente j teve um acidente cardiovascular e procura-se evitar um novo evento. O principal fator que leva formao anormal de cogulos uma alterao na parede vascular associada a um processo aterosclertico. 1. ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS As plaquetas circulantes no interagem com o endotlio ntegro. Na presena de leso vascular, o endotlio um importante componente no processo de coagulao do sangue, pois favorece a adeso e ativao plaquetria. No processo de formao do trombo plaquetrio, o endotlio a principal fonte de produo do fator de von Willebrand, que funciona como uma ponte entre a superfcie da plaqueta e o colgeno (fvW). Aps uma leso endotelial, dentro de poucos segundos, as plaquetas aderem ao colgeno exposto do endotlio lesado (aderncia plaquetria) e umas s outras (agregao plaquetria). A seguir, as plaquetas perdem suas membranas individuais e formam uma massa gelatinosa, ou seja, o tampo plaquetrio. Para que este tampo seja eficaz, em longo prazo, deve ser reforado com fibrina. O reforo com fibrina resulta em estmulos locais da coagulao sangunea: o colgeno exposto dos vasos lesados, as membranas e o contedo liberado das plaquetas. A produo local de trombina no apenas libera difosfato de adenosina (ADP) plaquetrio, um poderoso indutor da agregao plaquetria, como tambm estimula a sntese de prostaglandinas a partir do cido araquidnico das membranas plaquetrias. Alm das prostaglandinas tromboxano A2 (TXA2) tambm tem ao trombogncia, sendo ele sintetizado no interior das plaquetas e induz trombognese e vasoconstrio. Em um indivduo normal, a coagulao iniciada dentro de 20 segundos aps a leso ocorrer no vaso sanguneo. As plaquetas formam imediatamente um tampo plaquetrio no local da leso. Essa a chamada hemostasia primria. A hemostasia secundria acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulao respondem (em uma completa cascata de reaes) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampo plaquetrio. As plaquetas ativadas ento liberam o contedo de seus grnulos, que contm uma grande variedade de substncias que estimulam uma ativao ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemosttico. A ativao, adeso e agregao plaquetria representam as etapas iniciais fundamentais para a formao dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas
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aterosclerticas rompidas. A formao do trombo crucial na fisiopatologia das sndromes coronrias isqumicas agudas, como a angina instvel e infarto do miocrdio, bem como das complicaes isqumicas cardacas aps angioplastia coronria. Adeso: inicia-se quando as plaquetas aderem ao endotlio vascular. Essa aderncia acontece atravs da ligao entre os receptores de glicoprotena, presentes na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio. Essa ligao mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma ponte entre a superfcie da plaqueta e o colgeno. Ativao Plaquetria: aps a adeso das plaquetas ao endotlio vascular, ocorre a ativao. Quando ativadas as plaquetas sofrem uma mudana na sua conformao estrutural e liberam contedos dos seus grnulos no plasma, entre eles esto o fator de ativao plaquetria (PAF), pr-coagulantes como a trombina e adenosina difosfato (ADP), alm de iniciar a sntese de substncias como o tromboxano A2, o qual sintetizado a partir do cido araquidnico pela COX1. Todos estes mediadores conduzem a agregao plaquetria e conseqente formao do trombo. Agregao plaquetria: as plaquetas se agregam umas s outras, formando o chamado trombo branco. A agregao plaquetria promovida por vrios agonistas, incluindo colgeno, trombina, ADP e TXA2, atuando sobre receptores especficos na superfcie das plaquetas. A ativao leva expresso dos receptores GPIIb/IIIa que se ligam ao fibrinognio, propiciando a agregao de plaquetas adjacentes, que resulta na formao do trombo. Formao do trombo: esta adeso das plaquetas umas s outras d origem ao processo final e ao que chamamos de trombo.

Como visto, as plaquetas constituem papel essencial nas doenas aterotrombticas, em virtude da formao dos trombos ser mediada pela agregao plaquetria. Diante disto, os antiagregantes plaquetrios so medicamentos indicados para o tratamento e preveno destas doenas. Abaixo seguem os principais medicamentos utilizados na terapia antitrombtica. Apesar de todos possurem o mesmo efeito final, que inibir a agregao plaquetria, eles diferem quanto ao mecanismo de ao, especificidade, eficcia e ao perfil de eventos adversos. 1.1. cido acetilsaliclico: atua inibindo irreversivelmente as cicloxigenases, COX1 e COX2. A COX1, que est presente constitutivamente nas plaquetas, responsvel pela sntese de tromboxano A2 (TXA2), cuja funo promover agregao plaquetria. O efeito persiste durante o tempo de vida das plaquetas, que em mdia de 7 a 10 dias. Entre os efeitos adversos destacam-se lceras e hemorragia gastrointestinal. 1.2. Dipiridamol: inibe a enzima fosfodiesterase e bloqueia a captao de ADP, dificultando a adeso e agregao das plaquetas. Sua eliminao feita atravs da via biliar e apresenta tempo de meia-vida de 10 horas, administrado duas vezes ao dia. 1.3. Tienopiridinas 1.3.1. Clopidogrel: um pr-farmaco, portanto necessita ser biotransformado para ser convertido substncia ativa. Possui mecanismo de ao diferenciado do cido acetilsaliclico. um inibidor seletivo da ligao do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetrio, age modificando irreversivelmente o receptor do ADP impedindo assim a agregao. Portanto, a restaurao da funo plaquetria normal depende da gnese de plaquetas novas (aproximadamente 7 dias). A dose diria recomendada de 75 mg, apresenta pico de concentrao plasmtica 1 hora aps a ingesto e tempo de meia-vida de 8 horas. O clopidogrel pode provocar dor abdominal, dispepsia (azia), gastrite, priso de ventre, diarria, alteraes na pele e hemorragia. 1.3.2. Ticlopidina: seu mecanismo o mesmo do clopidogrel, interfere na agregao plaquetria atravs da inibio seletiva dos receptores de ADP ligados membrana das plaquetas, impedindo a ao do fibrinognio. O efeito sobre a funo plaquetria irreversvel durante o tempo de vida da plaqueta. A ocorrncia de discrasias sanguneas como neutropenia limitam seu uso a longo prazo.
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1.4. Tirofibana: um antagonista do receptor de glicoprotena (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetrio de superfcie envolvido na agregao plaquetria. A tirofibana impede a ligao do fibrinognio ao receptor de GP IIb/IIIa, bloqueando desse modo a ligao cruzada das plaquetas. Em associao com a heparina, o tirofiban empregado com sucesso no tratamento dos estgios iniciais do infarto do miocrdio.

2. ANTICOAGULANTES Assim como os antiagregantes plaquetrios, os anticoagulantes so extremamente importantes para o tratamento de indivduos propensos a desenvolver trombos sanguneos. A coagulao sangunea ocorre atravs de duas vias, intrnseca e extrnseca. Ambas vias tem grande importncia e acabam se juntando para formao do cogulo de fibrina. Os fatores de coagulao so numerados por algarismos romanos e a adio da letra a indica que eles esto em sua forma ativada.

Heparina: mistura de macromolculas (mucopolissacardeos) extradas de tecidos animais. Como so molculas grandes devem ser administradas por via parenteral porque no atravessariam as membranas celulares da mucosa intestinal. Heparinas de baixo peso molecular: separadas pela indstria farmacutica e tambm chamadas de heparinas fracionadas ou heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Ex. enoxparina, nadroparina, dalteparina, tinzaparina, etc. Essas heparinas apresentam um custo maior, mas seus benefcios so melhores porque causam menos efeitos colaterais. Na hora de computar o custo sai mais barato usar essa droga mais cara porque os efeitos colaterais so reduzidos (diminui tempo de internao, etc). Mecanismo de ao: a ao das heparinas fundamenta-se na formao de complexo com a antitrombina III, com a qual tem elevada afinidade devido sequncia pentassacardica, que induz mudana conformacional e acelera a inativao do fator Xa e da trombina, impedindo, assim, a formao de fibrina. Esse efeito dose dependente, quanto mais heparina for administrada, mais fatores da coagulao sero degradados e menor ser a coagulao. A neutralizao do fator Xa (atividade anti-Xa) requer a presena do pentassacardio (massa molecular ~ 1.700 Da), enquanto a potenciao da inibio da
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trombina necessita cadeias de, no mnimo, 18 carboidratos (massa molecular ~ 5.400 Da). Por isso, h diferenas nas aes das heparinas de baixo peso molecular, bem como na incidncia de efeitos adversos. Deve-se ter cuidado para evitar hemorragias. necessrio o acompanhamento do paciente por meio de testes laboratoriais quando se utilizar estas drogas. Para acompanhar o tratamento com heparina utiliza-se o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado. As heparinas, convencional e fracionadas, so usadas clinicamente para profilaxia e tratamento de trombose venosa, devido s suas propriedades anticoagulantes. As heparinas de baixo peso molecular possuem menos complicaes hemorrgicas e reduo da freqncia de injees. As principais reaes indesejadas decorrentes do uso de heparina so hemorragias, plaquetopenia e reaes alrgicas. Protamina (antagonista da heparina): As protaminas so protenas de baixo peso molecular com um alto contedo do aminocido arginina em sua estrutura, sendo sua principal fonte de extrao os testculos de certas variedades de salmo. Estas protenas unem-se heparina, formando complexos que neutralizam seu efeito, sem ao anticoagulante. Varfarina - Anticoagulante oral Deve-se atentar para o fato de que a Varfarina apresenta diversas interaes medicamentosas que devem ser cuidadosamente analisadas. A varfarina um anticoagulante da famlia das cumarinas. Seu mecanismo de ao consiste na inibio da sntese de fatores de coagulao dependentes de vitamina K. Como a meia-vida desses fatores diferente, aps a administrao de varfarina observase uma diminuio seqencial da concentrao plasmtica dos mesmos na seguinte ordem: fator VII, fator IX, fator X e fator II. O fator VII o mais rapidamente afetado. O efeito anticoagulante manifesta-se dentro das 24 horas, embora o efeito mximo possa ser retardado at as 72 a 96 horas, mantendo-se a continuao durante 4 ou 5 dias. A atividade anticoagulante segue ento em uma curva de inclinao suave e de longa durao. A varfarina possui uma meia-vida de 2,5 dias, portanto seu efeito pode ser incrementado por sobreposio das doses de manuteno. O acompanhamento desses pacientes diferente: utiliza o Tempo de Protrombina. Os testes dos pacientes so comparados com os de indivduos normais e monta-se uma razo de tempos: Razo de normalizao internacional INR=tempo do paciente/tempo do controle. A dose de anticoagulante acompanha o INR. Por exemplo, na profilaxia de trombose venosa, no tratamento de trombose venosa e no tratamento de embolia pulmonar deve-se tentar alcanar um INR de 2 a 3. Pacientes que possuem prtese
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cardaca devem receber doses de varfarina para atingir valores de INR maiores (2,5-4,0). Os pacientes que recebem essa medicao devem ser acompanhados de perto. Vitamina K (fitomenadiona) = antdoto 3. TROMBOLTICOS Os trombolticos interferem no sistema fibrinoltico. Normalmente quando ocorre a formao de um cogulo h a ativao do sistema fribinoltico e a plasmina degrada o fibrinognio e a fibrina. Quando o paciente infarta administra-se drogas que ativam/aceleram o sistema fibrinoltico. Ou seja, aceleram a converso do plasminognio em plasmina e isso dissolve o cogulo farmacologicamente. Parecem s ter efeito no cogulo mais recente e mesmo aps seu uso deve-se efetuar a reperfuso rapidamente. Alteplase: O alteplase ou ativador do plasminognio tissular (2-TPA) um tromboltico empregado no tratamento do infarto agudo do miocrdio e outras patologias trombticas (embolia pulmonar, etc). uma glicoprotena que ativa plasminognio diretamente para plasmina que, por sua vez, promove a dissoluo da fibrina do cogulo. Estreptoquinase: uma protena no-enzimtica isolada de estreptococos betahemolticos do grupo C. Atua sobre o sistema fibrinoltico e promove indiretamente a formao de plasmina ao ser combinada com o plasminognio para formar o complexo estreptoquinase-plasminognio, que logo ser convertido num complexo estreptoquinaseplasmina. Ambos so complexos ativadores que convertem o plasminognio residual em plasmina. A fibrinogenlise e a fibrinlise aumentam a formao dos produtos de degradao do fibrinognio e da fibrina. Estes exercem um efeito anticoagulante, alterando a polimerizao da fibrina e diminuindo a formao de trombina ou interferindo na funo das plaquetas. A estreptoquinase antignica e induz a formao de anticorpos.