Anda di halaman 1dari 6

PROPOFOL

SEJARAH Propofol adalah obat anestesi intravena yang paling sering digunakan saat ini. Dimulai pada tahun 1970-an dihasilkan dari substitusi derivate phenol dengan materi hipnotik yang kemudian menghasilkan 2,6-diisopropofol. Uji klinik yang pertama kali dilakukan, dilaporkan oleh Kay dan Rolly tahun 1977, memberikan konfirmasi penggunaan propofol sebagai obat induksi anestesi. Propofol tidak larut dalam air dan pada awalnya tersedia dengan nama Cremophor EL (BASF A.G.) Dikarenakan oleh reaksi anafilaktik yang berkaitan dengan Cremophor EL pada formulasi awal propofol, obat ini tersedia dalam bentuk emulsi. Propofol digunakan untuk induksi dan rumatan anestesi, demikian pula untuk sedasi baik di dalam maupun di luar kamar operasi. KARAKTERISTIK FISIKOKIMIA Propofol (Gambar 10-1) adalah salah satu dari grup alkylphenol yang dapat menimbulkan hipnosis pada hewan. Alkylphenols berbentuk minyak pada suhu kamar, tidak larut dalam air tetapi kelarutannya tinggi dalam lemak. Formula baru yang menyisihkan Cremophor tersusun atas 1 % (berat/volume) propofol, minyak kedelai 10 %, glycerol 2,25 % dan 1,2 %purified egg phosphitide. Disodium edentate ditambahkan untuk memperlambat pertumbuhan bakteri pada emulsi. Formula ini memiliki pH 7, viskositasnya rendah, berwarna putih susu. Formulasi berikutnya yang mengandung metabisulfite sebagai antimicrobial diperkenalkan di Amerika. Di Eropa formula 2 % juga tersedia, dimana emulsinya mengandung campuran dari trigliserida rantai pendek dan menengah. Semua formula yang tersedia bersifat stabil pada suhu kamar dan tidak sensitive terhadap cahaya. Perubahan kelarutan akan sedikit menimbulkan perubahan farmakokinetik, memecah emulsi, degradasi spontan propofol dan kemungkinan merubah efek farmakologis. METABOLISME Propofol dimetabolisme secara cepat di hati dengan cara konjugasi menjadi glukoronide dan sulfat untuk membentuk senyawa yang larut dalam air yang diekskresi ginjal. Kurang dari 1 % propofol tidak berubah saat dieksresi melalui urine, dan 2% diekskresi melalui feses. Karena kliren propofol melebihi aliran darah hepar, diperkirakan terjadi eliminasi ekstrahapatal atau ekstrarenal. Paru-paru diperkirakanmemegang peranan penting dalam proses ini, dimana paru bertanggung jawab atas kira-kira 30 % dari uptake dan eliminasi fase pertama. Pada studi invitro diketahui juga bahwa mikrosom pada ginjal dan usus manusia mampu membentuk senyawa propofol glukoronide. Propofol sendiri menunjukkan inhibisi cytochrome-450 yang tergantung pada konsentrasi, yang mungkin dapat merubah metabolism obat-obat yang tergantung pada system enzim tersebut (contohnya obat-obat opioid). FARMAKOKINETIK Evaluasi farmakokinetik propofol banyak dilakukan dengan interval dosis yang lebar seperti pemberian melalui infuse kontinyu, dan dijelaskan dalam model dua atau tiga kompartemen (lihat Tabel 10-1). Setelah injeksi bolus, kadar propofol dalam darah menurun cepat sebagai akibat redistribusi dan eliminasi (Gbr. 10-2). Klirens propofol sangat tinggi 1,5 sampai 2,2 L/mnt. Sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya kliren ini melebihi aliran darah hepar dan terjadi metabolisme ekstahepatal. Konstanta ekuilibrium propofol berpedoman pada supresi

electroencephalogram (EEG) (yang berkorelasi kuat dengan penurunan kesadaran) adalah sekitar 0,3 per menit, dan waktu paruh ekuilibrium antara konsentrasi plasma dan efek EEG adalah 2,5 menit. Waktu untuk mencapai puncak efek adalah 90 sampai 100 detik. Beberapa faktor dapat menjadi penyebab perubahan farmakokinetik propofol, antara lain jenis kelamin, berat badan, umur, penyakit penyerta, dan pengobatan lain. Peningkatan kardiak output akan menurunkan konsentrasi propofol di dalam plasma dan sebaliknya. Pada keadaan hemorrhagic shock konsentrasi propofol meningkat sampai 20 % sampai terjadi kondisi shock yang tidak terkompensasi, suatu point dimana terjadi penigkatan konsentrasi propofol yang sangat cepat. Pada anak FARMAKOLOGI Efek pada Susunan Saraf Pusat Sifat utama propofol adalah hipnotik. Mekanisme kerjanya masih belum jelas sepenuhnya, namun beberapa bukti menunjukkan bahwa sebagian besar kinerja hipnosis propofol adalah dengan potensiasi -aminobutiric acid (GABA)-induced chloride current, dengan berikatan pada subunit dari reseptor GABAA. Subunit 1 (M286), 2 (M286), 3 (M286) pada domain transmembran merupakan area kritis aksi hipnotik propofol. Melalui mekanisme pada reseptor GABAA di hippocampus, propofol menghambat pelepasan acethylcholine pada hippocampus dan kortek prefrontal. Aksi ini sangat penting untuk efek sedasi propofol. Propofol disebutkan juga menghambat reseptor glutamate subtype N-methyl-D-aspartate (NMDA)melalui mekanisme modulasi sodium channel. Propofol juga mendepresi neuron kornu posterior medulla spinalis melalui reseptor GABAA dan glysine. Propofol memiliki dua efek samping yang menarik yaitu efek antiemetik dan adanya sense of well-being setelah pemberian propofol. Efek antiemetic ini disebabkan oleh penurunan kadar serotonin pada area postrema yang kemungkinan dikarenakan kerja propofol pada reseptor GABA. Onset hipnosis propofol sangat cepat (one arm-brain circulation) setelah pemberian dengan dosis 2,5 mg/kg, dengan efek puncak terlihat setelah 90 -i 100 detik. Median dosis efektif (ED50) propofol untuk hilangnya kesadaran adalah 1 1,5 mg/kg setelah pemberian bolus. Durasi hipnosis tergantung pada dosis (dose dependent) kira-kira 5 10 menit setelah pemberian 2 2,5 mg/kg. Usia mempengaruhi dosis induksi, dimana dosis tertinggi adalah pada usia lebih muda dari 2 tahun (ED95 pada 2,88 mg/kg) dan menurun dengan bertambahnya usia. Efek pertambahan usia pada penurunan konsentrasi propofol yang dibutuhkan untuk terjadinya penurunan kesadaran ditunjukkan pada Gambar 10-4. Beberapa penelitian menyebutkan propofol dapat digunakan untuk penanganan kejang epilepsy dengan dosis 2 mk/kg. Demikian pula propofol dapat digunakan dalam pengobatan chronic refractory headache dengan pemberian 20 30 mg setiap 3 4 menit (maksimal 400 mg). Propofol dapat menurunkan tekanan intracranial (TIK) pada pasien dengan TIK normal maupun meningkat. Pada pasien dengan TIK normal terjadi penurunan TIK (30 %) yang berhubungan dengan penurunan sedikit tekanan perfusi serebral (10 %). Pemberian fentanyl dosis rendah bersama dengan propofol dosis suplemen mencegah kenaikan TIK pada intubasi

endotrakeal. Pada pasien dengan peningkatan TIK, penurunan TIK (50 %) berkaitan dengan penurunan yang bermakna pada tekanan perfusi serebral. Efek pada Sistem Respiratorik Periode apnea terjadi setelah pemberian propofol dengan dosis induksi, durasi dan insidensinya tergantung dari dosis pemberian, kecepatan induksi dan pemberian premedikasi. Dosis induksi propofol menyebabkan 25 30 % insiden apnea. Durasi apnea bias lebih dari 30 detik, dimana kejadian ini bias disebabkan pemberian opioid, baik sebagai premedikasi maupun pemberian sebalum induksi. Onset apnea terlihat dari penurunan volume tidal dan takipnea. Propofol menyebabkan bronkodilatasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik. Efek pada Sistem Kardiovaskuler Efek kardiovaskular propofol telah dievaluasi baik pada saat induksi maupun rumatan (Tabel 10-2). Efek yang paling bermakna adalah penurunan tekanan darah arterial selama induksi anestesi. Pada pasien dengan tanpa gangguan kardiovaskuler, induksi dengan dosis 2 2,5 mg/kg menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik sebesar 25 40 %. Perubahan yang sama terlihat pada tekanan darah rata-rata dan tekana diastolik. Penurunan tekanan arterial berkaitan dengan penurunan kardiak output/kardiak index ( 15 %), stroke volume index ( 20 %) dan tahanan vaskuler sistemik ( 15 25 %). Index kerja ventrikel kiri juga berkurang (( 30 %). Pada pasien dengan kelainan katup, tekanan arteri pulmonal dan tekanan kapiler pulmonal juga berkurang, dan hal ini disebutkan karena adanya penurunan preload dan afterload. Penurunan tekanan sistemik setelah induksi propofol dapat disebabkan oleh vasodilatasi dan kemungkinan juga oleh depresi miokard. Mekanisme lain yang diperkirakan dapat menyebabkan penurunan kardiak output adalah aksi propofol pada sympathetic drive jantung. Propofol dengan konsentrasi tinggi (10 g/mL) mengurangi efek inotropik dari stimulasi - bukan -adrenoreseptor dan meningkatkan efek lusitropik (relaksasi) dari stimulasi . Secara klinis, efek depresi miokardial dan vasodilatasi kelihatannya tergantung pada dosis dan konsentrasi plasma. Frekuensi denyut jantung tidak mengalami perubahan yang signifikan setelah pemberian propofol dosis induksi. Diperkirakan propofol mereset atau menghambat baroreflek, mengurangi respon takikardi pada hipotensi. Propofol menurunkan tonus parasimpatis jantung sesuai dengan derajat sedasi yang timbul. Pada pemeliharaan anestesi dengan propofol denyut jantung dapat meningkat, menurun atau tidak berubah. Pemberian infus propofol menunjukkan penurunan signifikan pada aliran darah miokard dan konsumsi oksigen, suatu hal yang dapat menjaga rasio suplai dan kebutuhan oksigen miokard secara umum. Propofol mengurangi disfungsi mekanik, menurunkan cedera jaringan, memperbaiki aliran koroner dan menurunkanmetabolic dearrangement. Efek lain Propofol, seperti thiopental, tidak mempotensiasi blok neuromuscular yang disebabkan oleh obat blok neuromuscular depolarisasi dan non-depolarisasi.

Propofol tidak memicu hiperpireksi maligna dan mungkin merupakan pilihan pada pasien dengan kondisi tersebut. Pada pasien dengan multipel alergi, propofol harus digunakan dengan berhati-hati. Propofol juga memiliki efek antiemetic yang bermakna pada dosis rendah (subhipnotik). Propofol digunakan untuk mengatasi rasa mual post operasi dengan dosis bolus 10 mg. PENGGUNAAN Induksi dan Pemeliharaan Anestesi Propofol sesuai bila digunakan untuk induksi maupun pemeliharaan anestesi dan telah disetujui untuk digunakan pada anestesi neurologik dan cardiak (tabel 10-3). Dosis induksi bervariasi mulai dari 1,0 sampai 2,5 mg/kg dan ED95 pada pasien dewasa yang tidak dipremedikasi adalah 2,25 - 2,5 mg/kg. Karakteristik fisiologis yang menjadi penentu dosis induksi adalah umur, massa tubuh dan volume darah sentral. Premedikasi dengan opioid atau benzodiazepin, atau keduanya, akan mengurangi dosis induksi. Dosis 1 mg/kg (dengan premedikasi) sampai 1,75 mg/kg (tanpa premedikasi) direkomendasikan untuk induksi anestesi pada pasien lebih tua dari 60 tahun (lihat juga bab 62). Untuk mencegah hipotensi pada pasien dengan penyakit lebih berat atau mereka yang akan menjalani operasi bedah jantung, pemberian loading cairan harus diberikan, dan propofol harus diberikan dalam dosis kecil (10 30 dengan infus) sampai pasien kehilangan kesadaran. ED 95 (2,0 3,0 mg/kg) untuk induksi pada anak meningkat, terutama karena disebabkan perbedaan farmakokinetik. Saat digunakan sebagai induksi anestesi, propofol menunjukkan pemulihan serta kembalinya fungsi motorik yang lebih cepat secara signifikan dibandingkan dengan thiopental atau methohexital. Kejadian mual dan muntah pada propofol juga lebih rendah, mungkin disebabkan efek antimuntahnya. Propofol dapat diberikan secara bolus intermitten atau infus kontinyu untuk pemeliharaan anestesi. Setelah pemberian dosis induksi yang sesuai, bolus 10 40 mg dibutuhkan setiap 5 menit untuk pemeliharaan. Karena pemberian ini harus dilakukan berulang, akan lebih mudah bila diberikan dengan infus kontinyu. Berbagai metode infus kontinyu telah banyak digunakan untuk mencapaikonsentrasi plasma yang adekuat. Kecepatan infus tergantung pada kebutuhan masing-masing individu dan stimulus pembedahan. Bila dikombinasikan dengan propofol, midazolam, clonidine, morphine, fentanyl, sulfentanil, alfentanil atau ramifentanil mengurangi kecepatan dan konsentrasi infus (lihat juga bab 12) Bertambahnya usia berhubungan dengan penurunan kebutuhan terhadap propofol, sedangkan pada anak dan bayi kebutuhan ini meningkat. Untuk operasi singkat (< 1 jam) pada permukaan bagian tubuh, keuntungan akan pemulihan yang cepat dan berkurangnya mual muntah masih terbukti pada penggunaan propofol. Bila digunakan pada operasi yang lebih lama, kecepatan pemulihan dan kjadian mual - muntah propofol hampir sama dengan penggunaan thiopental/isoflurane.

Sedasi Propofol telah dievaluasi untuk penggunaan sebagai sedasi selama pembedahan dan pada pasien yang menggunakan ventilasi mekanik di ICU. Propofol dengan infuse kontinyu memberikan tinkatan sedasi yang dapat dititrasi dan pemulihan yang singkat setiap kali infuse dihentikan. EFEK SAMPING DAN KONTRAINDIKASI Induksi anestesi dengan propofol dikaitkan dengan beberapa efek samping, termasuk nyeri saat injeksi, myklonus, apneu, penurunan tekanan darah arterial dan jarang , trombophlebitis pada vena lokasi injeksi propofol. Nyeri dapat direduksi dengan pemilihan vena yang besar, mengindari vena di dorsum manus, dan menambahkan lidokain pada larutan propofol. Apneu pada pemberian propofol sering terjadi dan hampir sama dengan pemberian thiopental dan methohexital; namun propofol menyebabkan kejadian yang lebih sering dan periode apneu lebih dari 30 menit. Pemberian opioid meningkatkan insidensi apneu khususnya apneu yang prolong. Efek samping yang paling signifikah. n adalah penurunan tekanan darah sistemik. Penambahan opioid sebelum induksi cenderung menambah penurunan tekanan darah. Mungkin pemberian dengan dosisi lebih kecil dan cara pemberian pelan serta rehidrasi yang adekuat akan mengatasi penurunan tekanan darah. Berlawanan dengan hal tersebut, efek laringoskopy dan intubasi endotrakeal dan peningkatan MAP, denyut nadi dan tahanan vascular sistemik kurang signifikan pada propofol jika dibandingkan dengan thiopental. Propofol infusion syndrome jarang terjadi namun letal, dikaitkan dengan infuse propofal 5 mg/kg/jam atau lebih dari 48 jam atau lebih. Gejala klinik berupa kardiomiopati dengan gagal jantung akut, asidosis metabolic, miopati skeletal, hiperkalemia, hepatomegali dan lipemia. Bukti yang ada menunjukkan kemungkinan sindrom ini disebabkan kegagalan metabolism asam lemak bebas yang disebabkan inhibaisi masuknya asam lemak bebas ke mitokondria dan gangguan rantai respirasi mitokondria.