NOVOS ANTIFNGICOS Paulo R. Margotto Prof.

Do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS)/SES/DF

www.paulomargotto.com.br pmargottot@terra.com.br

Braslia, 10 de fevereiro de 2012

A nvel mundial, 10% dos recm-nascidos (RN) com peso ao nascer <1000gramas apresentam infeco fngica e destes, 4-8% apresentam infeco por Candida. A taxa de mortalidade aos 30 dias aproxima-se de 40%. A candidemia tambm fonte de considervel morbidade: a invaso dos olhos pode causar cegueira; a meningite e o abscesso cerebral podem levar a severa deficincia neurolgica; a endocardite fngica pode requerer interveno cirrgica ou terapia prolongada e os abscessos renais podem causar insuficincia renal. Os RN de alto risco para sepses fngica so os pr-termos < = 32 semanas com um ou mais dos seguintes fatores: recebendo nos ltimos 7 dias cefalosporina e carbapenmicos, uso de antagonistas dos receptores H-2, uso de esteride ps-natal, leso de pele, dermatite, enterocolite necrosante, submetido cirurgia abdominal, com cateteres venosos centrais de permanncia, sob nutrio parenteral, uso de lipdio endovenoso e sob ventilao mecnica por longo tempo. Entre as espcies de Candida patognicas aos humanos, a Candida albicans a mais freqente. Estudos recentes, no entanto, relatam um aumento da incidncia do nmero de infeces atribudas a Candida parapsilosis, tornando-se predominante em algumas UTI Neonatais. A Candida albicans um organismo mais virulento do que a Candida parapsilosis. No entanto, na presena de cateter venoso central e infuso de glicose em alta concentrao, a Candida parapsilosis pode aumentar a virulncia em relao a Candida albicans. Nos ltimos anos tem sido relatado aumento de infeces por outras espcies de Candida, como a Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae e Candida guilliermondi. Quanto profilaxia com fluconazol: Kaufman e cl (Fluconazole prohpylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants.N Engl J Med 2001; 345:1660-1666) conduziram ensaio clnico prospectivo, randomizado e duplo cego por um perodo de 30 meses em 100 RN pr-termos com peso ao nascer < 1000g. Os RN foram randomizados durante os primeiros 5 dias de vida para receber tanto fluconazol endovenoso (50 RN) ou placebo por 6 semanas (50 RN). No houve diferena em termos de peso, idade gestacional e fatores de riscos para infeco fngica entre os dois grupos. Durante o perodo de tratamento (6 semanas), a colonizao fngica foi documentada em 30 RN no grupo placebo (60%) e 11 RN no grupo do fluconazol (22%).A infeco fngica invasiva com isolamento do fungo do sangue, urina ou lquor cfalo-raquidiano (LCR) ocorreu em 10 RN no grupo placebo (20%) e em nenhum dos RN do grupo fluconazol. A sensibilidade dos fungos isolados no mudou durante o estudo e no foram observados efeitos colaterais com a terapia com fluconazol. A dose usada foi de 3mg/Kg/dia a cada 3 dias nas primeiras 2 semanas, de 48/48 horas entre a segunda e quarta semana e diariamente nas ltimas 2 semanas.
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O estudo de Kicklighter e cl (Fluconazole for prophylaxis against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant. Pediatrics 2001; 107:293-298), usando o fluconazol profiltico em RN com peso ao nascer <1500g admitidos na UTI Neonatal evidenciou uma significativa reduo da colonizao por Candida durante o primeiro ms de vida em todos os RN estudados (de 46% para 15%), alm da reduo significativa da colonizao no segundo ms de vida nos RN com peso ao nascer <1250g. No entanto, estudo em uma maior populao torna-se necessrio para a verificao se a quimioprofilaxia ou outras estratgias podem ser efetivas na preveno da infeco fngica nos RN de alto risco. Segundo Kaufman (Fungal infection in very low birthweight infants. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:253-9), estudos em animais tem demonstrado que a Candida adere rapidamente, no intestino, ao pice do microvilos e nas junes entre os entercitos. Os antibiticos facilitam a colonizao. O gene INT1 est associado com o aumento da colonizao e a disseminao nestes modelos animais. Benjamin e cl (Neonatal candidemia and end-organ damage: a critical appraisal of the literature using meta-analytic techniques. Pediatrics 2003; 112:634-40) reviram 34 artigos que relataram episdios de candidemia e mortalidade. A mdia relatada de prevalncia de endoftalmite foi de 3%, de meningite foi de 15%, de abscesso cerebral ou ventriculite foi de 4%, de endocardite foi de 5%, de ultra-som renal positivo foi de 5% e de cultura de urina positiva foi de 61%. A literatura mdica a respeito do envolvimento de outros rgos aps um episdio de candidemia heterognea e consiste principalmente de estudos retrospectivos de centros nicos. Assim, a precisa estimativa do envolvimento de outros rgos no possvel, devendo ser realizado ensaio multicntrico prospectivo. Apesar disto, os dados da literatura sugerem que a prevalncia de RN com envolvimento de outros rgos na candidemia alta o suficiente, de tal forma que este fato deve ser considerado antes da concluso da terapia fngica. Quanto terapia emprica: o benefcio (reduo da mortalidade) maior de que o risco (complicaes da anfotericina B). O incio precoce do tratamento pode melhorar o prognstico, minimizando complicaes. O estudo de Bejamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) prope o incio da terapia na suspeita de sepses (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes caractersticas: -<25 semanas, com ou sem a presena de trombocitopenia -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira gerao ou de carbapenmicos at 7 dias antes da suspeita, mesmo que no apresentem trombocitopenia -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional Qual a estratgia de tratamento? A imediata remoo do cateter venoso central um importante componente no manuseio de pacientes com sepses por Candida relacionada ao cateter. A reteno do cateter nos pacientes colonizados por Candida tem sido associado com prolongada fungemia, altas taxas de falha na teraputica, alm do risco de complicaes metastticas e morte. O estudo de Lewis e cl (Antifungal activity of amphotericin B, fluconazole, and voriconazole in an in vitro model of Candida catheter-related bloodstream infection. J
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Antimicrob Chemother 2002; 46:3499-3505), evidenciou que nenhum regime teraputico antifngico mostrou-se eficaz para erradicar completamente a colonizao de Candida relacionada ao cateter. Os resultados deste estudo reforam a recomendao da remover imediatamente o cateter venoso central nos pacientes com candidemia. ANFOTERICINA B Inicialmente vamos discutir a anfotericina B, muito conhecida de todos ns. a droga mais usada no tratamento da candidemia do RN (0,5 a 1mg/Kg/dia; sem necessidade de proteo da luz fluorescente). A anfotericina B deoxicolato um polieno que age diretamente no ergosterol da membrana citoplasmtica do fungo, aumentando a permeabilidade e causando lise e morte celular. Alm disto, a anfotericina B interage com o colesterol da membrana celular nos mamferos, causa efeitos adversos em 80% dos pacientes, principalmente a nefrotoxicidade. . Entre outros efeitos colaterais, tambm se incluem a hepatotoxicidade, a mielotoxicidade e menos frequentemente, a cardiotoxicidade. No RN, a anfotericina B pode induzir acidose tubular renal, hipocalemia (leso tubular distal) e hipomagnesemia. Entre as complicaes hematolgicas, so citadas a anemia e trombocitopenia. Novas formulaes de anfotericina B foram desenvolvidas com o objetivo de diminuir a nefrotoxicidade, enquanto se mantm a melhor eficcia. A primeira destas formulaes lipdicas a anfotericina B em disperso coloidal (ABCD, Amphotec). A segunda formulao a anfotericina lipossomal B (L-AMB, Ambisome). A terceira formulao o complexo lipdico de anfotericna B (ABLC, Abelcet) As preparaes lipossomais tm grandes vantagens. Drogas com pobre solubilidade podem ser preparadas facilmente. A bicamada lipdica pode proteger as drogas de serem destrudas por degradao enzimtica. A anfotericina lipdica apresenta vantagens sobre a anfotericina B convencional, principalmente porque se pode aumentar em 10 vezes a dose diria, permite alta concentrao tecidual com diminuio dos efeitos relacionados infuso e diminuio da toxicidade renal. A formulao lipdica muito cara em comparao com a anfotericina B original. No entanto, a insuficincia renal aumenta os custos hospitalares. A atividade antifngica destes preparados lipdicos da anfotericina B comparvel aquela da anfotericina B original. Elas podem ser usadas no tratamento emprico de infeces fngicas presumveis refratrias a anfotericina B original. Nos pacientes com insuficincia renal ou recebendo outros agentes txicos aos rins, o uso destas formulaes lipdicas prefervel em relao a anfotericina B original. Assim a indicao dos preparados lipdicos de anfotericina deve ser reservada para os pacientes refratrios ao tratamento com anfotericina B original, nos pacientes com insuficincia renal prvia e naqueles que apresentam alteraes renais (aumento da creatinina|) durante o tratamento com a anfotericina convencional. As doses dos preparados lipdicos da anfotericina variam de 1 a 5 mg/Kg/dia Linder e cl (Treatment of candidaemia in premature infants: comparison of three amphotericina B preparations J Antimicrob Chemother 525:663-7, 2003) compararam a efetividade e tolerabilidade de trs preparados antifngicos, anfotericina B, anfotericina lipossomal e a anfotericina B em disperso coloidal no tratamento da infeco por Candida. Todos os pacientes com creatinina srica >=1,2mg% receberam as preparaes lipdicas: 56 RN completaram o estudo, sendo 4 a termo e 52 pr-termos, incluindo 36 pr-termos extremos. No se observou diferena de mortalidade entre os grupos. A esterilizao do
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sangue foi obtida em 67,6% com o uso da anfotericina B convencional, em 83% com a anfotericina lipossomal e em 71% com a anfotericina Bem disperso coloidal. Com a adio de um segundo antifngico, as taxas de sucesso foram 10%, 83,3% e 92,8%, respectivamente. No houve diferena entre os grupos quanto ao tempo da resoluo da fungemia. Nenhum paciente teve eventos adversos locais ou sistmicos e nenhum apresentou deteriorao da funo renal. Os autores concluram que estas duas preparaes lipdicas parecem ser efetivas, seguras e bem toleradas em RN pr-termos com sepses por Candida e insuficincia renal. Juster-Reicher e cl (Liposomal amphotericin B-AmBisome- in the treatment of neonatal candidiasis in very low birth weight infants. Infection 2000; 28:223-6) usou AmBisome em 24 RN de muito baixo peso (mdia de peso de 847g e idade gestacional mdia de 26 semanas) com candidase sistmica, na dose entre 2,5 a 7 mg/Kg/dia, em infuso por 1 hora. A durao mdia da terapia foi de 21 dias. A dose cumulativa foi de 94mg/Kg. A erradicao fngica ocorreu em 92% dos episdios e a durao mdia da terapia pelo AmBisome at a erradicao fngica foi de 9 dias. Oitenta e trs por cento (20 RN) dos RN foram considerados curados no final do tratamento. Apenas 1 RN apresentou elevao da bilirrubina e aumento das transaminases hepticas durante o tratamento. Assim a anfotericina lipossomal efetiva e segura na terapia antifngica nestes RN de muito baixo peso. Quanto aos AZOLES Azoles atuando sistemicamente so imidazole (ketoconazole), triazole (fluconazol, iitraconazol) e o novo trizole (voriconazole). Os azoles atuam inibindo o citocromo P450 fungico, atravs da desmetilao do 14-alfa-lanosterol, com conseqente diminuio do ergosterol celular. Com a depleo do ergosterol, a integridade da membrana celular fngica fica comprometida. A dose recomendada do fluconazol, segundo estudo de Saxen H (Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life. Clin Pharmacol Ther 1993; 54:269-77) 6 mg/Kg cada 3 dias na primeira semana e a seguir 6 mg/Kg cada 2 dias ou mesmo diariamente endovenoso. O estudo farmacocintico foi realizado em 12 RN pr-termos (mdia de idade gestacional de 27,4 semanas, mdia de peso 912g que estavam recebendo fluconazol profiltico a partir do primeiro dia de vida). Um fator limitante ao uso do fluconazol o aparecimento de espcies Candida no albicans resistente ao fluconazol. Novos azoles so necessrios para o tratamento de infeces micticas sistmicas, especialmente candidase sistmica e aspergilose invasiva devido aos organismos resistentes. O recente triazole para o manuseio de tais casos o voriconazole ( efetivo contra Candidas spp, Aspergillus spp, alguns microganismos filamentosos e Pseudallescheria boydii). O voriconazol um agente triazlico antifngico de segunda gerao. um derivado sinttico do fluconazole.O seu mecanismo de ao semelhante de todos os azoles. O voriconazol ativo contra todas as espcies de Candida, incluindo cepas resistentes. ativo contra Candida krusei e Candida glabrata que so resistentes ao fluconazole e cepas de Candida albicans que adquiriam resistncia ao fluconazole. O voriconazole mostra boa atividade contra Cryptococcus neoformans, Trichosporom beigelli e Sacchamomyces cerevisiae. O voriconazol tem ampla atividade contra espcies de
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Aspergillus, incluindo o Aspergillus terrus, que resistente a anfotericina B. O voriconazol aprovado para o tratamento de aspergilose invasiva. O voriconazole disponvel em formulaes oral e endovenosa. A dose recomendada para adultos 6mg/Kg cada 12 horas (2 doses) seguindo por uma dose de manuteno de 4mg/Kg/cada 12 horas No existem estudos quanto a farmacocintica em recm-nascidos. A dose recomendada 4mg/kg/dose 12/12 horas EV (h autores que indicam 6mg/kg/dose cada 12 horas), uma dose maior do que a usada em adultos, devido ao clearance mais rpido da droga (os pacientes peditricos tem maior capacidade para a eliminao do voriconazol por quilograma de peso do que adultos voluntrios) e ao volume de distribuio diferente. A durao da terapia em mdia de 2 a 3 semanas, mas deve ser individualizada para cada paciente e a espcie de fungo em tratamento. No h ensaios clnicos fase III para justificar esta dosagem. O custo com o uso do voriconazol cerca de 12% menor em relao ao custo do uso da anfotericina lipossomal por 2 semanas. As vantagens do voriconazol incluem a possibilidade do uso da via oral, a ausncia de efeitos colaterais renais na diminuio do nmero de plaquetas. Frankenbusch K et al, em dois recm-nascidos pr-termos de extremo baixo peso com aspergilose cutnea severa refratria a anfotericina B, evidenciou sucesso na terapia com voriconazol, inicialmente endovenoso e posteriormente, por via oral (dose de 2mg/kg/dose a 3,5mg/kg/dose de 12/12 horas (10 a 28 dias). Do ponto de vista dos autores, os nveis sricos de voriconazol no relatam diretamente a melhora ou a toxicidade, devido a alta biodisponibilidade do voriconazol. A dose pode ser regulada de acordo com a resposta clnica e a monitorizao plasmtica serviria primariamente para evitar toxicidade aos rgos. .Quanto a combinao do voriconazol com outros frmacos: a combinao do voriconazol com outros antifngicos uma opo que est adquirindo importncia como teraputica alternativa nos casos com infeco por fungos pouco sensveis a monoterapia antifngica habitual. Vrios estudos in vitro tm evidenciado atividade sinrgica combinando voriconazol com uma equinocandina, (caspofungina ou micafungina) contra Aspergillus spp e outros fungos filamentosos, Cryptococcus y Trichosporon. Recentemente, Muldrew KM et al associou voriconazol com anfotericina lipossomal em um recm-nascido pr-termo com infeco por Candida albicans resistente ao fluconazol por 19 dias (estava em uso de anfotericina lipossomal por 52 dias).Outros tem preconizado combinao trplice de anfotericina B, caspofungina e voriconazol, sendo evidenciado sinergismo com A. fumigatus, A.flavus e A.terreus. NOTA: Apresentao comercial V FendR; comprimidos de 50 e 200mg; frascoampola de 200mg (ps para infuso endovenosa). FLUCITOSINA um anlogo fluorado da citosina que se converte em fluorouracil no organismo. O fluorouracil inibe a timidilato sintetase, alterando a sntese de DNA e a sntese protica do fungo. disponvel somente por via oral. muito txica. Aranda recomenda no usar em RN pelo risco de insuficincia renal (80% eliminado pela urina de forma inalterada). A flucitosina no se encontra mais disponvel no Brasil.

EQUINOCANDINAS Equinocandinas (caspofungina e micafungina) so drogas que inibem a sntese da beta-(1,3)-D glucana que um componente da parede celular de muitos fungos filamentosos e de leveduras. So drogas que agem, diferentemente de outros antifngicos, na parede celular e no na membrana celular do fungo. Assim, no ocorrem os efeitos na membrana celular do hospedeiro, tornando a tolerncia melhor. In vitro e in vivo, as equinocandinas so rapidamente fungicidas contra muitas Candidas spp e fungisttica contra Aspergillus spp. Elas no so muita ativas contra Zygomycetes, Cryptococcus neoformans (este organismo tem baixo contedo beta-glucana na parede celular) ou Fusarium spp. Para aspergilose refratria, a taxa de resposta por volta de 40% A caspofungina pode tambm ser til no tratamento do Pneumocystis carinii, devido ao alto contedo de beta-glucana na parede celular de organismo. CASPOFUNGINA A caspofungina a nica equinocandina aprovada nos Estados Unidos, sendo indicada no tratamento de candidase (todas as espcies de Candida respondem, inclusive as resistentes ao fluconazol). A sua ao discutida na Candida parapsilosis. Resultados de estudos de caspofungina na candidiase invasiva e na candidemia sugerem equivalente eficcia a anfotericina B, mas com efeitos txicos substancialmente menores. A caspofungina s disponvel por via endovenosa. Dados preliminares indicam que uma dose diria de 50mg/m2 para crianas podem prover exposio semelhante observada em adultos recebendo 50mg/dia. Odio e cl (Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:10937) usaram caspofungina em 10 RN, sendo 1 a termo e 9 prtermos com candidase invasiva, causada por Candida albicans (4), Candida tropicalis (2), Cndida parapsilosis (3) e Cndida glabrata (1). A despeito da terapia inicial com Anfotericina B convencional, as culturas de sangue continuaram positivas em todos os pacientes por 13-49 dias. A candidase invasiva progrediu para meningite, havendo comprometimento renal e cardaco. Um paciente desenvolveu severa hipocalemia refratria ao tratamento. Dois RN com Candida albicans e todos com Candidas noalbicans eram resistentes ao fluconazole. A Candida glabrata era resistente a anfotericina B original. A anfotericina foi descontinuada e foi iniciado caspofungina na dose de 1mg/Kg/dia por 2 dias, seguido de 2mg/Kg/dia. Todas as culturas negativaram-se entre 3-17 dias, havendo resoluo da vegetao atrial e melhora do acometimento renal. No se registraram alteraes renais e hepticas durante a teraputica e no se registrou tambm nenhum evento adverso durante a administrao da droga em todo o paciente. Assim, a caspofungina foi segura, efetiva e bem tolerada, sendo uma teraputica alternativa para a persistente candidemia nos pacientes que no respondem ou no toleram a anfotericina B deoxicolato (anfotericina original). Wertz e cl (Caspofungin in a pediatric patient with persistent candidemia. Pediatr Crit Care Med 2004; 5:181-3): usaram a caspofungina em uma criana de 3 anos aps 5 semanas de persistente fungemia em uso de anfotericina B lipossomal e flucitosina. A adio da caspofungina na dose de 15mg/dia (0,9mg/Kg) resultou em rpida negativao da hemocultura para candida (um dia aps e pela primeira vez em 1 ms, a temperatura da

criana foi menor que 38oC). Dois dias aps, a criana foi extubada e 7 dias aps, foi transferida para a enfermaria geral. Recentemente, Smith PB et al usaram caspofungina (dose de ataque de 8mg/kg, equivalente a 100mg/m2 seguido de 6mg/kg/dia, equivalente a 70mg/m2/dia por 48 dias) em um recm-nascido pre-termo extremo com infeco fngica resistente ao fluconazole ao voriconazol, sendo o primeiro caso descrito de resistncia cruzada ao voriconazol (usado anfotericina B inicialmente, seguido de anfotericina lipossomal, devido a piora da funo renal). Uma complicao no relatada na literatura com o uso da caspofungina foi a hipercalcemia (16,8mg%-retornou ao normal aps a suspenso da caspofungina por 72 horas, sendo usado voriconazol neste espao de tempo). Esta tem ocorrido em candidiase disseminada e em outras infeces como coccidioidomicose, histoplasmose and pneumocistose. A hipercalcemia tem sido atribuda hidroxilao extrarenal 1 -da 25hydoxi-vitamina D por macrfagos citocina-estimulados. H vrios relatos de casos com o uso de caspofungina no tratamento antifngico para Candida spp. resistente. Yalas et al descreveram um caso em que usou a caspofungina para o tratamento de C. parapsilosis congnita resistente a ambos anfotericina B e fluconazol. A anfotericina B lipossomal foi interrompida e a caspofungina foi iniciada no dia 21 de vida com ataque inicial de 5 mg/kg/dia durante 3 dias, seguido por 2,5 mg/kg/dia. Aps 7 dias de terapia com caspofungina, as hemoculturas foram negativas para C. parapsilosis. Aps 21 dias de terapia, nenhum evento adverso foi observado. Manzar et al descreveram um caso em que foi usada a caspofungina (1 mg/kg /dia durante 2 dias seguido por 2 mg/ k /dia) para o tratamento de C. glabrata com susceptibilidade reduzida anfotericina B. As hemoculturas permaneceram negativa 72 horas aps o incio da caspofungina e no houve relato de eventos adversos. O uso da caspofungina em neonatos tem sido associada com a elevao enzimas hepticas, no entanto, este efeito parece ser reversvel com a concluso da terapia. MICAFUNGINA

Queiroz-Telles et al realizaram um estudo duplo-cego, randomizado (aleatrio), multinacional para comparar micafungina 2 mg/kg com anfotericina B lipossomal (3 mg/kg) durante pelo menos 14 dias, como tratamento de primeira linha para a candidase em pacientes peditricos (com idade entre 0-16 anos). Somente 7 dos pacientes eram menos de 4 semanas. Embora as taxas de sucesso de tratamento para a micafungina e anfotericina B lipossomal foram consistente entre os grupos etrios (idades 0-16 anos), as taxas de sucesso de tratamento foram numericamente maiores com a anfotericina lipossomal B em comparao com micafungina em todos os pacientes com idade de 4 semanas a 16 anos. Por outro lado as taxas de sucesso do tratamento foram numericamente superiores com a micafungina em comparao com a anfotericina B lipossomal para o grupo de 0 dias a < 4 semanas (100% com micafungina versus 57,1% com anfotericina B). Apesar de notvel, o pequeno nmero de pacientes no grupo de 4 semanas de idade ope-se utilizao destes dados para a recomendao generalizada de micafungin em recm-nascidos. Alm disso, houve um caso no grupo da micafungina de recorrncia de candidemia por C. Albicans cerca de 3 semanas aps a concluso do tratamento em um neonato de 4 semanas com candidase aguda disseminada. Isto pode ser devido s doses utilizadas neste estudo, uma vez que Hope et al evidenciaram que doses mais elevadas de
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15 mg/kg so necessrias para assegurar uma penetrao do SNC. Queiroz-Telles et al concluram que a micafungina pode ser similarmente efetiva como anfotericina B lipossomal para o tratamento de candidiase em recm-nascidos, no entanto, doses mais elevadas devem ser utilizados em pacientes com suspeita ou doena do SNC. Um estudo de coorte retrospectivo conduzido por Kawaguchi et al descreveu o uso de micafungina (0,5-1mg/ kg) em 4 recm-nascidos prematuros (mdia de idade gestacional de 24.1 semanas, peso ao nascer, 579,3 80,5 g) com candidase (C. albicans - n = 2; C. Glabrata - n = 2). O resultado foi medido atravs da reduode dos nveis de -D- glucan e resoluo dos sintomas. O tratamento em todas as 4 crianas falhou tanto com a anfotericina B ou fluconazol antes do incio da micafungina. Os nveis de -D-glucan diminuram e os sintomas clnicos melhoraram cerca de 7 dias aps incio da micafungina em todos os pacientes. Nenhum evento adverso atribuvel micafungina foi documentado. Em contraste com outros estudos clnicos de utilizao equinocandina em recmnascidos com candidemia refratria, Natarajan et al descreveram um caso de candidemia neonatal refratria a alta dose de micafungina. A reviso de pronturios descreveu a adio de alta dose micafungina (10mg/kg/ dia) se hemoculturas permanecessem positivas (C. Albilatas - n = 17, C. Parapsilosis - n = 8, C. guilliermondii - n = 1, C. Kruse - i n = 1, outra - n = 2) durante 48-72 horas, apesar do uso de anfotericina B lipdica (5-7,5 mg/kg /dia) em combinao com fluconazol (10 mg/ kg/dia). Dos 19 recm-nascidos (mdia de idade gestacional 27 semanas; peso de nascimento 930,6 641,7 g) tratados com micafungina para candidase refratria, apenas 9 sobreviveram (47,4%) e apenas 12 (63,2%) foram capazes negativas as hemoculturas. Interessante, dos 8 recm-nascidos infectados com C. parapsilosis (susceptvel a caspofungina), 7 foram incapazes de negativas as hemoculturas aps a adio de micafungina. Os autores conconcluram que sua coorte de prematuros extremos e a utilizao de micafungina como um agente de terceira linha pode explicar a pobres resultados de eficcia. O nico efeito adverso detectado foi um aumento estatisticamente significativo da aspartado aminotransferase com a adio da micafungina. Eventos addversos relatados na literatura incluem: hipocalemia, aumento da fosfatase alcalina, o aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase, alm de flebite no local da infuso e febre. ANIDULAFUNGINA Cohen-Wolkowiez et al recentemente, avaliaram a farmacocintica e a segurana da anidulafungina em um nico centro, em um estudo de rtulo aberto.Este estudo incluiu 15 indivduos (8 recm-nascidos, com idade ps-natal entre 2-30 dias e 7 crianas, com idades entre 30 dias a 2 anos ps-natal) em risco de candidase invasiva. Um ataque de anidulafungina de 3 mg/kg foi infundida durante 60 minutos, no dia 1 e diariamente manuteno diria de 1,5 mg/kg foram perfundidos durante 60 minutos (taxa de infuso 1,1 mg / minuto) durante 5 dias. Estas doses foram baseadas nos dados farmacocinticos recolhidos num estudo de anidulafungina em pacientes peditricos, em que 1,5 mg/kg/dia resultou em perfis de concentrao de droga e exposies semelhantes s dos adultos que receberam 100 mg/dia. Os autores concluram que a exposio da droga foi semelhante entre os recm-nascidos, lactentes e crianas mais velhas recebendo dose ajustada ao peso. H somente um caso relatando o uso de anidulafungina em recm-nascido (Varisco et al: trata-se de um recm-nascido de 11 dias com perfurao intestinal;Candida albicans foi

isolada de um lavado abdominal, mesmo com o uso de amfotericina B lipossomal (5mg/kg/dia); a anidulafungina foi adicionada na dose de 1,5mg/kg/dia e 4 dias depois, a cultura peritoneal era negativa. A anfotericina B lipossomal foi continuada por 6 semanas e a anidulafungina foi usada por duas semanas). Interessante que em 2 recm-nascidos que necessitaram de oxigenao extracorprea (ECMO), o nvel de exposi o a anidulafungina foi menor nvel de exposio foi menor. O autores concluram que as doses 2 a 3 vezes mais elevada pode ser necessria para recm-nascidos ou bebs que exigem ECMO, mas esta necessidade necessita de mais avaliao. No houve efeitos adversos srios relacionados a droga. COMPATIBILIDADES Tal como anfotericina B, os agentes antifngicos equinocandinas so administrados por via intravenosa. Devido potencial problemas de compatibilidade, isso pode ser problemtico em recm-nascidos recebendor outros medicamentos intravenosos e/ou nutrio parenteral total (NPT) . A anfotericina B, incluindo as formulaoes lipdicas, incompatvel com solues contendo sdio. A caspofungina no estvel com dextrose contendo solues e portanto, incompatvel com a NPT. Por outro lado, a micafungina e anidulafungina so estveis quando diluidas em solues salinas normais contendo dextrose, tornando o uso de micafungina mais atraente em recm-nascidos recebendo NPT. No que diz respeito a interaes medicamentosas, as equinocandinas oferecem uma vantagem significativa sobre antifngicos azoless. Os antifngicos azoles dependem do sistema do citocromo 450 e P-Glicoproteins para o metabolismo, enquanto que o sistema do citocromo 450 e P-glicoprotenas so minimamente envolvidos na metabolismo da equinocandinas. A falta de envolvimento destas vias metablicas limita o nmero de drogas que interragem com as equinocandinas. Embora o metabolismo da caspofungina induzido quando administrado com fenitona, carbamazepina, dexametasona, rifampicina, efavirenz e nevirapina, esses medicamentos, com exceo da dexametasona, , raramente so administrados aos recm-nascidos. O requerimento de deose de ataque pode tambm influenciar a escolha da equinocandina a ser usada em recm-nascidos. Ao contrrio de caspofungina e anidulafungina,a micafungina no requer uma dose de ataque. Juntamente com dados farmacocinticos, estas conconsideraes prticas devem ser levadas em conta quando se escolher uma quinocandina a ser adicionada ao formulrio nas Instituies peditricas. Todas as equinocandinas apresentam alta taxa de ligao s protenas (>95%) e se distribuem em todos os grandes rgos, incluindo o crebro. No entanto, a concentrao no LCR no infectado baixa. A caspofungina metabolizada pelo fgado e excretada lentamente pela urina e fezes. Na presena de insuficincia renal no necessrio ajustar a dose. Em adultos, a dose recomendada um ataque de 70mg e manuteno de 50mg/dia. Para as espcies Aspergillus, a caspofungina pode ser usada para os casos refratrias em pacientes intolerantes ao voriconazole e anfotericina B. A caspofungina j existe no Brasil, porm extremamente cara. Caudle et al,em reviso recente na literatura sobre o uso de equinocandinas na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal concluram, que existe insuficiente evidncias para apoiar uma recomendao para o uso generalizado de equinocandina em recm9

nascidos como terapia de primeira linha. Por causa da falta de farmacocintica e estudos clnicos prospectivos, as equinocandinas devem ser reservadas para casos em que a terapia convencional no pode ser utilizada, tal como na presena de resistncia ou toxicidade. Se uma equinocandina para ser usada em uma populao,, os dados apresentados nesta reviso sugerem o uso de micafungina sobre as outras equinocandinas. Doses mais elevadas de micafungina (10-15 mg/kg/dia) devem ser usadas quando h suspeita do envolvimento do SNC. As enzimas hepticas, bilirrubina e potssio devem ser cuidadosamente monitorizados. Embora equinocandinas sejam uma classe promissora de drogas antifngicas para usar na UTIN, mais estudos prospectivos, controlados necessirtam de ser realizados antes da recomendao para o uso generalizado das equinocandinas como primeira linha ou recomendao de terapia de combinao em candidase neonatal. NOTA: -Nome comercial: CancidasR. Apresentao: frasco ampola de 70 e 50mg (77,7 e 55mg de acetato de caspofungina). Diluir em soro fisiolgico a 0,9%, podendo ser armazenado at 1 hora na temperatura >25oC. Infundir em 1 hora. -Nome comercial da micafungina: MycamineR. Apresentao: frasco com de 50mg de micafungina sdica. Aps a reconstituio, cada 1 ml contm 10 mg de caspofungina sdica.

REFERENCIAS

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INFECO FNGICA NO PR-TERMO EXTREMOConsulta ao Infectologista

Dr. Jos David Urbez Brito Infectologista do Hospital Regional da Asa Sul Recm-nascido prematuro extremo atualmente com 31semanas de idade gestacional ps-concepo e peso atual de 945 gramas em tratamento para endocardite fngica com Anfotericina B h 16 dias em acesso venoso perifrico (epicutneo retirado em virtude da sepses fngica). Houve reduo do tamanho da vegetao e melhora clnica substancial do quadro. Considerando a dificuldade particular para administrao venosa prolongada da Anfotericina B, pergunta-se: 1- Seria seguro nessa fase do tratamento suspender a Anfotericina B e completar as 4 a 6 semanas de tratamento com fluconazol oral? 2- Haveria indicao de remoo cirrgica da vegetao em que situaes? (Dr. Maurcio Marcelo Costa - CRM 24482-Montes Claro, MG) Resposta do Infectologista do Hospital Regional da Asa Sul, Dr. Jos David Urbez Brito, CRM 9728-DF Trata-se de um caso de candidase disseminada aguda, quer dizer, visceralizao de uma infeco de corrente sangunea por Candida (candidemia), esta ltima a infeco fngica mais freqente entre neonatos. Assim sendo a abordagem teraputica a seguinte: 1.- Retirar o cateter central que o neonato estiver usando no momento do diagnostico da infeco (j foi feito). 2- Alm de fazer um ecocardiograma (como foi feito para constatar o diagnstico de endocardite), deve ser realizado fundo de olho e ultra-som abdominal da criana, pois a disseminao de cndidas pode acometer mais de dois locais, gerando preferencialmente endoftalmites e bolas fngicas renais e/ou implantes peritoniais. 3. Se afastado o comprometimento de outros rgos, firma-se o diagnstico de endocardite apenas. 4. A durao do antifngico, e nesse caso pela gravidade do hospedeiro, a escolha mais adequada anfotericina B, deve guiar-se pelos parmetros seguintes: Hemocultura negativa Exames laboratoriais normais Ecocardiograma com desaparecimento da vegetao ou sua calcificao ou ausncia de sinais de atividade. Estado clnico do RN satisfatrio. Portanto, sugiro repetir aps mais uma semana o ecocardiograma para verificar se aquela leso realmente no teve mudanas e at l deixar o tratamento com anfotericina B. Se tudo estiver bem suspende o antifngico. No h necessidade de manuteno aps esse perodo. Em relao a fluconazol oral no recomendo, pois os nveis plasmticos poderiam ser insuficientes. Toda infeco fngica invasiva em neonato precisa de tratamento intravenoso at resoluo do processo, pois trata-se de um paciente muito imunocomprometido.

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A indicao cirrgica, que at a poucos anos atrs era abordagem para 100% dos casos de endocardite por Candida, hoje s ser necessria em pacientes refratrios ao tratamento clnico (RN chocado, acidtico, com hemoculturas persistentemente positivas, febre por mais de 5 a 7 dias, mesmo na vigncia de tratamento com formulaes lipdicas) e/ou se houver uma descompensao hemodinmica grave em conseqncia de ruptura de vlvulas, abscessos intramurais ou se houverem fenmenos emblicos. De outra forma o tratamento clnico o mais adequado.

PERGUNTAS AO DR. J. ARANDA (Canad). XVIII Congresso Brasileiro de Perinatologia, So Paulo, 13 a 16/11/2004 1-Se resolvemos tratar o RN no curso de um tratamento profiltico, qual a melhor opo: continuar com o fluconazol ou trocar para a anfotericina B? J. Aranda: Sugiro que seja trocado por anfotericina B. Sugiro tambm que vocs desenvolvam um protocolo de pesquisa usando uma das equinocandinas. 2-O Sr. Indicaria o uso profiltico de fluconazol para os RN pr-termos extremos na UTI Neonatal? J. Aranda: No. Precisamos de mais estudos confirmatrios 3-Qual a melhor conduta frente a um RN com hemocultura positiva para Candida, a despeito do uso de anfotericina B J. Aranda: Sugiro agregar fluconazol ou equinocandinas (caspofungina ou micafungina). Um dos maiores problemas que enfrentamos nas infeces por Candida que os RN que tm culturas positivas por muito tempo, tm um alto risco de penetrao da Candida nos olhos, crebro, rins e corao. Temos que ser mais agressivos no tratamento desta infeco.

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