Pnfigo vulgar Andrea Alejandra Castellanos iguez,* Elizabeth Guevara Gutirrez** RESUMEN El pnfigo vulgar es una enfermedad ampollosa

crnica de origen autoinmunitario relacionada con factores genticos y ambientales. Es secundaria a la produccin de autoanticuerpos IgG contra la regin amino terminal de las desmoglenas 1 y 3 que causan acantlisis y formacin de ampollas. Puede afectar la piel, las mucosas y, ocasionalmente, las lminas ungueales. Se distingue por la aparicin de vesculas flcidas de rotura fcil, costras y erosiones. El diagnstico se basa en la clnica, histopatologa e inmunoflourescencia directa o indirecta. Recientemente se ha utilizado la determinacin de los autoanticuerpos por ELISA o inmunoblot e inmunoprecipitacin. La base del tratamiento son los corticoesteroides orales junto con coadyuvantes como azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil y rituximab, entre otros. El trmino pnfigo proviene del griego pemphix, que significa ampolla o burbuja, y engloba un conjunto de enfermedades ampollosas crnicas de origen autoinmunitario. Es causado por la produccin de autoanticuerpos dirigidos contra las clulas de superficie de los queratinocitos, lo que ocasiona acantlisis y formacin de ampollas.1-5 Se clasifica en dos grandes grupos: pnfigo vulgar y foliceo; sin embargo, en los ltimos aos se han descrito tres nuevas variantes: paraneoplsico, pnfigo IgA y pnfigo herpetiforme. En este artculo se hace una revisin del pnfigo vulgar, la cual abarca desde su epidemiologa hasta su tratamiento, pasando por sus principales manifestaciones clnicas. EPIDEMIOLOGA El pnfigo vulgar es la forma ms comn; sin embargo, esto depende de la localizacin geogrfica, pues en Sudamrica el foliceo es el ms frecuente. Afecta por igual a hombres y mujeres, con un pico de edad entre 50 y 60 aos.3-5 La incidencia de la enfermedad es variable: va desde 0.76 por cada 100,000 habitantes por ao, como en Finlandia, hasta 1.61 por cada 100,000, como en Jerusaln. Predomina en la raza juda, especficamente en la de ascendencia askenazi: 1.6 a 3.2 por 100,000 habitantes cada ao. ETIOPATOGNESIS La caracterstica patognica del pnfigo vulgar es la formacin de autoanticuerpos, principalmente IgG subclase 4, que reaccionan con la regin amino terminal de las desmoglenas (Dsg) situadas en desmosomas de la superficie celular de los queratinocitos, sobre todo Dsg1 de 160 kDa y Dsg3 de 130kDa. Las inmunoglobulinas inhiben la funcin adhesiva de las Dsg, lo que desencadena varios eventos intracelulares como: cambios en la concentracin de calcio intracelular y fosfocinasa C, estimulacin de p58 proteincinasa mitgeno activada, regulacin transcripcional y activacin de las proteinasas, todo lo cual lleva al desensamble de desmosomas con la

formacin de ampollas. La separacin de queratinocitos tambin es causada por la activacin de la apoptosis va Fas-FaL y por los autoanticuerpos que bloquean los receptores de acetilcolina de los queratinocitos (AChR) y median la cohesin entre ellos. Adems, se ha observado que el complemento, en especial el complejo de ataque de membrana, el colgeno XVII/BP180, la desmoplaquina I y II, la desmocolina y la placoglobina, actan como antgenos para la separacin de las clulas epidrmicas, e incluso se ha descrito la accin de los anticuerpos contra el AChR en 85% de estos pacientes. Esta intervencin de los autoanticuerpos en la etiopatognesis del pnfigo vulgar se confirma, por un lado, al reproducir la enfermedad en ratones recin nacidos a los cuales se les transfirieron anticuerpos sricos, y por otro, al demostrar el paso de anticuerpos IgG por va placentaria. Esto ltimo explica por qu los hijos de madres con pnfigo tienen lesiones ampollosas al nacimiento, las cuales remiten espontneamente, al igual que los autoanticuerpos, semanas despus del parto. Asimismo, dichos autoanticuerpos parecen influir en el fenotipo clnico del pnfigo vulgar, pues cuando abunda la antiDsg3 la afectacin es predominantemente cutnea, mientras que ante la presencia de antiDsg3 y antiDsg1 hay mayor afeccin mucocutnea. Factores genticos Los factores genticos tambin pueden influir en la etiopatognesis del pnfigo. Se considera que las molculas de histocompatibilidad vinculadas con este padecimiento permiten la presentacin de pptidos de Dsg3 o Dsg1 a las clulas Th1. Incluso, se ha encontrado que algunos pptidos obtenidos de la Dsg3 son capaces de ligarse al sitio de unin de un alelo HLADR especfico estimulando a las clulas T de estos pacientes. La predisposicin gentica se vincula con el HLA, especficamente a los haplotipos DR14, DQ1 y DQ3 en diversas poblaciones, mientras que en judos askenazi predomina el DR4. En Mxico, Vega-Memije y colaboradores publicaron en 2001 un estudio comparativo, prospectivo, transversal y observacional de 25 pacientes con pnfigo, en 18 de ellos era vulgar y en siete, foliceo, en el que encontraron predominio del HLA-DR14 (DR6) en comparacin con la poblacin sana control. Factores ambientales La predisposicin gentica no es suficiente para que aparezca la enfermedad, pues se requiere tambin la intervencin de eventos desencadenantes, entre los que estn: frmacos (antiinflamatorios no esteroides, penicilina, pirazolona o derivados, agentes quimioteraputicos, antihipertensivos, entre otros), agentes fsicos (quemaduras, radiaciones ionizantes), virus (herpesvirus y paramixovirus), alergenos de contacto (pesticidas), alimentos (ajo, puerro y otros compuestos tipo isoticianatos, fenoles y taninos) y estrs emocional.2,5,10 MANIFESTACIONES CLNICAS En 50 a 70% de los pacientes con pnfigo vulgar, las lesiones comienzan a aparecer en la mucosa oral y se mantienen ah aproximadamente durante cuatro meses antes de extenderse

al resto de la piel; esto constituye un motivo comn de retardo en el diagnstico pues, adems, la forma de presentacin difiere en cada uno de esos sitios. Lesiones en las mucosas El pnfigo vulgar afecta principalmente la mucosa oral, aunque tambin puede afectar la conjuntiva, la nariz y los genitales. Clnicamente se distingue por la aparicin de vesculas flcidas que al romperse dejan erosiones dolorosas de forma y tamao irregulares con bordes poco definidos, cubiertas por costras hemorrgicas (Figura 1). Pueden crecer tambin en la trquea, donde causan ronquera y disnea, o en el esfago, donde provocan disfagia. Lesiones cutneas El 10 a 15% de los casos con pnfigo vulgar ste inicia con lesiones5 en el tronco, la piel cabelluda y los pliegues (Figura 2). Se manifiesta con ampollas flcidas de contenido claro, hemorrgico o seropurulento que se asientan sobre una base eritematosa y al romperse dejan erosiones dolorosas cubiertas por costras que tienden a curar sin dejar cicatriz (Figuras 3 y 4). Se alivian en uno o dos aos y dejan hiperpigmentacin posinflamatoria. Puede observarse el signo de Nikolsky (sntoma mecnico de acantlisis activa), definido como eritema y formacin o extensin de ampollas como resultado de la aplicacin de presin o friccin sobre la piel realizada de manera tradicional o directa (en piel de apariencia normal distante de las lesiones) y marginal (en la periferia de las lesiones preexistentes), con sensibilidad de 38% en la forma directa contra 69% en la forma marginal, y especificidad de 100 contra 94%, respectivamente. Otra caracterstica de los pacientes con esta enfermedad es el signo de Asboe-Hansen, que consiste en el aumento perifrico del tamao de la ampolla al presionar verticalmente su superficie, aunque tampoco es especfica. Lesiones ungueales La afeccin de las lminas ungueales puede ser la primera manifestacin de la enfermedad en 22% de los casos. Se distingue por paroniquia o lneas de Beau, sobre todo en el primer y segundo dedos de las manos, aunque no existe una explicacin para esta topografa. DIAGNSTICO El diagnstico se basa en las caractersticas clnicas ya mencionadas, en los hallazgos del estudio histopatolgico y en las pruebas de inmunofluorescencia, que puede ser directa (en la piel del paciente) o indirecta (en la que se utiliza el suero del sujeto en sustratos que incluyen piel sana humana y esfago de mono, entre otros). Prueba de Tzanck Es una prueba barata y fcil de realizar en la cual se observan las clulas acantolticas caractersticas del pnfigo. Tiene sensibilidad de 100%, pero especificidad de apenas 43.4%, y a travs de ella no puede determinarse el tipo de pnfigo.

Histopatologa Para que el estudio histopatolgico sea de utilidad en el diagnstico, la biopsia debe hacerse en el sitio adecuado; en el caso de la piel, la muestra debe tomarse de una lesin temprana, en tanto que en las mucosas debe tomarse de una lesin con borde activo o denudada. En etapas tempranas, se observa edema intercelular en las capas inferiores de la epidermis y desaparicin de los puentes intercelulares (acantlisis). Las lesiones establecidas muestran ampollas intraepidrmicas por acantlisis suprabasal, cuyo suelo est formado por una fila de clulas basales que adoptan un patrn en hilera de lpidas sepulcrales. El techo est compuesto por la capa espinosa, granulosa y crnea, con ausencia de necrosis de queratinocitos. En la dermis superior puede encontrarse leve a moderado infiltrado perivascular mononuclear. Inmunofluorescencia directa La biopsia para la inmunofluorescencia directa debe tomarse de piel perilesional. En ella se observa depsito de IgG en el espacio intercelular hasta en 90% de los casos, y de C3 en 30 a 50%, en un patrn llamado en panal de abeja. Puede utilizarse en el seguimiento de los pacientes, pues cuando es positiva confiere un riesgo de recada de 44 a 100%, mientras que cuando es negativa el riesgo disminuye a 13-27%. Inmunofluorescencia indirecta Se realiza con el suero de los pacientes y consiste en la deteccin de anticuerpos circulantes anti-IgG adheridos a las desmoglenas intercelulares. Es positiva en 80 a 90% de los casos y puede ser negativa en pacientes con enfermedad localizada o en fase temprana. Los ttulos de anticuerpos contra desmosomas IgG circulantes varan de acuerdo con la actividad del padecimiento; por tanto, pueden utilizarse como marcador de recada, pues su presencia representa un riesgo de recada de 57% y su ausencia, de tan slo 24%. Tcnica ELISA La tcnica ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) es otro mtodo a travs del cual es posible determinar anticuerpos contra Dsg, al detectar los antgenos contra los que van dirigidos stos. Su sensibilidad y especificidad son similares a las mencionadas para la inmunofluorescencia indirecta, y sirve tambin para vigilar la enfermedad. Inmunoblot e inmunoprecipitacin Ambas tcnicas detectan antgenos epidrmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con pnfigo; sin embargo, son complicadas, costosas y poco disponibles, por lo que no se utilizan de primera intencin para el diagnstico de este padecimiento. DIAGNSTICO DIFERENCIAL El pnfigo vulgar debe diferenciarse de otras enfermedades con base en su presentacin clnica. As, en caso de lesiones orales, el diagnstico diferencial incluye: estomatitis herptica,

eritema multiforme, liquen plano ampolloso y penfigoide cicatricial. Por su parte, las lesiones cutneas deben distinguirse de otras formas de pnfigo: penfigoide ampolloso, eritema multiforme, enfermedad de Haley- Haley y dermatitis acantoltica transitoria. NDICE DE SEVERIDAD Existen varios ndices de severidad de la enfermedad, sin que a la fecha haya consenso respecto a cul es el ms adecuado. Por ejemplo, Ikeda y colaboradores propusieron una estadificacin en leve, moderado y severo de acuerdo con: 1) porcentaje de rea afectada en relacin con la superficie cutnea total 2) signo de Nikolsky; 3) nmero de lesiones nuevas por da 4) el porcentaje de lesiones orales Asimismo, El-Darouti y colaboradores slo toman en consideracin el porcentaje de superficie corporal afectada y clasifican al pnfigo en leve cuando la superficie corporal afectada es menor de 30%, moderado, entre 30 y 60%, y severo, cuando es mayor de 60%. calcular la urea y los electrlitos. En caso de que se elija azatioprina, se recomienda determinar las concentraciones sricas de tiopurina metiltransferasa, pues la dosis se establece de acuerdo con ellas. El tratamiento consta de tres fases: Fase de control. La intensidad del tratamiento se incrementa rpidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad. Se recomienda una duracin de semanas. Fase de consolidacin. Se mantiene la dosis de medicamentos necesaria para el control hasta que la mayor parte de las lesiones haya desaparecido; esta fase debe durar semanas, no meses. Fase de mantenimiento. Consiste en el descenso paulatino de las dosis hasta conseguir el nivel ms bajo de tratamiento que suprima la aparicin de lesiones nuevas con el objetivo de suspender el frmaco posteriormente. Puede iniciarse tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg al da. Si no hay respuesta, debe incrementarse la dosis hasta 3 mg/kg diarios para alcanzar la remisin de la enfermedad. De no ser as, y de acuerdo con las condiciones especficas del paciente, debe considerarse la administracin de metilprednisolona en pulsos o la adicin de un coadyuvante como azatioprina o ciclofosfamida. Si no hubiera respuesta, puede indicarse mofetilmicofenolato, inmunoglobulina o plasmafresis, y en casos persistentes, rituximab o combinaciones de ste con inmunoglobulina. Otra opcin es prescribir desde el inicio corticoesteroides sistmicos y algn agente coadyuvante.

Corticoesteroides Corticoesteroides orales Son el tratamiento de primera eleccin (nivel de recomendacin A, calidad de evidencia II-iii, ya que conjuntan bajo costo y efecto rpido (en dos a tres semanas dejan de aparecer lesiones nuevas y en seis a ocho semanas se curan las existentes). Se indica prednisona oral a dosis de 1 a 3 mg/kg al da segn la gravedad del cuadro. Una vez alcanzada la remisin completa, y despus de la etapa de mantenimiento (seis a diez semanas), se pueden seguir diversos esquemas de reduccin de esteroides: Cada dos semanas se reduce 50% la dosis. Cada dos a cuatro semanas se quitan 10 a 20 mg. Corticoesteroides tpicos o intralesionales Son tiles para tratar formas leves de la enfermedad y en pacientes con lesiones escasas o resistentes; tambin en casos en los que aparecen lesiones nuevas al disminuir la dosis de corticoesteroide oral. A pesar de esto, su principal indicacin es en pacientes con afeccin de la mucosa oral, en quienes se recomiendan corticoesteroides de moderada a alta potencia, como el fosfato sdico de betametasona en tabletas de 0.5 mg disueltas en 10 mL de agua en colutorios durante cinco minutos. Azatioprina Es un antimetabolito de purinas indicado como coadyuvante o como monoterapia en casos leves. La dosis sugerida es de 3 a 4 mg/kg al da; su accin inicia cuatro a ocho semanas despus de la primera toma, y sus tasas de remisin completa son de 28 a 45%. Se aconseja ajustar la dosis de acuerdo con las concentraciones de la enzima tiopurina metiltransferasa, ya que aproximadamente 19% de los pacientes muestra actividad baja o alta de la enzima, lo que pudiera correlacionarse con los efectos adversos, especialmente la neutropenia. Sus efectos secundarios ms importantes son: pancitopenia, hepatitis colestsica, toxicidad gonadal y posible riesgo de neoplasia a largo plazo. Mofetil micofenolato Es un inmunosupresor selectivo de linfocitos que inhibe la sntesis de purina de novo. Est indicado para casos resistentes o si falla la azatioprina o la ciclofosfamida. La dosis recomendada es de 2 a 3 g/da; su accin inicia cuatro a ocho semanas despus de su primera administracin, y produce tasas de remisin de 71 a 100%. Entre sus efectos secundarios, las alteraciones gastrointestinales como vmito, diarrea y nuseas son las ms frecuentes (20%), al igual que el potencial riesgo de contraer infecciones oportunistas y de padecer neoplasias.

Inmunoglobulinas Su mecanismo de accin no est claro, pero disminuyen los ttulos de autoanticuerpos. La dosis recomendada es de 2 g/kg por ciclo divida en tres a cinco das consecutivos cada tres a cuatro semanas hasta lograr la remisin. Estn indicadas como tratamiento coadyuvante de mantenimiento, seguro y efectivo, para casos resistentes en los que haya fallado otro mtodo, as como para la induccin de remisin en las formas severas. Rituximab Es un anticuerpo monoclonal quimrico murino dirigido contra CD20 que acta va la reduccin de clulas B in vivo. Se han reportado ms de 20 casos de pnfigo vulgar resistente a otras terapias que han sido tratados exitosamente con rituximab intravenoso a dosis semanal de 375 mg/m2 por cuatro semanas. Los efectos secundarios ms comunes se relacionan con la infusin; sin embargo, cuando menos cuatro pacientes han sufrido infecciones graves con este rgimen reportaron la efectividad de la combinacin de rituximabinmunoglobulinas en sujetos con inadecuada respuesta al tratamiento convencional, con remisin hasta por 22 a 37 meses.