IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS

Profa. Rosa Maria Tavares Haido Profa. Associada Disciplina de Imunologia

 A imunodeficincia primria uma desordem no

organismo, onde o sistema imune est incompleto ou no funcional, podendo ser causadas por defeito gentico.

O defeito pode ser em um ou mais componentes do

sistema imune

Os defeitos genticos resultam em maior suscetibilidade

s infeces

manifestam freqentemente no perodo ps-natal e na

infncia, mas por vezes so detectadas clinicamente mais tarde, na vida do indivduo.

Podem envolver:
Imunidade Inata: defeitos nos fagcitos ou no

complemento.

Imunidade Adquirida: desenvolvimento , ativao

ou funcionamento anormal de linfcitos

Aspectos gerais das imunodeficincias

A principal conseqncia da imunodeficincia uma suscetibilidade aumentada s infeces. Paciente com imunodeficincias propensos a certos tipos de cncer. tambm esto

Imunodeficincias podem ser: defeitos na maturao ou ativao de linfcitos ou de defeitos no mecanismo efetor da imunidade inata ou adaptativa. Sintomas esto associados ao grau e ao sistema imune afetado.

Manifestaes clnicas gerais sugestivas de ID:

Infeces crnicas frequentes Infeces recorrentes Infeces por agentes de baixa virulncia (oportunistas) No recuperao total entre episdios de infeco

Neoplasias (vrus oncognicos)

+

Denas autoimunes

CLASSIFICAO

ID congnitas ou primrias anormalidades nas etapas de maturao ou funcionamento anormal das clulas de defesa. Maioria congnita e hereditria. Os primeiros sintomas manifestam-se logo na infncia

 ID adquiridas ou secundrias ocorrem em consequncia ou associadas a outras patologias, tais como:

desnutrio leucemias ou linfomas infeces (rubola, sarampo, tuberculose, AIDS, etc.) diabetes queimaduras estados de perdas proteicas acentuadas uso de drogas imunossupressoras

Imunodeficincias causadas por defeitos no amadurecimento de clulas T e B.

Deficincia de BtK (agamaglobulinemia ligada a X)

Y
Pr- B Pr- B B imatura

YY
B madura

Clula-tronco
Deficincia de ADA/PNP

Deficincia de RAGs

Pr- T Pr- T

T duplo-positivo

T SP Imatura

T SP madura

Deficincia c ligada ao X
Ausncia de timo (sndrome de Digeorge)

Deficincia de MHC de classe II, TAP-1 ou TAP-2

Imunodeficincias causadas por defeitos na ativao dos linfcitos T e B

As deficincias primrias de clulas B : Imunidade Humoral

As alteraes da imunidade humoral afetam a diferenciao das clulas B
e a produo de anticorpos. Essas anomalias somam 50% das imunodeficincias primrias. celular intacto

Pacientes com imunodeficincia primria humoral tem um sistema imune Clinicamente, estas desordens se caracterizam por infeces recorrentes
com microorganismos capsulados piognicos. Ex: pneumococos, H. influenzae, S. -hemoliticus Grupo A, etc.

Nas diferentes deficincias de anticorpos, a anormalidade primria pode

situar-se em diferentes estgios da maturao de linfcitos B ou nas respostas dos linfcitos B maduros estimulao antignica.

Manifestaes clnicas

Assintomticos at os 5 ou 6 meses de idade, pois neste

perodo ainda h a proteo proporcionada pelos anticorpos maternos.

Os sintomas iniciais consistem em otite media bacteriana

recorrente, bronquite, pneumonia, meningite, dermatite e, em certas ocasies e artrites.

Os microrganismos mais comuns responsveis por estas

infeces so Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae e Haemophilus influenzae.

Doenas da imunodeficincia humoral

Deficincia seletiva de IgA

uma severa deficincia ou total ausncia da

subclasse IgA .

Os anticorpos de IgA tm papel de proteo das

superfcies mucosas.

Este tipo de deficincia faz com que os pacientes no

produzam IgA, mas produzam normalmente os outros tipos de Igs. o tipo mais comum de imunodeficincia primria.

Tratamento

Ideal : transplante de medula ssea possibilidade de rejeio por imunidade celular

Gamaglobulinas sricas (imunizao passiva) comercial 90% IgG ID por IgA no deve ser tratada Ac anti-IgA

Deficincias primrias de clula T

So imunodeficincias raras

Maioria est associada tambm a anormalidades da imunidade por clula B Reflete a necessidade de cooperao entre T e B para a formao de Acs

Dados Clnicos Maior suscetibilidade infeces por agentes virais, fungos,

bactrias intracelulares e protozorios (se apresentam como doenas crnicas de pele ou mucosas ou outros orgos)

A erradicao destes microorganismos depende da imunidade do linfcito T. Suscetibilidade malignidades induzidas por vrus, como no caso da AIDS. So diagnosticadas por uma reduo das suas quantidades e por respostas proliferativas anormalmente baixas aos ativadores policlonais de clulas T. Doena sistmica aps vacinao com vrus atenuados ou BCG Complicaes graves aps infeces por vrus benigno tais como rubola, varicela, etc. Candidase mucocutnea ou oral persistente

Principais ID primrias de clula T

1.

Sndrome de DiGeorge Hipoplasia Tmica

Desenvolvimento anormal das clulas e dos tecidos

das terceira e quarta bolsas farngeas durante o crescimento e diferenciao do feto. Os pacientes possuem uma pequena supresso em uma parte especfica do cromossomo de numero 22 na posio 22q11.2 . A regio do embrio afetada controla o desenvolvimento facial, parte do crebro, o timo, as glndulas paratireides, o corao e a aorta. Os pacientes com esta deformidade apresentam defeitos nas funes do linfcito T, pois o timo controla o desenvolvimento e maturao destes. Maior suscetibilidade doenas causadas por vrus, bactrias intracelulares e fungos.

Manifestao clinica

Hipocalcemia resistente ao
tratamento padronizado. Aspecto facial caracterstico. Anormalidades na glndula paratireide. Defeitos no corao. Anormalidades no timo. Anormalidades renais.

Sndrome do Linfcito Nu

Terapia
Transplante de medula ssea, tratamento de escolha Adenosina-desaminase polietileno glicol, especifico para a deficincia de
adenosina-desaminase. desaminase.

Terapia gnica, utilizada com xito na deficincia de adenosina Citocinas, utiliza-se PEG-IL2 para deficincia de ADA. Gamaglobulina administrada na ausncia de resposta humoral. No
indicada para uso intramuscular na sndrome de Wiskott-Aldrich. antgenos.

Gamaglobulina hiperimune, utilizada na exposio especfica de Infuso de eritrcitos, benfica em certas deficincias enzimticas
como a adenosina-desaminase (ADA) e a purina-nucleosdeo fosforilase (PNP). Deve-se irradiar a infuso para evitar GVH (rejeiao enxerto X hospedeiro), substituda em grande parte por reposio enzimtica.

Imunodeficincias combinadas severas (SCID)

Desenvolvimento defeituoso dos linfcitos B e T. Linfopenia profunda. Imunidade humoral mediada por clulas deficientes. Transmisso recessiva autossmica ou ligada ao cromossomo X.

Manifestaes clinicas:

Elevado nmero de infeces incomuns com risco de

vida nos primeiros meses como pneumonia e meningite.

Deficincia de adenosina desaminase (ADA)

Mutaes em um gene do cromossomo 20 que codifica

uma enzima chamada adenosina desaminase (ADA) essencial para a funo metablica, especialmente para linfcitos T. dos casos de SCID.

A deficincia de ADA constitui aproximadamente a 15% Bebs com este tipo de SCID tm a menor contagem
linfocitria, com clulas T, B e NK em quantidades muito baixas.

Terapia
Transplante de medula ssea, com retorno da funo imunolgica. Tratamento com ADSA bovina conjugada com polietilenoglicol (PEGAGA) -reduz os nveis metablicos txicos e melhora as funes das clulas B e T.

Terapia gnica para deficincia de ADA.

Deficincia em CD3 ou ZAP-70

Imunodeficincia dos fagcitos

Podem ser devido a fatores:
Extrnsecos deficincias de opsoninas( Acs ou Complemento) quimiotaxia anormal (Complemento) Intrnsecos relacionados a deficincias dos fagcitos(enzimas, adeso, etc... Dados clnicos:

Defeitos genticos nos fagcitos ocasionam uma suscetibilidade de

infeces severas e fatais.

Defeitos nos fagcitos inibem a sua habilidade de eliminar

patgenos ou inibir a sua capacidade de migrao para os locais de infeco.

Fatores Intrnsecos
Doena Granulomatosa Crnica

Dois teros dos casos exibem um padro recessivo DGG se deve a um defeito da produo do nion Dois outros componentes do sistema NADPH-oxidase
so afetados na forma recessiva autossmica.

de herana ligada ao cromossomo X e o restante dos pacientes so recessivos autossmicos. superxido, que constitui um mecanismo microbicida importante dos fagcitos.

Testes

Nitroblue tetrazolium (NBT), utilizado para diagnstico e

triagem da doena granulomatosa crnica.

Nitroblue_tetrazolium test. (1) Moncitos e polimorfos normais. A produo de

intermediria do oxignio pelos fagcitos ativados, reduz o NBT que convertido a azul-roxeado. (2) Pacientes com CGD no formam ROIs e o NBT permanece amarelo. [Image credit Mosby's Immunology]

Manifestaes clnicas

Crianas saudveis ao nascer. Desenvolvimento de infeces recorrentes e de difcil

tratamento logo nos primeiros meses de vida.

Infeces principalmente nos pulmes (pneumonia).

Deficincia da adeso leucocitria

Tipo I:

Desordem recessiva autossmica rara. Infeces bacterianas e fngicas recorrentes e dificuldades

na cicatrizao de feridas. Deficincia da quimiotaxia dos leuccitos e funo citotxica. Deficincia na expresso das protenas de aderncia dos leuccitos CD11a/CD18 (LFA-1), CD11b/CD18 (CR3, Mac-1) e CD11c/CD18 (pl 50,95). Em todos os pacientes estudados o defeito foi mapeado na cadeia (CD18). O gene codificador desta cadeia sofreu mutao, produzindo um transcripto aberrante ou sua transcrio pode ser reduzida. O paciente com deficincia da adeso leucocitria um candidato transplantao de medula ssea e a terapia gentica especfica.

Tipo II:
Ausncia de receptor dos neutrfilos para selectina E. Ausncia da capacidade de rolamento dos neutrfilos. Defeitos quimiotticos. Os Pacientes apresentam neutrofilia, periodontite, infeces bacterianas recorrente. A expresso de CD11/ CD18 nos leuccitos est normal.

Sndrome de Chdiak-Higashi Desordem recessiva autossmica. Caracterizada por infeces recorrentes por bactrias piognicas. O defeito se deve a uma fluidez anormal das membranas, o que provoca Leucopenia moderada. As clulas so defeituosas em termos da quimiotaxia e fagocitose,
contribuindo ainda mais para sua atividade microbicida deficiente. uma fuso descontrolada dos grnulos e tambm defeitos na motilidade celular e funcionamento dos microtbulos.

Reduo das atividades das clulas NK. Com transplante de medula ssea foi obtida a cura definitiva.

Fatores extrnsecos que afetam fagocitose

Opsonizao inadequada Defeito causado pela diminuio da produo de C3b. Deficincias nos componentes das Vias clssicas, alternativas, ou de MBL, ou os defeitos causados pela prpria deficincia do componente de C3b no organismo. Deficincia nas protenas C1-C4 conduz a uma resposta humoral inadequada atravs da via clssica. Mas a via alternativa e da MBL parecem compensar este defeito porque a opsonina C3b no completamente ausente. Deficincias da via alternativa, como a deficincia do fator B, do fator D ou da properdina que resultam em uma quantidade reduzida de C3b.

Terapia:

Tratamento com antibiticos. Tratamento com injees regulares de IFN-, para

pacientes com doena granulomatosa crnica.

Tratamento com G-CSF, para neutropenia.

Doenas primrias do complemento

As deficincias na cascata do complemento podem conduzir
infeco e a sepsia.

As deficincias no complemento predispem pacientes

infeco atravs de 2 mecanismos: (1) opsonizao ineficaz e (2) na lise da clula (defeitos no MAC).

As deficincias especficas do complemento so associadas a um

aumento do risco de pacientes desenvolverem doenas autoimune, tal como SLE.

A deficincia em qualquer das protenas reguladoras resultam

em um estado de super ativao do sistema do complemento, com perda dos efeitos inflamatrios.

Os trs principais defeitos das deficincias do complemento so:

(1) os defeitos que resultam na opsonizao inadequada, (2) defeitos na lise celular, e (3) na associao de deficincias do complemento com doenas do complexo imune.

 Deficincia na via das Lectinas, deficincias de MBL aumentam o risco de infeco com leveduras Saccharomyces cerevisiae e com bactrias encapsuladas como Neisseria meningitides e S pneumoniae. Deficincias prprias do C3 causam disfuno severa na opsonizao, deficincia na quimiotaxia dos leuccitos e diminuio na formao do MAC. Os pacientes apresentam infeces com bactrias encapsuladas e podem desenvolver doena vascular. As deficincias nas protenas inibitrias das vias clssicas e alternativas resultam em na deficincia do C3 funcional atravs de consumo descontrolado do C3. As deficincias no Fator H e no Fator I resultam em uma super ativao do C3 e na sua depleo subseqente .

Defeitos na lise celular:

M formao do MAC pelas protenas do complemento

C5-C9. O defeito em uma dessas pode impedir a lise das clulas infecciosas, tais como N meningitidis.

Ao contrrio dos pacientes com uma deficincia na via

clssica, a imunidade humoral intacta, mas a lises dos organismos patognicos danificada.

Deficincias do complemento e a associao com doenas do complexo imune:

As deficincias da via clssica do complemento foram

associadas com o aumento da freqncia de doenas autoimunes, tais como SLE.

Causa

Defeitos genticos em sua maioria.

Testes Laboratoriais:

CH50, testa a deficincia na via clssica, medindo a

habilidade do soro dos pacientes na lise de eritrcitos revestidos com anticorpo de carneiro.

AP50 analisa a atividade da via alternativa, e a contagem

direta de protenas individuais do complemento no soro, tais como o C3 e o C4, sendo til na determinao do diagnstico.

Tratamento Introduo direta de protena .

Terapia gnica. Erradicao da infeco em particular, especialmente

meningitidis
dos microorganismos encapsulados tais como N

Administrao da vacina meningoccica multivalente

recomendada para deficincias nas protenas do MAC. dos Haemophilus influenzae tambm podem fornecer a proteo contra estes organismos encapsulados.

Administraes da vacina pneumoccica e da vacina

Edema angioneurtico hereditrio (HAE):

Deficincia do inibidor de C1. Herdada de forma dominante autossmica. O inibidor de C1 paralisa a via clssica do complemento,
plasmina e sistemas coaguladores.

Dois peptdeos mediam o edema. Um derivado da

ativao do C2, e outro derivado da ativao do sistema do contato. Estes peptdeos promovem a contrao das clulas endoteliais, formando lacunas que permitem o escoamento do plasma.

 Existem dois tipos de HAE:

Tipo I, o inibidor gentico C1 defeituoso e os I trancrito no esto sendo formados. Tipo II, h uma mutao em um ponto do gene do II inibidor C1, que faz com que seja sintetizada uma molcula defeituosa