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NEUROBIOQUMICA Y PSICOFARMACOLOGA DE LAS ENFERMEDADES PSIQUITRICAS

Copy Right to Rafael J. Salin-Pascual and Lulu.com 2008 ISBN- 978-1-4092-0382-7 LULU.COM

I. ELEMENTOS DE MORFOLOGA Y FISIOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL FUNDAMENTOS NEUROBIOLGICOS DE LA PSIQUIATRA
1. 2. 3. 4. Morfologa macroscpica del SNC Neurofisiologa neuronal Potencial de membrana en reposo y potencial de accin Canales inicos

La principal beneficiaria de los avances en las neurociencias en los ltimos 50 aos ha sido la psiquiatra. El cmo se entiende el funcionamiento del cerebro en condiciones normales y de enfermedad han hecho posible el que se puedan implementar tratamientos ms efectivos de tipo farmacolgico y no-farmacolgico. Por esto en este primer captulo trataremos sobre algunos temas bsicos, que tienen que ver con la neurona, sus aspectos fisiolgicos y patolgicos, as como de algunas consideraciones neuroanatmicas y neurofisiolgicas integradas. Adems se describen algunos de los sistemas de neurotransmisores que se han involucrado en hiptesis bioqumicas de los trastornos neuropsiquitricos. La neurona es la unidad bsica tanto desde el punto de vista morfolgico como fisiolgico. Santiago Ramn y Cajal, aport entre otras cosas este concepto, aunque el nombre de neurona, para connotar a las clulas del sistema nervioso fue obra de Waldeyer. Si bien, desde el punto de vista de diferenciacin celular, la neurona ha adquirido caractersticas fisiolgicas muy particulares como son la excitabilidad y la conductibilidad, estas clulas poseen otra peculiaridad, la neurosecrecin. En una primera parte de este captulo describiremos los aspectos macroscpicos del sistema nervioso, con una orientacin bsicamente topogrfica. Esto nos servir ms adelante para ponernos de acuerdo sobre las estructuras cuya funcin neuroqumica explicaremos y las regiones cerebrales, que se han propuesto involucradas en algunas alteraciones neuropsiquitricas. FIGURA 1. MDULA ESPINAL Y LOS DIFERENTES SEGMENTOS

Cada segmento de la mdula corresponde a la emergencia de las races motoras y la entrada de las sensoriales. Juntos forman el nervio raqudeo.

1. MORFOLOGA MACROSCPICA DEL SNC El SNC y los elementos neurales y de glia del sistema nervioso perifrico provienen del ectodermo. La mdula espinal es la estructura ms inferior en el neuroeje. Es derivada del tubo neural y presenta una forma cilndrica, aplanada de adelante hacia atrs. Su lmite superior extrnseco es el agujero magno, mientras que hacia abajo se extiende hasta la 1a vrtebra lumbar, para continuarse con la "Cauda Equina", que son los filamentos nerviosos que se desprenden de la porcin final de la mdula espinal. Los lmites intrnsecos son, por arriba la emergencia de las races del primer nervio raqudeo cervical, mientras que por debajo termina en el cono terminal. La mdula espinal esta subdividida en una serie de segmentos: cervical, torxico, lumbar y sacro (ver figura 1). Esta estructura recibe informacin de extremidades, abdomen, trax y cuello. A su vez emite races anteriores que van a inervar a los msculos estriados, lisos y glndulas de las regiones antes mencionadas. Si se efecta una seccin media, se observa de inmediato dos regiones bien delimitadas: la sustancia gris y la sustancia blanca. La primera en la regin central con una morfologa en "H" o en alas de mariposa. Esta diferencia en la coloracin se debe a que en esta zona se localizan los cuerpos celulares y gran parte de la irrigacin sangunea. La sustancia blanca se encuentra perifrica a la anterior y est organizada en cordones: cordn posterior, cordn anterior y dos cordones laterales (ver figura 2). Esta sustancia est formada por axones que interconectan diferentes niveles y segmentos de la medula espinal. FIGURA 2. CORTE TRANSVERSAL DE LA MDULA ESPINAL

El tallo cerebral est formado por la mdula oblongada (bulbo raqudeo), puente (protuberancia) y el mesencfalo. Esta regin ya se encuentra colocada en el interior del crneo, por lo tanto forma parte del encfalo (todas las estructuras neurales localizadas en el interior de la cavidad craneana). Estas estructuras tienen tambin una forma ms o menos cilndrica aunque no tan homognea como la mdula espinal. En ellas se localizan los ncleos de 10 de los 12 nervios craneales. En su interior se encuentran ncleos con diversas funciones (v.g. respiracin, cardiovasculares, vasomotoras, del vmito, tusgenos, estructuras encargadas del ciclo sueo-vigilia, etc.). Algunas de estas funciones se localizan en la formacin reticular, que como su nombre lo indica es una red neuronal ms o menos difusa que se extiende desde segmentos cervicales de la mdula espinal hasta el tlamo en el diencfalo (ver figura 3). FIGURA 3. TALLO CEREBRAL

Tallo cerebral de gato. La lnea C, es la separacin de la mdula y a este corte se le llama encfalo aislado. Luego en B, es un corte a nivel de los tubrculos cuadrigminos inferiores. Preparacin cerebro aislado.

El cerebelo se encuentra localizado por detrs del tallo cerebral, este recibe informacin de tipo propioceptiva as como de las estructuras motoras telenceflicas, y se encarga de aspectos de coordinacin motora fina, marcha, equilibrio, sentido espacial y otras funciones motoras. El diencfalo es la estructura con la que se contina el tallo cerebral hacia arriba, est formado por cuatro grandes regiones ms o menos limitadas y con sus funciones especiales (ver figura 4). El tlamo, es un complejo nuclear de morfologa ovoide que se localiza en el centro del diencfalo. A l llegan todas las vas sensoriales, con excepcin de las vas olfatorias. A su vez, de l parte una radiacin de fibras talamocorticales, a prcticamente toda la corteza cerebral. FIGURA 4. TLAMO Y CORTEZA SOMATOSENSORIAL

El tlamo es un grupo de ncleos a donde llega casi toda la informacin sensorial, menos la olfativa. Los ncleos en amarillo forman parte del sistema reticular ascendente. Recientemente sus ncleos inespecficos se han involucrado en funciones como las del mantenimiento del sueo de ondas delta. El hipotlamo es la segunda estructura que compone al diencfalo. Esta, tambin es un complejo de ncleos ms o menos rostrales, que van desde la regin ptica, hasta la regin de los cuerpos mamilares. Unida al hipotlamo por medio del tuber cinerium, se encuentra la neurohipfisis, la cual tambin es de origen ectodrmico y en la que se localizan las hormonas hipotlamicas, antidiurtica y oxitocina. El lbulo anterior de la hipfisis o adenohipfisis es de origen endodrmico y presenta caractersticas propias de una glndula. En esta se producen las siguientes hormonas: hormona del crecimiento, hormona estimulante de la regin cortical de las suprarrenales (ACTH); hormona folculo estimulante (FTH), hormona luteotrfica (LH); prolactina (PRL); hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y hormona estimulante del tiroides (FSH). Adems en el hipotlamo se encuentran sitios, como el ncleo supraquiasmtico, el cual se ha descrito como el marcapaso o reloj endgeno, encargado del acoplamiento de ritmos circadianos con los ciclos de luz y oscuridad. Este ncleo recibe informacin desde la retina mediante el fascculo retinohipotalmico. Otras estructuras hipotalmicas intervienen en funciones como el hambre, la saciedad, el ciclo sueo-vigilia, la regulacin hidroelectroltica, control de la temperatura y aspectos de tipo emociones como la ira, ya que forman parte del sistema lmbico. El epitlamo tiene funciones de tipo endcrina, ya que parte de esta regin la constituye la glndula pineal. Otras estructuras de esta regin son: el techo del tercer ventrculo, la estria medularis y el cuerpo y comisuras habenulares. La pineal produce la hormona melatonina, que es una indolamina. La melatonina se sintetiza y secreta principalmente en el periodo de oscuridad, tanto en animales de actividad diurna como en animales nocturnos. El subtlamo tiene funciones motoras, se conecta con el sistema extrapiramidal (ncleo de Luys). Finalmente tenemos los hemisferios cerebrales, los cuales se han dividido en lbulos (frontal, parietal, occipital, temporal y lbulo de la nsula). La corteza cerebral se organiza en tres grandes zonas: regiones receptoras o plataformas de llegada, regiones de asociacin e integracin y regiones efectoras. Todas estas funciones se encuentran parceladas en cerca de 200 regiones que funcionan a manera de microprocesadores, teniendo interconexiones a diferentes niveles. La primera impresin que uno tiene de los hemisferios cerebrales es que presentan una superficie anfractuosa, con eminencias (giros) y hendiduras (fisuras). Las principales cisuras son la central o Rolndica, la cual separa a los giros precentral (motor) y postcentral (sensorial); tambin tenemos la cisura calcarina que separa los giros calcarinos los cuales son regiones receptoras de la va visual. El giro temporal transverso es el rea receptora de la va auditiva.

Adems de la sustancia gris que envuelve a los hemisferios cerebrales y que conforman propiamente lo que se denomina la corteza cerebral existen los llamados ganglios basales o ms propiamente llamados ncleos basales. Estos son el ncleo caudado, ncleo lenticular (formado por el glubus palidus y putamen), claustro y la amgdala (ver figura 5). El cuerpo estriado est formado por el ncleo caudado y el putamen, mientras que el estriado, a secas, est formado nicamente por el ncleo caudado. 2. NEUROFISIOLOGA NEURONAL A una clula nerviosa se le pueden estudiar cuatro regiones desde el punto de vista estructural: cuerpo celular (pericarion), dendritas, axones y la terminacin presinptica del botn terminal (ver figura 6). La neurogla es mucho ms abundante que las neuronas, en una relacin de 9 a 1. Los astrocitos son gla en forma de estrella, estos se subdividen en astrocitos fibrosos y protoplasmticos en funcin de sus caractersticas morfolgicas, los primeros se localizan en la sustancia gris, mientras que los segundos se localizan en la sustancia blanca. FIGURA 6. NEURONA

Este dibujo representa una neurona prototipo, las hay de muchas formas, unipolares, bipolares, estrelladas, piriformes. Los oligodendrocitos son clulas que forman parte de las vainas de mielina y contribuyen a su fabricacin lo mismo que las clulas de Schwann. La microgla tiene una morfologa ovoidea, teniendo su origen en mesodermo, intervienen en funciones como la fagocitosis dentro del SNC. Finalmente estn las clulas ependimarias, las cuales se localizan en los canales ependimarios, sirviendo de capa de revestimiento a las cavidades ventriculares y a los conductos cerebrales y ependimarios. 3. POTENCIAL DE MEMBRANA EN REPOSO Y POTENCIAL DE ACCIN Las clulas nerviosas, al igual que otras clulas del cuerpo presentan diferencias en la concentracin de iones a ambos lados de la membrana celular. Esto genera un potencial de membrana en reposo, en donde el nmero de cargas positivas predomina en el exterior, mientras que las cargas negativas predominan en el interior (ver figura 7). Estas diferencias de cargas estn dadas por una serie de factores. Selectividad de la membrana por unos iones ms que por otros (v.g. el potasio tiene mayor movilidad a travs de la membrana del sodio), mecanismos de trasporte activo como la ATPasa sodio-potasio, grupos de protenas en el interior de la clula que presentan aniones (cargas negativas), etc. El potencial de membrana en reposo es de aproximadamente -70 mV.

FIGURA 7. POTENCIAL DE ACCIN Y MTODO DE ESTUDIO DE CANALES INICOS

El potencial de accin en un cambio rpido del potencial de membrana, que se origina por un cambio en la permeabilidad de los diferentes iones. Una vez que se administra un estimulo umbral, se observa una latencia y seguidamente un fenmeno de depolarizacin, cuyo correlato inico corresponde a la entrada masiva de iones sodio al interior de la neurona. En forma ms tarda se detecta una salida de los iones potasio, que inician la segunda porcin del potencial de accin que se conoce con el nombre de repolarizacin. Como en esta segunda parte tambin hay una salida del exceso de iones sodio que haban ingresado a la clula, el resultado es que la membrana se hiperpolariza. En la primera porcin de la espiga del potencial de accin, se observa que si se administra un estmulo umbral o supraumbral ya no hay un nuevo potencial de accin, a esto se le conoce como periodo refractario absoluto. Mientras que si se administra un estmulo supraumbral en la fase de repolarizacin tendremos una nueva respuesta, por lo cual a esta fase se le conoce como periodo refractario relativo. As como el potasio es de alguna manera el responsable del potencial de membrana en reposo, el sodio es el responsable del disparo del potencial de accin. La amplitud de la espiga del potencial de accin, es funcin directa de la concentracin de este ion en el espacio extracelular. La depolarizacin por otro lado, es funcin directa de la salida del potasio. Una vez que se produce el potencial de accin este tiene como propiedad bsica el de propagarse a lo largo de la fibra nerviosa, esto se hace mediante la generacin de corrientes electrotnicas. La velocidad de conduccin de una fibra nerviosa depende del grosor de la misma y de las caractersticas de mielinizacin. Los axones amielnicos, por ejemplo, conducen a una velocidad de 25 m/seg., mientras que los axones mielnicos con un dimetro de 10 m, conducen a una velocidad de 50 m/seg. La propagacin en las fibras mielnicas es adems saltatoria, ya que se realiza de un ndulo de Ranvier al siguiente. 4. CANALES INICOS Estas estructuras proteicas son poros o canales, que comunican la parte externa de la membrana celular con la parte interna. Son pues protenas integrales, que presentan dos estados funcionales: abierto y cerrado. Los canales inicos tienen tres propiedades fundamentales: (1) Conducir iones; (2) Reconocer y seleccionar entre iones especficos y (3) abrirse y cerrarse en funcin de seales especficas del tipo: elctricas, mecnicas o qumicas. A travs de los ionforos cruzan 10 7 iones por segundo, con lo cual se establece una corriente elctrica precisa. Las funciones detectadas de los canales inicos son: a) b) c) d) e) Establecer y mantener el potencial de membrana en reposo Dar forma a las seales elctricas Disparar el flujo de calcio como mensajero Controlar el volumen celular Ejecutar el potencial de accin

Los ionforos son a la transmisin del impulso nervioso en los nervios, msculos y membranas postsinpticas, como las enzimas lo son al metabolismo en general, es decir tienen un papel ejecutor. Adems de presentar una conductancia elevada para los iones, estos poros son altamente selectivos para un tipo de ion, por ejemplo el potencial de membrana en reposo depende de los canales de potasio; mientras que el potencial de accin depende mayoritariamente de los canales a sodio. Un aspecto clave de las seales neuronales es que esas van a depender del tipo de canales inicos que se activen o se inactiven. Cuando se hace una divisin funcional de los canales inicos, tenemos que estos pueden se canales con compuertas o canales sin compuerta. Los ltimos estn abiertos constantemente y son responsables del potencial en reposo, mientras que los primeros son responsables de las diferentes seales neuronales. Los canales con compuerta pueden ser abiertos mediante uno de los siguientes tres mecanismos: (1) voltaje, (2) unin a ligando (neurotransmisores) y (3) estiramiento de membranas (cambios mecnicos). Una de las preguntas que en el mbito evolutivo se hacen los investigadores que trabajan en los canales inicos es, el por qu fue necesario el desarrollo de canales inicos membranales? Estos son, al parecer, resultado de la naturaleza lipdica de la membrana celular, la cual hace posible que los iones hidroflicos puedan cruzarla. Los cationes pequeos como el sodio, se rodean de una "nube" de agua de mayor tamao, la cual dificulta el paso de los cationes. Iones mayores, como el potasio, se rodean de menos agua y pasan con mayor facilidad. Esto puede explicar el porqu el potasio cruza ms fcilmente por un ionforo. El ionforo es en s un poro en la membrana el cual est lleno de agua. Entonces una serie de preguntas se plantean ante esta simplificacin de la estructura: Cmo puede ser entonces que un sitio lleno de agua induzca corrientes a gran velocidad?; Cmo puede ser este sitio tan selectivo?; Cmo es posible que pase ms fcilmente el potasio que el sodio?, etc. La selectividad de un ionforo para un tipo especial de ion esta dado por una regin que funciona de manera especfica a manera de tamiz, una serie de radicales libres de la protena del ionforo reconocen al ion especfico y ste es "tomado" por estos radicales, perdiendo de esta manera su nube de agua que los rodea. Los canales inicos se estudian mediante dos tipos de tcnicas: "Patch-clamp" (Pinzado de Zona) y por clonacin. En la primera, se aisla con una micropipeta un solo canal, si adems se agrega cierto vaco (o succin) a la zona, se tiene una reduccin del ruido de base y un mejor registro (ver figura 7). El abordaje molecular consiste en tcnicas de biologa molecular, en donde se han podido estudiar los canales, de hecho esto ha permitido la caracterizacin de las familias de canales inicos. As tenemos (i) genes que codifican para canales sensibles a voltaje, (ii) genes que codifican para canales con compuertas sensibles a la acetilcolina, GABA, y glicina; (iii) genes que codifican para los canales sensibles estiramiento y de las uniones celulares. Cuando se comparan las estructuras y funciones de los mismos canales inicos, a lo largo de diferentes especies, se observa que hay una homogeneidad que hace pensar en que ha habido una excelente funcin de adaptacin con los canales que no requieren de mayor evolucin. Por ejemplo los canales sensibles a voltaje presentan una regin alfa hlice, en el espesor de la membrana que contiene dos amino cidos cargados positivamente (lisina y arginina). El hecho de que la disposicin estructural sea especfica, para los canales sensibles a voltaje (para sodio, potasio y calcio), pero que no se encuentre en los canales acoplados a ligandos, nos hace pensar que la mencionada regin desempea un papel preponderante en la apertura de los canales dependiente de voltaje. Algunas de las caractersticas compartidas por todos los canales inicos son: a) El flujo de iones a travs de un canal es pasivo y no requiere de gasto energtico. La direccin y equilibrio para este flujo no esta determinados por el canal en s, sino por las fuerzas elctricas y por los gradientes de concentracin a travs de la membrana. b) Los ionforos seleccionan, ms o menos de manera especfica, qu tipo de ion van a permitir pasar, aunque existan canales inespecficos para sodio, potasio, calcio y magnesio (tambin existen canales especficos para estos mismos iones). En el caso de los aniones existe slo un canal especfico para el cloro. c) Todos los canales con compuertas al abrirse o cerrarse presentan cambios conformacionales, es decir modificaciones alostricas. Todo canal de esta categora tiene una conformacin en su estado abierto y otra conformacin en su estado cerrado. Adems pueden presentarse estados refractarios en donde no se abren ni se cierran. Un canal sensible a voltaje cambia su estructura alostrica cuando se sucede un potencial de accin y va de un estado inactivo (cerrado) a un estado activo transitorio (abierto); posteriormente pasar a un estado refractario hasta que las condiciones del potencial de reposo se restablezcan. Los canales sensibles a ligando se abren al unirse su ligando especfico al receptor los cuales se encuentran acoplados. La fosforilacin y desfosforilacin, regulan la apertura y cerrado de los canales inicos. Los segundos mensajeros, son de esta manera, parte importante en la regulacin del funcionamiento de los canales inicos acoplados a ligandos. LECTURAS RECOMENDADAS 1. Schwartz JH. The citology of neurons. In: ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell. Principles of neural science (3rd ed.). Elsevier. 1991, p. 37. 2. Hille B. Ionic channels of excitable membranes (2nd ed.). Sinauer, 1992.