New Drug Kills Cancer with Few Side Effects

A personalized therapy targets the molecular mechanism behind a specific kind of tumor. A drug tailor-made to strike at a tumor cell's Achilles heel shrinks or stabilizes tumors in patients with certain treatment-resistant hereditary cancers while causing few side effects. The results of the early-stage trial were published online today in the New England Journal of Medicine. The drug, called olaparib, is the first success story from a new and highly personalized approach to anticancer drug development. This strategy harnesses a concept known as synthetic lethality, in which a drug is designed to work in tandem with the molecular glitch underlying a specific kind of cancer. "It's a whole new way to develop drugs," says J. Dirk Iglehart, a professor of women's cancers and surgery at Brigham and Women's Hospital, in Boston, and coauthor of an editorial accompanying the paper. Iglehart was not involved in the study. While existing chemotherapeutic agents may take advantage of synthetic lethality to some degree, they do so by accident rather than by design, says Daniel P. Silver, an assistant professor of cancer biology at the Dana-Farber Cancer Institute and coauthor of the editorial. "It's a particularly elegant idea," says Silver. "I do think that this will become an important methodology among many for developing cancer drugs." A small percentage of breast, ovarian, and prostate cancers are associated with defects in one copy of the BRCA1 or BRCA2 gene, which encode proteins that help proofread the genome during replication. If a BRCA-mutated cell happens to lose its one functional copy of the gene, proofreading is impaired, and mutations begin to accumulate as the cell divides. These mutations can cause a multitude of other cell processes to go awry, opening the door to tumor development. Because there are several mechanisms for DNA repair, the loss of BRCA function doesn't completely incapacitate a cell. But it does create a weakness not present in normal cells, which still carry a working copy of the BRCA gene. Olaparib targets that weakness by inhibiting an enzyme involved in another DNA proofreading pathway, generating a lethal double whammy to the cancer cell's DNA while sparing healthy cells. Of 19 patients with BRCA-associated cancer treated by olaparib in the trial, 12 experienced substantial and lasting stabilization or shrinkage of their tumors. "[The drug] was given as a

single agent to treatment-resistant advanced cancers--these cancers shouldn't respond to a piddly little enzyme inhibitor," says Iglehart. "So the fact that it was so effective was very exciting to people." The drug's specificity means that unlike conventional chemotherapy drugs, which are toxic to normal cells and cancer cells alike, olaparib causes remarkably few side effects. "Compared to chemotherapy, this drug's a breeze," says Johann de Bono, a medical oncologist at the Institute of Cancer Research, in Sutton, England, who is co-leading the trial. "It's like taking Tylenol twice a day." But the drug's highly targeted nature also means that it's only effective in patients whose cancer results from a BRCA1 or BRCA2 mutation. For now, the trial's success serves as a proof of concept that synthetic lethality offers a promising strategy for anticancer drug development. By leveraging an understanding of the molecular basis for different kinds of cancers, researchers can begin to design a panoply of personalized therapies. And the researchers believe that olaparib's benefits may extend to other cancers characterized by defects in DNA repair. The BRCA genes are classic examples of tumor suppressors--genes that, when absent or dysfunctional, set the stage for tumors to proliferate. Traditionally, researchers have struggled to find treatments that target tumor suppressors because it's difficult to restore a cellular function that's gone missing. "That has been a great problem in cancer-drug development," says Iglehart. Synthetic lethality offers an alternate therapeutic route to those genes. "This trial is the first time that hypothesis was tested in people," says Iglehart. "That's why it's so interesting--nobody had ever developed a drug based against a tumor-suppressor gene using this concept of synthetic lethality. And they tested it in humans, and lo and behold, it worked just exactly the way you would expect it to work."
Source: http://www.technologyreview.com/biomedicine/22928/ http://www.technologyreview.com/biomedicine/22928/page2/

Obat Baru Kanker dengan Tewaskan Sedikit Efek Samping

Sebuah terapi pribadi target mekanisme molekuler di balik jenis tertentu dari tumor.

Sebuah obat khusus dibuat untuk menyerang menyusut tumit Achilles sel tumor atau menstabilkan tumor pada pasien dengan pengobatan tertentu tahan kanker turun-temurun sementara menyebabkan sedikit efek samping. Hasil uji coba tahap awal ini dipublikasikan secara online hari ini di New England Journal of Medicine . Obat, yang disebut olaparib, adalah kisah sukses pertama dari pendekatan baru dan sangat personal untuk pengembangan obat antikanker. Strategi ini memanfaatkan konsep yang dikenal sebagai lethality sintetis, di mana obat ini dirancang untuk bekerja secara erat dengan kesalahan molekuler yang mendasari jenis tertentu kanker. "Ini cara baru untuk mengembangkan obat," kata J. Dirk Iglehart , seorang profesor kanker perempuan dan operasi di Rumah Sakit Brigham dan Wanita, di Boston, dan rekan penulis editorial yang menyertai kertas. Iglehart tidak terlibat dalam penelitian ini. Sementara agen kemoterapi yang ada dapat mengambil keuntungan dari lethality sintetis untuk tingkat tertentu, mereka melakukannya dengan sengaja bukan oleh desain, kata Daniel P. Perak , asisten profesor biologi kanker di Dana-Farber Cancer Institute dan rekan penulis editorial. "Itu ide yang sangat elegan," kata Silver. "Saya berpikir bahwa ini akan menjadi metodologi yang penting di antara banyak untuk mengembangkan obat kanker." Sebuah persentase kecil dari payudara, ovarium, dan kanker prostat berhubungan dengan cacat pada satu salinan gen BRCA1 atau BRCA2, yang mengkodekan protein yang membantu mengoreksi genom selama replikasi. Jika sebuah sel bermutasi BRCA-terjadi kehilangan satu salinan fungsional dari gen, proofreading terganggu, dan mutasi mulai terakumulasi sebagai sel membelah. Mutasi ini dapat menyebabkan banyak proses sel lain untuk pergi kacau, membuka pintu untuk perkembangan tumor. Karena ada beberapa mekanisme untuk perbaikan DNA, hilangnya fungsi BRCA tidak sepenuhnya melumpuhkan sel. Tapi itu tidak membuat kelemahan tidak hadir dalam sel normal, yang masih membawa copy pekerjaan dari gen BRCA. Olaparib target kelemahan bahwa dengan menghambat enzim yang terlibat dalam jalur lain DNA proofreading, menghasilkan whammy ganda mematikan ke DNA sel kanker sedangkan sparing sel sehat. Dari 19 pasien dengan BRCA-terkait kanker diobati oleh olaparib dalam percobaan, 12 mengalami stabilisasi substansial dan abadi atau penyusutan tumor mereka. "[Obat] diberikan sebagai agen tunggal untuk pengobatan kanker resisten canggih - kanker ini tidak harus

menanggapi inhibitor enzim pipis sedikit," kata Iglehart. "Jadi fakta bahwa itu sangat efektif sangat menarik untuk orang-orang." Spesifisitas obat berarti bahwa tidak seperti obat kemoterapi konvensional, yang beracun bagi sel-sel normal dan sel kanker sama, olaparib menyebabkan efek samping sangat sedikit. "Dibandingkan dengan kemoterapi, obat ini yang mudah," kata Johann de Bono, seorang ahli onkologi medis di Institute of Cancer Research , di Sutton, Inggris, yang adalah co-memimpin persidangan. "Ini seperti mengambil Tylenol dua kali sehari." Tapi obat yang sangat ditargetkan alam juga berarti bahwa hal itu hanya efektif pada pasien yang kanker hasil dari mutasi BRCA1 atau BRCA2. Untuk saat ini, keberhasilan uji coba berfungsi sebagai bukti dari konsep bahwa lethality sintetis menawarkan strategi yang menjanjikan untuk pengembangan obat antikanker. Dengan memanfaatkan pemahaman tentang dasar molekuler untuk berbagai jenis kanker, peneliti dapat mulai untuk merancang persenjataan lengkap terapi pribadi. Dan para peneliti percaya bahwa manfaat olaparib mungkin memperpanjang untuk kanker lain ditandai oleh cacat pada perbaikan DNA. Gen-gen BRCA adalah contoh klasik dari penekan tumor - gen yang, ketika tidak ada atau disfungsional, mengatur panggung untuk tumor untuk berkembang biak. Secara tradisional, peneliti telah berjuang untuk menemukan perawatan yang menargetkan penekan tumor karena sulit untuk mengembalikan fungsi seluler yang hilang. "Itu telah menjadi masalah besar dalam pengembangan obat kanker," kata Iglehart. Lethality sintetis menawarkan rute alternatif untuk terapi gen. "Percobaan ini adalah pertama kalinya bahwa hipotesis diuji pada orang," kata Iglehart. "Itulah mengapa begitu menarik -. Tidak ada yang pernah dikembangkan obat berbasis terhadap gen tumor supresor menggunakan konsep lethality sintetis Dan mereka diuji pada manusia, dan lihatlah, itu bekerja persis seperti yang Anda harapkan itu untuk bekerja. " Sumber:
http://www.technologyreview.com/biomedicine/22928/ http://www.technologyreview.com/biomedicine/22928/page2/