Abstract: En la actualidad existen numerosas sustancias que poseen efectos txicos para el rin, muchas de estas son utilizadas

en el accionar mdico, por lo cual resulta imprescindible conocer los mecanismos fisiopatolgicos de estos frmacos para poder evitar, reducir o corregir la nefrotoxicidad. Tambin es necesario tener en cuenta las patologas renales preexistentes ya que estas son ms susceptibles a los efectos adversos renales causados por este grupo de droga. Teniendo gran relevancia la insuficiencia renal crnica, en esta entidad la mayor parte de las drogas son potencialmente toxicas para el rgano, razn por la cual se debe tener presente los mtodos de correccin de las dosis para no empeorar el cuadro. Los mecanismo por el cual cada frmaco ocasiona dao renal son variados pero todos confluirn en una va bsica y comn de lesin, distinguindose una forma directa y otra indirecta, culminando en el fallo renal. Palabras claves: mecanismo de la toxicidad, drogas nefrotoxicas, insuficiencia renal crnica,

INDICE

ABSTRACT: ... ... 1 Pg INTRODUCCION:... . .3 Pg OBJETIVOS: ... .. .4 Pg DESARROLLO: 1. Principales sustancias nefrotxicas:.....5 Pg A. Mecanismos bsicos de la nefrotoxicidad:... .6 Pg B. Efecto txico directo sobre las clulas renales. . 7 Pg 2. Efecto txico indirecto sobre las clulas renales ...10 Pg 3. Fisiopatologia de principales drogas nefrotoxicas: ............................................................10 Pg A. CICLOSPORINA A:...10 Pg B. NEFROPATIA POR CONTRASTES:...11 Pg C. AMINOGLUCOSIDOS:.......12 Pg D. AINES:..13 Pg E. ESTATINAS:....14 Pg F. ACICLOVIR:....14 Pg 4. Manejo de los frmacos en pacientes con Insuficiencia renal crnica:.15 Pg Metodologa para ajustar la dosis de un medicamento en insuficiencia renal............16 Pg

CONCLUSION: ...18 Pg BIBLIOGRAFA..19 Pg ANEXO 1 21 Pg Frmacos ms utilizados en clnica que precisan ajustar la dosis en insuficiencia renal

INTRODUCCION: 2

El desarrollo de nuevos y potentes frmacos ha supuesto un avance importante en el tratamiento intrahospitalario de enfermedades hasta hace poco tiempo mortales. Sin embargo, algunos de estos tratamientos son causa de una elevada morbilidad por la toxicidad que producen. La consecuencia de la toxicidad renal de estos frmacos y de otros agentes txicos que pueden ser accidentalmente ingeridos (sales de metales pesados, hidrocarburos, toxinas vegetales o bacterianas) es la aparicin de una insuficiencia renal aguda o un empeoramiento de la patologa renal preexistente, como es el caso de ins ficiencia renal crnica (IRC) en la que se cursa con un Filtrado Glomerular disminuido u y comienzan a aparecer paulatinamente trastornos importantes a nivel funcional, en la cual una de las consecuencias mas destacables y que repercuten en el actuar profesional es la dificultad de eliminar muchos frmacos, dejar de lado que las sustancias qumicas utilizadas de forma sin habitual en el tratamiento mdico ponen a su vez en manifiesto alteraciones renales vasculares/glomerulares y tubulares. En este trabajo se tratara de analizar cmo los agentes txicos actan sobre el rin y sus mecanismos de accin a nivel celular, asi como tambin se brindaran las bases para el manejo de farmacologico en pacientes con nefropatas previas.

OBJETIVOS: 3

1. Mencionar las principales drogas nefrotoxicas. 2. describir las bases fisiopatologicas de los frmacos nefrotxicos de uso habitual. 3. Plantear las pautas para el correcto manejo farmacolgico en pacientes con insuficiencia renal crnica

DESARROLLO: La misin fundamental del rin es la de estabilizar el volumen y las caractersticas fisicoqumicas del lquido extracelular e, indirectamente, del intracelular, mediante la formacin de orina. Para 4

ello, el rin conserva el agua y los electrlitos presentes normalmente en los fluidos del organismo, fundamentalmente, sodio, potasio, cloruro y bicarbonato, elimina el exceso de agua y electrlitos procedentes de la ingesta, elimina los productos metablicos de desecho (urea, creatinina, hidrogeniones) y, finalmente, los productos txicos que pueden haber penetrado en el organismo. Pero existen grupos de frmacos utilizados en la practica medica que pueden alterar el funcionamiento renal, a este conjunto de drogas se las consideran sustancias nefrotoxicas, las cuales actan de manera directa o indirecta produciendo injuria tubular que pueden culminar en fallo renal agudo en pacientes con nefropata previa o no. Principales sustancias nefrotxicas : 1) Frmacos que interfieren en el filtrado glomerular o en el flujo sanguneo renal: a) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) b) Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAs) c) Antinflamatorios no esteroideos (AINES) 2) Antibioticos y otros agentes antiinfecciosos: a) Aminoglucosidos (AMG) b) Sulfamidas c) Rifampicina d) Vancomicina e) Meticilina f) Tetraciclinas g) Anfotericina B h) Pentamidina i) Aciclovir j) Foscarnet 3) Inmunomoduladores 5

a) Cisplastino b) Metrotexate c) Mitomicina d) Ciclosporina A e) Interleucina 2 (antineoplsico) f) Tacrolimus (Fk 506) 4) Metales pesados: a) Mercurio b) Plomo c) Arsenico d) Bismuto e) Litio 5) Hipolipemiantes a) Estatinas 6) Medios de contrastes Iodados: 7) Drogas de abuso: a) Cocana b) Herona c) Metanfetamina d) Metadona Mecanismos bsicos de la nefrotoxicidad : Una sustancia nefrotxica puede ejercer su efecto la clula renal de sobre forma directa (por unina la membrana plasmtica o captacin celular), o bien de indirecta(por liberacin de forma 6

mediadores vasoactivos y produccin de isquemia). La citotoxicidad directa es la causa ms comn de nefrotoxicidad, aunque la isquemia concomitante es capaz de agravar el efecto txico renal de una determinada sustancia. Para poder entender mejor los mecanismos por los que los frmacos inducen la nefrotoxicidad hay que tener presente que en el dao renal se ponen en manifiesto factores vasculares/glomerulares y factores tubulares. Los efectos glomerulares de una sustancia nefrotxica se manifiestan como una disminucin del coeficiente de ultrafiltracin (K f ) (que puede estar provocado por alteraciones en la permebilidad hidrulica de la barrera de filtracin o por la activacin de contraccin y proliferacin de las clulas mesangiales intraglomerulares). Las nefrotoxinas actan sobre los vasos sanguneos produciendo una disminucin del flujo sanguneo renal (FSR). En el tbulo, ello provoca necrosis celular por distintos mecanismos que se desarrollarn ms adelante, conduciendo a una obstruccin tubular y a un backleak o escape del lquido desde la luz tubular. La disminucin del FSR y la obstruccin tubular tienen un efecto negativo sobre el gradiente de presin hidrosttica en el glomrulo. El descenso de la presin efectiva de ultrafiltracin, la disminucin del Kf y el backleak del lquido tubular producen como resultado final una disminucin en la tasa de filtracin glomerular (FG). Efecto txico directo sobre las clulas renales El dao celular se manifiesta en alteraciones morfolgicas y funcionales de las clulas renales, las sustancias nefrotxicas pueden interaccionar con los componentes de la membrana plasmtica o pueden ser captadas por las clulas renales, ejerciendo as sus acciones txicas a nivel intracelular. Algunas nefrotoxinas producen el dao celular interactuando con la membrana de la clula tubular, mientras que otras, como la ciclosporina de carcter hidrofbico, se une a los lpidos de membrana sin aparentes efectos adversos. Cuando un txico interacciona con los componentes de la membrana plasmtica de las clulas renales altera tanto la permeabilidad de la membrana como la actividad de sus sistemas de transporte. Esto provoca cambios en la concentracin citoslica de iones y otras sustancias que discutiremos ms adelante. La unin del txico a las membranas tambin puede originar la activacin de las enzimas asociadas a ellas. As, podramos destacar: La fosfolipasa A2 , cuya activacin induce las sntesis de eicosanoides y de factor activador de las plaquetas (PAF). 7

 La fosfolipasa ,Cque induce la liberacin de inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol (DAG) a partir de IP3. La fosfolipasa Dque favorece la liberacin de DAG. Los aumentos intracelulares de IP3 activan , la salida de Ca2+ del retculo sarcoplsmico, aumentando de esta forma los niveles de Ca2+ citoslico libre. DAG estimula a la protena kinasa C (PKC), la cual es capaz de activar enzimas celulares por fosforilacin; de este modo se produce una activacin celular que, si no tiene un adecuado soporte energtico (ATP), puede tener efectos deletreos para la clula. Como hemos sealado anteriormente, algunas drogas actan como nefrotoxinas y pueden ejercen su accin al ser captadas por las clulas para poner de manifiesto los siguientes efectos sobre la funcin lisosomal y mitocondrial. Procesos lisosomalesLos lisosomas sirven de lugar de almacenamiento para diversas sustancias. : As, por ejemplo los aminoglucsidos se unen a la membrana apical de las clulas del tbulo proximal por interacciones de carga y se transportan a travs de ella por pinocitosis concentrndose en los lisosomas. Algunas nefrotoxinas, entre ellas los aminoglucsidos, modifican las propiedades biofsicas de los lisosomas: se altera la permeabilidad de su membrana y se estimula la agregacin de membranas. Esto ocasiona la liberacin de las enzimas lisosomales producindose fosfolipidosis, destruccin del lisosoma y subsecuentemente necrosis celular. Otros frmacos catinicos, como cloroquina, antidepresivos tricclicos y clorpromazina, pueden producir cambios morfolgicos similares, pero sin nefrotoxicidad aparente. Por lo tanto, estos cambios pueden no estar relacionados con el dao celular, representando la activacin de mecanismos normales de fagocitosis celular. Procesos mitocondriales mitocondria de la clula tubular renal es el lugar de accin de muchas : La nefrotoxinas. Estas interfieren con la fosforilacin oxidativa y la consiguiente produccin de ATP, alterando las funciones de transporte celular dependientes del mismo y produciendo muerte celular. Existen evidencias de necrosis celular tras deplecin de ATP en modelos experimentales de nefrotoxicidad por cloruro de mercurio, gentamicina y cisplatino. Otro posible mecanismo de nefrotoxicidad es la formacin de metabolitos intracelulares altamente reactivos, como son los radicales libres de oxgeno. Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por oxidasas asociadas al citocromo P-450 y las xantino oxidasas (radicales hidroxilo, superxido y perxido de hidrgeno) pueden generar molculas muy inestables a partir de frmacos y pueden reaccionar qumicamente con

macromolculas celulares como protenas y cidos nucleicos, produciendo dao celular por modificaciones covalentes. As, el metabolismo del cido araquidnico por ciclooxigenasas o hidroperoxidasas pueden cooxidar frmacos como el acetaminofeno, produciendo radicales libres en la mdula renal; este proceso puede jugar un importante papel en la nefropata por analgsicos. Existen diversos mecanismos a nivel intracelular cuya funcin es disminuir los efectos adversos de estos radicales libres. As, las enzimas superxido dismutasa y catalasa aumentan la conversin del radical superxido en agua y oxgeno molecular, y la glutatin peroxidasa reduce el perxido de hidrgeno. Es difcil establecer si la produccin de radicales libres y la disminucin de su eliminacin por el rin es causa o efecto del dao celular. Se han encontrado evidencias del papel de estos radicales en la nefrotoxicidad por acetaminofeno y cefalosporinas, mientras que en la nefrotoxicidad por aminoglucsidos, cisplatino o ciclosporina es ms incierto. Papel del calcio en la toxicidad celular : Existe un gradiente de calcio entre el interior y el exterior celular que se mantiene por la baja permeabilidad al calcio de la membrana plasmtica en condiciones basales. Los agentes nefrotxicos inducen un aumento del calcio citoslico libre ([Ca2+]c) por dos mecanismos fundamentales: inducen un aumento de la permeabilidad de la membrana al mismo y disminuyen tanto la recaptacin de calcio por el retculo sarcoplsmico como el bombeo de calcio al exterior, al haber una disminucin del ATP celular. Ambos procesos estn mediados por la Ca2+/ATPasa. Los niveles aumentados de calcio intracelular ponen en marcha mecanismos de extrusin de calcio dependientes de energa como la Ca2+/ATPasa del sarcolema, procesos mitocondriales de captacin de calcio y activacin de protenas contrctiles. Todos estos mecanismos deplecionan a la clula de ATP. Es bien conocido que el calcio regula muchas funciones celulares. Se ha sugerido que un aumento no fisiolgico en el [Ca2+]c es causa primaria de dao celular irreversible. Un aumento en [Ca2+]c se asocia con dao celular debido a toxinas que actan sobre la membrana. La captacin de calcio por la mitocondria produce desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. El aumento en [Ca2+]c activa diversas fosfolipasas de la membrana mitocondrial y plasmtica. La activacin de las fosfolipasas de la membrana plasmtica provoca cambios en los fosfolpidos de membrana, alterando la actividad enzimtica de la misma permeabilidad. Este dao se ve y la agravado porque la actividad de las fosfolipasas tambin aumenta la produccin y liberacin de cidos grasos y de lisofosfolpidos, que tienen actividad detergente y desnaturalizan las membranas. 9

Adems, los cidos grasos liberados producen otros efectos como el desacoplamiento de la fosforilacin en la membrana mitocondrial, inhibicin de la Na+/K+-ATPasa de la membrana plasmtica e inhibicin de la Ca2+/ATPasa del retculo sarcoplsmico. Los cidos grasos poliinsaturados se pueden peroxidar, dando lugar a perxidos lipdicos txicos, y el cido araquidnico liberado se metaboliza por la va de la lipo y ciclooxigenasa, liberando sustancias que aumentan el tono vascular y, por tanto, producen isquemia que incrementa la susceptibilidad celular al dao producido por el txico. La activacin de la fosfolipasa A2 de las membranas mitocondriales, entre otras cosas, degrada cardiolipinas, que constituyen la subunidad cataltica de enzimas importantes, como la citocromo oxidasa, ATP sintetasa y la translocasa de nucletidos de adenina. Estas enzimas son vitales para la clula y la falta de ellas es causa de muerte celular. La activacin de la fosfolipasa C estimula la degradacin de lecitina; esto inhibe el complejo succinato deshidrogenasa. El aumento de los niveles de [Ca2+]c produce adems otros efectos, como la activacin de gelsona, que disuelve la red de actina o la activacin del complejo calcio-calmodulina que favorece la agregacin de microtbulos. El calcio, adems, potencia el dao inducido por los radicales libres.

Efecto txico indirecto sobre las clulas renales Ya hemos comentado anteriormente que en muchos casos una parte sustancial del efecto txico renal de muchas sustancias se debe a que inducen tambin una reduccin notable del flujo sanguneo renal (FSR). En la mayor parte de los casos en que esto ocurre, el efecto de txico no es directo sobre el msculo liso vascular, sino que est mediado por la liberacin de factores vasoconstrictores (PAF, Ang II, endotelina) o por la inhibicin de factores vasodilatadores (NO). Con respecto a la liberacin de factores vasoconstrictores, la liberacin de endotelina parece mediar las alteraciones renales que ocurren tras la administracin de ciclosporinala isquemia renal. o tras La estimulacin de la sntesis y liberacin de PAF tambin se ha relacionado con la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, gentamicina cisplatino, mientras que la angiotensina II se ha y involucrado en la reduccin del filtrado glomerular inducido por la gentamicina. Otra de las posibilidades de que un agente produzca efecto nefrotxico es que disminuya la produccin de NO. Esto se ha demostrado en modelos de nefrotoxicidad inducida por contrastes iodados. Fisiopatologia de principales drogas nefrotoxicas: 1) CICLOSPORINA A: 10

La ciclosporina A (CsA) es una droga inmunosupresora ampliamente utilizada para la prevencin del rechazo del trasplante, as como en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes. Su principal efecto secundario es la nefrotoxicidad, que puede ser aguda o crnica. La toxicidad aguda suele aparecer en las primeras semanas de tratamiento y se manifiesta por deterioro de funcin renal, siendo la mayora de las veces reversible al reducir la dosis del frmaco. La toxicidad crnica produce una alteracin progresiva de la funcin renal e histolgicamente se observan lesiones arteriolares, fibrosis intersticial y atrofia tubular. La ciclosporina tiene una accin vasoconstrictora a nivel de la arteriola aferente y eferente, tras activar la secrecin de endotelina e inhibir las prostaglandinas vasodilatadoras, produciendo una reduccin del FSR. Investigaciones actuales toman de gran relevancia al papel que juega la produccin de especies reactivas de oxigeno (ROS) en la patognesis de la nefrotoxicidad. Los mecanismos moleculares por los que la CsA produce ROS no son bien conocidos, pero se considera que su formacin podra favorecerse por la accin del frmaco sobre los sistemas mitocondriales como el citocromo P450, NADPH oxidasa o xantina oxidasa o bien ser consecuencia de la disminucin de los sistemas antioxidantes intracelulares; por este aumento de ROS la mitocondria se ve afectada, originndo consecutivamente la oxidacin de la cardiolipina de la membrana interna y alteracin del potencial de membrana, fenmenos que pueden tener consecuencias sobre la estructura y funcin mitocondrial. Este dao puede a su vez condicionar la puesta en marcha de eventos que conducen a apoptosis o necrosis celular. 2) NEFROPATIA POR CONTRASTES: Se define por un ascenso fijo de creatininemia de 0,5 mg/dl o proporcionado (25%) en 48 a 72 horas despus de la exposicin a la sustancia.1 Es la 3 causa de insuficiencia renal aguda en pacientes hospitalizados y, en general, representa un factor concomitante en relacin con otras situaciones tales como: cirugas, bajo volumen sanguneo, antiinflamatorios, entre otros. El estado de la funcin renal previo a la administracin del contraste es un factor determinante en el deterioro del rin.2 Su patogenia, si bien no est claramente definida, se sugiere que sera el resultado de una combinacin de injuria txica tubular e injuria isqumica parcialmente mediada por especies reactantes del oxgeno. Esto ocurre principalmente a nivel de la mdula que, en condiciones normales, tiende a ser hipxica.

11

1,2. obtenido de Alejandro Spagnolo, Emilio Puccio, Alfredo Spagnolo. Nefropata por medios de contraste. nefrologa, dilisis y trasplante volumen 28 - n 4 - 2008

El contraste genera vasoconstriccin y una mayor viscosidad aumentando la resistencia, con lo cual se reduce el flujo sanguneo. As se produce una hipoxia, liberacin de mediadores endgenos y citotoxicidad directa. 3) AMINOGLUCOSIDOS: Todos los AMG son capaces de causar accin txica renal, aunque existen diferencias individuales entre los miembros de esta familia con respecto a su potencial nefrotxico. Estos frmacos se acumulan en la corteza renal, daan el tbulo proximal y ocasionan frecuentemente la aparicin de lisocimuria, enzimuria y proteinuria tubular. En el 10%, la afectacin renal es ms grave y producen una NTA no oligrica, que puede pasar desapercibida si no se cuantifican los productos nitrogenados. El deterioro funcional renal se produce siete a diez das despus del inicio del tratamiento. Algunas de las caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas de estos compuestos, como son: un rpido transporte, una gran acumulacin y una vida retencin durante perodos prolongados, contribuyen definitivamente a la manifestacin del dao renal. Existen varios mecanismos por los cuales los AMG producen alteraciones renales Dentro de la corteza renal, se localizan exclusivamente en las clulas de los tbulos proximales, y causan una acumulacin de estructuras multilamelillares dentro de los lisosomas, que se llaman cuerpos mieloides. Debido a la acumulacin de los AMG en los lisosomas, el dao producido sobre ellos tiene importantes implicaciones funcionales, alterando de la permeabilidad de la membrana y favoreciendo su agregacin con las de los lisosomas adyacentes. Los AMG inhiben la fosfolipasa C especfica para fosfatidilinositol citoslico, esta inhibicin es particularmente importante, ya que esta enzima es responsable de un paso temprano y crtico de la biosntesis de prostaglandinas y prostaciclinas. Un efecto a este nivel, inhibe la produccin de prostaglandinas vasodilatadoras, permitiendo la accin vasoconstrictora, lo que lleva a una vasoconstriccin arteriolar y una disminucin en la filtracin glomerular Activan la fos-folipasa A2 enzima que cataliza a partir de fosfolpidos de membrana, la formacin de cido araquidnico y factor activador de plaquetas (PAF). El cido araquidnico por la va de la ciclooxigenasa dara lugar a la sntesis de 12

tromboxanos (TXA2) y prostaglandinas, el incremento en TXA y PGE, mediadores vasoconstrictores, pudieran jugar un papel en la generacin del fallo renal agudo producido por AMG. Otra de las enzimas que se ve afectada por la administracin de AMG es la Na-K adenosina trifosfatasa (Na-K ATPasa) localizada en la porcin basolateral de la membrana plasmtica, cuya funcin se vera desminuida, siendo esta enzima reguladora del transporte de electrolitos intracelulares y volumen celular. A nivel mitocondrial los AMG: interfieren en la generacin de ATP, alterando funciones de transporte celular dependientes del mismo, produccin de energa y respiracin celular. La formacin de radicales libres de oxgeno es otro de los mecanismos que se han relacionado con la nefrotoxicidad de estos compuestos. Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por oxidasas asociadas al citocromo P-450 y la xantino-oxidasa, pueden generar molculas muy inestables que reaccionan qumicamente con macromolculas celulares como protenas y cidos nucleicos, produ-ciendo dao celular por modificaciones covalentes 4) AINES: Son frmacos muy tiles en el tratamiento del dolor o la fiebre. En general, poseen pocos efectos adversos a nivel renal, por lo que el riesgo relativo de nefrotoxicidad es bajo. Sin embargo, el amplio uso de estos agentes en pacientes de edad avanzada implicara un nmero absoluto de afectados importante. Las prostaglandinas actan en la regulacin del filtrado glomerular y en la reabsorcin de sal en la rama ascendente del asa de Henle. Los AINEs pueden producir efectos nefrotxicos a travs de varios mecanismos, relacionndose la mayora de ellos con una hipoperfusin motivada por una vasoconstriccin renal y mediada por la inhibicin de las prostaglandinas. Podemos agrupar estos mecanismos lesivos en 5 grupos: Funcionales: Se produce por una reduccin del flujo sanguneo renal y una activacin de los mecanismos de compensacin como son la secrecin de la hormona antidiurtica, la retencin de agua y ClNa y la hiperpotasemia debido a un hipoaldosteronismo hiporreninmico. Necrosis tubular aguda isqumica: En individuos sanos, los AINEs no producen alteraciones hemodinmicas renales significativas, pero s pueden agravar la situacin en determinados estados patolgicos que producen hipoperfusin renal como son la insuficiencia cardaca congestiva, la cirrosis con ascitis, la deshidratacin, la sepsis o la anestesia general . 13

Nefritis tubulo-intersticial aguda: Este mecanismo es mucho menos frecuente que los producidos por una hipoperfusin renal. Los dos frmacos que desencadenan con mayor frecuencia este proceso son el fenoprofeno y el meclofenamato. En muchas ocasiones se asocia a un sndrome nefrtico. Sndrome Nefrtico: Generalmente aparece relacionado con la administracin de dos grupos de frmacos: el cido propinico y el cido indolactico, a los cuales pertenecen: ibuprofeno, naproxeno e indometacina. Se asocia frecuentemente a necrosis tubular aguda, aunque se han descrito casos de sndrome nefrtico aislado con sulindac, tolmetn e ibuprofeno. Insuficiencia renal crnica produce generalmente por un uso prolongado de estos : Se frmacos e implica la existencia de una necrosis papilar

5) ESTATINAS Los estatinas son inhibidores competitivos de la hidroxi-metilglutaril-coenzima A reductasa siendo los frmacos hipolipemiantes ms prescritos en la actualidad debido a su eficacia y tolerancia. Han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las dislipemias presentes en pacientes con insuficiencia renal crnica en programa de dilisis o en paciente trasplantados. Los dos efectos adversos ms importantes son la hepatotoxicidad y la miopata acompaada de rabdomiolisis en casos ms severos, que puede incluso conducir a un fracaso renal. Se han sealado varios factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por estatinas: disfuncin heptica, insuficiencia renal crnica, hipotiroidismo, edad avanzada o infecciones severas. La miopata originada por este frmaco cursa en forma de mialgias centradas sobre todo en miembros inferiores, con fatigabilidad fcil, acompandose en ocasiones de movimientos enzimticos ms o menos llamativos, llegando incluso a adquirir el rango de verdadera rabdomiolisis con CPK superiores a 10.000 UI/l. En estas ocaciones, la alta concentracin de mioglobina en sangre producto de la rabdomiolisis, producen toxicidad a nivel glomerular y tubular dirigiendo al cuadro a un eminente fallo renal. La existencia de insuficiencia renal altera el metabolismo de las estatinas de manera diferente segn el producto considerado, lo que obliga a recomendar una reduccin de la dosis a administrar por acumulacin de metabolitos activos. 6) ACICLOVIR: Agente antiviral utilizado en el tratamiento de las infecciones por Herpesviridae. Se excreta por la filtracin glomerular y la secrecin tubular. Debido a su escasa solubilidad 14

en orina, puede producir precipitados intraluminales que obstruyen el flujo urinario. Se han observado reas de inflamacin intersticial adyacentes a las zonas de obstruccin. Generalmente produce FRA no oligrica acompaada de nuseas, dolor lumbar y hematuria. Tras la retirada del frmaco, suele normalizarse la funcin renal. La hipovolemia es un importante factor predisponente. El ganciclovir es un agente antiviral, relacionado estructuralmente con el aciclovir, que se utiliza para el tratamiento de la coriorretinitis producida por el citomegalovirus. han descrito efectos No se nefrotxicos con este frmaco Manejo de los frmacos en pacientes con Insuficiencia renal crnica: En los pacientes con patologa renal existen situaciones fisiopatolgicas que alteran la farmacocintica normal de los medicamentos. Las patologas nefrolgicas que con mayor frecuencia afectan al manejo de los frmacos son el sndrome nefrtico y la insuficiencia renal, tanto aguda como crnica. Del mismo modo, dicho manejo se ve tambin afectado por las distintas modalidades teraputicas empleadas en la insuficiencia renal, entre las que se incluyen la hemodilisis y la hemofiltracin continua e intermitente, la dilisis peritoneal y el trasplante renal. En estas situaciones es necesario ajustar la posologa de la mayora de los medicamentos, tanto para lograr el efecto deseado como para evitar su toxicidad. Existen unos principios generales que el mdico debe observar cuando inicia un tratamiento farmacolgico en un paciente afecto de alguna de las patologas y teraputicas mencionadas. Se deben usar preferentemente frmacos con los que se tenga experiencia clnica. Para ajustar la posologa de un medicamento es necesario conocer algunos datos, unos referentes a su farmacocintica, en la situacin clnica del paciente y otros, propios del paciente. Entre los primeros destacan: biodisponibilidad, distribucin, unin a protenas, metabolismo y eliminacin propia del paciente y de las tcnicas de depuracin extrarrenal. Respecto al paciente, necesitamos conocer: edad, sexo, peso, estatura, funcionalidad heptica, filtrado glomerular, estimado a partir de la concentracin de creatinina plasmtica o de su aclaramiento renal, concentracin plasmtica de albmina y protenas totales, estado de hidratacin, trastornos electrolticos y cido-base y qu otros medicamentos est recibiendo simultneamente. Dos situaciones especiales sobreaadidas son la gestacin y lactancia. Debido a mecanismos nefrotxicos o inmunoalrgicos, algunos frmacos pueden agravar la evolucin de la enfermedad de base y empeorar la funcin renal, creando un crculo vicioso. 15

Metodologa para ajustar la dosis de un medicamento en insuficiencia renal Ante la necesidad de tratar con un medicamento a un paciente con afectacin de la funcin renal, en primer lugar, nos informaremos de su va de metabolizacin y eliminacin. Lgicamente, cuanto mayor sea la proporcin de eliminacin renal respecto a la extrarrenal, mayor ser la necesidad de modificar la dosis. Los frmacos con un margen estrecho entre el efecto txico y el teraputico (ndice txicoteraputico bajo), como son los glucsidos, los antiarrtmicos o los aminoglucsidos, precisarn ajustar su dosis. Una vez conocida la necesidad de ajustar la dosis de un medicamento, primero calcularemos la dosis terica que hubiese necesitado en caso de tener una funcin renal normal y, despus, el grado de ajuste, generalmente, reduccin, que precisa. Habitualmente, recurriremos a una dosis inicial de carga y a dosis posteriores de mantenimiento, con un intervalo mayor o menor segn convenga. Este mtodo, es necesario, sobre todo, en frmacos con una vida media larga. Sin dosis inicial, la situacin de equilibrio tarda en alcanzarse ms de 3,3 vidas medias y, por tanto, retrasa mucho la consecucin de niveles teraputicos. Adems, se debe tener en cuenta que la vida media de estos frmacos estar alargada en la insuficiencia renal. En algunos casos ser necesario controlar los niveles del frmaco para ajustar mejor la dosis. En estos pacientes es necesario, ms que en otros, la observacin clnica continua en busca de posibles efectos adversos, que se debern conocer. Una vez que se ha estimado el filtrado glomerular, el ajuste de dosis se puede buscar en una tabla (ANEXO-1) o calcularlo directamente. Para ello, hay que saber la fraccin de medicamento eliminada por va renal (Fr) que se valora de o a 1. A continuacin se calcula el factor de correccin (Fc) ( Fc = 1 / (Fr ((ClCr enfermo / ClCr normal) - 1) +1) en funcin de los aclaramientos real y terico del paciente y de la Fr. Una vez calculado Fc, se decidir, en funcin del tipo de frmaco, si se reduce la dosis, se alarga el intervalo o una forma mixta. En el primer caso se divide la dosis por Fc y sta ser la dosis de mantenimiento. Si se desea alargar el intervalo, se multiplicar el intervalo habitual por Fc. En la mayora de los casos se pondr una dosis inicial completa, la que le correspondera si no tuviese insuficiencia renal. Reglas prcticas generales ante la prescripcin de medicamentos en insuficiencia renal 1. Determinar si es necesario modificar la dosis de un medicamento: si su metabolizacin es extrarrenal o la disminucin del filtrado glomerular no es considerable(> 50 ml/min) no ser necesaria. Son excepciones a esta regla frmacos como los aminoglucsidos, muy txicos y con metabolizacin renal pura 2. Descartar frmacos que no pueden acceder al sitio de accin, como los antispticos 16

urinarios, que actan alcanzando concentraciones efectivas en orina, lo cual no es posible en insuficiencia renal 3. Conocer si la insuficiencia renal impide el efecto del medicamento: los diurticos osmticos y los tiacdicos son poco efectivos en esta situacin 4. Saber si el medicamento ser efectivo. En ocasiones, el efecto del medicamento depende de alguna transformacin metablica alterada en la insuficiencia renal, como la hidroxilacin 1 del colecalciferol 5. Valorar correctamente las concentraciones del frmaco en plasma. La fenitona tiene aumentada la fraccin libre de protenas en plasma, por lo que para un mismo efecto es necesaria la mitad de concentracin 6. Observar la respuesta del paciente al frmaco, diferenciando los efectos adversos de la sintomatologa propia de la uremia 7. Vigilar las interacciones de medicamentos; potenciacin o disminucin de sus efectos, efectos teraputicos e indeseables, como la interaccin entre la eritromicina y la ciclosporina 8. Vigilar la aparicin de efectos adversos de difcil diagnstico o lejanos, como la interferencia de los quelantes del fsforo con una funcin digestiva adecuada, que puede coadyuvar a la desnutricin del insuficiente renal 9. Potenciacin de efectos adversos por la insuficiencia renal. Riesgo de hiperpotasemia con diurticos distales con creatinina plasmtica superior a 2 mg/dl 10. Toxicidad o sobrecarga por algn componente del medicamento o excipiente, por ejemplo el Na de la penicilina o ticarcilina

CONCLUSIN: En base a la informacin aportada podemos concluir que existen una amplia gama de frmacos que ya sea actuando molecularmente de manera directa (fosfolipasa, procesos lisosomales, mitocondriales) o indirecta (por liberacin de factores vasoconstrictores (PAF, Ang II, endotelina) o por la inhibicin de factores vasodilatadores (NO)) afectan la estructura y posteriormente el funcionamiento renal, esto se observa principalmente en pacientes que presentan mas comorbilidades (insuficiencia cardiaca, diabetes, enfermedades autoinmunes, etc), lo que implica la importancia de conocer las bases fisiopatolgicas por la cual actuan estas drogas nefrotxicas ya 17

que permitirn buscar alternativas eficaces y preventivas en su manejo con el fin de no agregar otra patologa o empeorar el cuadro en el enfermo. A su vez cabe destacar que los pacientes que ya tienen una alteracin en su funcionalidad renal son mas susceptibles a sufrir un empeoramiento de sus condicin por diversos frmacos, razn por la cual existen ciertos recaudos que deben seguirse para poder brindarle un tratamiento optimo y eficaz sin que este implique un deterioro mayor en su enfermedad.

BIBLIOGRAFIA: 1. L. Rivas-Cabaero, A. Rodrguez-Barbero, N. Eleno y J. M. Lpez-Novoa Nefrotoxicidad: analisis de mecanismos bsicos. NEFROLOGIA. Vol. XV. Suplemento 1, 1995 2. Morales, M. Arvalo y F. Prez-Barriocanal. Nmero 5. 2000 Mecanismos implicados en la

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18

3. J. Prez de Hornedo, G. de Arriba, M. Calvino, S. Benito y T. Parra. tubulares renales. NEFROLOGA. Volumen 27. Nmero 5. 2007

La

ciclosporina A origina estrs oxidativo y disfuncin mitocondrial en clulas

4. Montas-Paulsa, C. Sez-Llea y G. Martnez-Romerob. Ajuste de dosifi cacin de medicamentos en pacientes ancianos institucionalizados con insuficiencia renal. Farm Hosp. 2009;33(1):43-7 5. J. Borrego, A. Libana, J. Borrego, P. Prez del Barrio, J. M. Gil, M. J. Garca Corts, C. Snchez Perales, P. Serrano y V. Prez Baasco Rabdomiolisis y fracaso renal agudo secundario a estatinas. NEFROLOGA. Vol. XXI. Nmero 3. 2001 6. Alejandro Spagnolo, Emilio Puccio, Alfredo Spagnolo. Nefropata por medios de contraste. nefrologa, dilisis y trasplante volumen 28 - n 4 2008 7. J. A. Calvio, R. Romero, D. Novoa, D. Guimil, T. Cordal y D. Snchez-Guisande Fracaso renal agudo asociado a antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores del enzima conversor de la angiotensina. NEFROLOGIA. Vol. XVII. Nm. 5. 1997. 8. Beln Marrn a, Alberto Ortiz b, Abelardo Aguilera c, Csar Remn d y Nicanor Vega. Estrategias en la profilaxis y el tratamiento de la malnutricin en dilisisperitoneal: un problema infra diagnosticado. Dial Traspl. 2009;30(3):9399

9. Rodrguez Puyol, J. Lucio, P. Ruiz, S. Lpez Ongil, M. C. Iglesias, J. A. Ruiz Gins, G. Torrecilla y M. Rodrguez Puyol. Radicales libres y dao glomerular. NEFROLOGIA. Vol. XVI. Suplemento 3. 1996 10.Quereda. Riesgos y precauciones de la utilizacin de ciclosporina A en

enfermedades autoinmunes. NEFROLOGIA. Vol. XV. Nmero 2, 1995 11.L, Hernaldo Aveldao. Nefrologia clnica. 2 Edicin, enero 2003

19

12.Ortiz, P. Justo, A. Sanz, B. Marrn1 y C. Lorz. Nuevos mecanismos moleculares de la nefrotoxicidad. NEFROLOGA. Vol. XXIV. Nmero 2. 2004 13.M. Ortiz, C. Mon, M. J. Fernndez, R. Snchez, F. lvarez Ude y F. Mampaso* Nefritis tubulointersticial asociada al tratamiento con inhibidores de la Cox-2, celecoxib y rofecoxib. NEFROLOGA. Vol. XXV. Nmero 1. 2005

ANEXO 1 Frmacos ms utilizados en clnica que precisan ajustar la dosis en insuficiencia renal. (extrado de Hernaldo L, Edicin, enero 2003)
Ajuste de dosis segn FG ml/min Frmacos Intervalo en h/% dosis > 50 Analgsicos Acetaminofeno Meperidina 4h N oct-50 6h 75% < 10 8h 50% I D HD No 6h Evitar Mtodo (I/D) Prdidas significativas en dilisis No/HD/DP Dosis/suplemento

Aveldao. Nefrologia clnica. 2

20

Morfina

75%

50%

No

75% Efecto prolongado metabolitos Evitar . . No NA No D HD . 50-75% No 200 mg . 200 mg . No No No D HD

Propoxifeno N 50% Ansiolticos, sedantes y antidepresivos Amitriptilina N N N Clorpromacina N N N N N N N N 50% N 6-12 h 24-36 h 50% N N 36 h N 12 h 36 h\48 h N N N 24 h N

25% D D N-50% N N-50% 12-16 h N 50-75% 12-24 h 8-24h I 25% N 50% 48 h N 24 h/50% I 50-75% 50-100% 50-100% 48 h 48 h

D No No D D D I No D I I NO D NO D I D I/D HD, DP D D D D/I I

No No No No No HD, DP No No No HD, DP D 24 h HD No NO NO No HD, DP D HD HD, DP HD NO HD HD

Diazepam N Fluoxetina N Flurazepam N Fenobarbital N Antiarrtmicos Amiodarona N Flecainida N Lidocana N Procainamida 4h Antibiticos Antifngicos Anfotericina B 24 h N Fluconazol Ketoconazol Antiparasitarios Cloroquina Pentamidina Pirimetamina Quinina Antituberculosos Etambutol Isoniacida Piracinamida Rifampicina Antivricos Aciclovir Ganciclovir Aminoglucsidos Amikacina Gentamicina Tobramicina Cefalosporinas Cefazolina Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima Macrlidos Eritromicina Penicilinas Amoxicilina N N N N N N 24 h N N N 8h N

D HD Evitar No D HD IRT-DP 2,5 mg/kg/d D HD IRT-DP 2,5 mg/kg/d D HD D HD D HD 0,5-1 g HD 1 g HD 1 G HD, 0,5 g/d DP D HD, 0,75 g/d dp D HD . D HD

12 h 12 h 12 h 8h 6-8 h 8-12 h N N N 8h

12-18 h 12-18 h 12-18 h 12 h 8-12 h 24-48 h N 12 h N 8h

>24 h >24 h >24 h 24 h 24 h 48-72 h 24 h 24 h 50% 12 h

I I I I I I I I NO I

HD, DP HD, DP HD, DP HD HD HD, DP NO HD No HD

21

Ampicilina Carbenicilina Penicilina G Piperacilina Ticarcilina Quinolonas Ciprofloxacina

6h 8-12 h N 4-6 h 8h N

8h 12-24 h 75% 6-8 h 8-12 h 12-24 h/50%

12 h 24-48 h 25-50% 8h 24 h 24 h/50%

I I D I I/D I/D

HD HD, DP HD HD HD, DP NO

D HD D HD D HD D HD 3 g HD oral 250 mg/12 h HD, 250/8 h DP . 1 g HD, 1 g/d DP 2 g HD, 3 g/d DP

Norfloxacina Sulfamidas Sulfametoxazol Sulfisoxazol Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Otros antibiticos Aztreonam Cloramfenicol N Clindamicina Imipenem Metronidazol Teicoplanina Trimetoprim

N 12 h 6h

12-24 h 18 h 8-12 h

evitar 24 h 12-24 h

NO I I

NA HD, DP HD, DP

12 h 12 h N N N N N N 12 h

12-18 h 12-18 h 50-75% N N 50% N 24-48 h4872 h 18 h 72-240 h N N N 50% 4-6 h N N N N N 12-18 h N

18-24 h evitar 25% NO N 25% 50% I 24 h 240 h N 75-100% N 10-25% evitar 50% N N N N I/D HD

I I D No D D D NO I I NO D NO,DP D I D NO NO NO ? NO NO

NO NO HD, DP . HD/No HD HD No HD NO/HDAF No NO No HD HD, DP NO No No No No No .

No No 0,5 g HD . No D HD, 50% D DP D HD, 50% D DP

D HD, D/24 h DP 250 mg HD . No . ? D HD D HD No . . . . . .

Vancomicina 24-72 h Anticoagulantes Warfarina N Anticonvulsivantes Carbamacepina N Fenitona N Antiinflamatorios Alopurinol N Aspirina 4h Colchicina N Ibuprofeno N Indometacina N Naproxeno N Antihistamnicos Astemizol N Difenhidramina 12 h N Clorfeniramina N Antilipmicos Gemfibrozil Lovastatina Pravastatina N

N N N

50% 75% 75%

25% 50% 50-75%

D D D

No

No ? ?

22

Antineoplsicos (Inmunosupresores) Azatioprina N Cisplatino N Ciclofosfamida N Metrotexato N Cardiotnicos Digitoxina N Digoxina N Hipotensores y -bloqueantes Atenolol N Captopril N Nifedipina N Nitroprusiato N Propranolol N Otros Omeprazol N Ranitidina N Teofilina N

N 75% N 50% N 48 h 50% 75% N N N N 50% N

75% 50% 75% evitar 75% 48-72 h 25%/96 hD/I 50%/24 h N N N N 25% N

D D D HD/No D I HD D/I NO HD/No NO D D D

HD HD HD No NO NO 25-50 mg HD No No No HD HD, DP

D HD D HD ? D HD . No No . 25-50% D HD . . . No ? D HD ? D HD

23