Anda di halaman 1dari 12

SINDROM ANTIBODI ANTIFOSFOLIPID

DEFINISI Penyakit trombofilia autoimun yang ditandai dengan adanya antibodi antifosfolipid (antibodi antikardiolipin dan / antikoagulan lupus yang menetap (persisten) serta kejadian berulang trombosis vena/arteri, keguguran, atau trombositopenia. Sindrom ini pertama kali diusulkan oleh Hughes dan Harris antara tahun 1983-1986, sehingga disebut juga sebagai sindrom Hughes. Ada 3 kelas antibodi: 1. Antibodi anticardiolipin 2. Antikoagulan lupus 3. Antibodi terhadap molekul spesifik beta-2-glikoprotein 1 (beta 2-glikoprotein 1)

Antibodi Antifosfolipid

Didefinisikan sebagai immunoglobulin yang bereaksi dengan dinding biologis sel bagian luar yang komponen utamanya adalah fosfolipid. Fosfatidil serin, fosfatidil inositol, asam fosfatidat, dan kardiolipin, merupakan fosfolipid yang bermuatan negatif, sedangkan fosfatidilkolin dan fosfatidil etanolamin bermuatan netral. Oleh karena kelainan tertentu maka tubuh akan membentuk zat antibodi yang kemudian akan menyerang atau merusak secara spesifik terhadap unsur fosfolipid ini, terutama fosfolipid yang bermuatan negatif. Antifosfolipid antibodi mempunyai aktivitas prokoagulan terhadap protein C, annexin V dan trombosit , dan menginhibisi fibrinolisis. Antibody terhadap 2-glikoprotein merupakan antibodi utama yang berperan dalam patogenesis sindroma antifosfolipid. 2-glikoprotein akan berikatan dengan fosfolipid yang bermuatan negatif dan
1

menghambat aktivitas kontak kaskade koagulasi dan konversi protrombin-trombin. 2- glikoprotein 1 berfungsi sebagai antikoagulan plasma natural, sehingga adanya antibodi terhadap protein ini dapat merangsang terjadinya trombosis. Faktor-faktor yang diduga berperan sebagai pencetus terbentuknya antibodi antifosfolipid adalah : Produksi antibodi natural yang berlebihan.6 Molecular mimicry sebagai akibat infeksi.6 Paparan terhadap fosfolipid selama aktivasi trombosis dan apoptosis selular.6 (fosfolipid anion yang dalam keadaan normal berada intraselular mengalami redistribusi ke kompartemen ekstraseluler).6 Peroksidase kardiolipin.6 Aktivasi trombosis dengan atau tanpa antibodi anti trombosis.6 Predisposisi genetik. Mekanismemekanisme yang berperan dalam terjadinya hypercoagulable state pada sindroma antifosfolipid adalah : Antikardiolipin antibodi dan 2-glikoprotein antibodi akan meningkatkan aktivasi dan adesi trombosit ke endotel. Adanya aktivasi endotel vaskuler yang akan meningkatkan adesi monosit dan trombosis. Peningkatan ekspresi tissue factor pada permukaan monosit. Inhibisi aktivitas protein C, protein S dan faktor-faktor koagulasi lain. Pada penderita dengan antibodi antifosfolipid dapat ditemukan juga antibodi terhadap heparin/heparan sulfat, protrombin, platelet-activating factor,tissue-type plasminogen activator, protein S, annexin (2, IV dan V), tromboplastin, oxidized low density lipoprotein, trombomodulin, kininogen, factor VII, VIIa dan XII. Antibodi terhadap heparan/heparan sulfat pada tempat ikatan dengan antitrombin III dapat mengaktivasi koagulasi dengan cara menghambat pembentukan kompleks heparinantitrombin-trombin. Antibodi terhadap oxidized low density lipoprotein merupakan faktor yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis. Aktivasi komplemen melalui perlekatan aPL ke permukaan endotel dapat menimbulkan kerusakan endotel dan merangsang trombosis yang berperan dalam terjadinya kematian fetus.

PATOGENESIS

Teori 1. Ikatan AAF menginduksi aktifitas sel Endotel timbul up-regulation ekspresi molekul Adhesi (Intra Celluler Adhesion Molecule-1/ICAM-1 dan Vascular Celluler Adhesion Molecule-1/VCAM-1, sekresi IL-1

Perubahan keseimbangan prostasiklin/tromboksanA2 meningkat vasokonstriksi & agregasi trombosit trombosis Teori 2. Kerusakan endotel vaskuler akibat radikal bebas (oxidant-mediated injury of the vascular endothelium) LDL-teroksidasi (Ox-LDL), berperan dalam proses aterosklerosis ditangkap mak-rofag, aktifasi makrofag inflamasi kerusakan sel endotel Teori 3 Ab-anticardiolipin memodulasi fungsi protein-terikat-fosfolipidmempengaruhi regulasi proses koagulasi. Beta2-glikoprotein 1 bertindak anti-koagulan alami Mekanisme Ab.anticardiolipin mempengaruhi fungsi regulasi protrombin, protein C, annexin V & faktor jaringan dlm penelitian.

TROMBOGENESIS Trombosis dapat terjadi melalui beberapa mekanisme berikut ini : -Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis 2GPI mengakibatkan ekspresi berlebihan PLA2. -Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis Anneksin V mengakibatkan ekspresi berlebihan PL-A2. -Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis trombomodulin, sehingga secara tidak langsung antibodi antifospolipid menghambat aktivasi protein C. -Antibodi antifosfolipid secara langsung menginaktifasi protein S sebagai kofaktor protein C. -Antibodi antifosfolipid secara langsung menginaktivasi protein C mengakibatkan aktivitas FV dan FVIII berlebihan mengakibatkan hiperkoagulasi. -Antibodi antifosfolipid secara langsung berinterferensi dengan autoantibodi kompleks heparin-antitrombin, mengakibatkan reseptor Fc sel imunoefektor mengekspresikan tromboplastin jaringan yang akan mengaktifasi koagulasi.

KRITERIA DIAGNOSTIK Diagnosis APS ditegakkan dengan 1 kriteria klinis dan 1 kriteria laboratorium, sesuai dengan konsensus pada simposium internasional mengenai antibodi antifosfolipid di Sapporo, Jepang pada 10 Oktober tahun 1998.

I. Kriteria klinik 1. Trombosis di pembuluh darah Terdapat satu atau lebih episoda trombosis di arteri, vena atau pembuluh darah kecil, di jaringan atau organ. Diagnosis trombosis menggunakan pemeriksaan radiologi, pemeriksaan doppler atau histopatologi. 2. Morbiditas pada kehamilan a. Satu kali atau lebih kematian janin pada usia kehamilan 10 minggu atau lebih, tanpa ditemukan adanya kelainan morfologi janin. b. Satu kali atau lebih terjadi persalinan prematur janin normal pada usia 34 minggu atau kurang karena preeklamsia berat /eklamsia atau insufisiensi plasenta. c. Tiga kali atau lebih terjadi keguguran spontan pada usia kurang dari 10 minggu, tanpa disertai kelainan anatomi organ ginekologi atau tanpa kelainan hormonal ibu atau tanpa kelainan kromosom kedua orang tua. II. Kriteria laboratorik 1. Antibodi antikardiolipin (ACA) isotipe IgG dan atau IgM, dengan kadar positif sedang (IgM 6-50 MPL unit dan IgG 15-80 GPL unit) atau kadar positif tinggi (IgM >50 MPL unit dan IgG >80 GPL unit), pada 2 kali pemeriksaan dengan jarak minimal 6 minggu, diukur dengan ELISA terstandarisasi untuk antibodi dependen 2GPI. 2. Antikoagulan lupus (LA) positif pada 2 kali pemeriksaan dengan jarak minimal 6 minggu, dideteksi menurut panduan dari The International Society on Thrombosis and Hemostasis.

KLASIFIKASI APS Pada The 11th International Congress on Antiphospholipid Antibodies di Sydney, 2004, telah diusulkan klasifikasi sebagai berikut : APS sebagai penyakit tunggal. APS yang berhubungan dengan penyakit lain termasuk SLE. APS katastrofa

Sebelumnya, pada The 8th International Congress on Antiphospolipid Antibodies di Sapporo, 1998, APS diklasifikasikan menjadi : APS primer, jika tidak ada SLE atau kelainan autoimun lain. APS sekunder, jika dijumpai SLE.

SPEKTRUM GAMBARAN KLINIS APS Asimptomatik pada LA dan / ACA positif. Simptomatik pada LA dan / ACA positif : -Perempuan dengan : Riwayat infertilitas primer tanpa kelainan ginekologis dan kesuburan. Riwayat keguguran. Riwayat toksemia kehamilan. -Adanya trombosis a) Arteri, vena, pembuluh darah kecil pada jaringan atau organ. -Sindrom antibodi antifosfolipid katastrofa adalah kegagalan organ multisistem, sekunder terhadap trombosis/infark dan menunjukkan gambaran mikroangiopati pada pemeriksaan histologi. Dari 1000 kasus sindroma antifosfolipid , presentasi klinis yang ditemukan adalah : Trombosis vena dalam (32%) Trombositopenia (22%) Livido retikularis (20%) Stroke (13%) Tromboflebitis superfisialis (9%) Emboli pulmonal (9%) Kematian fetus (8%) Transient ischemic attack (7%)

MANIFESTASI KLINIS Aspek klinis pada sindrom antifosfolipid dapat berupa aspek klinis seluler dan sistem. Aspek klinis seluler adalah sebagai berikut : 1. Anemia hemolitik 2. Apoptosis trofoblastik, sehingga terjadi penurunan hormon hCG 3. Leukopenia Aspek klinis sistem dapat berupa perdarahan dan trombosis. Perdarahan disebabkan oleh : 1).trombositopenia, 2). PT memanjang (tromboplastin sensitif-fosfolipid inefisien), 3).aPTT memanjang (defisiensi FXIc dan /tromboplastin sensitif-fosfolipid inefisien), dan 4). Hipoprotrombinemia didapat. Sementara trombosis disebabkan oleh : -Apoptosis endotelial, sehingga terjadi pelepasan mikropartikel endotelial dan material adhesi. -Trombosit teraktivasi, sehingga terjadi sticky platelet syndrome -Keadaan hiperkoagulabilitas -Keadaan trombofilik.
6

Trombosis terbagi 2 : 1.Trombosis pada pembuluh darah besar : Neurologik Transient ischemic attack, stroke iskemi, chorea, kejang, dementia, mielitis transversa, ensefalopati, migren, pseudotumor serebri, trombosis vena serebral, mononeuritis multipleks Optalmik Trombosis arteri/vena retina, amaurosis fugax Kulit Flebitis superfisial, ulkus di kaki, iskemi distal, blue toe syndrome Jantung Infark miokardial, vegetasi valvular, trombi intrakardiak, aterosklerosis Paru-paru Emboli paru, hipertensi pulmonal, trombosis arteri pulmonal, perdarahan alveolar Arteri Trombosis aorta, trombosis arteri besar dan kecil Ginjal Trombosis vena/arteri renalis, infark ginjal, gagal ginjal akut, proteinuria, hematuria , sindroma nefrotik Gastrointestinal Sindroma Budd-Chiari, infark hati, infark kandung empedu, infark usus, infark limpa, pankreatitis, asites, perforasi esofagus, kolitis iskemi Endokrin Infark dan kegagalan fungsi adrenal, infark testis, infark prostat, infark dan kegagalan fungsi pituitari Vena Trombosis vena ekstremitas, adrenal, hepatik, mesenterik, lien, vena cava. Komplikasi obstetrik Keguguran, gangguan pertumbuhan janin intrauterin ; anemia hemolitik, Peningkatan enzim hati,trombositopeni (sindroma HELLP);oligohidramnion, preeklampsi Hematologi Trombositopenia, anemia hemolitik, sindroma hemolitik uremik, purpura trombotik trombositopeni Lain-lain Perforasi septum nasal, nekrosis avaskular tulang 2. Trombosis mikrovaskuler : Mata Retinitis Kulit Livido retikularis, gangren superfisial, purpura, ekimosis, nodul subkutan Jantung Infark miokardial, mikrotombi miokardial, miokarditis, abnormalitaskatup Paru-paru Acute respiratory distress syndrome, perdarahan alveoler Ginjal Gagal ginjal akut, mikroangiopati trombotik, hipertensi
7

Gastrointestinal Infark atau gangren usus, hati, limpa Hematologi Koagulasi intravaskuler diseminata (pada sindroma antifosfolipid katastropik) Lain-lain Mikrotrombi, mikroinfark Bick mengklasifikasikan sindroma trombosis yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid menjadi 6 tipe sindroma yaitu : 1.Sindroma tipe I Trombosis vena dalam dengan atau tanpa emboli paru 2.Sindroma tipe II Trombosis arteri koroner Trombosis arteri perifer Trombosis aorta Trombosis arteri karotis 3.Sindroma tipe III Trombosis arteri retina Trombosis vena retina Trombosis serebrovaskuler Transient cerebral ischemic attacks 4.Sindroma tipe IV Campuran sindroma tipe I,II dan III 5.Sindroma tipe V ( Fetal wastage sndrome) Trombosis vaskuler plasenta Fetal wastage ( sering pada trimester 1, dapat pada trimester 2 dan 3) Trombositopeni maternal 6.Sindroma tipe VI Antibodi antifosfolipid tanpa manifestasi klinis

GEJALA DAN TANDA -Mata. Penglihatan kabur atau ganda, gangguan penglihatan, kehilangan peglihatan. -Kardiorespirasi. Nyeri dada, menjalar ke lengan, napas pendek -Gastrointestinal. Nyeri perut, kembung, muntah -Urogenital. Hematuri, edema perifer -Muskuloskeletal. Nyeri tulang, nyeri sendi -Kulit. Purpura/petekie, ruam livedo retikularis temporer atau menetap -Neurologi dan psikiatri. Pingsan, kejang, paralisis, parestesi, migrain, ascending weakness tremor -Riwayat pengobatan. Menggunakan kontrasepsi oral
8

-Riwayat kehamilan. Keguguran berulang, kelahiran prematur, pertumbuhan janin terhambat

PEMERIKSAAN FISIK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Pembuluh darah perifer Paru : Respiratory distress, takipnea Ginjal : Hipertensi, Hematuria Jantung : Endokarditis, nyeri dada, infark miokard Gastrointestinal : Nyeri tekan abdomen, hepatomegali, kelemahan otot Mata : Oklusi arteri retina, Trombosis vena retina Manifestasi kulit : Livedo retikularis, lesi purpura, ulserasi, memar, vasospasme Kelainan sistem saraf pusat atau perifer : Strok, TIA, paralisis, parastesia, infark serebral.

PEMERIKSAAN PENUNJANG 1.Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan antibodi antifosfolipid Identifikasi trombosis intrarenal, arteri renalis, atau vena renalis Identifikasi trombositopenia persisten atau anemia hemolitik Defisiensi sistem koagulasi : protein C, S, anti trombin III, dll. Polimorfisme genetik

2.Pemeriksaan Radiologi Untuk kejadian trombotik : USG, venografi, Ventilation/perfusion scan Untuk kejadian trombotik arterial : CT, MRI, USG Doppler, Arteriografi Untuk kelainan jantung : Ekokardiografi 2D, transesofageal, angiografi dengan katerisasi

3.Patologi Biopsi kulit atau ginjal diperlukan untuk menegakkan diagnosis vaskulopati/mikroangiopati pada APS. Pemeriksaan histologi pada mikroangiopati trombotik menunjukkan adanya vaskulopati non-inflamasi tanpa vaskulitis.

DIAGNOSIS BANDING ITP (Immune Thrombocytopenic Purpura), Anemia hemolitik autoimun. Kelainan autoimun sekunder : a) SLE, dan penyakit kolagen lainnya (arthritis reumatoid dan Behcets) b) Induksi obat-obatan oleh prokainamid, hidralazin, kuinidin, fenotiazin, penisilin Penyakit kanker : a) Kanker hematologi b) Kanker padat
9

Penyakit infeksi a) Viral ( misalnya CMV, HIV, HTLV-1, Hepatitis C.) b) Bakterial (misalnya S.hemolyticus, Ricketsia spp) c) Parasit (misalnya malaria) Penyakit hati kronis/sirosis hati : Alkoholik, Hepatitis C. Sindrom hemolitik Talasemia Inkompabilitas ibu dan bayi (ABO, Rh, HLA)

PENATALAKSANAAN Terapi untuk trombosis pada sindroma antifosfolipid adalah : Heparin. Warfarin Pada umumnya warfarin saja cukup untuk terapi trombosis vena. Meskipun demikian, penambahan aspirin atau dipiridamol pada terapi warfarin dapat mencegah rekurensi trombosis arteri. Antiplatelet : aspirin, dipiridamol, klopidrogel Klopidogrel diduga mempunyai peranan dalam terapi dan profilaxis primer dan sekunder APS pada penderita alergi aspirin. Hidroksiklorokuin Data penelitian pemberian hidroksiklorokuin dalam pencegahan tromboemboli pada sindroma antifosfolipid masih terbatas. Hidroksiklorokuin lebih sering digunakan pada penderita tanpa tromboemboli arterial. Rekomendasi regimen antitrombotik pada trombosis dengan antibodi antifosfolipid. 1.Sindroma tipe I Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian heparin subkutan jangka panjang clopidogrel jangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti Heparin unfractionated /low molecular weight heparinbila tidak terjadi thrombus dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin. 2.Sindroma tipe II Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian jangka panjang heparin subkutan Clopidogreljangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti Heparin unfractionated /low molecular weight heparinbila tidak terjadi thrombus dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin. 3.Sindroma tipe III Serebrovaskuler : clopidogrel dengan heparin sub kutan jangka panjang. Setelah keadaan stabil dalam jangka panjang, heparin dapat dihentikan,clopidogrel tetap diteruskan. Retinal : clopidogrel, bila gagal, ditambahkan heparin sub kutan jangka panjang. 4.Sindroma tipe IV Terapi tergantung jenis trombosis 5.Sindroma tipe V Aspirin 81 mg/hari sebelum konsepsi diikuti heparin 5000 unit setiap 12 jam segera setelah konsepsi
10

6.Sindroma tipe VI Tidak ada indikasi yang jelas untuk pemberian terapi antitrombotik. Terapi antitrombotik jangan dihentikan sampai antibodi antikardiolipin menjadi negatif dalam waktu 4-6 bulan. First event Direkomendasikan pemberian antikoagulan warfarin dengan target INR antara 2-3 pada penderita dengan trombosis vena dalam atau emboli paru yang pertama kali terjadi. Warfarin diberikan selama minimal 6 bulan. Recurrent disease Direkomendasikan pemberian warfarin life -long dengan target INR 2-3. Bila terjadi trombosis berulang selama terapi warfarin dengan target INR 2-3,direkomendasikan untuk menaikkan target INR 3,1-4 dan /atau menambahkan aspirin dosis rendah. Terapi profilaksis: . Terapi profilaksis diberikan pada penderita asimptomatik dengan aPL tanpa riwayat trombosis . Insidensi terjadinya trombosis pada keadaan ini berkisar antara 10- 75% bila kadar antibodi sangat tinggi. Terapi profilaksis yang direkomendasikan: Aspirin 81 mg/hari direkomendasikan pada penderita simptomatik dan tidak hamil. Kombinasi aspirin dan hidroksiklorokuin (<6.5 mg/kg/hari)

Terapi pada Catastrophic APS : Terapi faktor presipitasi (misalnya infeksi) Heparin, diikuti warfarin ( target INR 2-3) Metilprednisolon 1gram IV /hari selama 3 hari, diikuti steroid parenteral atau oral ekivalen dengan prednison 1-2 mg/kg Plasma exchange dan/atau IVIG (400 mg/kg /hari selama5 hari bila didapatkan adanya mikroangiopati (trombositopenia, anemi hemolitik mikroangiopati) Siklofosfamid (diberikan pada sindroma antifosfolipid yang berhubungan dengan lupus eritematosus sistemik dengan komplikasi yang mengancam jiwa. Terapi eksperimental : fibrinolitik, prostasiklin, ancrod, defibrotide, antisitokin, immunoadsorption, anti sel B antibodi (rituximab)

Terapi pada Wanita Hamil 1. Perempuan hamil dengan APS positif dan riwayat dua atau lebih kehilangan kehamilan dini atau satu/lebih kehilangan kehamilan akhir, preeklampsi, pertumbuhan janin terhambat, atau abrupsio, disarankan pemberian aspirin antepartum, ditambah profilaksis heparin (unfractioned heparin, UFH, atau LMWH) dosis kecil atau sedang (Grade 2B). 2. Perempuan hamil dengan APS positif tanpa riwayat tromboemboli vena atau kehilangan kehamilan harus dipertimbangkan mempunyai peningkatan risiko timbulnya trombosis vena, dan kehilangan kehamilan. Dapat dilakukan observasi, pemberian heparin dosis kecil, profilaksis LMWH, dan/aspirin dosis rendah, 75-162 mg sehari (Semua Grade 2C). 3. Pasien dengan APLA dan riwayat trombosis vena, pada umumnya mendapat antikoagulan jangka panjang oleh karena risiko kambuh yang tinggi. Selama masa
11

kehamilan, disamping pemberian aspirin dosis mini direkomendasikan dosis terapi LMWH atau UFH. Saat pascapartum, terapi antikoagulan oral jangka panjang dilanjutkan (Grade 1C). 4. Perempuan homozygous MTHFR varian termolabil (C677T), disarankan pemberian suplemen asam folat sebelum konsepsi atau jika telah hamil, secepat mungkin, selama kehamilan. 5. Perempuan dengan suatu trombofilia kongenital dan keguguran berulang trimester kedua atau setelahnya, preeklampsi berulang atau berat, atau abrupsio disarankan pemberian aspirin dosis mini di samping profilaksis UFH atau LMWH dosis kecil (Grade 2C). Saat pascapartum, juga disarankan pemberian antikoagulan pada perempuan ini (Grade 2C).

12