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Miopatas metablicas
Carmen Navarro, Susana Teijeira, Beatriz San Milln Complejo Hospitalario Universitario de Vigo

DEFINICIN Las miopatas metablicas son enfermedades que afectan exclusiva o predominantemente al msculo esqueltico, debidas a un dficit enzimtico conocido, genticamente determinado y causante de la enfermedad. Se clasifican en tres grandes grupos: A) miopatas por alteraciones en el metabolismo del glucgeno (glucogenosis). B) miopatas por alteraciones en el metabolismo lipdico. C) miopatas debidas a deficiencias de enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial.

Formas clnicas: Aunque clsicamente se han considerado las formas infantil, juvenil y del adulto, actualmente se tiende a agruparlas en dos tipos, la infantil y la de inicio tardo, segn la edad de comienzo y la gravedad del cuadro clnico. Forma infantil Cuadro clnico. Edad de comienzo neonatal, con gran hipotona, debilidad muscular, hepatomegalia, cardiomegalia y macroglosia. Muerte antes de los dos aos, debido a fallo cardiaco o insuficiencia respiratoria. Datos paraclnicos. Creatn quinasa (CK) moderadamente elevada, enzimas hepticos y lactodeshidrogenasa (LDH) elevados. Electromiograma (EMG) mioptico y descargas pseudomiotnicas caractersticas. La curva de cido lctico y la respuesta a la administracin de glucagn y epinefrina son normales. Diagnstico. La biopsia muscular y la cutnea son diagnsticas, aunque se requiere la confirmacin bioqumica del dficit enzimtico. Se trata de una miopata vacuolar severa con depsito de glucgeno intralisosomal, amilasa sensible, con aumento de la actividad de la fosfatasa cida, indicador lisosomal. Ultraestructuralmente, se observan acmulos de glucgeno rodeados de membrana, tanto en fibras musculares como en otras clulas del intersticio, fibroblastos, clulas endoteliales y pericitos, msculo liso de paredes vasculares y clulas perineurales. La biopsia cutnea muestra el

A) GLUCOGENOSIS MUSCULARES Se dividen en dos grandes grupos, segn cursen con debilidad muscular o con intolerancia al ejercicio. A 1) Glucogenosis que cursan con debilidad muscular 1. Glucogenosis tipo II, dficit de maltasa cida o Enfermedad de Pompe Es una enfermedad autosmica recesiva, progresiva y a menudo fatal, debida al dficit de la alfa-glucosidasa cida que metaboliza el glucgeno lisosomal. El glucgeno se acumula en el interior de los lisosomas en mltiples clulas y tejidos.

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mismo depsito en fibroblastos y otras clulas drmicas. Bioqumica en msculo y fibroblastos cultivados: se encuentra una disminucin notable de la actividad de la alfa-glucosidasa cida, generalmente menor del 1% del nivel de los controles. Gentica. Existe una gran heterogeneidad gentica, con ms de 100 mutaciones descritas en la regin codificante o zonas adyacentes del gen de la alfa-glucosidasa cida (GAA, 17q23) en homozigosis o doble heterozigosis. Formas de inicio tardo Tienen una progresin ms lenta y mucho mejor pronstico. En el adulto, no suele haber afectacin sistmica, y los pacientes debutan con debilidad muscular variable y lentamente progresiva, mayor afectacin de cintura pelviana, y frecuente insuficiencia

respiratoria, que requiere en ocasiones ventilacin mecnica. La afectacin cardiaca no es significativa. La actividad de la GAA en fibroblastos cultivados puede variar entre 10 a un 40% de los valores normales. Terapia. En formas de inicio tardo es til la dieta con alto contenido proteico y bajo en carbohidratos, combinada con fisioterapia. El empleo de soporte ventilatorio nocturno no invasivo mejora la hipoxemia nocturna y la hipercapnia diurna. Actualmente, la terapia con alfa-glucosidasa recombinante, aprobada en 2006, ofrece un nuevo campo de tratamiento, con resultados esperanzadores y regresin de la sintomatologa, especialmente en las formas de inicio tardo. Para que esta terapia sea eficaz es necesario un diagnstico temprano de la enfermedad. Entre los efectos adversos destaca el desarrollo de anticuerpos contra la enzima recombinante.

Sospecha clnica de ENFERMEDAD DE POMPE

Determinacin enzimtica de maltasa cida en leucocitos, fibroblastos cultivados o msculo No dficit Dficit Gen GAA Secuenciacin

Biopsia muscular

Identificacin de portadores en la familia Consejo gentico

Diagnstico prenatal Diagnstico preimplantacional

Figura 1. Diagrama de flujo para el estudio de Glucogenosis II.

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2. Glucogenosis tipo III, dficit de enzima desramificante o Enfermedad de CoriForbes Cuadro clnico. La sintomatologa es cambiante a lo largo de la vida. En el nio, la hipotona es menos marcada y predomina la hepatomegalia, crisis de hipoglucemia en ayunas, retraso en el crecimiento, produccin de cuerpos cetnicos, convulsiones ocasionales e hiperlipidemia. Fibrosis o cirrosis ocasional. Excepcionalmente, se ha descrito miocardiopata hipertrfica. En la adolescencia los sntomas hepticos y la hepatomegalia regresan y se hace ms marcada la debilidad muscular progresiva, con distribucin de cinturas y afectacin distal en cuadros evolucionados y en el adulto. Puede existir intolerancia al ejercicio. La herencia es autosmica recesiva. Datos paraclnicos. La CK est discretamente elevada y los enzimas hepticos tienen niveles sricos variables. La curva de cido lctico con ejercicio e isquemia del antebrazo es anmala, con muy escaso aumento de lctico. El EMG es mioptico, pudiendo observarse descargas pseudomiotnicas. Diagnstico. La biopsia muscular es muy sugestiva, especialmente en el adolescente o adulto, pero el diagnstico se debe confirmar bioqumicamente. Se trata de una miopata vacuolar severa con depsito de glucgeno libre, amilasa sensible, sin aumento de la actividad de fosfatasa cida. Bioqumica: disminucin notable o ausencia de la actividad de la amilo-1,6-glucosidasa o enzima desramificante del glucgeno, en fibroblastos cultivados y en msculo. Gentica. Se han descrito escasas mutaciones en la regin codificante o zonas adyacentes del gen de la amilo-1,6 glucosidasa (AGL, 1p21) en homozigosis o doble heterozigosis.

3. Glucogenosis tipo IV, dficit de enzima ramificante o Enfermedad de Andersen Cuadro clnico. Esta rara enfermedad es de comienzo tpicamente neonatal, con hipotona y debilidad muscular grave, hepatomegalia, esplenomegalia, cirrosis heptica e hipertensin portal. Miocardiopata severa y afectacin de sistema nervioso central (SNC). La muerte se suele producir en los primeros aos de vida, generalmente por fallo heptico. Datos paraclnicos. La CK srica est variablemente aumentada. El test del cido lctico y la respuesta al glucagn y a la epinefrina son normales. El EMG es mioptico, inespecfico. Diagnstico. El examen ultraestructural del msculo es diagnstico por la estructura tpica de los depsitos de glucgeno anmalo o amilopectina. pticamente, es una miopata vacuolar con depsito de glucgeno parcialmente resistente a la digestin con amilasa. La biopsia heptica es tambin diagnstica por microscopa electrnica. Bioqumica: disminucin notable o ausencia de la actividad del enzima ramificante en fibroblastos cultivados y msculo. Gentica. Se han descrito escasas mutaciones puntuales en la regin codificante del gen (GBE1, 3p12). A 2) Glucogenosis que cursan con intolerancia al ejercicio y mioglobinuria 1. Glucogenosis tipo V, dficit de miofosforilasa o Enfermedad de McArdle A diferencia de las anteriores glucogenosis, sta afecta exclusivamente al msculo esqueltico. Cuadro clnico. Es la glucogenosis muscular ms frecuente y se hereda de forma autosmica recesiva. Los sntomas aparecen en la ado-

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lescencia o juventud, siendo raros en la infancia. Se han descrito casos excepcionales de una forma infantil con muerte precoz. Es caracterstica la intolerancia al ejercicio, con mialgias, calambres musculares y rigidez muscular. Alrededor de un 50% de los casos presenta crisis de mioglobinuria tras el ejercicio intenso, y en la mitad de stos puede desencadenarse un fracaso renal agudo. Es tpico el llamado fenmeno del second wind o recuperacin parcial tras el reposo despus de un episodio de intolerancia. Datos paraclnicos. Ms del 90% de los casos presentan CK moderadamente elevada en periodos intercrticos y muy elevada tras las crisis (hasta 100 veces o ms el valor normal). El test del cido lctico con ejercicio e isquemia muestra una curva caractersticamente plana y discreto aumento del amonio. La electromiografa muestra un patrn mioptico o normal en periodos intercrticos. Diagnstico. La biopsia muscular es siempre diagnstica, ya que la actividad de la miofosforilasa es nula. Esta reaccin se puede determinar histoqumicamente. Se trata de una miopata vacuolar moderada con depsito de

glucgeno subsarcolmico amilasa sensible. El examen estructural muestra acmulos de glucgeno libre, no lisosomal, preferentemente subsarcolmico. Bioqumica: disminucin notable o ausencia de la actividad de la miofosforilasa en msculo. Gentica. Hay un elevado grado de heterogeneidad gentica con ms de 70 mutaciones descritas en la regin codificante o zonas adyacentes del gen (PYGM, 11q13) en homozigosis o doble heterozigosis. La mutacin ms frecuente (R49X) es una mutacin nonsense situada en el exn 1, con una frecuencia allica variable entre el 32 y 64% de los casos, descrita en Europa y EEUU. La mutacin missense G204S es la segunda en frecuencia en pases europeos (7-10%), mientras que en Espaa la W797R tiene una frecuencia del 14%. Esta mutacin no se ha descrito en otros pases. El estudio de estas 3 mutaciones en pacientes espaoles es positivo en el 54% aproximadamente, por lo que algunos autores recomiendan el estudio gentico en lugar de la biopsia muscular si la sospecha clnica de enfermedad de McArdle es alta.

Sospecha clnica de ENFERMEDAD DE McARDLE

Test de cido lctico y amonio

Curva de cido lctico plana Curva de cido lctico normal Gen PYGM RFLP: R49X, W797R, G204S

Negativo 1 alelo mutado

Biopsia muscular

Secuenciacin

Figura 2. Diagrama de flujo para estudio de Glucogenosis V RFLP: restriction fragment length polymorphism.

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2. Glucogenosis tipo VII, dficit de fosfofructoquinasa o Enfermedad de Tarui Cuadro clnico. Es similar al de la enfermedad de McArdle, con intolerancia al ejercicio, mialgias, calambres y rigidez muscular, de inicio en la juventud, aunque se han descrito variantes. Datos paraclnicos. CK elevada de forma inconstante y EMG generalmente mioptico. Diagnstico. La biopsia muscular es diagnstica por la negatividad histoqumica de la fosfofructoquinasa (PFK). Morfolgicamente es una miopata vacuolar con depsito de glucgeno subsarcolmico que se digiere parcialmente con la amilasa. Bioqumica: disminucin notable o ausencia de la actividad de PFK en msculo, que se puede determinar por mtodos histoqumicos. Gentica. Gran heterogeneidad, con diversas mutaciones descritas en el gen (PFKM, 12q13.3) en homozigosis o doble heterozigosis. 3. Otras glucogenosis musculares menos frecuentes Dficits de fosforilasa b quinasa o glucogenosis VIII, fosfoglicerato quinasa (IX), fosfoglicerato mutasa (X) y lactato deshidrogenasa (XI). Son formas leves, con intolerancia al ejercicio y mialgias, de inicio en la adolescencia o juventud. La biopsia muscular no es especfica y el diagnstico se realiza con las determinaciones bioqumicas pertinentes en msculo.

donde son metabolizados mediante la - oxidacin, proporcionando la energa necesaria al msculo. Adems del msculo pueden estar afectados otros tejidos, especialmente el hgado, corazn y el SNC, dando lugar a cuadros clnicos diferentes. 1. Dficit primario de carnitina muscular Clnica. Se trata de una enfermedad autosmica recesiva por dficit de carnitina, encargada de transportar los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria. Se inicia en la infancia y cursa con cardiomiopata progresiva en el 50 % de los casos, fallo cardiaco y miopata con debilidad proximal y de tronco. Ocasionalmente puede haber encefalopata. Diagnstico. La biopsia muscular es caracterstica y muestra numerosos acmulos de lpidos neutros, sobre todo en las fibras de tipo 1. Se puede encontrar depsitos en corazn e hgado. El diagnstico de certeza requiere la determinacin de los niveles de carnitina en msculo. El dficit primario de carnitina est causado por mutaciones en el gen SLC22A5 (solute carrier family 22 member 5), tambin denominado OCTN2, localizado en 5q31. La mayora de las mutaciones descritas son nonsense y producen ausencia de actividad transportadora de carnitina. Las mutaciones missense identificadas mantienen una actividad transportadora de carnitina residual. No se ha descrito correlacin genotipo-fenotipo. 2. Dficit sistmico de carnitina

B) MIOPATAS LIPDICAS Estas enfermedades se caracterizan por la alteracin en el transporte de los cidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria

Clnica. Es una enfermedad de herencia autosmica recesiva. Se inicia en la infancia y cursa con hipotona, debilidad muscular, miocardiopata, encefalopata hipoglucmica, retraso en el crecimiento y anemia.

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Diagnstico. El diagnstico es bioqumico, con niveles de carnitina reducidos en fibroblastos cultivados y en otros tejidos como hgado, corazn y rin. Hay formas de deficiencia de carnitina sistmica secundaria a sndrome de Fanconi, defectos de la cadena respiratoria mitocondrial o insuficiencia renal aguda. 3. Dficit muscular de Carnitina Palmitoil Transferasa (CPT II) Clnica. De herencia autosmica recesiva, se inicia en la primera o segunda dcada de la vida. Los sntomas se desencadenan por el ejercicio prolongado y consisten en crisis de mialgias, calambres, debilidad muscular y rigidez con mioglobinuria, y en casos severos fracaso renal agudo. Las crisis se favorecen con el ayuno, la fiebre, el fro o el stress. Caractersticamente cuando se desencadena una crisis no se puede frenar su evolucin. El aumento de CK en las crisis es muy elevado, pudiendo llegar a cifras de 100 veces lo normal o ms. Diagnstico. La biopsia muscular es inespecfica y en los periodos intercrticos suele ser normal. Si la biopsia se realiza tras una crisis, se encuentra necrosis, miofagia y ocasionalmente infiltrados inflamatorios que pueden dificultar el diagnstico correcto. El diagnstico se realiza mediante la determinacin de la actividad de la CPT en msculo, leucocitos o fibroblastos, o por gentica molecular. El gen CPT2 est localizado en 1p32. Se han identificado ms de 20 mutaciones diferentes, siendo la ms frecuente la Ser113Leu que se encuentra en el 60% de los alelos mutados. La segunda mutacin ms frecuente, identificada en aproximadamente el 20% de los pa-

cientes, es la 413delAG. Existe controversia entre los diferentes autores en cuanto a la correlacin fenotipo-genotipo. 4. Otras formas de dficit de Carnitina Palmitoil Transferasa Se distingue una forma neonatal fatal que cursa con crisis severas de hipoglucemia, esteatosis generalizada y muerte a los pocos das de vida. Caractersticamente los nios presentan mltiples malformaciones orgnicas como displasia renal qustica, nefromegalia, microgiria, hemorragia subaracnoidea y dismorfismo facial. La forma infantil presenta crisis de hipoglucemia, letargia, convulsiones, hepatomegalia, fallo renal, cardiomegalia y arritmia, con dao cerebral secundario. El diagnstico se realiza mediante la determinacin de la actividad de la CPT II, que suele menor del 10 % de la normal.

C) MIOPATAS MITOCONDRIALES La mayor parte de las enfermedades mitocondriales son de herencia materna debido a mutaciones en el ADN mitocondrial, aunque se han descrito casos de herencia autosmica por mutaciones en el ADN nuclear que codifica protenas mitocondriales. En el caso de mutaciones en el ADN mitocondrial, la gran heterogeneidad clnica que existe viene determinada por la diferente proporcin de ADN normal y mutado que hay en las clulas y tejidos (heteroplasmia). Es necesaria una cantidad mnima de ADN mitocondrial mutado (efecto umbral) para causar patologa en determinado tejido o individuo.

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A menudo, la biopsia muscular es muy caracterstica, con fibras ragged-red o rojo rasgadas (FRR) y aumento de la actividad de la succino deshidrogenasa (SDH) indicativas de proliferacin mitocondrial, y fibras citocromo oxidasa (COX) negativas. La gran mayora se manifiesta en la edad adulta, aunque los siguientes cuadros clnicos pueden aparecer en la infancia o en la adolescencia: 1. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO) Clnica. De inicio en la adolescencia o juventud, cursa con miopata ocular aislada, ptosis palpebral bilateral y debilidad de los msculos extraoculares. Es frecuente la debilidad muscular proximal, con intolerancia al ejercicio. Se puede asociar encefalopata y retinopata. La biopsia muscular muestra FRR y fibras COX negativas. Gentica. En el 50% o ms de los casos se observan grandes deleciones o duplicaciones (o ambas) del ADN mitocondrial, generalmente espordicas. Se han descrito mutaciones puntuales en el gen del tRNALeu de herencia materna, tambin asociadas a cuadros de MELAS (acrnimo de MyoEncephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes). Menos frecuentemente, la herencia puede ser autosmica recesiva o dominante, debido a deleciones mltiples del ADN mitocondrial secundarias a defectos en genes nucleares. 2. Sndrome de Kearns-Sayre Clnica. De inicio en la niez o adolescencia, se caracteriza por oftalmoplejia externa progresiva, retinitis pigmentaria, ataxia, retraso en el crecimiento, sordera neurosensorial, alteraciones de la conduccin cardiaca y au-

mento de protenas en lquido cfalo-raqudeo. Puede haber alteraciones endocrinas asociadas. Es fatal en la segunda o tercera dcada de la vida. La mayora de los casos son espordicos. La biopsia muscular muestra FRR, fibras COX negativas, y anomalas morfolgicas ultraestructurales con frecuentes inclusiones paracristalinas en las crestas mitocondriales. Gentica. El 90 % de los pacientes presenta reordenamientos del ADN mitocondrial (deleciones, duplicaciones o ambas), siendo la mutacin ms frecuente la delecin de 4977 pares de bases, tambin identificada en pacientes con PEO. 3. Epilepsia mioclnica con fibras raggedred (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers, MERRF) Clnica. De inicio en la juventud tarda o en el adulto, cursa con epilepsia mioclnica, ataxia y debilidad muscular, aunque existe una gran heterogeneidad clnica, incluso intrafamiliar. Se han descrito casos con demencia, neuropata perifrica, sordera, atrofia ptica, talla corta, lipomas mltiples y paraparesia espstica. Puede haber aumento del cido lctico srico y en LCR. La biopsia muscular presenta, aunque no siempre, FRR y fibras COX negativas. Gentica. El 80 % de los casos est asociado a la mutacin puntual A8344G del gen mitocondrial tRNALys, aunque se han descrito otras mutaciones en los genes del tRNALys y del tRNASer, esta ltima asociada a un sndrome similar al MERRF. Es frecuente encontrar cuadros superpuestos entre MERRF y MELAS con una mutacin caracterstica en el gen del tRNASer.

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Historia clnica. Datos paraclnicos

Biopsia muscular Laboratorio Miopatologa

M/E

Congelacin

Banco de Tejidos

Cortes criostato Wb Bioqumica

Extraccin de ADN PCR multiplex RFLP Secuenciacin Otras

Banco de ADN

Histoqumica Inmunohistoqumica

DIAGNSTICO

Consejo gentico

Figura 3. Diagrama de flujo para biopsia muscular. M/E: microscopa electrnica: Wb: Western blot ; PCR: Polymerase Chain Reaction; RFLP: restriction fragment length polymorphism.

BIBLIOGRAFA
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NOTAS

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