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ACETAMINOFENOL Generalidades: El acetaminofn es uno de los analgsicos de mayor uso, debido a que es un medicamento de venta libre y ampliamente conocido

por la comunidad. Las intoxicaciones por acetaminofn se presentan, especialmente, en la poblacin infantil por sobredosis y en adultos por intentos suicidas. Existe una creencia errnea acerca de la baja toxicidad del acetaminofn y se desconocen sus posibles efectos letales. Es uno de los medicamentos ms frecuentemente involucrados en sobredosis. La falla heptica fulminante secundaria por sobredosis de acetaminofn es la primera causa de falla heptica requiriente de trasplante heptico en el Reino Unido y la segunda causa en los Estados Unidos. Presentaciones: tabletas de 500 mg y 1 gr. Jarabe y gotas. Se absorbe rpidamente y alcanza concentraciones mximas entre 30-120 minutos, Normalmente el 90-93% del acetaminofn es conjugado en el hgado a glucurnidos o sulfatos que son eliminados en la orina, y cerca del 2% del acetaminofn es excretado en la orina sin cambios. Aproximadamente el 38% del acetaminofn es metabolizado en el hgado por el complejo enzimtico citocromo P450, especficamente por la enzimas cyp2E1 y cyp1A2 por procesos de oxidacin, esta ruta metablica crea un metabolito reactivo txico, N-acetil-para-benzoquinonaimina (NAPQI),+ el cual es rpidamente ligado al glutatin y detoxificado. Mecanismo de accin Toxicologico: Cuando los niveles de glutatin caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de NAPQI+ que supera el sistema de detoxificacin, el NAPQI+ libre se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuente necrosis heptica. En las sobredosis de acetaminofn se saturan los sistemas de conjugacin por lo que se metaboliza ms por el citocromo generando mayor cantidad de NAPQI llevando al paciente a una falla heptica. No se debe olvidar que tambin puede generar una falla renal aguda por la produccin de este metabolito txico en el rin. Dosis txica: La dosis teraputica del acetaminofn es de 10- 15mg/kg dosis o 40-60 mg/kg/da. En general se deben utilizar mximo 2gr al da en nios y 4gr al da en adultos. Se considera que una dosis mayor a 150-200 mg/kg en nios o 6 -7gr en adultos es potencialmente txico agudo. La dosis letal del acetaminofn es de 13-25gr. Se debe solicitar a los familiares los frascos empaques de las tabletas y mirar la presentacin para calcular segn el nmero de tabletas ingeridas los mg/kg de peso que pudo consumir el paciente. Se considera que un paciente puede presentar toxicidad crnica si ingiere ms de 4 g/da especialmente en pacientes con bajos niveles de glutatin o induccin de enzimas hepticas como en alcoholismo, desnutricin y uso de medicamentos
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como anticonvulsivantes. En nios dosis de 60-150mg/Kg/da por 2-8 das se consideran como posiblemente txicas crnicas. Manifestaciones clnicas: Las manifestaciones tempranas (menor de 24 horas) usualmente son inespecficas (Anorexia, nuseas o vmito). Raramente una sobredosis aguda puede causar alteracin del estado mental o acidosis metablica en este periodo. Los pacientes suicidas pueden presentar depresin; sin embargo, estas personas pueden negar la ingesta o minimizar la cantidad tomada, por lo que es necesario tener cuidado cuando se est calculando la dosis txica. Se puede presentar un aumento temprano de las transaminasas a las 12 horas de haber ingerido la sobredosis. Despus 24-48 horas es cuando el paciente presenta manifestaciones de una hepatitis txica con ictericia, dolor en hipocondrio derecho, nusea, vmito y en casos severos progresan a una falla heptica aguda: elevacin de transaminasas, acidosis metablica, sangrados, prolongacin del PT, falla renal, encefalopata, edema cerebral y muerte. Fases clnicas en la intoxicacin con Acetaminofn FASE I FASE II 24 HORAS 24 72 HORAS Anorexia, nusea, vmito, aumento de transaminasas Dolor en hipocondrio derecho, hepatomegalia, deshidratacin, oliguria; aumento pronunciado de transaminasas; aumento de bilirrubinas y tiempo de protrombina (PT) Necrosis heptica, ictericia, coagulopata, encefalopata (confusin, somnolencia, coma), falla renal aguda y muerte Resolucin de la disfuncin heptica y daos hepticos

FASE III

72 96 HORAS

FASE IV

96 HORAS 14 DIAS

Laboratorio de toxicologa: Transaminasas (AST-ALT): La elevacin de las enzimas hepticas empieza alrededor de las 12 horas posteriores a la ingesta y aumentan progresivamente hasta alcanzar su pico despus de 72 horas. Se considera hepatotoxicidad de forma objetiva cuando la AST es mayor o igual a 1000U/L a las 24 horas o ms. Nitrgeno ureico, Creatinina, Bilirrubinas, Glicemia, Gases Arteriales, tiempo de protrombina. Tratamiento: Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicacin son:
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1. Lavado gstrico con carbn activado a dosis de 1 g/kg. 2. Antdoto; El antdoto para la sobredosis de acetaminofn es N-acetilcistena (NAC), mucoltico que aporta cistena y por lo tanto glutation. Al incrementar los niveles de glutation provee grupos sulfhidrilos que se unen al metabolito txico NAPQI para que este sea detoxificado. Es de gran beneficio en proteccin heptica si se administra entre las primeras 810 horas. Se puede administrar despus de las 12 horas, incluso hasta las 24 horas o si el paciente presenta incremento en el riesgo de toxicidad heptica segn los niveles de Acetaminofn. 3. Interconsulta a psiquiatra en caso de intentos suicidas. 4. Indicaciones de Hemoperfusin: paciente con niveles de Acetaminofn en sangre en rango de PROBABLE TOXICIDAD HEPTICA. Siempre se debe continuar con el antdoto durante la hemoperfusin. BETABLOQUEADORES GENERALIDADES: Son frmacos antagonistas de los receptores beta adrenrgicos, que se utilizan ampliamente para el manejo de la hipertensin arterial, angina de pecho, para arritmias como el caso del Propranolol, para la profilaxis de la migraa o tpicamente para el manejo del glaucoma como el caso del Timolol. De acuerdo a su afinidad sobre los receptores beta adrenrgicos se pueden clasificar en: Betabloqueadores cardioselectivos 1. Betabloqueadores No cardioselectivos 1, 2. En general, los betabloqueadores tienen una biotransformacin heptica y de los no cardioselectivos se debe resaltar la cintica del propranolol pues sufre metabolismo de primer paso, lo cual incide en su baja biodisponibilidad. Uno de los aspectos ms importantes de los betabloqueadores radica en su liposolubilidad, pues de ella depende el que se presenten reacciones adversas especficamente sobre el Sistema Nervioso Central. La concentracin mxima se alcanza entre 1 4 horas pero puede mantenerse una concentracin estable si se utilizan las formas farmacuticas de liberacin sostenida o retardada; la eliminacin en su mayora se hace despus de ser metabolizados en hgado y slo un porcentaje pequeo se elimina por va renal sin cambios. MECANISMO DE ACCIN: Bloqueo competitivo reversible de los receptores beta adrenrgicos postsinapticos. Los antagonistas beta adrenrgicos se caracterizan por tener afinidad por los receptores beta pero carecen de actividad intrnseca, es decir, no son capaces de generar una sealizacin transmembrana que facilite la produccin de una respuesta celular. Sin embargo, algunos de ellos como el pindolol y el metoprolol tienen la propiedad de ser agonistas parciales, es decir, de poseer una leve actividad intrnseca denominada Actividad Simpaticomimtica
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Intrnseca (ASI), que le permite ser utilizados en situaciones especiales donde los efectos adversos son intolerables para el paciente o agravan una condicin patolgica concomitante. NO CARDIOSELECTIVOS actan sobre receptores beta 1 y 2: Propanolol, carvedilol, y Nadolol, pindolol, lavetalol, timolol y sotalol CARDIOSELECTIVOS actuan sobre receptores beta 1 especficamente: Metoprolol y Acebutolol Dosis txica: La respuesta que manifiestan los pacientes a la sobredosis es variable de acuerdo a la patologa de base, las caractersticas farmacocinticas y al agente bloqueador que se haya ingerido, pudindose presentar reacciones fatales. Aunque no se tienen definidos unos lmites claros, se podra decir que el ingerir 2 3 veces la dosis teraputica, se puede considerar como un alto riesgo de toxicidad. El betabloqueador que se considera de menor riesgo es el pindolol por tener una mayor actividad simpaticomimtica intrnseca. Manifestaciones clnicas: 1. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES: por su propio mecanismo de accin, la bradicardia y la hipotensin son las primeras manifestaciones y las ms comunes. 2. ALTERACIONES SOBRE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: los betabloqueadores con mayor liposolubilidad y con propiedad estabilizadora de membrana como el propranolol son los que podran ocasionar manifestaciones como las convulsiones, coma y paro respiratorio. 3. ALTERACIONES SOBRE SISTEMA RESPIRATORIO: el broncoespasmo puede presentarse cuando se han utilizado betabloqueadores no cardioselectivos en pacientes con antecedentes de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) o asma bronquial, en los cuales se incrementa el tono del msculo liso bronquial al realizar el bloqueo de los receptores beta 2 bronquiales. 4. ALTERACIONES METABOLICAS: se puede presentar hipoglicemia, especialmente en pacientes que estn recibiendo terapia antidiabtica, en los que se dificulta evidenciar una respuesta hipoglicemia por tener el bloqueo betaadrenrgico. Laboratorio: Se deben realizar anlisis paraclnicos como electrolitos, glucemia, BUN, creatinina, gases arteriales y electrocardiograma. Tratamiento: Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicacin son:
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1. MEDIDAS DE SOPORTE Y EMERGENCIA a. Mantener va area permeable b. Manejo sintomtico para las convulsiones, hipotensin o hipoglicemia c. Manejo del broncoespasmo con broncodilatadores si este se presenta. (salbutamol) 2. MEDIDAS PARA DISMINUIR ABSORCIN a. Lavado gstrico si son altas las dosis ingeridas b. Administrar carbn activado c. La hemodilisis o la hemoperfusin puede ser til, especialmente, para aquellos betabloqueadores que no son altamente liposolubles como el sotalol. 3. FRMACOS ESPECFICOS a. Glucagon 3 10 mg/kg IV en bolo, seguidos por una infusin de 1 5 mg/h en infusin continua. Nios: 0.15 mg/kg en bolo seguido de 0.05 0.1 mg/kg/h. (Diluir 4 mg en 50 ml de DAD 5% para infusin continua). (Antagonista de la insulina) b. Epinefrina infusin de 1 4 mcg/min de acuerdo con la respuesta. c. Bicarbonato de sodio para intoxicaciones por propranolol en dosis de 1- 2 mEq/kg d. Isoproterenol en infusin (frmaco agonista beta 2) GLUCSIDOS CARDACOS (DIGOXINA) Generalidades: Los glucsidos se caracterizan por tener una franja teraputica estrecha, que los hace sensibles a cualquier modificacin en su biodisponibilidad al administrarse por va oral y puede verse afectada por bacterias entricas capaces de inactivarla y reducirla notoriamente. Debido a la gran liposolubilidad sufren circulacin enteroheptica al igual que los metabolitos cardioactivos, hasta que se van haciendo hidrosolubles para ser eliminados por va renal. Mecanismo de accin: Los glucsidos tienen como diana de accin al transportador de membrana, la bomba sodio potasio ATPasa a la cual se fijan en la subunidad alfa para inhibirla. Bloqueo de la bomba de sodio potasio ATP asa, Despus de una intoxicacin aguda se puede observar hiperkalemia, contrario a lo que ocurre en una intoxicacin crnica. Como incrementan el tono vagal (fibras colinergicas), la conduccin auriculoventricular se ve disminuida. El aumento de la concentracin intracelular de calcio en las fibras de Purkinje hace que la automaticidad de las mismas se incremente. Dosis txica:
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La ingestin de una dosis de un 1mg en nios o de 3 mg en adultos es suficiente para que las concentraciones sricas se encuentren por encima del rango teraputico; sin embargo, los nios parecen ser ms resistentes a los efectos Cardiotoxicos de los cardenlidos. Manifestaciones clnicas: 1. Alteraciones Cardiovasculares: en la intoxicacin aguda es frecuente la bradicardia sinusal, bloqueo AV de segundo o tercer grado. Puede ocurrir taquicardia ventricular o fibrilacin. En la intoxicacin crnica se pueden apreciar bradicardia sinusal, fibrilacin auricular y arritmias ventriculares. Es frecuente el desarrollo de fibrilacin auricular junto con bloqueo AV. Las taquiarritmias se ven agravadas por la hipokalemia e hipomagnesemia que generan los diurticos. 2. Alteraciones Electrocardiogrficas: se evidencian las arritmias, el aumento del intervalo PR. 3. Otras Alteraciones: manifestaciones inespecficas sobre el sistema gastrointestinal como nusea y vmito que se presentan en los cuadros iniciales de la intoxicacin crnica; trastornos visuales y debilidad. Diagnstico: El diagnstico se fundamenta en la clnica y el antecedente farmacolgico hallado en la anamnesis. Igualmente se deben realizar anlisis paraclnicos como determinacin de niveles sricos teniendo en cuenta que el rango teraputico para la digoxina es de 0.5 2 ng/mL y de 10 30 ng/mL para la digitoxina. Adems se deben analizar electrolitos, glucemia, BUN, creatinina, niveles sricos de magnesio y electrocardiograma. Tratamiento: Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicacin son: 1. Medidas de soporte y emergencia a. Mantener va area permeable. b. Manejo sintomtico para la hiperkalemia. Si es mayor de 5.5 mEq/L se administra bicarbonato de sodio en la dosis de 1 mEq/kg. Glucosa 0.5 g/Kg IV con insulina 0.1 U/kg IV. La hiperkalemia moderada puede proteger contra las taquiarritmias. c. Tratar las bradiarritmias o el bloqueo AV con atropina 0.5 2 mg IV; un marcapasos puede ser necesario para la bradicardia persistente. d. Tratar las taquiarritmias ventriculares con lidocana o fenitona. Evitar la quinidina, procainamida u otro tipo de antiarrtmicos. e. Monitoreo de signos vitales permanente. 2. Medidas para disminuir absorcin a. Lavado gstrico si son altas las dosis ingeridasy administrar carbn activado.
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b. La hemodilisis y la hemoperfusin no son efectivas para este tipo de intoxicacin. 3. Frmacos especficos Fragmentos Fab de anticuerpos especficos de digoxina estn indicados para la intoxicacin y arritmias sintomticas que no responden al tratamiento anotado. Estos fragmentos se unen rpidamente a la digoxina y restringen la distribucin de la digoxina y otros glucsidos cardacos. El complejo inactivo se elimina por orina. Si se desconoce la cantidad ingerida y la intoxicacin presenta sntomas de toxicidad severa, se recomienda aplicar 10 viales en intoxicacin aguda y 5 en intoxicacin crnica con sntomas severos. Administrarlos intravenosos durante 30 minutos segn las instrucciones que trae el empaque. 4. Medidas para favorecer la eliminacin a. Debido a su gran volumen de distribucin la hemodilisis o la hemoperfusin no son efectivas para remover la digoxina. En pacientes con falla renal las dosis repetidas de carbn activado pueden ser tiles. b. La digitoxina, que tiene un pequeo volumen de distribucin y una extensa circulacinenteroheptica, tambin se puede ver beneficiada del carbn activado administrado repetidamente. ACIDO ACETIL SALICILICO Mecanismo de accin toxicolgico: Provocan un desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa en las mitocondrias en que disminuye la relacin fosforo/oxigeno, es decir que se produce una falta de utilizacin del fosforo en las citadas reacciones. En esta forma la energa producida por la oxidacin se pierde en forma de calor en vez de usarse para formar ATP. Inhibe las reacciones qumicas endgenas dependientes del ATP. El desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa por salicilatos, incluyen un aumento de la captacin de oxigeno y produccin de CO2 , depleccion del glucgeno heptico y efecto pirtico en dosis toxica de salicilatos.