INMUNOSUPRESIN

Productos Biolgicos
PALOMINO VARGAS jose carlos

CONTENIDO
INMUNOSUPRESIN.................................................................................................................................... 4 1. 2. 3. 4. GENERALIDADES: ........................................................................................................................... 4 INMUNOSURESION POR AGENTES FSICOS: Irradiacin .............................................................. 5 EXTIRPACIN DEL TEJIDO LINFOIDE ............................................................................................ 6 AGENTES QUIMICOS INMUNOSUPRESORES .................................................................................. 6 4.1. 4.2. 4.3. Agentes alquilantes: ................................................................................................................. 6 Antimetabolitos del acido flico .............................................................................................. 7 Inhibidores De La Sntesis De Nucletidos ............................................................................. 7

4.3.1. Micofenolato mofetil ................................................................................................................... 8 4.4. 4.5. 4.5.1. 4.5.2. 4.5.3. 4.5.4. 4.6. 4.7. Corticosteroides: ...................................................................................................................... 9 Inhibidores de seales de activacin .................................................................................... 10 La Ciclosporina A. ............................................................................................................... 10 El compuesto denominado FK506 (TACROLIMUS). ........................................................ 12 Rapamicina ......................................................................................................................... 13 Deoxispergualina................................................................................................................ 15

Inmunosupresin por anticuerpos. ........................................................................................... 16 Citocinas supresoras: ................................................................................................................. 17

INMUNOPOTENCIACIN........................................................................................................................... 18 1. BRM EXGENOS O COADYUVANTES .......................................................................................... 19 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 1.8. 1.9. 2. 3. Coadyuvantes de Freund: ...................................................................................................... 19 Hidroxido de aluminio: .......................................................................................................... 20 BCG y otras bacterias: ............................................................................................................ 20 Muramil Dipeptido ................................................................................................................. 20 Dimicolato de trehalosa ......................................................................................................... 21 LPS y derivados ...................................................................................................................... 21 Polisacridos: Sulfato de dextrano, ....................................................................................... 21 Derivados imidazolicos: levamisol, isoprinosina y cimetidina: .......................................... 22 Liposomas ............................................................................................................................... 22

BRM ENDGENOS: ........................................................................................................................ 22 FACTOR TRANSFERENCIA. .......................................................................................................... 22

BIBLIOGRAFA ........................................................................................................................................... 25

INTRODUCCIN
La integridad del sistema inmunitario es esencial para la defensa contra los microorganismos infecciosos y sus productos txicos y, por lo tanto para la supervivencia de todos los individuos. Los defectos en unos o ms de los componentes del sistema inmunitario pueden provocar enfermedades graves, y a menudo mortales, que se denominan colectivamente inmunodeficiencias. La supresin o depresin de la respuesta inmune es una necesidad en el trasplante de rganos, pero tambin es de importante valor en las enfermedades autoinmunes y en la hipersensibilidad. La prevencin y la inversin de las respuestas inmunes establecidas han adquirido progresiva importancia en numerosas situaciones clnicas, entre las que se incluyen trasplantes, neoplasias, autoinmunidad, infecciones y reacciones alrgicas. La falta de respuesta inmunolgica puede conseguirse de diversos modos, como son la lesin o alteracin inespecfica de los tejidos linfoides, la induccin de tolerancia en presencia del antgeno especfico y la ausencia de respuesta al estar presente el anticuerpo especfico. El descubrimiento en las ltimas dcadas de agentes inmunosupresores potentes y especficos han hecho posible la expansin y el progreso de la medicina del trasplante. Pero, a pesar de los grandes avances habidos en todos los campos que competen al trasplante (mejor preservacin del rgano, el perfeccionamiento en la tcnica quirrgica y anestsica, la existencia de mejores frmacos antiinfecciosos), sigue siendo imprescindible la inmunosupresin de forma indefinida para la ptima viabilidad del injerto a corto y largo plazo. El efecto beneficioso de prevenir el desarrollo del rechazo se ve contrarrestado por los mltiples y potencialmente graves efectos secundarios asociados a estos medicamentos. La dosis excesiva de inmunosupresores conlleva a la aparicin de infecciones oportunistas y al desarrollo de neoplasias malignas. La toxicidad directa que se deriva de los mismos constituye uno de los mayores problemas que afectan a la supervivencia y a la calidad de vida del paciente; conduce a graves patologas como la hipertensin arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal irreversible y la prdida de masa sea. Por otro lado, tanto la hipertensin como la diabetes y la hiperlipidemia contribuyen, potencialmente, al desarrollo del rechazo crnico y son causa frecuente de morbilidad y mortalidad a largo plazo. El xito, pues, consiste en encontrar un equilibrio adecuado entre la consecucin del objetivo deseado y los efectos adversos, tarea nada fcil.

INMUNOSUPRESIN
1. GENERALIDADES:
La inmunosupresin se define como la inhibicin de uno o ms componentes del sistema inmunitario adaptativo o innato (la inflamacin), que puede producirse como resultado de una enfermedad subyacente o de forma intencional mediante el uso de medicamentos (llamados inmunosupresores) u otros tratamientos, como radiacin o ciruga, con el propsito de prevenir o tratar el rechazo de un trasplante o una enfermedad autoinmune. Cuando una persona est bajo tratamiento inmunosupresor, o cuyo sistema inmune est debilitado por otra razn (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, SIDA o Lupus), se dice que est inmunodeprimida. Despus de un trasplante de rganos, el cuerpo casi siempre rechazar el nuevo rgano porque el envoltorio proteico de sus clulas difiere del rgano original. Como consecuencia de esto, el sistema inmunitario detecta el nuevo tejido como "hostil", e intenta eliminarlo atacndole con leucocitos, causando la muerte del tejido. Los inmunosupresores se aplican para bloquear esta respuesta. Un inmunosupresor es una sustancia qumica que produce la inmunosupresin del sistema inmunitario. Puede ser exgeno como los frmacos inmunosupresores o endgeno como el cortisol. Clnicamente se utilizan para prevenir el rechazo de un rgano trasplantado o como tratamiento de una enfermedad autoinmune o enfermedades que pueden ser de origen autoinmune, como vasculitis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, psoriasis o lupus sistmico eritematoso. De forma general, dado que la respuesta inmune se produce debido a la presencia de una molcula extraa, que normalmente es presentada en la superficie de una clula presentadora de antgenos, y consiste en la activacin de los diferentes componentes del sistema inmunitario, para bloquear dicha respuesta se puede actuar a dos niveles: Sobre la clula presentadora del antgeno, para evitar que realice su funcin; Sobre las clulas responsables de la accin de ataque: los linfocitos, impidiendo su activacin o proliferacin; la mayor parte de los inmunosupresores actan a este nivel.

Los procedimientos inmunosupresores suelen clasificarse de acuerdo a la naturaleza de los agentes utilizados: Procedimientos que usan agentes fsicos (radiaciones ionizantes) Procedimientos basados en la extirpacin quirrgica de rganos linfoides. Administracion de agentes farmacolgicos, incluyendo agentes qumicos y agentes biolgicos (anticuerpos y citocinas).
2. INMUNOSURESION POR AGENTES FSICOS: Irradiacin

Las radiaciones electromagnticas con suficiente energa para ionizar tomos (rayos X, rayos gamma) pueden causar daos en las protenas, RNA y DNA. Si los daos en el DNA no pueden ser reparados por los correspondientes mecanismos, entonces se impide la divisin celular. Las clulas quiescentes (G 0) son las ms radiorresistentes, ya que tienen mucho tiempo para reparar los daos causados en su DNA. Dentro del ciclo celular, la radiosensibilidad es mxima en a fase M (mitosis) y mnima en la fase S. Aquellas funciones inmunitarias que requieren proliferacin celular (respuesta de anticuerpos) son radiosensibles, mientras que las que no lo requieren (presentacin de antgenos) son radiorresistentes. Los animales irradiados con dosis letales pierden su capacidad mielopoyetica, por lo que para mantenerlos vivos es necesario trasplantarles clulas madre, lo que se consigue con injertos de medula sea. Si la medula trasplantada es alognica, no habr rechazo de la misma por parte del receptor, que est inmunosuprimido por la irradiacin, pero si puede aparecer una reaccin de injerto contra el husped, en las que las clulas inmunocompetentes de la medula trasplantada reconocen aloantigenos en los tejidos del receptor. Los ratones irradiados y parcialmente reconstituidos, por trasplantes de medula osea y de timo, han sido de mucha utilidad en el desarrollo experimental de la inmunologia. En clnica humana las radiaciones por los efectos colaterales que conlleva no es utilizada y adems por que puede inducir a mutaciones. Una variente menos agresiva para el organismo es la irradiacin linfoide total (TLI), en la que, mediante el revestimiento del sujeto irradiado con mandiles de plomo, se protegen de la radiacin rganos vitales, entre ellos una cantidad de medula hemopoytica suficiente, para que, a partir de ella, se repueblen los tejidos irradiados. La TLI induce la aparicin de funciones supresoras que son capaces de inhibir las reacciones de rechazo de un trasplante, efectuado con posterioridad, o de controlar ciertas reaccines inmunes.

3. EXTIRPACIN DEL TEJIDO LINFOIDE

La timectoma neonatal impide el desarrollo de la inmunidad celular y compromete las respuestas de anticuerpos frente a antgenos timo dependientes; pero la progresiva involucin tmica que se inicia con la pubertad, y la presencia de clulas de memoria en los rganos perifricos del adulto, disminuye notablemente la repercusin de esta intervencin. La extirpacin de los rganos linfoides secundarios (ganglios, bazo) no tiene efectos sensibles sobre la inmunidad, aunque se ha sealado que la ablacin de porciones extensas de GALT podra afectar a la inmunidad local. La canulacin del canal torcico rinde una linfa rica en clulas T (procedentes de la recirculacin linftica) que pueden separarse para reintroducir la fase liquida acelular (con el fin de evitar una perdida importante le protenas); este procedimiento conduce a una progresiva reduccin de clulas T. Actualmente estos procesos carecen de inters clnico.
4. AGENTES QUIMICOS INMUNOSUPRESORES

Numerosos agentes qumicos poseen actividad inmunosupresora, incluyendo algunos frmacos en los que tal actividad forma parte de los efectos colaterales indeseables. 4.1. Agentes alquilantes: Las formas activas de estos compuestos son radicales alqulicos capaces de establecer uniones covalentes con restos nucleofilicos (grupos fosfatos, amino, hidroxilo, sulhidrilo, carboxilo) presentes en protenas y cidos nucleicos. De estas reacciones, las que afectan al DNA son las de mayor importancia para las clulas, ya que el DNA alterado no se puede replicar, lo que supone el bloqueo de la divisin y finalmente la muerte celular. Se trata pues de agentes citotoxicos, especialmente para las clulas en proliferacin, siendo la fase S la mas sensible. Como frmacos antiproliferativos, su principal indicacin es la quimioterapia antitumoral, estando su margen teraputico limitado precisamente por sus efectos de inmunosupresin y mielotoxicidad. El representante csico de este grupo es las ciclofosfamida, usada como antitumoral y, a dosis menores, como inmunosupresor. Su accin es compleja, ya que, cuando se administra antes que el antgeno, puede actuar sobre la inmunidad celular limitando el efecto supresor en mayor medida que el efector, con lo que respuestas como la hipersensibilidad retardada se pueden ver potenciadas.

4.2. Antimetabolitos del acido flico Son anlogos estructurales del acido flico, con el que compiten como sustratos de la dihidrofolatoreductasa, bloqueando la produccin de tetrahidrofolato, que es un cofactor necesario en las reacciones de transferencia de carbono. La inhibicin de estas reacciones de transferencia impide la sintesi de bases puricas y de timina, bloqueando as la replicacin del DNA. Las clulas en fase mittica son las mas sensibles a estas sustancias cititoxicas, de las cuales el metotrexano en un ejemplo clsico usado como antitumoral y como agente inmunosupresor, el metotrexano suprime las respuestas humoral y celular y se ha utilizado para controlar las repuestas tipo GVHR y en el tratamiento de la artrtis reumatoide. 4.3. Inhibidores De La Sntesis De Nucletidos El linfocito necesita sintetizar DNA en la fase S del ciclo celular para su proliferacin y expansin clonal. Para ello es necesaria la aportacin de nucletidos de purinas y pirimidinas. Hay frmacos que inhiben la sntesis de estos nucletidos y se les clasifica en: a) Inhibidores de la sntesis de purinas: Azatioprina, Micofenolato mofetil y Mizoribina. b) Inhibidores de la sntesis de pirimidinas: Brequinar, Leflunomida y Malonotritilamidas El aporte de nucletidos se lleva a cabo por dos vas: la de novo y la alternativa o de ahorro. En la sntesis de novo de las purinas interviene, entre otras, una enzima llamada adenosin deaminasa (ADA) y en la va alternativa la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa (HGTPRT). Observaciones en pacientes con anomalas congnitas del metabolismo han demostrado que aquellos con dficit de ADA tienen un defecto en la funcin de los linfocitos T y B, mientras que los que tienen un dficit de HGPRT no presentan alteracin de la funcin de estas clulas. Estos datos sugieren que la sntesis de novo de purinas es fundamental en la proliferacin linfocitaria. En la va de novo, las purinas se sintetizan a partir del 5P-ribosa que tras una serie de pasos intermedios forma Inosin monofosfato (IMP). El IMP es catalizado a Adenosin monofosfato (AMP) y Guanosin monofosfato (GMP) que tras nueva fosforilacin se convierte en la forma difosfato (GDP) y a

partir de l se generan dos vas: Deoxiguanosin di (dGDP) y trifosfato (dGTP) y Guanosin trifosfato (GTP) que son utilizados en la sntesis de novo de DNA y RNA, respectivamente. La enzima Inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) cataliza el paso de IMP a GMP y una transaminasa el de IMP a AMP. La va alternativa se lleva a cabo por la recuperacin de bases nitrogenadas del catabolismo del DNA. 4.3.1. Micofenolato mofetil Es un ester del cido micofenlico obtenido de distintas especies del penicillium. Acta como profrmaco hasta que se convierte en cido micofenlico por un proceso de desesterificacin llevado a cabo en el estmago, intestino delgado y probablemente en el hgado. Circula en el plasma unido a la albmina y su biodisponibilidad es del 94%.

El cido micofenlico acta inhibiendo la IMPDH en la va de novo de sntesis de purinas. La mayora de las clulas utilizan las dos vas de sntesis de las purinas, pero los linfocitos y monocitos usan la va de novo

y ello da un carcter selectivo como inmunosupresor al micofenolato mofetil. En resumen, el micofenolato mofetil inhibe la proliferacin y expansin clonal de los linfocitos T y B y monocitos. Adems, inhibe la expresin de molculas de adhesin en los linfocitos afectando su unin a las clulas endoteliales.

4.4.

Corticosteroides: Los glucocorticoides naturales poseen efectos inmunosupresores, debido a una diversidad de mecanismos. Causan linflisis (no en humanos), alteran la recirculacin linfocitaria (secuestro extravascular de linfocitos y disminucin de los mismos en rganos linfoides secundarios); inhiben activacin de las clulas T, por bloqueo de la produccin de IL-2; inhiben la secrecin de monocinas coestimuladoras (IL=1); interfieren en la presentacin de antgenos.; poseen accin antiinflamatoria.

La sntesis qumica ha conseguido esteroides con propiedades farmacolgicas superiores a las hormonas naturales. La prednisona y sus derivados son corticoides sintticos ampliamente usados en el control de reacciones inmunitarias, especialmente aquellas que cursan con importantes componentes inflamatorios enfermedades autoinmunes, reacciones alrgicas?, as como en el control de rechazo de trasplantes. La prednisona se administra por va oral, y su derivado la prednisolona por va intravenosa. 4.5. Inhibidores de seales de activacin Figuran en este grupo agentes que suprimen la activacin de los linfocitos T de forma selectiva, sin mielotoxicidad ni efectos colaterales sobre la inmunidad innata. 4.5.1. La Ciclosporina A. Se obtiene a partir del hongo Hypocladium inflatum y se introdujo como inmunosupresor a principio de la dcada de los 80. Desde que Borel y cols. reportaran su actividad inmunosupresora, en el ao 1976, ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento del rechazo a trasplantes y enfermedad injerto vs husped. Posteriormente se introdujo como droga modificadora de la evolucin de diferentes enfermedades reumatolgicas, como en la AR, nefritis lpica membranosa, esclerodermia difusa, vasculitis como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Kawasaki refractaria. Mecanismo de accin: Recordemos que existen mltiples vas de sealizacin, las cuales convergen en los LT con el fin de generar factores de transcripcin que estimulen la expresin de varios genes. La va calcio-calcineurina activa al factor NF-AT y las vas Ras y Rac generan los dos componentes de AP-1. Se conoce menos respecto al nexo de unin entre las seales emitidas por el TCR y la activacin de NFkB. La protena kinasa C (PKC) tiene una funcin importante en la activacin del LT, pero no est claro qu factores de transcripcin induce. Estos factores de transcripcin actan de forma coordinada para regular la expresin gnica. Ms especficamente, la activacin del TCR con un antgeno especfico induce la elevacin de la concentracin intracelular de Ca+2, con la consecuente activacin de la Calmodulina. sta interacta con la Calcineurina (CnA), liberando el dominio autoinhibitorio de CnA,

desencadenando su accin como fosfatasa. CnA desfosforila los miembros de la familia NF-AT, permitiendo la traslocacin al ncleo celular, activando la transcripcin y expresin de genes, como los de la IL-2, 3, 4, INF-, TNF- y CD40-ligando. Los primeros estudios biolgicos revelaron que la CsA inhiba la activacin de los LT, bloqueando la transcripcin de distintas citoquinas, como la IL-2 y 4. Posteriormente se logr evidenciar que, para lograrlo, la CsA se une con alta afinidad a las ciclofilinas citoplasmticas, especialmente a la ciclofilina A (la ms abundante de las presentes en los LT), asocindose el complejo CsA-ciclofilina con otra protena citoslica, la Calcineurina. sta es constituida por dos subunidades, una cataltica (calcineurina A, CnA) y una regulatoria (calcineurina B, CnB), siendo rigurosamente regulada por el complejo Ca+2-Calmodulina.

Es as como el complejo ciclofilina-CsA se une directamente a la CnA, inhibiendo la desfosforilacin de NF-AT, con la consecuente inhibicin de la expresin de estas citoquinas. Como ya se mencion, la transcripcin del gen de la IL-2 requiere la interaccin cooperativa de varios factores de transcripcin, incluyendo AP-1 y NFkB, adems del NF-AT, lo que implica la existencia de otros blancos de accin de CsA. Actualmente existe evidencia que avala el bloqueo ejercido por esta droga sobre p38 y JNK (pertenecientes a la va de las MAP-kinasas), las que en conjunto con ERK determinan la activacin de AP-1.(64) La ciclosporina A, administrable por va oral, se ha convertido en uno de los agentes mas utilizados en los regmenes de inmunosupresin para controlar el rechazo de trasplantes alognicos. Sin embargo, su margen teraputico viene limitado por su nefrotoxicidad. 4.5.2. El compuesto denominado FK506 (TACROLIMUS). Es un antibitico macrlido aislado del hongo Streptomyces tsukabaensis. Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP12, que al igual que la ciclofilina es una rotamasa que pertenece a la familia de las FKBP. Est formada por siete miembros: FKBP12, FKBP12,6, FKBP13, FKBP25, FKBPr38, FKBP51 y FKBP52 (tambin conocida como HSP56, FKBP59, p59 o HSP59). Todos tienen capacidad de unin con tacrolimus, excepto FKBPr38 que se le incluye en el grupo por la similitud de sus secuencias con el resto de los componentes de la familia FKBP. Estructuralmente, tacrolimus posee dos dominios, uno de unin a su receptor y otro efector que interacta con la calcineurina. Mecanismo de accin de Tacrolimus: 1.- Inhibe la calcineurina. Esto origina dos efectos: Bloqueo de la defosforilacin de NF-AT y su translocacin al ncleo; y bloqueo del factor de transcripcin jun. 2.- Bloquea la translocacin al ncleo de NF-kB. 3.- Inhibe factores de transcripcin (NUR77 y MEF2) que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado.

4.- Disminuye la actividad del AMPc dependiente de la protein kinasa A y del AMPc sensible a protenas de unin (CREB). Estos efectos pueden ser los responsables de sus acciones diabetgena y nefrotxica. 5.- Se une a la protena de estrs HSP56 y aumenta la afinidad de los receptores de los corticoides.

4.5.3. Rapamicina Es un macrlido lipoflico obtenido del Streptomices higroscopicus que produce inmunosupresin por diferentes mecanismos. Su receptor intracelular es el mismo que el de tacrolimus, o sea la familia de enzimas FKBP. Cuando la rapamicina se une a su receptor, conserva su estructura tridimensional de forma casi idntica a su estado cristalino libre; todo lo contrario de lo que ocurre con tacrolimus. La rapamicina

posee dos dominios, uno de unin que media la interaccin con FKBP y otro que interacta con la enzima TOR. Tacrolimus inhibe seales calcio-dependientes y la rapamicina seales calcio-dependientes e independientes. El complejo rapamicina-FKBP acta sobre la protena TOR que interviene en la seal de transduccin que coordina los elementos nutrientes necesarios de la clula para que su divisin progrese de la fase G1 a S. El tratamiento con rapamicina o la deprivacin de estos nutrientes celulares produce una reduccin aguda en la iniciacin de la transduccin, un acmulo de glucgeno y un aumento de tamao de las vacuolas. La accin de la rapamicina afecta a acontecimientos bioqumicos en los periodos medio y final de G1 y aunque todava queda mucho por conocer de su mecanismo de accin, sabemos que tiene los efectos siguientes:

1.- Inhibe un enzima de 70 kDa llamada S6 kinasa (p70S6k) que est implicada en procesos importantes del ciclo de divisin de la clula.

2.- Inhibe la actividad kinasa de cdk4-ciclina D y de los complejos cdk2ciclina E. 3.- Bloquea la transcripcin de Bcl-2, que es una protena que protege a las clulas de la apoptosis. 4.- Previene el efecto inhibidor de CD28 (segunda seal) sobre la transcripcin de IkB-a y ello produce la inhibicin de la translocacin del factor de transcripcin c-rel que estimula de forma sostenida la expresin del gen de IL-2. 4.5.4. Deoxispergualina Es un inmunosupresor obtenido del filtrado de cultivos de Bacillus laterosporus. Es hidrosoluble pero su absorcin intestinal es muy pobre y por ello se administra por va intravenosa. Su mecanismo de accin es:

1.- En el citoplasma NF-kB est unido a su inhibidor IkB, del que se separa por la accin de determinados estmulos que permiten la activacin de NF-kB y su translocacin al ncleo a travs de la protena del estrs HSP 70. La deoxispergualina bloquea la disponibilidad de esta protena y consecuentemente que NF-kB sea translocado al ncleo, con lo que se inhibe la transcripcin de citocinas (cadena a del receptor de IL-2, factor de necrosis tumoral, IL-6 e IL-8). 2.- Acta, tambin, en la clula presentadora de antgenos. La protena HSP 70 juega un papel importante en el procesamiento del antgeno por la clula presentadora de antgenos. Al ser inhibida por la deoxispergualina se reduce la expresin de molculas del CMH. 3.- El factor de transcripcin NF-kB estimula la expresin del gen de la cadena ligera k de las inmunoglobulinas en los linfocitos B. Si es inhibida su translocacin al ncleo, la inmunidad humoral queda afectada. 4.6. Inmunosupresin por anticuerpos. El suero antilinfocitario o ALS, se obtiene de animales hiperinmunizados con antgenos linfocitarios de otra especie. Tanto el ALS como su fraccin de inmunoglobulinas (ALG), son agentes inmunosupresores, cuyo mecanismo de accin se basa en la citotoxicidad de los anticuerpos antilinfocito para los linfocitos circulantes, ya que los anticuerpos no son eficaces sobre las clulas albergadas en el tejido linfoide. Como la mayor parte de los linfocitos recirculantes son clulas T, estos agentes causan una progresiva reduccin del nmero de clulas en reas timodepedientes de los ganglios y otros rganos linfoides perifricos. Los mismos efectos se obtienen con el suero antitimocitos. Los tratamientos con estos sueros suprimen las respuestas de hipersensibilidad retardada y de contacto y tambin el rechazo de aloinjertos. Sin embargo, en la practica, los tratamientos se ven limitados por inconvenientes: la inmunosupresin es inespecfica y no selectiva, ya que la toxicidad afecta a todas las subpoblaciones linfoides; y los tratamientos pierden efectividad con el tiempo, ya que el sujeto tratado llega a producir anticuerpos contra las inmunoglobulinas xenogenicas, lo que acorta sensiblemente su vida media en el plasma. La introduccin de los anticuerpos monoclonales ha abierto nuevas posibilidades, se ha ensayado experimentalmente anticuerpos dirigidos

frente a determinadas molculas funcionalmente importantes en la superficie linfocitaria, como CD3, CD4, CD8, integrinas, molculas del MHC de clase II, receptores para citocinas coestimuladoras y el propio TcR. Se sabe que el anticuerpo monoclonal OKT3 dirigido frente a CD3, tiene un patrn de accin bifsico: inicialmente su interaccin con CD3 activa las clulas T, con produccin de citocinas TNF, IFN-gamma, IL-2; posteriormente hay una disminucin progresiva de clulas T, con el consiguiente efecto inmunosupresor. La liberacin inicial de citocinas es responsable de efectos colaterales, como fiebre, vmitos, diarrea y, en casos mas graves, edema pulmonar. Algunos de estos tratamiento tienen la ventaja de no basarse necesariamente en la disminucin de linfocitos por citotoxicidad: as, en modelos experimentales , la administracin de anti CD4 simultanea a la practica de un aloinjerto es capaz de inducir un estado de tolerancia especifica que persiste una vez que los anticuerpos anti CD4 han desaparecido de la circulacin, sin que se vea afectada la capacidad de respuesta frente a otros antgenos. En lo que se refiere a la eliminacin acelerada de las inmunoglobulinas xenogenicas los anticuerpos se obtienen, generalmente de un ratn?, se han desarrollado procedimientos de humanizacin que reducen notablemente su inmunogenicidad, obviando as este problema. 4.7. Citocinas supresoras: El descubrimiento de citocinas que, en su espectreo de acciones inmunorreguladoras, son preferentemenete supresoras, ha impulsado investigaciones encaminadas a su potencial teraputico. Uno de los candidatos es IL*10, producida por clulas TH2 y tambin por otros tipos celulares, como los macrfagos; esta citocina inhibe la produccin de IL-1, TNF e IL-6, lo que determina la ausencia de seales coestimuladoras y, consecuentemente, el bloqueo de la activacin de clulas T y de la liberacin de Il-2. Sin embargo, el pleitropismo que caracteriza al espectro de accin de las citocinas, in vivo, supone, en principio, una limitacin en las aplicaciones clnicas.

INMUNOPOTENCIACIN
Los estudios sobre la produccin de anticuerpos hicieron observar que ciertas asociaciones de antgenos podran aumentar la respuesta de anticuerpos. Se descubri que los cobayos infectados con tuberculosis producan mas anticuerpos a determinados antgenos que os animales no infectados. Este fenmeno se aplico al desarrollo de vacunas mixtas, y la potenciacin de la respuesta anticuerpo se dio en llamar accin adyuvante. Metchnikoff (1901) fue uno de los primeros investigadores en demostrar que la infeccin debida a unos grmenes poda aumentar la resistencia a infeccin por otros. Hayo dos grupos de agentes capaces de potenciar mecanismos inmunitarios, de forma no especifica: agentes exgenos, muchos de ellos productos o componentes de microorganismos; y agentes endgenos, esto es, mediadores producidos por las propias clulas del sistema inmunitario. Clsicamente, los agentes exgenos usados como inmunopotenciadores se denominaron coadyuvantes de la respuesta inmune (adjuvants), y se definieron por su capacidad para incrementar las respuestas especificas (de anticuerpos o inmunidad celular) frente a antgenos no relacionados con ellos, en los individuos inmunizados con mezclas de antgeno + coadyuvante. La accin de los coadyuvantes es inespecfica, aunque si se administra junto a un antgeno, la respuesta frente a este se vera potenciada. De hecho, muchos de estos agentes pueden ejercer efectos inmunopotenciadores con independencia de la administracin den antgeno; los efectos son comprobables estudiando la respuesta especifica frente a antgenos de prueba, administrados en sitios anatmicamente distintos a los del coadyuvante e incluso separados por un intervalo temporal. Para estos agentes se ha establecido el trmino coadyuvantes sistmicos de la inmunidad. Un efecto importante de los coadyuvantes sistmicos es el incremento inespecfico de la resistencia frente a microorganismos patgenos. La mayora de coadyuvantes sistmicos tienen varias dianas de accin y sus efectos son multiples, muchas veces de sentidos contrarios: un tipo de respuesta (anticuerpos) puede verse potenciado, y otro (inmunidad celular) puede verse suprimido. Incluso una misma respuesta puede verse potenciada o suprimida dependiendo de la dosis que se administre del agente, la va o el intervalo de tiempo transcurrido entre la administracin de un agente y la del antgeno de prueba. Para expresar esto, se utiliza el trmino: Agentes modificadores de la respuesta biolgica o BRM, que expresa el espectro de actividades que pueden tener estos agentes.

Las principales indicaciones de uso clnico de BRM son. Como componentes de vacunas, para incrementar la eficacia inmunogena de los antgenos vacunales. En la inmunoterapia no especifica de determinadas enfermedades tumorales Para restaurar la inmunidad en sujetos inmunosuprimidos por diversas causas (tratamientos antitumorales) Los mecanismos de accin son diversos, aunque hay algunos comunes a la mayora de estos agentes: Facilitacin de la captacin del antgeno por las clulas presentadoras, (vehiculizacion apropiada) Estimulacin de la secrecin de citocinas por macrofagos y linfocitos. Citocinas como IL-1 o TNF-alfa activan el endotelio vascular, lo que determina la unin de leucocitos previa a su salida del compartimiento vascular; la administracin de BRM generalmente incrementa el trafico linfocitario en los rganos linfoides perifricos. Otras citocinas son coestimuladoras y favorecen las respuestas frente a los antgenos que durante ese tiempo entren en contacto con los linfocitos, o la actividad de clulas inespecficas como las NK. Ya sea por el efecto directo sobre las clulas implicadas (macrfagos), o mediante el estimulo de la liberacin de citocinas, muchos BRM incrementan mecanismos de la inmunidad innata, lo que se puede poner de manifiesto por un incremento de la resistencia frente a la primoinfeccion por microorganismos patgenos. 1. BRM EXGENOS O COADYUVANTES Los primeros coadyuvantes se establecieron como consecuencia de las observaciones que relacionaban la induccin de reacciones inflamatorias con la potenciacin e las respuestas de anticuerpos frente a antgenos concretos. 1.1. Coadyuvantes de Freund:

Coadyuvante completo de freund o FCA se diseo con una mezcla que inclua: Una suspensin de Micobacterium tuberculosis muertas por calor. Un vehculo oleoso constituido por aceite mineral Bayol y 15 partes de un agente emulgente llamado Arlacel A.

El antgeno inmunizante se incorpora al FCA; generalmente el antgeno est en vehculo acuoso, formando una emulsin (inestable) con volmenes iguales de antgeno y FCA, que se administra en animales de experimentacin por va subcutnea o intraperitoneal. El vehculo oleoso del FCA, sin micobacterias es tambin un coadyuvante denominado FIA. Tanto el FCA y el FIA causan fuertes reacciones inflamatorias, que dado que el componente mineral no es biodegradable, se cronifican y originan granulomas. La formacin de granulomas es parte del mecanismo de accin coadyuvante, por constituir una mejora en la disponibilidad el antgeno para su captacin por las clulas presentadoras de antgenos. La formacin de granulomas los hace inaceptables en humanos. 1.2. Hidroxido de aluminio:

La inmunogenicidad de los antgenos proteicos aumenta cuando se administran adsorbidos sobre precipitados de hidrxido de aluminio (alumbre). Este coadyuvante se utiliza en la formulacin de vacunas de toxoides bacterianos para su uso en humanos (difteria, ttanos). 1.3. BCG y otras bacterias:

Las siglas BCG (bacilo de calmette y Gurin) designan una cepa de Mycobacterium bovis, atenuada por pases repetidos en medios con bilis. Aunque inicialmente destinada a la vacunacin antituberculosa, esta bacteria es un BRM o coadyuvante sistmico, ya que ejerce inmunopotenciacion sin necesidad de incorporarle fsicamente el antgenos de prueba. Los individuos tratados con BCG ven incrementada, durante cierto tiempo, su capacidad general de realizar respuestas de anticuerpos y de inmunidad celular. Otras bacterias han demostrado poseer actividad BRM es destacar el caso de Propionibacterium acns (Corinebacterium), descrito como potente estimulador del sistema fagocitico-mononuclear y de las respuestas de anticuerpos. 1.4. Muramil Dipeptido

La bsqueda de fracciones responsables de la actividad BRM de las bacterias gran positivas se centro pronto en componentes de su pared y, concretamente en la mureina, encontrndose que la fraccin mnima de

mureina con actividad BRM era el muramil dipeptido o MDP, que induce inflamacin local, estimula los macrfagos y potencia las respuestas de anticuerpos y de inmunidad celular; la produccin de citocinas por las clulas estimuladas, especialmente macrfagos, es crucial para desencadenar estos efectos. Sin embargo, esta molcula presenta efectos colaterales indeseables, principalmente pirogenicidad y somnolencia, muy posiblemente mediados por la liberacin de monocinas proinflamatorias (IL-1). 1.5. Dimicolato de trehalosa

Factor cordn, factor de virulencia de Mycobacterium tuberculosis, componente de la pared, qumicamente es el dimicolato de un disacrido de glucosa, incrementa la resistencia a la infeccin en animales, es sinrgico con la actividad BRM del lpido A. 1.6. LPS y derivados

El lipopolisacarido de las bacterias gran negativas(LPS), consta de tres partes bien diferenciadas el lipido A, parte hidrfoba, insertada entre los fosfolipidos de la membrana externa ; el antgeno R llamado ncleo o core; y el antgeno O, que constituye la parte mas externa de la molcula. El LPS rene diversidad de acciones biolgicas: Es un antgeno timodependiente, de especificidad (antgeno O), compartidos (Antgeno R y lpido A). Es una toxina, capaz de desestabilizar los lisosomas y de activar la va alternativa del complemento; se efecto mas peligroso,, in vivo, es la induccin de Shock toxico. Su actividad reside en el lpido A. Posee actividad BRM, que reside en el lpido A. El LPS estimula a los macrfagos, incrementando la fagocitosis y la secrecin de monocinas (IL-1). Adems el LPS es mitogeno y no activador policlonal para las clulas b. Esto explica su efecto modulador sobre la respuesta de anticuerpos. 1.7. Polisacridos: Sulfato de dextrano,

El dextrano es un polmero extracelular producido por Leuconostoc mesenteroides y otras bacterias. Es un mitgeno de las clulas B; estimula los macrfagos y modula la actividad tanto celular como humoral.

1.8.

Derivados imidazolicos: levamisol, isoprinosina y cimetidina:

El levamisol considerado como agente antihelmntico, se descubro que determina elevaciones de cGMP, favoreciendo as la respuesta linfoproliferativa inducida por mitogenos, estimulando la fagocitosis por macrfagos y neutrofilos. La isoprinosina; es mas activa en la estimulacin de macrfagos, clulas NK y linfocitos T; adems, posee actividad antiviral, a dosis altas, considerndose como BRM. La cimetidina, inhibe la secrecin acida gstrica por bloqueo de los receptores H2, en enfermos con ulceras gastroduodenales, estimula macrfagos, clulas T y a travs de la estimulacin de las clulas TH, potencia la respuesta de anticuerpos. 1.9. Liposomas

Dispersin de lpidos con cabezas polares en el agua, esfricos, con bicapalipidica, atrapan en su interior agua, antgenos en membrana o internos, incrementando as la inmunogenicidad, facilitando la captacin de antgenos por las clulas presentadoras. 2. BRM ENDGENOS: Las citocinas regulan los mecanismos inmunitarios. Son mediadores pleitropicos, una misma molcula es capaz de ejercer un amplio espectro e acciones sobre distintas clulas. Citocinas clonadas, obtenidas por DNA recombinante, facilitando su produccin y su utilizacin como frmacos, sin embrago sus actividades generan efectos colaterales, y su vida media breve limita su utilizacin practica. Dentro de estos tenemos a los interferones, IL-2, citocinas hematopoyticas, etc. 3. FACTOR TRANSFERENCIA. Son completamente naturales y no son vitaminas, no son minerales, no son hierbas. Son elementos inmunolgicos vitales que nos llegan directamente de la madre naturaleza. Cuando una madre amamanta a su hijo, le transfiere su inmunidad al beb toda la informacin que su sistema inmunolgico ha obtenido a lo largo de su vida. Este proceso comienza con la primera leche, denominada calostro. La ms valiosa de las "armas inmunolgicas" que

contiene el calostro son los factores de transferencia. Los cientficos han identificado los factores de transferencia como una parte vital de la habilidad de nuestro sistema inmunolgico para enfrentarse con amenazas externas. Los factores de transferencia tienen tres funciones principales: reconocer, responder, recordar. Los factores de transferencia se han logrado purificar, son obtenidos del calostro, y se han probado individualmente y se encontr que elevaba la actividad de las clulas natural killer en un 103 por ciento sobre los valores base. Cuando el factor de transferencia fue combinado con una serie de factores tmicos, los beta-glucanos de fuentes mltiples, Acemanano e IP6, el resultado fue un incremento sinergstico de la actividad de las clulas natural killer del 248 por ciento sobre los valores base. Esta combinacin de factor de transferencia calostral, factores tmicos y extractos de polisacridos biolgicamente activos fue encontrada ser el producto ms activo probado hasta la fecha. Las clulas inmunes pueden ser separadas en diferentes clases de clulas. Si una sustancia produce respuestas diferentes de clulas inmunes, esto indica que la sustancia es un modulador inmune en vez de un supresor estricto puede conducir al cansancio excesivo del sistema inmune y la supresin inmune estricta puede conducir al compromiso inmune y la ineficacia. Los factoes de transferencia y la combinacin citada anteriormente del factor de transferencia ambas actan como moduladores inmunes y no solamente como estimuladores inmunes. El producto de combinacin tambin retuvo un efecto modulatorio inmune en vez de un efecto estimulatorio inmune estricto. Esto indica el papel dominante del factor de transferencia en el producto de combinacin. Estos hechos dan a conocer el potencial de apoyo que da una nutricin aumentada para el funcionamiento ptimo de un sistema inmune. Los factores de transferencia son pequeos ppticos, compuestos de 40 aminocidos que almacenan toda experiencia del sistema inmunolgico. Estos Aminocidos funcionan igual que las veintisis letras del alfabeto. Cuando ellos entran en contacto con un germen, ellos almacenan las caractersticas de ese germen en particular cambiando la secuencia de los aminocidos. Los factores de transferencia son la inteligencia del sistema inmunolgico. Ellos son vitales en el desarrollo de estrategias del sistema inmunolgico en contra de la enfermedad y los grmenes invasores. Los factores de transferencia almacenan "fotografas qumicas" de virus, bacterias, hongos y parsitos.

Esta informacin es transferida a varias clulas (LT) dentro del sistema inmunolgico. Los factores de transferencia tambin movilizan a las clulas "asesinas naturales" (Natural Killer). Adems ciertos componentes de los factores de transferencia modulan al sistema inmunolgico para mantener el sistema inmune sin atacar el cuerpo y provocar enfermedades autoinmunes, tales como Artritis Reumatoide, Lupus, Diabetes, y otros numerosos padecimientos. Los factores de transferencia educan nuestro sistema inmunolgico acerca de los grmenes antes que ellos invadan el cuerpo, proveyndonos de una ventaja sobre los invasores Los cientficos han descubierto que ciertos animales (mamferos) presentan una correlacin exacta con los factores de transferencia humanos. Los animales que viven de alguna forma "salvaje" estn ms expuestos a una amplia variedad de grmenes y tienen un sistema inmunolgico ms poderoso y efectivo. Los investigadores han encontrado un medio para extraer estos factores de transferencia del calostro en la primer leche, que sirven para fortalecer el sistema inmune de los animales recin nacidos. Generalmente, los animales recin nacidos que no reciben "los factores de transferencia" de la madre mueren muy pronto despus de nacer. Cuando consumimos estos factores de transferencia, recibimos el conocimiento del poderoso sistema inmunolgico de los animales. Nosotros recibimos sus inductores que permiten a nuestro sistema inmunolgico generar una respuesta poderosa para el cncer y los invasores.

BIBLIOGRAFA
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