Leucemia Linfide Aguda no Adulto

Fbio Pires S Santos Hematologista Hospital Israelita Albert Einstein

21/06/2012

Tpicos Introduo Fatores Prognsticos Tratamento LLA Ph-negativo LLA Ph-positivo

Introduo LLA: Neoplasia maligna de linfcitos B imaturos Corresponde a: 12% de todas as leucemias 0.3% de todos as neoplasias malignas Incidncia (EUA): 1.6 casos/100.000 pessoas

Epidemiologia SEER Data

Dados gerados em seer.cancer.gov

Apresentao Clnica
Falncia medular Dor ssea Organomegalia Doena em sistema nervoso central Raramente: eosinofilia, insuficincia respiratria, nodulos pulmonares, derrame pericrdico, ndulos cutneos, neutropenia ciclica

Esquema Diagnstico LLA

MPO negativa TdT

> 20-25% blastos

Positivo

Negativo Ig Sup. MYC Transloc. < 2 marcadores mielide < 2 marcadores linfides Negativo p/ CD3

Imunofenotipagem

2 marcadores mielides positivos < 2 marcadores linfcitos B (CD19, CD79a, CD22, CD10) Negativo p/ CD3

2 marcadores linfcitos B (CD19, CD79a, CD22, CD10) Positivo p/ CD3

LMA

LLA

LAI

Classificao OMS 2008

LLA/LLB-B no classificada de outra forma LLA/LLB-B c/ alteraes genticas recorrentes t(9;22)(q34;q11); BCR-ABL1 t(v;11q23); rearranjo MLL t(1;19)(q23;p13); E2A-PBX1 t(12;21)(p12;q22); ETV6-RUNX1 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH C/ hiperdiploidia C/ hipodiploidia LLA/LLB-T

Swerdlow SH et al, WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 2008 (4th edition)

Tpicos Introduo Fatores Prognsticos Tratamento LLA Ph-negativo LLA Ph-positivo

Fatores Prognsticos Ao diagnstico

Durante tratamento

Fatores Prognsticos ao diagnstico

Idade Contagem de leuccitos no sangue perifrico Imunofenotipagem Alteraes citogenticas e moleculares

Idade
Fator mais importante ao diagnstico

Impacto da idade na sobrevida de LLA contnuo Sem cut-off claro Idade de 35-40 anos usado (arbitrariamente) em estudos clnicos p/ definir alto e baixo risco

Idade e Prognstico em LLA

100 MRC UKALLXII/ECOG E2993 < 20 20-29 30-39 40-49 > 50 N=234 N=301 N=217 N=163 N=108

Porcentagem

75

50

25

45% 44% 34% 23% 15%

0 0

Tempo (Anos)

Rowe J et al, Blood 2005

Leucograma ao diagnstico
30.000/mm3

LLA-B

LLA-T

100.000/mm3

Marcador de doena biologicamente mais agressiva

Imunofenotipagem
Historicamente, um dos fatores prognsticos mais importantes

Essencial p/ diagnstico de LLA

Atualmente Importncia prognstica em LLA-T Menor importncia em LLA-B

CD20 em LLA
Positivo ( 20%) em 47% dos casos em adultos Associado c/ pior sobrevida e maior recidiva

Thomas DA et al, Blood 2009

Imunofenotipagem em LLA-T
Importncia Subtipo por expresso CD1a

Subtipo Timico T Precoce T maduro

Imunofeno sCD3+/-, CD1a+ sCD3-, CD1asCD3+, CD1a-

% 56% 23% 21%

RC 93% 72% 84%

SG 10 a 55% 47% 25%

Risco Favorvel Desfavorvel Desfavorvel

Hoelzer D et al, ASH 2009

Alteraes Citogenticas em LLA-B do Adulto

t(v;11q23) 2% t(1;19) t(9;22) 25% Del(9p) Complexo 19% 7% 4% 7% Hipodiploide/Quase Triploide Alta Hiperdiploidia Normal Outras alteraes
Dados extraidos de Moorman AV et al, Blood 2007

7% 26%

3%

Alteraes Genticas e Moleculares e Prognstico

Alterao Citogentica t(9;22)(q34;q11) t(4;11)(q21;q23) Hipodiploidia baixa (30-39 crom.) Quase Triploide (6078 crom.) Car. Complexo (5+ alteraes) t(1;19)(q21)(p13.3) Hiperdiploidia alta (51-65 crom.) Del(9q) Alterao Molecular BCR-ABL1 MLL-AF4 Mutao IKZF1 expresso BAALC Risco Desfavorvel

Mutao NOTCH1 Mutao FBXW7 -

Dados conflitantes Favorvel

Moorman AV et al, Blood 2007

Deleo/Mutao do IKZF1 e prognstico em LLA-B Ph+

IKZF1 (Ikaros) fator transcrio linfopoiese, localizado cromossomo 7p12 Deleo IKZF1 encontradas em 83% casos LLA Ph+ crianas e 63% casos LLA Ph+ adultos Associados com maior taxa de recidiva e maior probabilidade de bito

Martinelli G et al, J Clin Oncol 2009; Mullighan C et al, Nature 2007

Deleo/Mutao do IKZF1 e prognstico em LLA-B Ph+

Martinelli G et al, J Clin Oncol 2009

Deleo/Mutao do IKZF1 e prognstico em LLA-B Ph-negativo de alto risco

Anlise de pacientes peditricos com LLA-B de alto risco, BCR-ABL1 negativo (leuccitos, infiltrao extranodal, idade, sexo, rearranjo MLL) Delees do IKZF1 em 28.6% pacientes Associao c/ maior recidiva e pior sobrevida Perfil de expresso gnica semelhante aos pacientes c/ LLA-B Ph-positivo
Mullighan C et al, N Engl J Med 2009

Novas mutaes de Quinases em LLA-B BCR-ABL Alto Risco Ph-like

Sequenciamento transcriptoma em 11 casos LLA-B Ph-like e sequenciamento genoma em 2 casos Novas alteraes detectadas: - Rearranjo IGH-CRLF2 - Rearranjo NUP214-ABL1 - Fuso in-frama EBF1-PDGFRB, BCR-JAK2, STRN3JAK2 - Rearranjo IGH-EPOR - Insero ativadora L242 do IL7R
Roberts KG et al, ASH 2011

Fatores Prognsticos Durante Tratamento

1. Resposta a prednisona 2. Doena residual minima 3. Contagem absoluta de linfcitos no momento da recuperao

Resposta a Prednisona
Estudo GIMEMA ALL 0288 794 pacientes com LLA adultos Avaliar impacto prognstico de um curso de 7 dias de prednisona (dose de 20-60 mg/m2 escalonada) Resposta a prednisona: Blastos em SP <1.000/mm3 no D7 boa resposta Blastos em SP 1.000/mm3 no D7 sem resposta

Annino L et al, Blood 2002

Resposta a Prednisona
65% 35% boa resposta s/ resposta

Annino L et al, Blood 2002

Doena Residual Mnima

Fator prognstico relacionado a resposta ao tratamento Sendo usado cada vez mais para avaliar risco em estudos prospectivos Reflete: 1. Biologia da doena 2. Farmacocintica e farmacodinmica em um paciente especfico Poder redefinir fatores prognsticos prtratamento

Doena Residual Mnima na LLA

Preditor mais importante de evoluo Essencial ter metodologia avanada Aplicvel na maioria dos pacientes c/ LLA Momento da aferio importante Presena de DRM forte preditor de recidiva c/ todas estratgias de tratamento TMO alognico pode diminuir, porm no anular, impacto da DRM

DRM em LLA - GMALL

196 pacientes risco padro DRM mltiplos momentos c/ PCR alelo especfico p/ rearranjo TCR ou BCR Tres grupos prognsticos: 1) MRD <10-4 D11/D24 Chance de recidiva 0% Chance de recidiva 2) MRD >10-4 na semana 16 94% 3) Outras combinaes Chance de recidiva ~40%
Brggerman M et al, Blood 2006

DRM em LLA - NILG

Bassan R et al, Blood 2009

DRM em LLA - NILG

Bassan R et al, Blood 2009

Contagem Absoluta Linfcitos D29

Rabin KR et al, Ped Blood Cancer 2011

Tpicos Introduo Fatores Prognsticos Tratamento LLA Ph-negativo LLA Ph-positivo

Tratamento Atual LLA Adulto

Grupo MRC/ECOG CALGB 19802 GIMEMA ALL 0288 GMALL 05/03 GOELAMS 02 Hyper-CVAD JALSG-ALL93 LALA-94 N 1913 163 778 1163 198 288 263 922 Mediana Idade 31 41 27.5 35 33 40 31 33 Ph+ (%) 19 18 22 24 22 17 22 23 LLA-T (%) 20 22 24 21 13 21 26 RC 91 78 82 83 86 92 78 84 SLD em 3-9 a (%) 38 35 29 35 41 38 30 36

Adaptado de Pui C-H et al, N Engl J Med 2006

Princpios Terapia LLA

INDUO PROFILAXIA SNC

CONSOLIDAO INTENSIFICAO

MANUTENO

Induo Terapia LLA-Ph-negativo

Perguntas relevantes

1) Qual protocolo escolher ?

2) Podemos melhorar a taxa de RC (~90%) ?

3) Quo importante atingir RC ?

Induo Terapia LLA-Ph-negativo

Diversos protocolos induo de pacientes c/ LLA Maioria usa induo com 2 fases de tratamento RC 85-95% 4-5% (infeco causa

Mortalidade precoce mais comum)

Induo Terapia LLA-Ph-negativo

Drogas comumente usadas na induo Corticosteride Vincristina Antraciclina Asparaginase Ciclofosfamida Citarabina

Melhorar os resultados de Induo em LLA ?

Pouco provvel que manipulao da induo ir melhorar a taxa de RC morfolgica Potencial para melhorar Resposta molecular (DRM) Novas drogas anticorpos monoclonais

Atualmente, a taxa de cura em LLA depende predominantemente da terapia ps-remisso empregada

Uso de Rituximab em LLA CD20+

Thomas D et al, J Clin Oncol 2010

Induo Terapia LLA-Ph-negativo- HIAE

Esquema Hyper-CVAD modificado + Rituximb 1. Alta taxa de RC (95%) 2. Experincia do servio c/ protocolo 3. Uso rituximab se CD20+ 4. Sobrevida longo prazo (3a) <30 anos: 75% 30-60 anos: 55-65% >60 anos: 20-30%
Thomas D et al, J Clin Oncol 2010

Quo importante atingir RC em LLA ?

Rowe J et al, Blood 2005

Doena em Sistema Nervoso Central Profilaxia

Recidiva em SNC tem prognstico muito ruim Profilaxia essencial Modalidades profilaxias: QT intratecal (MTX, ARA-C, combinaes) QT altas doses sistmica (MTX, ARA-C) Radioterapia em SNC eficaz porm pouco usada em adultos

Doena em Sistema Nervoso Central Profilaxia Hyper-CVAD

Quimioterapias intratecais Ara-C e MTX alternadas Numero intratecais de acordo c/ risco: DHL (1,400 IU/L) Frao clulas G2M+S 14% (citometria fluxo) Baixo Risco (s/ nenhum fator) 6 intratecais Alto Risco (1-2 fatores) 8 intratecais Incidncia Recidiva em SNC 1%
Kantarjian H et al, Cancer 2004

Doena em Sistema Nervoso Central Tratamento

Ocorre em 4-12% pacientes ao diagnstico Tratamento quimioterapia intratecal frequente (2x/semana) +/- radioterapia SNC (nervos cranianos) MRC/ECOG trial- SG 5 anos S/ doena SNC ao diagnstico: 38% C/ doena SNC ao diagnstico: 29% (p=0.03)

Lazarus H et al, Blood 2006

Consolidao em LLA
Ciclos repetidos e curtos de quimioterapia em doses intermedirias/altas Hyper-CVAD: MTX + Citarabina em altas doses Ciclo semelhante a induo Risco mortalidade durante remisso por infeces Cuidado de suporte essencial >60 anos

Manuteno em LLA
Parte crucial do tratamento da LLA Todas tentaivas de eliminar manuteno recidiva Durao pelo menos 2 anos; Hyper-CVAD durao 30 meses POMP: 6-MP administrao noturna MTX em baixas doses Pulsos de VCR e Corticosteride estudos em LLA de criana no sugerem benefcio
Thomas D et al, J Clin Oncol 2010; Conter V et al, Lancet 2007

maior

Intensificao Tardia em LLA

Re-induo tardia Realizada durante fase consolidao, com drogas semelhantes induo Melhora sobrevida LLA peditrica de alto risco: SLE 4 anos: 61% vs. 43% (p=0.008) Duas re-indues melhor do que uma SLE 6 anos: 83% vs. 76% (p=0.04) Hyper-CVAD modificado duas reindues tardias durante manuteno Meses 6 & 18 igual induo Meses 7 & 19 MTX + Asparaginase semanal
Thomas D et al, J Clin Oncol 2010; Lange et al, Blood 2002; Arico et al, Blood 2002

Consolidao c/ TCTH Alognico

Modalidade de tratamento mais potente para todos os pacientes com LLA Menor incidncia de recidiva efeito GVL

nica razo para no oferecer este tratamento p/ todos os pacientes so os risco significantes associados com o procedimento Avaliao RISCO:BENEFCIO

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

P=0.02

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

LLA Adolescente Regime Peditrico vs Adulto

Pais EUA Estudo CCG (P) CALGB (A) Frana FRALLE 93 (P) LALA 94 (A) Holanda DGOG (P) HOVON (A) Italia AIEOP (P) GIMEMA (A) 14-18 15-18 15-20 Idade 16-21 No. 196 103 77 100 47 44 150 95 % RC 96 93 94 83 98 91 94 89 % SLE 5a 64 38 67 41 69 34 80 (2a) 71 (2a)

LLA Adolescente Regime Peditrico vs Adulto

Intensidade de doses maior de drogas no mielosupressoras: Vincristina, Asparaginase, Corticosterides Profilaxia SNC mais precoce e mais intensa (1620 intratecais) Durao mais prolongada manuteno

Protocolo Peditrico em Adultos Jovens (<30 anos) LLA Risco Padro-PETHEMA

Ribera J-M et al, J Clin Oncol 2008

Protocolo Peditrico em Adultos c/ LLAGRAAL 2003

Sobrevida Global Risco Padro (MRC/ECOG) em 3 anos: 76%

Huguet F et al, J Clin Oncol 2008

LLA Ph-negativo Alto Risco-Como Eu trato

Induo + Consolidao + Profilaxia/Tratamento SNC

RC

TMO Alognico (MRD ou MUD)

Citogentica alto risco S/ resposta Pred Demora p/ RC LLA-B CD20+ LLA-T CD1aLinfopenia Leucocitose

S/ RC

Resgate

Idade<40-60

Idade>40-60

Mieloablativo

RIC

TMO Alo (MRD, MUD, SCUP, Haplo)

LLA Ph-negativo Risco Padro-Como Eu trato

Induo + Consolidao + Profilaxia/Tratamento SNC- Protocolo Peditricos, R-Hyper-CVAD RC

DRM

DRM-Alto Risco

DRM-Baixo Risco

No tenho DRM/No ajuda

TMO Alo

Cons. e Manut.

Cons. e Manut. (Prot. Ped) ou TMO Alo (MRD)

Dados Ps-Recidiva

Porque transplantar em 1 remisso ?

Porque no guardar o TMO para uma segunda remisso, caso o paciente recidive ?

Dados Ps-Recidiva

Porque transplantar em 1 remisso ?

Porque no guardar o TMO para uma segunda remisso, caso o paciente recidive ?

Dados Ps-Recidiva

Porque transplantar em 1 remisso ?

Porque no guardar o TMO para uma segunda remisso, caso o paciente recidive ?

Tpicos Introduo Fatores Prognsticos Tratamento LLA Ph-negativo LLA Ph-positivo

LLA Ph-positiva
Historicamente, a principal de TCTH alognico em primeira remisso Taxas de cura de 25-50%

Surgimento de imatinib alterou o cenrio da LLAPh-positiva Aumento taxas RC e molecular mais pacientes encaminhados p/ TMO Aumento sobreviventes sem TMO

LLA Ph-positiva
Questes relevantes na era dos TKI 1) Induo Como combinar TKI c/ quimioterapia ? H necessidade de se usar quimioterapia ? Qual TKI escolher ? 2) Ps-Induo Na era dos TKI, h necessidade de se realizar TCTH alognico p/ pacientes c/ LLA Ph-pos ?

LLA Ph-positiva- Alternar TKI vs TKI Concomitante a QT- GMALL

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 7% 5% 26% 27% 19% Alternado Concomitante Incidncia Resposta Molecular Completa 52%

Wassmann B et al, Blood 2006

LLA Ph-positiva- Hyper-CVAD + Dasatinib vs Dasatinib + Prednisona

60% 50% 44% 40% 30% 22% 20% 10% 0% RMM/RMC
Foa R et al, Blood 2009; Ravandi F et al, Blood 2011

Incidncia Resposta Molecular Maior/Completa c/ 3 semanas

Dasatinib+PRD Hyper-CVAD+Dasatinib

LLA Ph-positiva
Qual TKI escolher ? Imatinib ainda TKI de primeira linha p/ LLA Phpositiva Dasatinib em SNC TKI de escolha p/ resgate; penetra

Nilotinib poucos estudos, no aprovado p/ esta doena

LLA Ph-positiva- Principais Estudos c/ Imatinib

Grupo MDACC JALSG GMALL GRAAL PETHEMA NILG MRC/ECOG N 54 80 92 45 30 59 175 Dose 600 600 400-600 600 400 600 600 RC (%) 93 96 95 96 90 92 77 TMO (%) 33 61 77 48 70 63 45 SG (%) 33-57 (3a) 75 (1a) 36-43 (2a) 65 (1.5a) 30 (4a) 38 (5a) 43 (3a)

Adaptado de Fielding AK, Blood 2010 e Thomas DA et al, ASCO 2010

LLA Ph-positiva- Principais Estudos c/ Imatinib

Adaptado de Fielding AK, Blood 2010 e Thomas DA et al, ASCO 2010

LLA Ph-positiva- Ainda precisamos de TMO ?

Fielding AK, ASH 2010

LLA Ph-positiva-Concluses
Imatinib permite uma maior taxa de resposta completa e molecular e deve ser utilizado Esquemas c/ QT e Imatinib concomitante devem ser o padro Incidncia de recidiva ainda alta apenas com tratamento QT + imatinib porm Recidiva frequentemente associada c/ mutaes BCR-ABL T315I

LLA Ph-positivo-Como Eu trato

Induo + Consolidao + Profilaxia/Tratamento SNC + Inibidor TK

Doador Tolera TMO

S/ doador Nao tolera TMO

TMO Alognico (MRD ou MUD) MRD+ (pr ou ps)

Manut. Com TKI

MRD-

TKI manut.

Observar vs Manut. TKI

LLA o Futuro
Formulao novas drogas antigas Vincristina Liposomal Novos anticorpos monoclonais Inotuzumab (Anti-CD22) Blinitumomab (Anti-CD19) Novos inibidores de enzimas Ponatinib Inibidores da DOT1L p/ Leucemia MLL Estratificao MRD c/ Next Gen Seq

Obrigado!!!! fabiopss@einstein.br