ANTIMICRO BIANOS

ENFERMEDADES INFECCIOSAS 2012 UM

BASES DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

La seleccin racional de la terapia antimicrobiana apropiada es el resultado de un proceso secuencial. En primer lugar el diagnstico clnico, que orienta sobre la naturaleza infecciosa y su localizacin. El paso siguiente es establecer un diagnstico etiolgico mediante muestras para su estudio por el laboratorio de microbiologa. An en ausencia de un diagnstico especfico, basndose en la informacin clnica y en el conocimiento de los principales microorganismos implicados en la produccin de infecciones, puede establecerse un diagnstico etiolgico. Esto resulta crtico para poder seleccionar un tratamiento emprico adecuado, en los casos en que no es factible el diagnstico microbiolgico o cuando la gravedad del caso no admite demora para el inicio de la teraputica.
Sensibilidad del agente causal a los antimicrobianos

Es obligado estudiar la sensibilidad a diferentes antimicrobianos potencialmente tiles para evitar fracasos teraputicos por resistencia del agente. Se considera que un microorganismo es sensible cuando se puede conseguir concentraciones del antibitico en el foco de infeccin superiores a las que causan la lisis o la inhibicin del crecimiento. Los niveles alcanzables pueden variar en funcin de la localizacin de la infeccin, la farmacocintica del antibitico y la dosis usada, conociendo lo lmites del efecto txico.
Mtodos de estudio de la sensibilidad bacteriana

Los mtodos que permiten estudiar in vitro la sensibilidad bacteriana pueden ser: Mtodos cualitativos: clasifican a los microorganismos en sensibles, moderadamente sensibles y resistentes. Mtodos cuantitativos: determinan la menor concentracin del frmaco que inhibe el crecimiento (concentracin inhibitoria mnima, CIM) o produce una reduccin del 99,9% de la poblacin bacteriana (concentracin bactericida mnima, CBM). El mtodo ms sensillo y de menor coste sigue siendo la determinacin cualitativa por difusin, en la que se utilizan discos de papel impregnados de concentraciones conocidas de cada uno de los antimicrobianos que se desea probar, depositados en la superficie de un medio de cultivo previamente sembrado

con un inculo estandarizado; se crean un gradiente de concentraciones que se traduce al cabo de 18 horas de incubacin a 37C en la formacin de halos de inhibicin del crecimiento bacteriano.
Factores que influyen en la eleccin del antimicrobiano ms adecuado

La eleccin final del antimicrobiano que muestra actividad in vitro, debe tener en cuenta los factores del husped, la localizacin de la infeccin y las caractersticas del frmaco. Entre los factores del husped se debe considerar: a) Antecedentes de reacciones adversas b) Variaciones en la fisiologa normal: dependen de la edad del paciente, las modificaciones en la absorcin y biodisponibilidad o en la metabolizacin y excrecin. c) Anormalidades genticas o trastornos metablicos d) Estado de la funcin renal y heptica e) Embarazo y lactancia: limitan el uso de algunos antimicrobianos para evitar efectos nocivos sobre el feto y el nio. Sin dudas, el factor determinante para la eleccin adecuada de la terapia antiinfecciosa es la localizacin de la infeccin, ya que el objetivo es conseguir niveles del antibitico superiores a la CIM del agente en el foco de infeccin. Se elegirn la dosis y la va de administracin ms adecuadas. El carcter intracelular obligado o facultativo de algunos microorganismos, condiciona tambin la eleccin de antimicrobianos capaces de atravesar las membranas.
Asociaciones de antimicrobianos

En la mayora de las infecciones la monoterapia puede conseguir el xito teraputico. La utilizacin combinada de antimicrobianos puede tener resultados indeseables: toxicidad y efectos adversos, antagosnismo, incremento del coste, etc. La terapia emprica de infecciones en pacientes de riesgo elevado puede iniciarse con una asociacin, a la espera de resultados microbiolgicos que permitan ajustar el tratamiento. En algunas situaciones clnicas bien definidas se ha comprobado la existencia de sinergia entre dos antimicrobianos, casi siempre betalactmico y un aminoglucsido.

ANTIMICROBIANOS

Los trminos antibitico, quimioterpico y antimicrobiano se usan a menudo como sinnimos para designar a los compuestos qumicos que son capaces de inhibir el crecimiento o destruir a algunos microorganismos. El nombre antibitico suele reservarse para las sustancias qumicas que son capaces de inhibir el crecimiento otros microorganismos, mientras que se designan como quimioterpicos los productos con actividad antimicrobiana obtenidos por sntesis qumica. En la actualidad se tiende a utilizar el trmino antimicrobiano para designar a todas las sustancias dotadas de actividad antimicrobiana, con independencia de su origen natural o sinttico.
Mecanismo de accin: bacteriostticos y bactericidas

Para que los antimicrobianos puedan usarse en quimioterapia es obligado que se renan la doble condicin de ser eficaces a dosis bajas y selectivos en su accin, de modo que produzcan el efecto inhibidor deseado sobre los microorganismos sin producir lesin al husped. De acuerdo con el resultado de su accin sobre los microorganismos, los antimicrobianos suelen clasificarse en dos grandes grupos: bacteriostticos y bactericidas. Bacteriostticos: tienen efecto inhibidor del crecimiento de los microorganismos, que es reversible, ya que cuando cesa la accin del frmaco, puede recuperarse el metabolismo. Bactericidas: interfieren en estructuras o funciones esenciales para la vida del microorganismo, de forma irreversible.

La erradicacin de la infeccin cuando se utiliza un agente primariamente bacteriosttico, requiere una participacin ms activa de los mecanismos defensivos del husped. Es por ello que en las infecciones ms graves y en los pacientes inmunodeprimidos se prefiere la utilizacin de antimicrobianos bactericidas.
Efecto postantibitico

En el seguimiento del crecimiento de microorganismos expuestos a la accin de antimicrobianos durante perodos determinados de tiempo, es posible comprobar la persistencia en la inhibicin del crecimiento bacteriano de los supervivientes en medio libre de antibitico. Este efecto postantibitico es variable en su duracin, dependiendo de la combinacin microorganismo antimicrobiano que se trate.

MECANISMO DE ACCIN ANTIMICROBIANO Y RESISTENCIA BACTERIANA

Los principales mecanismos de accin de los antimicrobianos son: inhibicin de la sntesis de los constituyentes de la pared celular, alteracin del funcionamiento de la membrana citoplasmtica e inhibicin de la sntesis de protenas o de los cidos nucleicos. Antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared celular Su actividad antibacteriana est ligada a la presencia del anillo betalactmico. Se distinguen dos grandes grupos: penicilinas, con un anillo tiazolidina, y cefalosporinas, con un anillo dihidrotiazida. Los monobactmicos estn constituidos por un anillo betalactmico monocclico. Producen una inhibicin de la sntesis de la pared celular como consecuencia de su unin a las protenas fijadoras de penicilina (PBP) esenciales. Este bloqueo se sigue de lisis por la activacin de enzimas autolticas de la propia bacteria (efecto bactericida). Aunque no han de penetrar la membrana citoplasmtica para unirse a sus dianas especficas, los betalactmicos deben atravesar la pared celular. En las bacterias gramnegativas deben atravesar la membrana externa, que por su carcter hidrfobo, plantea dificultades al paso de molculas hidrfilas. La presencia de canales proteicos, las porinas, resulta esencial para franquear esta estructura. Para llevar a cabo su actividad requieren que las bacterias se encuentren en fase de crecimiento, por lo que no deben asociarse a antibiticos bacteriostticos. Inducen un efecto postantibitico corto en bacterias grampositivas y, excepto los carbapenemes, tienen un efecto postantibitico nulo o insignificante sobre las bacterias gramnegativas. Este dato obliga a respetar con rigor los intervalos de administracin entre dosis. La resistencia adquirida a los betalactmicos puede obedecer a tres mecanismos distintos: 1. Impermeabilidad de la pared por mutaciones: afectan la sntesis de protenas de membrana externa o del lipopolisacrido de bacterias gramnegativas. 2. Modificacin de la afinidad de las PBP por el antibitico: es ms frecuente en los grampositivos y puede deberse a la modificacin de un PBP preexistente que reduce la afinidad por el antibitico; al aumento en la produccin de una PBP esencial que necesita cantidades muy superiores de antibitico para su saturacin; o a la sntesis de una nueva PBP con una reducida afinidad por el betalactmico. 3. Hidrlisis del anillo betalactmico por accin de betalactamasas: es sin dudas el mecanismo ms frecuente y extendido de resistencia a los betalactmicos.

Los mecanismos de transferencia horizontal de material gentico posibilitan la difusin de plsmidos y no slo entre cepas de la misma especie sino incluso entre gneros diferentes. De acuerdo con su espectro de inactivacin, las betalactamasas se han subdividido en dos grandes grupos: penicilinas y cefalosporinas. La vancomicina y la Teicoplanina inhiben la sntesis del peptidoglicano en un paso metablico previo al de los betalactmicos, mediante la formacin de un complejo con el dipptido terminal D-alanil-D-alanina. De modo secundario, parecen alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmtica e interferir en la sntesis de RNA. El tamao de la molcula impide su penetracin a travs de la membrana externa de los gramnegativos de modo que su espectro incluye slo grampositivos. La resistencia adquirida se produce esencialmente en Enterococcus. Acta tambin en una etapa precoz de la sntesis de precursores del peptidoglicano impidiendo la formacin de N-acetilmurmico. Antibiticos activos sobre las membranas La polimixina B y la polimixina E son pptidos con un extremo liposoluble y otro hidrosoluble en su molcula, lo que les permite fijarse en los fosfolpidos y lipopolisacridos de las membranas interna y externa de bacterias gramnegativas y, por un mecanismo tensioactivo, desorganizan la membrana permitiendo la prdida de componentes esenciales, lo que conduce a la lisis. Antibiticos inhibidores de la sntesis proteica . Actan sobre una fase inicial de la sntesis proteica. Se unen a la protena S16 de la subunidad ribosmica 30S. Impidiendo la unin del formilmetionil-tRNA con el sitio P del ribosoma. Adems, producen un bloqueo del sitio A que impide la iniciacin elongacin de la cadena polipeptdica. Su efecto es bacteriosttico y tienen un espectro amplio. El mecanismo de resistencia ms difundido, depende de la sntesis de protenas de membrana que bombean el antibitico del interior del citoplasma impidiendo alcanzar concentraciones inhibitorias. La combinacin de su interferencia sobre la sntesis proteica y las alteraciones provocadas en la membrana justifican su accin bactericida. La penetracin inicial de estos antibiticos a travs de la membrana es muy escasa; las molcula que consiguen penetrar se unen a receptores proteicos de la subunidad 30S e interfieren en la unin del mRNA con los ribosomas, provocando errores en la lectura del cdigo gentico, que llevan a la formacin de complejos anormales en la iniciacin y se traducen en la sntesis de protenas anmalas. Las protenas no funcionales sintetizadas se enclavan en la membrana formando canales que permiten el paso de nuevas molculas de aminoglucsidos; se crea un estado de excitacin en la membrana que cataliza el transporte activo y garantiza elevadas concentraciones intracelulares del antimicrobiano. La anaerobiosis interfiere en el mecanismo de

penetracin y explica la inactividad de estos antimicrobianos sobre microorganismos y condiciones anaerobias. Tienen un notable efecto postantibitico, sin mayor riesgo de nefrotoxicicidad u ototoxicidad. El mecanismo de resistencia ms frecuente depende de la produccin de enzimas modificantes capaces de inducir reacciones de fosforilacin o adenilacin sobre radicales hidroxilo y reacciones de acetilacin sobre radicales amino. Con menor frecuencia la resistencia depende de mutaciones cromosmicas que afectan la diana (protenas o RNA ribosmico), el transporte (respiracin) o penetracin (protenas de membrana externa). Aunque diferentes en su estructura qumica, tienen un mecanismo de accin parecido. Penetran en el citoplasma por difusin pasiva y se unen a la subunidad ribosmica 50S interfiriendo en la sntesis proteica en diferentes momentos segn el antimicrobiano considerado. Producen un bloqueo del metabolismo que afecta el crecimiento y la divisin y, si se mantiene, puede permitir la activacin de sistemas autolticos. Por esto, su efecto (primariamente bacteriosttico) puede ser bactericida, dependiendo de su concentracin en el foco, el agente, la densidad de la poblacin microbiana y la fase de crecimiento. La mayora de las cepas resistentes sintetizan metilasas que inducen un cambio conformacional en el rRNA 23S. Esta modificacin enzimtica de la diana reduce la afinidad antibitico ribosoma y confiere resistencia constitutiva o inducible. Menos frecuentes son las mutaciones ribosmicas que afectan a diferentes protenas diana. Finalmente la resistencia puede deberse a la sntesis que, funcionando como bombas de eflujo, mantienen concentraciones intracelulares de antibitico inferiores a las requeridas para unirse a los ribosomas. Produce una interrupcin de la sntesis proteica en la subunidad 50S, inhibiendo la funcin peptidiltransferasa a la par que interfieren en el sitio A del ribosoma. El mecanismo ms importante de resistencia es la inactivacin enzimtica por acetiltransferasa de naturaleza plasmdica o cromosmica, y la produccin de la protena Cml A. Antibiticos inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos Tras fijarse a una de las subunidades de la RNA-polimerasa dependiente del DNA, bloquean la transcripcin del cdigo gentico. La resistencia se debe siempre a mutaciones cromosmicas de la diana y tiene una frecuencia elevada. Interfieren en la sntesis del cido flico y derivados por inhibicin competitiva con los sustratos naturales de las enzimas dihidropteroato-sintetasa (sulfamidas) y dihidrofolato-reductasa (trimetoprima). El bloqueo de esta va metablica interfiere en la sntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminocidos. El clotrimazol debe su accin a un bloqueo secuencial sinrgico sobre la misma va metablica. La resistencia a sulfamidas por mutaciones cromosmicas puede deberse a hiperproduccin del sustrato y a la sntesis de dihidropteroato-sintetasa con baja afinidad por sulfamidas o en cantidad anormalmente elevada.

Actuando sobre la DNA-girasa, interfieren en la replicacin del DNA bacteriano. Este sistema enzimtico desempea un papel esencial en los procesos de enrollamiento y desenrollamiento del DNA. Las nuevas quinolonas fluoradas han ampliado notablemente tanto el espectro como las indicaciones de su utilizacin, son rpidamente bactericidas y tienen efecto postantibitico. Hay al menos tres mecanismos mediadores de resistencia cromosmica a quinolonas. El ms importante obedece a mutaciones en la subunidad A de la DNA-girasa y confiere resistencia de alto nivel a las quinolonas clsicas y de bajo nivel a fluorquinolonas.
Control de la resistencia a los antimicrobianos

La resistencia de los microorganismos, es un problema, aunque acentuado en los agentes productores de infecciones nosocomiales, que est afectando cada vez ms a microorganismos productores de infecciones de origen comunitario. As es previsible que el desarrollo de resistencia frente a un antibitico considerado hasta entonces de eleccin para una infeccin especfica o que constitua el tratamiento emprico razonable de un sndrome determinado, se traduzca en un incremento de fracasos teraputicos y por consiguiente, de la mortalidad o las complicaciones. Por todo ello, se hace cada vez ms patente la necesidad de implementar mtodos destinados a controlar y prevenir la resistencia antibitica. Como ya se ha comentado, la terapia combinada puede limitar la seleccin de cepas resistentes, pero al elevado precio de incrementar tanto el coste como la aparicin de reacciones adversas. Un uso prudente y racional de los antimicrobianos, junto a una reduccin de su aplicacin inapropiada, contribuiran a mejorar el estado del problema.