Examen FCM II 2010

UIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICIA

Curso

FUDAMETOS CIETFICOS
DE LA MEDICIA II

TEMARIO RESUELTO
EXAME DE PRIMERA OPORTUIDAD

Edicin General
Alfredo Parra Lucares

2 Medicina

2010

IDICE

Captulo I: Excitabilidad. 4

Captulo II: eurociencias..29

Captulo III: Fisiologa Endocrina.........................70

Captulo IV: Fisiologa Digestiva..................119

Captulo V: Bioenergtica y Metabolismo....................171

Captulo VI: Fisiologa Cardiovascular...................202

Captulo VII: Fisiologa Renal..........................235

Captulo VIII: Fisiologa de la Sangre y del Sistema Respiratorio..267

Captulo IX: Inmunologa Bsica.314

Captulo I

EXCITABILIDAD

Agradecimientos a
Guillermo Reyes Reyes

4
EXAME FCM II Captulo I: Excitabilidad

Resistencia de la membrana en reposo (Rm): Es una medida de la oposicin de la membrana (incluyendo
los canales que posee) al paso de corriente y depende de las propiedades de esta para un rea determinada
por lo que se mide en * . Esta propiedad depende de la densidad (nmero de canales por unidad de
rea) y conductancia de los canales inicos pasivos. El inverso de la resistencia es la conductancia.
Capacitancia de la membrana (Cm): La bicapa lipdica es una capa aislante muy delgada entre 2
soluciones conductoras, lo que le permite separar y almacenar cargas, comportndose como un
condensador elctrico con una capacidad de membrana. Gracias a esto el potencial de membrana, que
debiese cambiar en forma directamente proporcional con la intensidad de corriente( ) y de
manera instantanea, lo hace con un retardo en el proceso, que es el tiempo necesario para que el
condensador logre su carga maxima (en un tiempo teoricamente infinito).

FIG: Diferentes intensidades de
corriente (A1) y las correspondientes
respuestas en el potencial de membrana
(A2)

Esta depende de forma inversamente
proporcional a la separacin de cargas
(grosor de la membrana que es
prcticamente constante en casi todas ellas) y directamente proporcional al rea de la membrana.

= constante dielctrica A= rea d=grosor de la membrana
La membrana plasmtica es un condensador y una resistencia conectados en paralelo, lo que permite
describirla en trminos de circuitos elctricos equivalentes. La bicapa lipdica acta como aislante (lo que
le da la caracterstica de poseer capacitancia) y el citoplasma como medio conductor (lo que le otorga la
capacidad de resistencia).

EXCITABILIDAD
PREGUNTA 1
Propiedades elctricas pasivas (Rm, Cm, Ra) y su relacin con la conduccin (Tau, Lambda y velocidad de conduccin) de
las seales elctricas en una neurona.

5

Resistencia axial intracelular (Ra): Depende de manera directamente
proporcional a la longitud del axn y de las dendritas desde el punto de
despolarizacin (inyeccin de corriente) y de manera inversa al dimetro del
axn
En base a estas propiedades se pueden determinar 2 constantes, que son =
Rm x Cm (cte. de tiempo) y = (cte. de espacio) siendo la
resistencia de un cubo de 1 y el radio del axon

Constante de tiempo: = R
m
C
m
, a menor , mayor velocidad de propagacin del potencial de accin.
Es el tiempo que se demora el condensador en alcanzar el 63% de su voltaje final (yo sea este mayor o
menor que su voltaje inicial), la C
m
en distintas membranas es constante para una misma rea (1uF/cm
2
),
lo que vara es la R
m
.

Constante de espacio: Es la distancia a la cual el potencial de membrana inicial ha cado hasta el 37%
de su valor inicial. A mayor , propago ms lejos; Si , la corriente prefiere irse por la Rm, entonces, la
distancia de propagacin es menor. Si Rm, la corriente se va a ir por la y avanza ms la propagacin
(aumenta )

6

El dimetro tambin influye en la propagacin. En axones con igual Rm y distinto dimetro, el axn de
mayor dimetro, tiene menor Ra , mejor conductancia, mayor velocidad de conduccin, mayor , lo que
implica una mayor distancia de propagacin del impulso y que el potencial decae ms lentamente en el
axn ms grande. Es distinta en axones de distinto dimetro.

Velocidad de propagacin: vara inversamente con el producto de Ra x Cm. Si este producto es menor, la
velocidad aumenta y el potencial de accin se propagar ms rpido.
Conductancia: a mayor conductancia interna (1/Ra), mayor velocidad.
Resistencia: a mayor Rm y menor Ra, mayor velocidad.
Dimetro: a mayor dimetro, menor Ra, por lo tanto, cuesta menos que se propague el impulso.
Capacitancia: a mayor Cm, menor velocidad de propagacin, porque la membrana demora ms tiempo en
cargarse.
Mielinizacin: hace que el impulso recorra ms distancia en menos tiempo, porque, Rm, Cm y .

Esta se puede modificar de 2 maneras, la primera es aumentando el radio (por la disminucin de Ra en
mayor proporcin que el aumento de Cm lo que disminuye Ra x Cm, aumentando la velocidad de
propagacin) como lo hace el axn gigante del calamar y la otra es mielinizando los axones lo que
disminuye la capacitancia (al aumentar el grosor de la membrana disminuye Cm y con ello Ra x Cm), y
permite la conduccin saltatoria (Nodos de Ranvier).

Mielinizacin: vaina de mielina produce una velocidad de conduccin mucho mayor que la de las fibras
amielnicas del mismo dimetro y tambin permite propagar la conduccin ms lejos.
Vaina de mielina:
1) Rm,
2) la capacitancia del axn (ms distancia entre las ''placas'' de la membrana, RC)
Restringe la generacin de potenciales de accin a los nodos de Ranvier.

Amielnico mielnico

Conduccin continua (en cada punto) saltatoria

Velocidad menor:, Rm, mayor: ,Rm,

Capacitancia mayor:< grosor membrana menor: > grosor membrana.

Eficacia metablica +bombas Na-K ATPasa Na-K ATPasa solo
Nodos de Ranvier.

7

Si la clula solo fuera permeable a un ion el potencial de membrana de esta dependera del potencial de
equilibrio de l. Este potencial para un ion (E) est determinado por 2 variables que son su gradiente de
concentracin y la diferencia de potencial elctrico. Si un in difunde a favor de su gradiente qumico, en
un caso hipottico, hacia el exterior de la clula (est ms concentrado dentro de la clula) y este tuviera
una carga positiva (caso del K+), como resultado de ello, la parte externa de su membrana acumula una
carga positiva debido al ligero exceso del catin, que se movi por la diferencia de concentracin, y la
interna una carga negativa debido al dficit de este catin (y la presencia de aniones en la clula). Como
las cargas son opuestas estas se atraen y se renen localmente en torno a la membrana con lo que la
difusin del catin se autolimita debido a la generacin de una diferencia de potencial elctrico negativa
adentro y positiva afuera, mientras ms del catin fluya por gradiente de concentracin ms grande se
har la diferencia de potencial elctrico. Como este ejemplo es con un catin esta diferencia de potencial
elctrico se opone a la salida de este.

Una vez que la difusin del ion ha alcanzado cierto punto se desarrolla un potencial a travs de la
membrana en el cual la fuerza desarrollada por el potencial elctrico est en perfecto equilibrio con la
fuerza qumica, en estas condiciones el movimiento del in hacia afuera y hacia adentro de la clula son
iguales (flujo de entrada = flujo de salida y adems el flujo neto = 0). Este potencial recibe el nombre de
potencial de equilibrio (E) y si la clula solo es permeable a ese ion determina el potencial de membrana.
(En el caso del sodio es cercano a los -75 mV).
La frmula para obtener el potencial de equilibrio de un ion es la ecuacin de Nernst

R constante de los gases, T en kelvin, z valencia del ion,
F constante de Faraday y Xe y Xi concentraciones extracelulares e intracelulares del ion

Es diferente a la ecuacin de Goldman (G-H-K) debido a que como solo hay una permeabilidad y esta
est tanto en el denominador como el numerador esta se elimina pero esto solo se puede hacer cuando
trabajamos con un ion
PREGUNTA 2
Potencial de Equilibrio (E) para un in

8

Todas las clulas tienen su potencial de membrana (Vm) establecido y caracterstico, siendo de gran
importancia para realizar sus funciones metablicas normalmente. El Vm se establece en base a la
separacin de cargas (diversos iones) por la membrana plasmtica, generando una gradiente elctrica
entre el medio intracelular y el medio extracelular siendo permeables para algunos de ellos en
proporciones distintas (membrana semipermeable o permeabilidad selectiva). Explicando con un ejemplo:
Si ahora tenemos una membrana que es solo permeable a catin y tenemos una sal disuelta (anin +
catin) en distintas concentraciones en los compartimentos (LEC y LIC), el catin tender a difundir a
favor a su gradiente qumico. Esto generar un exceso de cargas positivas en un lado con respecto al otro,
generando un potencial negativo
Ahora no solo existe el gradiente qumico, sino que tambin hay un gradiente elctrico opuesto dado por
esta separacin y exceso de cargas. Si transcurre ms tiempo difundirn mas cationes y el gradiente
qumico se ir haciendo menor y el gradiente elctrico mayor, hasta llegar a un punto de equilibrio en que
se iguala en magnitud el gradiente qumico y elctrico. Esto genera una diferencia de campo elctrico. Si
no se produce alguna perturbacin en el sistema esto podra mantenerse.
Cuando la clula esta en un estado de reposo, al Vm se le designa con el mismo nombre, potencial de
reposo (Vr). La magnitud de este est dado principalmente por las diferencias de concentracin de los
distintos iones en el LIC y el LEC (Vm=Vi-Ve). Genricamente se dice que Ve=0, por lo que Vm=Vi).
Esto es mantenido gracias a la existencia de canales llamados de reposo y regulados, estando siempre
abierto los de reposo y los regulados cerrados. Los canales regulados aumentan su probabilidad de
apertura por 3 factores: Cambios en el Vm (canales voltaje dependientes), enlace de ligandos o cambios
en la tensin de la membrana. Estos cambios en la probabilidad generan un cambio en el flujo de estos
iones, definindose convencionalmente la direccin del flujo como el movimiento neto de cargas positivas
(cationes).

En el fondo el cambio del Vm se da por cambios en las permeabilidades de distintos iones en la
membrana, o sea, hay un cambio en las conductancias. Por ejemplo en una neurona, el Vm flucta entre -
40 y -90 mV. Cada in (Na, K, Cl), segn la ecuacin de Nernst, tiene un potencial de equilibrio (E
X
). En
el equilibrio Vm = Ex para si es que la membrana es permeable a un solo in, pero cuando hay varios
cada in tender a que el Vm se aproxime lo ms posible a su potencial de equilibrio. Cuanto ms
permeable es la membrana a un in particular, mayor es la fuerza con que ste tratar de que el Vm tienda
a su potencial de equilibrio. En una membrana real, en reposo:

Permeabilidad al Cl 0 Permeabilidad al Na es muy baja. Permeabilidad al K es muy alta.
Ex para el Cl=-60mV Ex para el Na=+55mV Ex para el K=-75mV

PREGUNTA 3
Variables que determinan el potencial de membrana de una clula y mecanismo de accin.

9

El Vm es muy similar al potencial del K, pero ligeramente menos negativo que este. Esto refleja el hecho
de que la permeabilidad al Na en reposo aunque es pequea, no es cero, por lo que afecta en el potencial
de membrana.
Al voltaje del potencial de reposo el movimiento neto de carga es 0. El Vm no es exactamente igual al
potencial de equilibrio de ninguno de los iones permeables, ningn in individual se encuentra en
equilibrio pero en sistema en general lo est. Por lo que el Vm de esta neurona es una ponderacin del
equilibrio de todos los iones que existen entre el LIC y el LEC. Esto se puede calcular por medio de la
ecuacin de Goldman basndose en las conductancias individuales de los iones:
58 es el producto de RT/F incluyendo la transformacin de ln a log. 2 quiere decir extracelular y
1 intracelular.

(Si les preguntan esta respondan la anterior tambin pa hacerla ms completa)

Segn lo visto anteriormente el potencial de reposo se construye en
base a la permeabilidad diferencial de los iones que se encuentran en
el medio intra y extracelular. Depende en su estado estacionario, de las
concentraciones de los iones y de la permeabilidad que ellos tienen. De
esta manera se define segn la ecuacin de Goldman-Hodskim-Kats:
ex Cl k in na
in Cl ex k ex na
Cl P in K P a P
Cl P K P a P
ZF
RT
Vm
] [ ] [ ] [
] [ ] [ ] [
ln
+ +
+ +
+ +
+ +
=
Basado en que los iones que tienen mayor permeabilidad en la membrana son estos tres y que las dems
son despreciables. De esta manera aquel in que tenga mayor permeabilidad ser quien tendr mayor
influencia sobre el potencial de reposo, esto es, el potencial de reposo ser similar al valor del potencial de
equilibrio para ese in. En trminos elctricos:
Cl k na
Cl Cl k k na na
G G G
G E G E G E
Vm
+ +
+ +
= G=conductancia

Los canales son estructuras complejas como cualquier protena y son
protenas de membrana que tienen un rasgo en comn: para que una
molcula difunda a travs de una membrana debe disolverse en la
membrana (interaccin), de tal manera que en una membrana que solo
sea de fosfolpidos se facilita mucho la difusin de una molcula que
no puede (o gasta mucha energa) interactuar con los canales inicos.
PREGUNTA 4
Ecuacin de G-H-K
PREGUNTA 5
Canales inicos en el sistema nervioso y msculo, estructura y determinantes moleculares de su funcin.

10

Lo que hacen los canales inicos es proporcionar un ambiente (poro) que permite la interaccin de un
in con la membrana, y a travs de esto, difundir por la membrana. La estructura del poro de un canal
inico determina 2 propiedades importantes: selectividad (que iones pueden pasar) y conductancia
(cuantos iones pueden pasar por unidad de tiempo). Estas 2 propiedades son una especie de caracterstica
nica de cada canal.
En la estructura de un canal de potasio podemos observar como un diagrama de cintas cortado por la
mitad. El poro del canal no es un hoyo a travs del cual pasan partculas, sino que es una serie de
aminocidos: glicina, tirosina, lisina treonina y valina, en este caso, que exponen residuos hacia el
conducto central. El in potasio entonces, interacta con estos residuos. Recordar que los iones en
solucin se encuentran hidratados, por lo que estos aminocidos reemplazan el agua de hidratacin, de tal
manera de que al encontrarse en el espesor de la membrana, los iones se disuelven ahora en los residuos
proporcionados por el canal: el poro del canal proporciona un ambiente en el cual el in interacta
con la membrana lo que le permite difundir selectivamente. Esta interaccin es lo suficientemente
especfica como para permitir que solo el potasio pase por el poro, por eso, el sodio no pasa (aunque tenga
igual carga y radio atmico parecido).
Si lo miramos desde el punto de vista de qu iones pueden pasar existe una gran diversidad de canales
clasificables en varios grupos: hay canales que son permeables a Na
+
o mayoritariamente permeables a
Na
+
, hay canales que son permeables a K
+
o mayoritariamente permeables a K
+
, hay canales (selectivos
para aniones) que son permeables a Cl
-
, etc. Hay otros que son relativamente no selectivos y permiten el
paso de cationes: Na
+
y K
+
. Tambin unos mucho menos selectivos: Na
+
, K
+
y Cl
-
. Esto significa que cada
uno de estos tipos de canales tiene poros con estructura diferente que permiten el paso de diferentes iones.
En la mayor parte de los canales el poro de los canales es una estructura relativamente rgida, siempre est
ah. Lo que sucede es que otra parte de la protena cambia su conformacin de tal manera que permite o
impide el acceso de los iones al poro, y esto es regulable.

Los canales de K
+
, Na
+
y Ca
+2
dependientes de voltaje derivan de un gen ancestral comn, por lo tanto,
comparten varios dominios funcionales importantes.
Canales de Na
+
y Ca
+2
voltaje dependientes
:

Tiene 3 subunidades: = glicoprotena grande, forma el poro acuoso del
canal.

1 y

2
= polipptidos pequeos, se cree que juegan un
papel en la regulacin del canal.
Subunidad : contiene: el poro, el sensor de voltaje y las compuertas. Se compone de una sola
cadena polipeptdica que contiene cuatro dominios repetidos (I, II, III, IV) compuestos cada uno por seis
segmentos transmembrana (S1 a S6) con estructura de hlice los que estn unidos por cadenas de ac
extra e intracelulares.
La regin S4 de cada dominio funciona como sensor de voltaje, transduce el cambio en el potencial
de membrana a una activacin del canal que conduce a su apertura. La activacin del canal de Na
+
recae
en los movimientos especficos de S4. Posee alta densidad de residuos de aminocidos cargados a lo largo
de su forma helicoidal, cada 3 ac aparece en la hlice una carga neta positiva (residuos de arginina). En

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estado de reposo, cada carga positiva neta de la regin hlice se estabiliza por otra carga negativa de
otros residuos de ac situados ''en lnea'' con ella en los segmentos adyacentes de la hlice.
Cuando la clula se despolariza, el cambio en el potencial elctrico a travs de la membrana permite
que las cargas positivas de la regin S4 se muevan hacia la cara extracelular de la membrana, lo que es
similar al ''giro de un tornillo'', y que cesa cuando cada carga positiva ha girado 60, hasta enfrentarse de
nuevo a otra carga negativa estacionaria de una hlice adyacente, esta realineacin de las cargas positivas
estabiliza al canal en su nueva conformacin. (ojo, que son cuatro S4 por canal porque cada dominio tiene
un S4).
La subunidad del canal de K
+
de tipo voltaje dependiente tiene esta misma estructura con la diferencia
de que en vez de tener 4 repeticiones (dominios) tiene slo una.

Los canales de Na+ dependientes de voltaje son tetrmeros con subunidades M1 y M2 y otra subunidad P
que va en un loop. Adems con la evolucin se agreg un dominio cargado positivamente con Lisina y
Arginina, que siente el cambio de potencial elctrico de la membrana y cambia la conformacin espacial
del canal, provocando su apertura. (Lo que logra que INa > I
K
)

Los canales de sodio tienen tres estados, en cada uno de los cuales adquiere distinta conformacin:
Cerrado, Abierto, Inactivado (despus de que estn abiertos estos canales se cierran debido a que la
subunidad P tapa el canal, esto sucede despus de cierto tiempo por probabilidad).
Cuando se inactivan demoran en llegar al reposo para as poder abrirse de nuevo, por lo que ningn
impulso lograr activarlos en ese periodo. Existe tambin el periodo refractario relativo, en que slo
estmulos de gran magnitud lograrn activarlos.
Si se logran abrir suficientes canales de sodio voltaje dependientes para cambiar el Vm sobre el umbral, la
entrada de sodio genera despolarizacin y un Potencial de Accin de clula haciendo que el Vm tienda al
potencial de equilibrio del sodio (50 mV), por lo que se hace ms positivo. El cambio en el Vm activa an
ms a los canales de sodio voltaje dependientes aumentando la corriente de sodio despolarizando an ms,
generando una Retroalimentacin Positiva y los canales de sodio se abren en cadena.

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Como tenemos canales con dominios capaces de activarse con el cambio en el Vm tambin tenemos otro
tipo de canales que tienen un domino capaz de ligar calcio, por lo que la probabilidad de que este canal se
encuentre abierto ya no es nicamente una funcin del potencial de membrana, si no que es una funcin
compleja de el potencial de membrana y de la concentracin de calcio en el medio intracelular, de tal
manera que se puede acoplar ms de un proceso al control del potencial de membrana. En otro caso, hay
un canal que es gatillado por un nucletido cclico, que es el cAMP, cGMP o la calmodulina, y esta ltima
al unir calcio aumenta la probabilidad de apertura del canal de tal manera que tenemos otro modo en que
el calcio intracelular puede activar la permeabilidad.
Hay otras condiciones que permiten cambiar la actividad de los canales por ms tiempo, por ejemplo, la
fosforilacin. La fosforilacin de muchos canales, ms que abrir o cerrar el canal, desplaza una curva de
activacin, de tal manera que un canal no fosforilado tiene ciertas caractersticas de sensibilidad (como el
potencial elctrico) que en un estado fosforilado se puede desplazar, lo que significa que para un mismo
potencial elctrico, cuando el canal esta fosforilado sus probabilidades de apertura son mayores que las de
un canal no fosforilado.

El potencial de accin (PA) es el rpido cambio del Vm (despolarizacin) seguido de un retorno al
potencial de reposo (repolarizacin). Esto se genera por cambios en la probabilidad de apertura de los
canales regulados de la membrana plasmtica, generando un flujo de iones a travs de estos canales
(aumento de la conductancia). Tiene la siguiente la siguiente secuencia y elementos que son importantes
para su generacin:
Potencial de reposo (Vm): Esta determinado igual que el potencial de membrana, por su gradiente
qumico y su permeabilidad selectiva a distintos iones. Generalmente es cercano al Ex del K (-75mV).
Potencial umbral: cuando se toma un axn y se le da un pulso, se observa primero una respuesta pasiva de
cambio de Vm y si esa respuesta pasiva de cambio en el potencial de membrana llega a un punto en el
cual se pueden abrir los canales de sodio lo suficiente, aparece el potencial de accin. Entonces puede
definirse umbral como el estmulo al cual 50% de las veces que ustedes aplican ese estmulo van a tener la
PREGUNTA 6
El potencial de accin, generacin, contribucin de los canales inicos y las propiedades fsicas y qumicas de la clula.

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respuesta (ese es macroscpico, porque refiere a varios pulsos que tienen que comprarse entre s).
Entonces cualquier estmulo que no logre esto va a ser un estmulo subumbral, y el estmulo que sea
mayor que el umbral va a ser un estmulo supraumbral; mientras mayor sea el estmulo supraumbral voy a
ver menos la respuesta pasiva de cambio de potencial.

1) Fase de ascenso: Si se logran abrir suficientes canales de Na voltaje dependientes para cambiar el Vm
sobre el umbral, la entrada de Na genera despolarizacin y un potencial de accin de clula haciendo que
el Vm tienda al potencial de equilibrio del Na (55mV) aunque no lo logra porque de todas formas hay
salida de K por los canales de K de reposo, pero igual se hace ms positivo. El cambio en el Vm activa
an ms a los canales de sodio voltaje dependientes aumentando la corriente de sodio despolarizando an
ms, generando una retroalimentacin positiva y los canales de sodio se abren en cadena.

-Pick: I
Na
= I
K

2) Fase de descenso: Hay tambin una activacin simultanea y progresiva de los canales de K voltaje
dependientes, que son de activacin ms lenta que los de sodio, provocando una salida de potasio desde la
clula, repolarizndola. La corriente de salida del K se hace ms grande que la corriente de entrada del
Na+, Adems tambin hay una inactivacin de los canales de Na+ lo que evita el efecto que tiene la
entrada de Na a la clula.
3) Hiperpolarizacin: Se genera principalmente por la inactivacin de los canales de Na voltaje
dependiente y el aumento de la corriente de salida de K que no se han cerrado y han sacado un exceso de
este. Ac se genera lo que se llama el periodo refractario, que puede ser absoluto o relativo dependiendo
de cuan inactivos estn los canales de Na voltaje dependiente y que tan abiertos sigan los canales de K.
El cierre de los canales de K voltaje dependientes hace que la clula vuelva a sus condiciones originales
de permeabilidad y retorne al potencial de reposo. Aunque las concentraciones intra y extracelulares no
alcanzan a cambiar mayormente, la clula ha quedado con un exceso de Na y dficit de K, el que se
restaura debido a la Na-K ATPasa.
Para que sea ms fcil la explicacin, se har en base al axn de una neurona.
1
2
3

14

El PA es una despolarizacin generada activamente que se propaga mediante flujos de corrientes pasivos.
Este cambio en el potencial de membrana seguir circuitos locales alcanzando la siguiente regin en
donde el ciclo se autorregenerar (nodo en un axn mielinizado).Por lo tanto la propagacin del PA se
produce gracias a las propiedades elctricas pasivas de la membrana, stas son: Resistencia y
Capacitancia. A su vez tambin depende del umbral

Sinapsis: Forma de comunicacin neuronal, en el cual una neurona presinptica modifica el potencial de
membrana de la neurona post sinptica. Existen 2 tipos de sinapsis:
Elctrica: Expresin en el tejido nervioso de las gap junction, formado por conexones, hace que el
citoplasma de las dos clulas estn conectados por lo que funcionalmente para la transmisin del impulso
nervioso es como si fuera una sola clula, lo que hace que sea muy rpido ( retardo sinptico pequeo).
Si se comparan los canales de este tipo de transmisin se puede notar que la conductancia intrnseca es
muy poco selectiva, compartiendo entre las neuronas adems de iones incluso metabolitos.
Ya que funcionalmente no hay divisin celular, no se puede hablar de elementos post-sinpticos o pre
sinpticos, lo que hace que sea bidireccional y cualquier propiedad elctrica (electrotnica) incluso si no
supera el umbral (electrotnica) se puede transmitir en base a las propiedades pasivas celulares lo que
genera un potencial postsinptico algo menor que el potencial presinptico que lo gener.
Los conexones no se dan en un determinado dominio de la neurona, sino que pueden estar en cualquier
parte de esta, y se usan usualmente para la activacin sincronizada de poblaciones de neuronas
propagando todo tipo de seales, incluso despolarizaciones e hiperpolarizaciones.
Los canales oscilan en una conformacin cerrada y abierta aunque usualmente se encuentran abiertos.
- Sin mucha posibilidad de ser regulada
- En vertebrados son ms escasas que las qumicas.
- La distancia entre el terminal presinptico y postsinptico es 3,5 nm
-Qumica: Hay una transduccin del mensaje. Son unidireccionales donde hay un elemento pre sinptico
(generalmente un terminal axonal) y un elemento post sinpticas (generalmente un soma neuronal o una
dendrita).
Posee varias etapas este tipo de sinapsis las cuales pueden ser reguladas, aunque en general la
mayor regulacin se da en la liberacin y en los efectos postsinpticos. Estas variadas etapas hacen que
este tipo de transmisin sinptica posea un retardo sinptico mayor que la sinapsis elctrica de alrededor
de 1 a 5 ms aunque puede llegar a ser de 0,3 ms.
Una de las caractersticas de la sinapsis qumica es que en ella las vesculas no se liberan al ambiente al
azar, sino que se hacen en lugares especficos.
Se puede ver el terminal pre sinptico en el cual se aprecia una inmensa cantidad de vesculas que se
liberan por exocitosis dependiente de calcio, las cuales lo hacen a una pequea regin, esto es porque las
vesculas tienden a converger a una zona especfica de la membrana del terminal axonal denominada
Zona Activa (ZA) que posee una altsima concentracin de canales de calcio dependientes de voltaje
(por ello se considera al Ca
+2
un segundo mensajero qumico, ya que regula la liberacin del NT)
PREGUNTA 7
Tipos de transmisin sinptica y su funcin. Retardo sinptico, duracin y tamao de las seales elctricas.

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Frente a la zona activa se puede ver otro engrosamiento de la mb, la densidad postsinptica (DPS) que
posee muchas protenas, elementos de transduccin y fundamentalmente estn los transductores, en
forma de parche, del neurotransmisor.
Entre la membrana Pre y post sinptica hay una distancia pequesima 20-40 nm.
Aunque la transmisin qumica no posee la velocidad de la sinapsis elctrica posee la propiedad de
amplificacin debido a que generalmente no se precisan ms de 2 molculas para abrir un canal inico, en
consecuencia, la accin de una vescula sinptica puede abrir miles de canales inicos en la clula
postsinptica. De esta manera un pequeo terminal presinptico que gener una dbil corriente elctrica,
puede liberar miles de molculas del transmisor que pueden liberar miles de molculas del transmisor, que
pueden despolarizar incluso una gran clula postsinptica.

a) Sntesis del mensajero qumico, que por lo general es en el mismo terminal axonal.
b) Almacenamiento del mensajero en vesculas sinpticas.
c) Liberacin por exocitosis regulada
d) Efectos postsinpticos que generan una corriente que provoca potenciales postsinpticas
e) Desaparicin del neurotransmisin del espacio postsinpticas

1. Eventos pre sinpticos
La llegada del potencial de accin y despolarizacin del terminal axonal genera la apertura de los canales
de Ca
+2
voltaje dependientes, esto en virtud del gradiente electroqumico del Ca
+2
provoca una entrada
masiva de este in, el que al interactuar con protenas especficas causa la fusin de la membrana de la
vescula con la membrana del axn causando la exocitosis del neurotransmisor.
Los CCDV son muy similares a los canales de Na
+
dependientes de voltaje, es decir, una nica subunidad
(Alfa 1) que forma el canal en s, rodeado de otras protenas regulatorias. De esta manera se tiene en
este canal propiedades parecidas a las de Na
+.

Este canal tiene una molcula clave, ya que adems de acoplar el fenmeno de despolarizacin tiene una
ubicacin estratgica en el fenmeno lo que hace que sea blanco de regulacin con distintos proceso
bioqumicos.
Cuando se produce la despolarizacin del terminal axonal una protena clave integral de la membrana de
la vescula es la Sinaptotagmina, la cual es el principal sensor de Ca
+2
el cual se une a esta protena
provocando cambios en su estructura, y como se encuentra asociada a complejos de protenas llamados
SNARES (los hay de vescula o V y de membrana o T) producen un sobre enrollamiento generando
fuerzas de presin molecular y acercando las bicapas lipdicas de las membranas. Las SNARES tambin
acercan las vesculas a la membrana provocando la fusin y posterior exocitosis.

La exocitosis de NT es consecuencia de un mecanismo bioqumico activado por el influjo de Ca desde el
medio extracelular, que se produce por la propagacin del potencial de accin hasta el terminal
presinptico. Esto hace que el fenmeno elctrico pase a ser qumico.

PREGUNTA 8
Etapas de la sinapsis qumica, mecanismos de liberacin de neurotransmisor, regulacin de la funcin sinptica.

16

La zona de la membrana del terminal que rodea al espacio sinptico se llama Zona Activa y en ella se
concentra gran cantidad de canales de Ca dependientes de voltaje (CCDVs), los cuales se activan con el
potencial de accin. Tienen una subunidad 1 que es la que forma el poro y la probabilidad de apertura
aumenta notablemente con despolarizaciones significativas y tiene una inactivacin lenta.

La apertura de canales de Ca causa un ingreso masivo de Ca a la zona activa y gatilla la exocitosis de las
vesculas sinpticas que contienen NT en su interior. La Sinaptotagmina, protena de la membrana de la
vescula sinptica, censa el Ca en el intracelular y una vez que ha captado 4 Ca hace que la membrana de
la vescula exponga a la protena V-SNARE. Esta interacta con T-SNARE que es una protena de la
membrana plasmtica del Terminal presinptico y ambas se enrollan provocando la fusin de las
membranas plasmticas y de la vescula. As se libera el NT al espacio sinptico frente a la zona activa se
ubica la densidad postsinptica que es una especializacin del citoesqueleto membranoso que tiene
anclados a los receptores postsinpticos.
Hay un retardo sinptico producto del tiempo que toman los eventos que van desde la apertura de los
CCDVs hasta la activacin de los receptores postsinpticos.
La liberacin de NT es cuntica (1 vescula = 1 cuanto) y el monto e NT liberado al espacio es
proporcional al aumento en la concentracin de Ca, el que a su vez es proporcional al tiempo que
permanece despolarizado el termina axonal.

2. Eventos post sinptico: Cuando el neurotransmisor se une al receptor post sinptico inmediatamente
se general una seal elctrica.
Los potenciales post sinpticos son muy pequeos en amplitud (100 micro volts), pueden ser polarizantes
(excitatorios o excitadores) o hiperpolarizantes (inhibidores o inhibitorios) y durar tiempos muy
diferentes dependiendo de la respuesta (desde segundos hasta minutos).
Estos potenciales se propagan solo de manera pasiva (electrotnica), por lo que su amplitud la larga va
decayendo, por lo mismo, al ser chicos y ms encima decaer la importancia de un solo potencial de
membrana es casi nula, esto hace que se necesiten muchos para funcionar.
El neurotransmisor que fue liberado al espacio sinptico debe ser retirado de all para que el estimulo que
genera la despolarizacin del terminal postsinptico no se mantenga constantemente, esto lo hace a travs
de 3 mecanismos:
Difusin: el NT se escapa del espacio sinptico.
Degradacin: se degrada el NT por accin enzimtica. Ej.: se utiliza primariamente por el sistema
colinrgico, donde la enzima es la acetilcolinesterasa quien interrumpe rpidamente el mensaje sinptico y
recapta la colina que luego es recaptada por el terminal presinptico. Tambin lo utilizan otras enzimas
como la monoamino oxidasa, que degrada los transmisores aminos en el intracelular; las catecol o metil
transferasa que degrada las aminas biognicas.
Recaptacin: el NT vuelve a ingresar al Terminal presinptico por mecanismos de difusin facilitada o
transporte activo secundario. Es el mecanismo ms comn para la inactivacin y est mediado por
molculas transportadoras situadas en la membrana de los terminales nerviosos y en las clulas gliales.
Ej.: transportadores de Noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato, GABA, glicina y colina.

En cuanto a regulacin de la sinapsis:
Se puede producir bloqueo de los canales de Ca2+ por cationes inorgnicos como Ni y Cd que llevan a la
supresin completa de un cambio de potencial postsinptico luego de estimular a la terminal presinptica.

17

Si utilizamos Tetradotoxina (TTX), bloqueador de canales de Na+, no se desata el PA en la membrana
presinptica, y por lo tanto no habr un cambio de voltaje, los canales de Ca2+ no se abrirn, y al no
entrar el Ca2+ , no se producir la liberacin del NT ni el PA en la terminal Postsinptica.

Para regular la sinapsis qumica se pueden usar tambin los siguientes compuestos
Cocana: inhibe la recaptacin de Dopa, al inhibir los trasportadores.
Barbitricos: potenciadores de la accin de GABA, manteniendo los receptores disponibles para
estimulacin mayor tiempo.
Anfetaminas: aumentan la liberacin de Dopa.
Reserpina: rompe vesculas con lo que evita la sntesis de estas y por lo tanto la liberacin del
neurotransmisor
Fluoxetina: inhibidor especfico de la receptacin de serotonina en el SNC, lo que le otorga la capacidad
antidepresiva.
Benzodiazepinas: aumentan la permeabilidad a cloro en la membrana (hiperpolarizndola) y adems son
potenciadoras de la accin de GABA.(ansioltico, sedante, anticonvulsivo, mio-relajante)
Curare: inhibidor competitivo de receptores para Ach (nicotnico; inotrpico) inhibindolos. Relajante
muscular
eostigmina: Anticolinestersico (inhibe la acetilcolinesteresa), permitiendo que hayan niveles ms
elevados de Ach en el espacio sinptico. Se fatiga el msculo.

Una molcula para ser considerada como neurotransmisor, debe cumplir con los siguientes criterios:
1. Debe ser almacenado en vesculas en la clula presinptica,
2. Ser liberado al espacio sinptico en respuesta a la estimulacin elctrica de la clula presinptica,
3. Unirse a receptores en la membrana postsinptica,
4. Ser sustrato de mecanismos que disminuyan su concentracin en el espacio sinptico.

Tipos de neurotransmisores: Existen dos tipos:
Clsicos: Acetilcolina (Ach), Serotonina (5-TH), Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina,
Histamina, cido GamAmino Butrico (GABA), Glicina, Glutamato, ATP y Adenosina.
Neuropptidos: Existen varios, compuestos por cadenas cortas de aminocidos. Se sintetizan en el
soma de la clula, se requiere una mayor estimulacin de la neurona para su liberacin y se recuperan ms
lento durante la fatiga sinptica
Neuronas siempre tiene slo un tipo de neurotransmisor clsico que puede o no estar acompaado por
un neuropptido.

A. Receptores ionotrpicos:
- El ligando acta directamente sobre el canal inico, pues el receptor es un canal inico activado por
ligando.
PREGUNTA 9
Tipos de neurotransmisores y receptores.

18

- Ligandos: Ach, GABA, Glicina, Serotonina, glutamato (NMDA y AMPA).
- Efecto final es la apertura de canales que por lo general NO son selectivos y permiten la entrada de
Na
+
(tambin es permeable a K
+
pero por las condiciones electroqumicas ingresa Na
+
), Ca
++
o Cl
-
para
producir PPSE o PPSI.(potencial postsinptico excitatorio o inhibitorio)
- Respuestas asociadas a iones, determinan cambios de potencial.
- Efectos rpidos (transmisin sinptica rpida): mseg, ya que implica cambio conformacional de una
sola macromolcula.
- Posibilidad de modulacin es baja debido a la rapidez del efecto ya que no hay muchos pasos parar
regular.
- Los 3 receptores de glutamato son excitatorios, los de gaba y glicina dejan pasar cloruro por lo que son
inhibitorios, los de Ach deja pasar Na
+
, serotonina y purinas dejan pasar cationes.
- Estos receptores son los responsables transmisin rpida, ya que apenas unen el ligando generan el
potencial de accin. Cabe destacar que todos los receptores antes nombrados tienen receptores
metabotrpicos tambin, con excepcin de la glicina que no se le conoce receptor metabotrpico.

B. Receptores metabotrpicos:
- Ligando acta indirectamente sobre canales inicos, receptores separados de canales inicos.
- Hay 2 tipos: asociados a protena G y otro tipo tirosina quinasa.
- De los receptores asociados a protena G existen dos tipos de mecanismo de funcionamiento:
1. La protena G directamente interacta con
los canales.
2. La protena G tiene todo el mecanismo de
2 mensajeros y estos interactan con en
canal.
- De este tipo (asociado a protena G) son
los receptores: alfa y beta adrenrgicos, muscarnicos de Ach, GABA, glutamina, serotonina.
- Sus NTs exclusivos son: catecolaminas (adrenalina, NA, dopamina), histamina y neuropptidos.
- Como regla general, los blancos finales de los receptores metabotrpicos son los canales de K
+
pudiendo generar la apertura de estos o el cierre (por lo tanto pudiendo hiperpolarizar o despolarizar
generando PPSI o PPSE).
- Respuestas asociadas a la accin de protenas.
- Efectos lentos (transmisin sinptica lenta): segundos a minutos, ms a largo plazo.
- Ms posibilidades de modulacin, pues hay ms protenas y molculas susceptibles a modulacin.
Las similitudes radican en que responden a los NTs Ach, glutamato, GABA y serotonina. Tienen como
efecto final la apertura y/o cierre de canales inicos.

19

PPSEs rpidos: Receptores ionotrpicos permeables a Na.
PPSEs lentos: Receptores metabotrpicos que cierran canales de K.
PPSIs rpidos: Receptores ionotrpicos permeables a Cl.
PPSIs lentos: Receptores metabotrpicos que abren canales de K.
Los potenciales postsinpticos (PPS) son las respuestas de las neuronas postsinpticas frente a los NTs.
Ocurren por la unin del NT a su receptor. Pueden ser de dos tipos: Excitatorios cuando se trata de una
despolarizacin, o Inhibitorios cuando se trata de una hiperpolarizacin.
La amplitud de los de PPS es pequea, por lo que se requieren muchos para causar cambios significativos
en el Vm. Si cada PPS dura ms, hay ms posibilidades de que haya otra sinapsis en el cono axnico que
estn muy cerca temporalmente y se monten los estmulos hasta alcanzar el umbral, con lo que se puede
realizar una sumatoria temporal. Los PPS se suman en forma algebraica, lo que implica que el potencial
de accin que se puede eventualmente generar, est determinado por la accin de todas las sinapsis que se
producen en un punto especfico. Estas sumaciones pueden ser de carcter:

o Temporal: Potenciales postsinpticos producidos en perodos de tiempo corto (frecuencias los
suficientemente altas para que el sistema no se alcance a recuperar de uno para entrar al siguiente) pueden
desencadenar un potencial de accin.
o Sumacin espacial: Sumacin de dos potenciales sinpticos desencadenados en tiempos y distancias
concordantes se suman.

Estructura del musculo esqueltico
Conjunto de fibras dispuestas en paralelo, constituidas por miofibrillas, cada una rodeada por membranas
que le controlan la concentracin de Ca
+2
al interior de la miofibrilla. En cada miofibrilla tenemos las
lneas Z que delimitan la unidad contrctil de la miofibrilla, el sarcmero. Este sarcmero est
constituido por filamento grueso en la parte central del sarcmero, y filamentos delgados, desde lnea Z.
Tenemos dos tipos de bandas, la banda A o anisotropica, y la I o isotrpica. En medio de la banda I esta la
lnea Z, el sarcmero va desde las mitades de banda I.
Hay filamentos gruesos intercalados con filamentos delgados.
Filamento grueso est constituido por una serie de miosina, (un dmero), que tiene una subunidad pesada
que esta dos veces, con la cola trenzada sobre s misma y luego la cabeza con subunidades livianas. El
filamento grueso es armado por una doble unidad, con su parte de miosina pesada y las cadenas livianas.
En general el filamento grueso en la parte central no tiene cabezas. Es un filamento relativamente simple.
Filamento delgado, la protena esencial es la Actina, protena globular que forma un polmero, 2
entrelazados sobre s mismos que le dan la estructura. Adems estn otras protenas, la tropomiosina, va
cruzada entre el filamento delgado, y el complejo troponina. Estas son protenas reguladoras.
PREGUNTA 10
Integracin sinptica, sinapsis excitatorias e inhibitorias.
PREGUNTA 11
Estructura del msculo y mecanismos moleculares de la contraccin muscular.

20

El complejo troponina tiene 3 subunidades, la I, la C y la T es la ms larga y relaciona la troponina con la
tropomiosina.

En el disco Z parten los filamentos delgados, la actina se une por una conexin de actinina que los anclan
en la lnea Z. Los gruesos estn interrelacionados en la lnea M. La estructura del sarcmero est dada por
la titina en condiciones de reposo, mantiene unida la lnea M a la lnea Z. Ante un aumento del Ca
+2
las
lneas Z se acercan entre s conservando los filamentos sus longitudes, y solo se sobreponen entre s.
En reposo, en ausencia de Ca
+2
, entre filamentos delgados y gruesos no hay formacin de puentes, y eso
se debe a que tropomiosina est cubriendo el sitio de unin de la cabeza de miosina y en condiciones de
ausencia de Ca
+2
las 3 subunidades de la troponina estn ocupadas, la I est unida a actina, la T a
tropomiosina y la C a Ca
+2
. Cuando la subunidad C une Ca
+2
la T suelta la tropomiosina, de desplaza,
descubriendo el sitio de unin para la cabeza de la miosina con alta afinidad de la actina.
Las concentraciones de calcio son:
- >10
-3
M en el retculo sarcoplsmico.
- 10
-7
M en el citoplasma.
- 10
-3
M en el medio extracelular.

La contraccin muscular se produce por la unin y la disociacin cclica de las cabezas de miosina
(filamento grueso) con actina (filamento delgado).
1) En una fibra muscular en reposo las cabezas de miosina tienen ADP+Pi unido, por lo tanto estn listas
para unirse a la actina y lo hacen pero en forma intermitente ya que se unen al sitio de baja afinidad,
soltndose con facilidad. Esto ocurre porque el sitio de unin de alta afinidad de la actina por miosina se
encuentra bloqueado por la tropomiosina debido a la baja cantidad de Ca
+2
.

21

2) Cuando se activa el msculo (despolarizacin) y sube la concentracin intracelular de Ca
+2
, se une la
miosina a la actina porque se despeja el sitio de unin de alta afinidad de la actina debido a cambios en la
posicin de la tropomiosina causados por el aumento de Ca
+2
. Lo que ocurre es que el Ca
+2
se une a la
troponina C (TnC), provocando que la TnI se suelte de la actina y con esto la tropomiosina se corre
dejando al descubierto el sitio de unin para la miosina. De esta forma se produce el puente actina-
miosina.

3) Las cabezas de miosina unidas a la actina liberan el Pi y rotan, ejerciendo una fuerza longitudinal que
desplaza el filamento de actina y causa una mayor sobreposicin entre los filamentos, acortando la fibra.

4) Al terminar el golpe de fuerza de la cabeza de la miosina, se disocia el ADP y puede unirse con ATP,
lo que permite la disociacin entre la actina y la miosina (rompimiento del puente).

5) La energa obtenida de la hidrlisis del ATP unido a la miosina a ADP+Pi produce un cambio de
conformacin de la cabeza de la miosina (se estira), con lo que queda lista para unirse de nuevo a la
actina, en un sitio ms adelante y generar otro golpe de fuerza. De esta forma van superponindose cada
vez ms los filamentos.
- Se gasta un ATP por cada ciclo (para romper el puente actina-miosina) y la etapa limitante (la ms
lenta) es la rotacin de la cabeza de miosina.

22

Para que haya contraccin muscular, primero es necesaria la descarga de un potencial de accin sobre la
fibra muscular por accin de una motoneurona. Cuando la motoneurona se activa, va a enviar
potenciales de accin por su membrana y estos potenciales de accin van a llegar a la sinapsis
neuromuscular provocando la apertura de canales de calcio voltaje dependientes en el terminal neuronal.
Entra calcio al terminal sinptico, esto va a producir la exocitosis del NT que en este caso es ACh, la que
difunde en el espacio hacia la membrana postsinptica que en este caso corresponde a la membrana del
sarcolema. En esta membrana hay una protena receptora para la ACh que es adems un canal, el receptor
nicotnico para la ACh (ionotrpico). Cuando se une la ACh al receptor, se abre un canal que despolariza
al msculo y esa despolarizacin abre los canales de Na voltaje dependientes de la membrana del
sarcolema y se dispara un potencial de accin en los bordes de la placa. Luego este potencial de accin se
propaga a lo largo del sarcolema (membrana celular de la fibra muscular) debido a la apertura de canales
de Na sensibles a potencial.

El potencial llega a los tbulos transversales, que son invaginaciones del sarcolema que penetran al
interior de la fibra, los que se ponen en contacto con el retculo sarcoplasmtico. El retculo
sarcoplasmtico tiene dos partes, la cisterna terminal y la porcin longitudinal. Las cisternas terminales
estn relacionadas con el tbulo transversal, que entra en estrecha relacin con la cisterna terminal del
retculo.

Cuando el potencial de accin llega al tbulo transversal, el cambio de potencial es censado por los
receptores de dihidropiridina (DHPR) que son canales de Ca que se activan por despolarizacin. Hay un
movimiento de cargas a travs de estos canales que genera un cambio en su conformacin espacial, el cual
es transmitido a unos receptores de las
cisternas terminales llamados
Receptores de Ryanodina (Ryr),
abrindolos. A travs de los Ryr se
produce la salida de calcio desde el
retculo sarcoplasmtico hacia el
medio intracelular. No hay entrada de
Ca desde el tbulo transversal. As es
como aumenta la concentracin de Ca
y una vez que esto ha ocurrido, puede
haber contraccin muscular.

MUY IMPORTATE ESTE
GRAFICO
PREGUNTA 12
Acoplamiento excitacin contraccin.

23

El mecanismo bsico de contraccin del msculo es la interdigitacin de los filamentos delgados por
sobre los gruesos.

La fuerza depende de:
1. Nmero de unidades motoras activadas. (Sumacin espacial)
2. Frecuencia de estimulacin.(Sumacin temporal)
3. Velocidad de contraccin (fibras lentas o rpidas)
4. Longitud del sarcmero al momento de la contraccin.

1) Unidad motora es el conjunto de fibras musculares inervadas por una misma motoneurona y por lo
tanto para que un msculo esqueltico genere ms fuerza, deben descargar ms motoneuronas
simultneamente, ya que as habr ms unidades motoras contrayndose y se generar ms fuerza. A su
vez, la contraccin va a ser ms grande mientras ms fibras musculares estn involucradas en cada
Unidad Motora.

* Adems, la variacin de fuerza depende de la duracin de la [Ca
+2
] transitoria que se produce por la
liberacin de Ca desde el retculo sarcoplsmico y desde el tbulo transversal durante la contraccin y
esto se debe a variaciones en la velocidad de recapturacin de Ca.
Hay dos teoras de por qu la recaptacin de Ca
+2
es diferente:
i. En un tipo de fibras las bombas que recapturan el Ca desde el citoplasma son ms eficientes que en
otras.
ii. En algunas fibras hay menos bombas por unidad de superficie del retculo que en otras.
La liberacin de Ca
+2
ms o menos no vara en cuanto a su velocidad, pero si se expande la escala de
tiempo la [Ca
+2
] disminuye a diferentes tiempos. En general se puede decir que existen suficientes
canales de Ca
+2
para liberarlo.

2)Por otro lado, la tensin mxima en un msculo se genera con estimulacin repetitiva, ya que si se
aplica un segundo estmulo con una distancia temporal relevante se obtendr una [Ca
+2
] transitoria similar
a la anterior. Este segundo estmulo debe aplicarse en un tiempo mayor al perodo refractario absoluto,
que dura entre 1-5 mseg, de lo contrario la fibra muscular an no se recuperara de la accin del estmulo
anterior y no sera capaz de responder porque los canales de Na
+
estaran inactivados. La respuesta a un
segundo estmulo es mayor que la primera, ya que la fuerza aumenta ms o menos lo mismo que en la
primera, y este aumento se suma al anterior por sumatoria temporal.
PREGUNTA 13
Mecanismos de regulacin de la contraccin muscular. Tipos de unidades motoras y su funcin.

24

Esto se explica porque cuando an no se ha
disipado la tensin y no se ha liberado todo el
Ca
+2
, las fibras todava no retoman su
longitud original y cuando viene un nuevo
aumento de Ca
+2
se comienza el proceso con
el sarcmero ms corto. Entonces vuelve a
ocurrir todo el proceso y se vuelven a formar
puentes, se van a desplazar ms los
filamentos; en conclusin se genera ms
tensin.

En un msculo rpido (fibras rojas rpidas
tipo II A o blancas rpidas tipo II B) es muy
difcil que haya sumacin de las respuestas porque cada una de ellas es muy corta. La frecuencia de
descargue es de 67 Hz (ms de 1 por seg) y por eso frente a cada estmulo sube la tensin, pero luego
desciende prcticamente a cero. Por esto, la sumatoria de estmulos se aplica slo a fibras lentas (rojas
lentas tipo I).

a) Blancas rpidas: la Fuerza que genera es alta al principio pero decae en el tiempo, que se conoce
como fatiga.
b) Rojas rpidas: se fatigan ms lentamente que las fibras blancas rpidas.

En un msculo rojo con una frecuencia mucho menor,
de 3.5 Hz, el calcio tambin sube y baja, pero con la
diferencia que no alcanza al nivel de reposo. Y frente
a esos cambios de Ca
+2
, la tensin aumenta mucho
ms y se mantiene en una meseta con oscilacin,
llamado subttano.
Cuando la frecuencia no es mnima pero tampoco es
muy alta, ocurre una sumacin temporal de las
respuestas sucesivas. A esta posicin se le llama
contraccin subtetnica.
Si los PA son muy frecuentes (frecuencia muy alta),
el msculo se contrae y llega al mximo de tensin posible, la que se mantiene en el tiempo.

Como en los msculos de contraccin rpida no hay sumatoria, se genera una contraccin fsica.

25

En los de contraccin lenta, al haber sumatoria, se da una Contraccin Tetnica.

4) Como acabamos de ver, la tensin que genere un msculo tambin depende de la longitud de sus
sarcmeros en el instante en que se inicia la contraccin. Cada banda gruesa mide 1,6 micrones y las
delgadas miden 1 micrn cada una. Si al momento de la contraccin el sarcmero mide 3,6 micrones,
quiere decir que est totalmente estirado y no podr haber contraccin porque no hay superposicin de las
bandas y la miosina no puede formar puentes. Por otra parte, si el sarcmero mide menos de 2 micrones
los filamentos de actina se molestan entre ellos, metindose uno entre otro, y la miosina no podr formar
puente con la actina. Mientras ms corta sea la longitud del sarcmero, menos puentes se formarn y la
tensin ir decreciendo hasta cero.
Una longitud ptima es de 2 a 2,2 micrones, en la cual todas las cabezas de miosina tienen enfrentadas
sitios de actina a quien unirse y cuando el sistema contrctil se active, cuando la tropomiosina se desplace,
todas las cabezas van a poder unirse al filamento delgado. La cantidad de puentes que se pueden formar
aqu es mxima, porque en teora todas las cabezas van a encontrar un sitio de actina cercano al cual
unirse.

Largo plazo: cambios en el suministro de energa, aumenta la mioglobina, aumenta el nmero de
mitocondrias, aumentan las enzimas oxidativas que tambin aumentan el ATP, aumenta el nmero de
capilares que irrigan el msculo, aumentan por tanto el oxigeno y los nutrientes.

Unidad motora: Una fibra nerviosa puede inervar varias fibras musculares. La unidad motora se refiere a
las fibras motoras inervadas por una fibra. Segn ste criterio se pueden clasificar en:
- Unidades motoras grandes: Contiene entre 200-500 fibras musculares, que se traducen en una
contraccin importante, se observan en msculos que mantienen la postura corporal.
- Unidades motoras pequeas: Contienen entre 4-10 fibras musculares, se relaciona con contracciones
dbiles. Producen cambios de fuerza pequea o de movimientos finos.
Segn el carcter funcional de la fibra podemos clasificarlas en:
- Tipo I (Rojas): Son de accin lenta con alta resistencia (duracin) y oxidativas, es decir, obtiene la
energa por medio de fosforilacin oxidativa (gracias a la presencia de mioglobina). Se relacionan
principalmente con unidades motoras grandes.
- Tipo II-B (Blancas): De accin rpida y baja resistencia (duracin). Obtiene la energa por medio de
vas glicolticas, por lo que no requiere oxgeno para su funcionamiento. Se contraen por tiempos cortos,
pero lo hacen de forma rpida.
- Tipo II-A (Mixtas): Utilizan ambos mecanismos de obtencin de energa, y se encuentran en un punto
medio en la relacin entre rapidez y duracin.

26

Mecnica Muscular
Todo proceso de contraccin tiene un proceso inicial de aumento de tensin producto del
deslizamiento de los filamentos de actina y miosina. Luego, cuando la fuerza a la que se opone el msculo
se iguala, se produce un proceso de contraccin, que luego, por disminucin de la concentracin de Ca
+2

intracelular se produce disminucin de la contraccin, y luego, de la tensin.
En este contexto se distinguen dos tipos de contraccin:
Contraccin isomtrica: Se mide la tensin de la fibra impidindole que se acorte.
La duracin de la contraccin es variable en los distintos tipos de fibras: Blancas, Rojas o Mixtas.
Aquellas fibras que son ms rpidas tienen un decaimiento ms rpido, y lo contrario para las fibras ms
lentas. Estas diferencias dependen:
- La velocidad con que la bomba ATPasa reincorpora al Ca
+2
al retculo sarcoplasmtico.
- Rapidez de salida del Ca
+2
desde el retculo sarcoplasmtico.
- Tiempo de unin del Ca
+2
unido a la troponina C.
- Depende de la velocidad para generar tensin, es decir, la velocidad con que la cabeza de miosina
forma nuevos puentes y logra el arrastre de la actina sobre la miosina.
Estimulaciones repetitivas: El tiempo que existe entre la generacin de un potencial de accin y el
siguiente es determinante para el resultado de la tensin que se obtendr:
- Si es que el potencial de accin generado ocurre despus de que se halla restaurado la concentracin
de reposo de Ca
+2
, la tensin generada por el acortamiento de las fibras es igual al del potencial antes
generado.
- Si el potencial de placa generado ocurre poco tiempo despus del anterior, es decir, antes de que las
concentraciones de Ca
+2
se restauren produce una liberacin sobre la concentracin que se encontraba ya
en el sarcoplasma. Esto se traduce en un acortamiento mayor de las fibras musculares.
- Segn la frecuencia de los potenciales de accin generados la tensin generada ser mayor, hasta
llegar a un punto lmite donde la tensin se muestra como constante (momento en que los elementos en
serie llegan a su lmite). La estimulacin que genera una tensin constante se denomina estimulacin
tetnica. Segn el tipo de fibra el proceso de respuesta a estimulacin tetnica ser distinta en cuando a la
velocidad en que llegue a su mximo como el nivel de su fatiga.
Relacin Tensin-Longitud:
- Pasiva: Se produce por un estiramiento del sarcmero genera una tensin creciente sobre los 2,2
micrones que crece en forma exponencial con el aumento. Esta tensin se debe al estiramiento de la titina
(protena conecta la lnea M con la lnea Z).
PREGUNTA 14
Mecnica muscular, tipos de contraccin, relacin tensin-longitud, relacin fuerza-velocidad.

27

- Activa: Es la capacidad de generar tensin por medio del acortamiento o alargamiento de los
sarcmeros. Cuando la distancia entre las lneas Z es mucha, la cantidad de cabezas de miosina en
contacto con la actina es muy poca, por lo que la fuerza total generada es menor. Al tener una distancia
menor las cabezas de miosina se superponen lo que supone que el nmero de puentes generados son muy
pocos, nuevamente la fuerza generada es muy poca. De esta
manera se alcanza una distancia ptima de 2,2 micrones, donde
todas las cabezas de miosina pueden estar en contacto con la
actina, y la fuerza es mxima.
- Este elemento nos entrega una longitud ptima del
sarcmero para alcanzar una fuerza mxima.
Contraccin isotnica: Aquella contraccin que mantiene constante
la tensin y vara la longitud de la fibra.
Se pone la fibra en un punto fijo, luego se agrega un peso y se pone
en la longitud ptima. Cuando se tiene la longitud ptima se fija la
cuerda, y se agrega un peso mayor a la carga Pc. Mientras la fuerza
aplicada por el msculo genere una tensin menor al peso Pc se
producir un aumento de tensin, una vez que lo supere la fibra comenzar a acortarse. El acortamiento es
inicialmente muy rpido y luego progresivamente ms lento.
Velocidad de acortamiento
Al poner una peso igual o mayor a la mxima tensin que puede lograr el msculo, ste no superar la
parte isomtrica de la situacin, por lo que la velocidad de acortamiento ser 0.
Al agregar un peso mnimo la velocidad de acortamiento ser mxima, es decir, estar limitada slo por la
velocidad de contraccin del msculo.
A medida que comienza a producirse la contraccin se comienza a generar tensin en los
elementos elsticos, estos influyen sobre el desplazamiento de los filamentos de actina sobre los de
miosina haciendo que esto sea ms dificultoso. Cuando se alcanza la tensin mxima todas las cabezas de
miosina deben dar el golpe de fuerza al mismo tiempo para lograr desplazar las fibras de actina sobre el
filamento grueso. (Cuanto ms tensin exista, se debe generar ms cabezas de miosina deben generar el
golpe de fuerza al mismo tiempo). Cmo el golpe de fuerza de una sola cabeza es ms rpido que el de
varias cabezas de miosina conjuntas se establece una relacin inversa entre la carga o tensin a la que se
ve expuesto un msculo y la velocidad de contraccin.
Trabajo y Potencia segn carga
Trabajo = Carga x Distancia
Potencia = Trabajo/Tiempo
- Si la carga es superior a la tensin mxima entonces el trabajo realizado es 0 (fuerza mxima y
distancia = 0). El trabajo es 0, por lo tanto, la potencia es 0.
- Si la carga es nula, independiente de la velocidad o la distancia ambos sern nulos.
- Este valor sube a un mximo que se encuentra en la mitad de la carga basal.

28

Fuerza a realizar en una fibra muscular: Puede aumentar por:
- Sumacin temporal por estimulacin repetitiva, que permite la suma temporal de las respuestas
contrctiles.
- Longitud del sarcmero en el momento inicial de contraccin. Distancia cercana a la distancia
ptima, permite una mayor fuerza (ms puentes posibles para generar). Mitad de la longitud mxima del
sarcmero.
- Velocidad de acortamiento, Se puede generar ms fuerza mientras ms lento se acorta el msculo.
Si intentamos mover algo pesado lentamente es ms probable que lo logremos a si lo hacemos de manera
ms rpida.
- En el caso de un msculo, se basa en la activacin de ms unidades motoras al mismo tiempo
(sumacin espacial). Sumacin de fibras en paralelo (msculos sinergistas).

Captulo II

EUROCIECIAS

Agradecimientos a
Macarena Ross Ortiz
icole Cuneo Barbosa

30
EXAME FCM II Captulo II: eurociencias

1.1 Sistemas sensoriales

La fisiologa sensorial analiza cmo se convierten estmulos fsicos del exterior en cambios en la
actividad neural, es decir, analiza el mecanismo de los receptores especializados para cada sistema. Esto
corresponder al primer paso de la percepcin de dichos estmulos (estudiado por la psicofsica).
Todo estmulo presentar caractersticas en comn, las cuales son:
1. Modalidad
2. Intensidad
3. Caractersticas temporales
4. Ubicacin espacial
1. Modalidad: tipo de estmulo que llega a los receptores.
La Ley de energas sensoriales especficas dice que la modalidad sensorial es una propiedad de la
fibra que es activada por un estmulo especfico. La fibra sera la responsable de la sensacin que se
produce. Por lo tanto habran sub-modalidades de respuesta, cualitativamente diferentes pero con un
mismo cdigo de respuesta que llevara a las diferentes percepcione.s (ej: visin-colores).
En otras palabras, cada receptor es especfico para su tipo de estmulo de energa (ojo-luz, odo-sonido,
etc) y si a ese receptor llega un estmulo de modalidad de energa diferente a la que se especializa, la
transforma en su tipo de estmulo (si se golpea el ojo se interpreta como un estmulo luminoso)
2. Intensidad: Energa x Unidad de rea x unidad de tiempo que llega al receptor.
(Canto debe cambiar el estmulo para que se
perciba el cambio).
Umbral absoluto: Relacin ideal entre la intensidad
del estmulo y la posibilidad de deteccin de ste.
Cuando la intensidad del estmulo produce respuesta
igual o mayor al 50% de los casos, decimos que
hemos llegado al umbral, y se ha percibido el
cambio.
Esta curva psicomtrica que representa la
probabilidad de deteccin a medida que se modifica
la intensidad, puede ver modificado su umbral
segn el estado psicolgico en que se encuentre el
individuo, desplazndose a la izquierda, por ejemplo,
en el caso en que se espere el estmulo.
NEUROCIENCIAS

PREGUNTA 1
Sistemas sensoriales. Organizacin. Fototransduccin como modelo: mecanismos.

31

La mayora de las veces, la codificacin de intensidad tiene relacin directa con la frecuencia de
descarga de las fibras nerviosas.

3. Caractersticas temporales: Cundo se inicia y cundo se termina el estmulo.

Al llegar el estmulo aumenta frecuencia de descarga. Adaptacin puede ser rpida o lenta:
Adaptacin rpida: til para detectar cambios en el estmulo. Presenta descargas al principio y al
final del estmulo, y no durante el.
Adaptacin lenta: Perciben mejor la duracin del estmulo, al dar cuenta de la magnitud y tiempo
en el que est el estmulo. Presentan descargas durante todo el estmulo.

4. Ubicacin espacial: Dnde se produce el estmulo.Interesa conocer el campo receptivo y la
inhibicin lateral.
Campo receptivo: Cada neurona tiene su campo
receptivo, que es la zona desde la cual se puede cambiar
la respuesta de esa neurona especfica. No se aplica
solamente a neuronas de primer orden, sino que a
medida que subimos, neurona de segundo orden
probablemente tendr campo receptivo mayor por la
convergencia de varias primarias
A lo largo de las vas neuronales hay convergencia de
neuronas primarias hacia neuronas secundarias y
tambin encontramos divergencia entre estos dos tipos
de neuronas.

Inhibicin lateral: Consiste en que, al momento de
recibir el estimulo, se hace en la zona inhibitoria del campo receptivo activndose la neurona primaria
inhibitoria, la cual presenta divergencia al hacer sinapsis con las neurona secundarias, sinaptando e
inhibiendo a ms de una de ellas. Esto mejora la discriminacin y aumenta selectividad de la respuesta.

1.2 Organizacin

32

Fototransduccin como modelo: mecanismos

Cada sistema sensorial, dentro de esto, tendr caractersticas propias: Cmo su clula receptora
TRANSDUCE, el potencial elctrico en una seal que llegada a la neurona de 1 orden cambia su
potencial de membrana, generando un potencial de accin (la neurona de 1 orden siempre enviar
informacin como potencial de accin).

Ejemplo: Sistema visual
Estmulo: Luz, ondas electromagnticas
Receptores especializados: Fotorreceptores de la retina, conos y bastones. Tienen segmento interno
(biosinttico) y segmento externo (con aparato de conversin de la luz).
Los fotorreceptores estn conformados por un retinal (cromforo absorvente de luz) acoplado a una o
varias protenas posibles llamadas opsoninas (el fotopigmento proteico es el que hace la diferenciacin
funcional entre conos y bastones).
Bastn: Pigmento visual= Rodopsina= Opsina (protena)+ Retinal (compuesto que absorbe luz)

En la mayora de los sistemas sensitivos, la activacin de un receptor por el estmulo apropiado causa la
despolarizacin de la membrana celular, y estimula un potencial de accin y la liberacin del transmisor
en las neuronas con las que hace contacto. Sin embrago, en la retina los fotorreceptores no muestran
potenciales de accin, ms bien, la activacin por la luz produce un cambio graduado en el potencial de
membrana y una alteracin que finalmente genera una hiperpolarizacin.

En ausencia de luz, la membrana segmento externo del bastn se mantiene despolarizada, con la
presencia de GMPc intracelular que mantiene canales catinicos abiertos, principalmente de entrada Na
+

33

(acompaado de Ca
+2
)

y tambin hay una corriente de salida de K
+
. Esto se conoce como corriente de
oscuridad.
En presencia de luz el retinal de la rodopsina sufre un cambio conformacional de 11 cis-retinal a todo
trans-retinal, lo que finalmente activa una protena transducina, la que a su vez activa la protena GMPc
fosfodiesterasa. La GMPc es hidrolizada generando 5-GMPc, bajando su concentracin y no activando
los canales de Na
+
y Ca
+2
. Todo este mecanismo ocurre con alta amplificacin, cerrndose canales y
llevando el potencial de membrana desde cercano al potencial de equilibrio de Na
+
hasta valores cercanos
a 0 (equilibrio canales de K
+
abiertos), y finalmente hiperpolarizando.

**Pregunta especfica (no sale en el enunciado): adaptacin en este caso se logra porque el Ca que entra
inhibe a la adenilil ciclasa, que produce GMPc. Al disminuir la corriente de entrada de Ca por cierre de
canales, esta adenilil ciclasa deja de ser inhibida y se produce ms GMPc, lo que abrir canales y estar
ms adaptado para una prxima estimulacin. **

En este sistema existen dos vas principales:

a) Sistema de los cordones posteriores o lemniscal: Viaja por los cordones posteriores y que lleva el
tacto fino, presin, vibracin y propiocepcin.

b)Sistema espinotalmico o anterolateral: Viaja por los cordones anterolaterales y que lleva
informacin de dolor, temperatura y tacto grueso.

En a) se puede dividir en receptores tctiles (Meissner, Ruffini, Merkel, Paccini) cutneos y subcutneos,
y receptores propioceptivos como el rgano tendinoso de Golgi (tensin muscular), receptores de la
posicin de la articulacin y receptores vestibulares.

i) Propiocepcin.

Informacin mecnica que surge del propio cuerpo.
El mecanismo de la propiocepcin se efecta
principalmente mediante el huso neuromuscular: dentro del
huso existen las fibras intrafusales, que tienen un receptor
que es la terminacin del axn de la neurona sensitiva que
est enrollado en la fibra, adems esta terminacin tiene
canales de Ca
++
sensibles a tensin. Al estirarse la fibra se
deforma la membrana, y los canales por tensin directa, se
abren, esto produce la apertura de los canales de Ca
++
que
despolarizan la membrana. Entre mayor sea la tensin
mayor es la cantidad de Ca que entra a la clula.
Su funcin principal consiste en entregar informacin
acerca de la longitud del msculo (el grado al cual se
estiran).

PREGUNTA 2
Sistema somatosensorial. Organizacin. Campo receptivo

34

ii) Tacto Fino.

El mecanismo del tacto fino posee 4 receptores a nivel de la piel, que en general poseen umbrales de
actuacin bajos:
Merkel: Receptor de adaptacin lenta, ubicado en la superficie de la dermis. Posee campos receptivos
pequeos y se cree que son los receptores ms tctiles, detectando bordes, espinas y curvaturas.
Meissner: Receptor de adaptacin rpida, ubicado superficialmente. Posee varias terminaciones, por lo
que posee varios puntos de mayor sensibilidad y de menor sensibilidad. Mantiene la retroalimentacin
que me permite sostener un objeto.
Paccini: Receptor de alta frecuencia. El ms sensible de todos los receptores. Posee campos receptivos
mucho ms amplios y tiene una zona donde responden ms activamente.
Ruffini: Se cree que responden a tensin de la piel. Responde a direccin del movimiento de la piel y
tambin a su tensin. Podran ser receptores que indican la posicin de los dedos junto a los receptores
articulares. Sin mirar la mano s cmo tengo los dedos en cualquier momento.

35

Campo Receptivo.

En el sistema tctil es donde se aplica mejor la definicin de campo receptivo. Campo receptivo de una
neurona es la zona, en este caso epitelio sensorial, desde la cual se puede cambiar la respuesta de una
neurona especfica. Cada neurona tiene su campo receptivo, de modo que una neurona primaria tiene un
determinado campo receptivo; una secundaria, tendr un campo ms amplio, por la convergencia
neuronas. Sin embargo, tambin tenemos campos receptivos con neuronas excitatorias al centro e
inhibitoria en la periferia. Esto para aumentar la discriminacin espacial, por la inhibicin lateral, que
hace que haya una respuesta excitatoria en el centro e inhibitoria alrededor. Se discriminan mejor
estmulos de las distintas zonas del campo que estn en un lugar contiguo.

Esto trae como consecuencia que existan zonas con mayor sensibilidad y con mayor discriminacin entre
dos puntos, como es el caso del pulpejo de los dedos y en los labios. En esta zona se produce una
discriminacin que va en el orden de un par de milmetros.

Esto depende adems de la densidad de receptores, ya que una zona con mayor cantidad de receptores que
tienen campos receptivos ms pequeos van a ser la que tienen mejor discriminacin de deteccin de dos
puntos. Y las zonas con menos densidad de receptores y campos receptivos ms grandes se tiene una peor
discriminacin de dos puntos.

Vas del Sistema

36

Corteza

Todo llega a la corteza primaria (surco
postcentral), que est dividida en reas: reas 1, 2,
3a y 3b, ordenadas desde el surco central al
postcentral. Del tlamo llega informacin a las 4
reas en paralelo, las reas se segregan y tienen
funciones diferentes.

Hay diferencias entre los campos receptivos de las
diferentes reas. A medida que las reas son ms
integrativas (en lo que se refiere a informacin),
sus campos receptivos son ms amplios. (Ver
figura) este es un ejemplo de la segregacin y los
niveles de integracin en esta corteza.

Por otra parte la corteza somatosensitiva primaria presenta somatotopa. Esto quiere decir que diferentes
partes de la corteza sensorial representan diferentes partes del cuerpo.
Zonas inferiores del cuerpo se encuentran en la parte ms medial de la
corteza, mientras que las zonas ms superiores se encuentran hacia
lateral. Adems la representacin cortical es proporcional al nmero de
receptores y a la importancia tctil de la zona (como es el caso de la cara
y manos). Esto es el conocido Homnculo.

Por ltimo sealar que los campos receptivos y su representacin en la
corteza son plsticos, es decir que van cambiando y dependen de la
experiencia que se vaya dando en el tiempo.

(Explica como el movimiento de la membrana basilar a causa de la diferencia de presin entre la rampa
vestibular y timpnica provoca la deflexin de las cilios de las clulas ciliadas, por el movimiento de
cizalla en relacin con la membrana tectoria. La deflexin de los cilios activa canales catinicos, lo que
determina la entrada de potasio y as la despolarizacin de la clula ciliada lleva a la despolarizacin de
diferentes poblaciones (en trminos de su localizacin, pero de propiedades funcionales similares) de
clulas ciliadas).(aprenderse imgenes para explicar estructura coclear).

Mecanorreceptores que se encuentran en el odo que respondern a oscilaciones mecnicas, siempre y
cuando se encuentren dentro de una frecuencia de 20- 20.000 Hz aproximadamente y hasta 120 dB.
Formado por odo externo, medio e interno. La onda que llega al odo medio logra un aumento de presin
alrededor de 22 veces, a travs de 2 mecanismos: cambio de rea (membrana timpnica es 17 veces
mayor a ventana oval) y por una razn de palancas (martillo 1.3 veces mayor que yunke). Esto luego se

PREGUNTA 3
Sistema Auditivo. Mecanismo de transduccin. Tonotopa y estructura coclear.

37

transmite a travs de la cadena de huesos a el odo interno (estribo y ventana oval), que mueven los
lquidos del interior de la cclea, la cual se
encuentra dividida:

En la escala media vamos a encontrar el rgano
de Corti con clulas ciliadas de 2 tipos:
1.-cl. Ciliadas externas de 3-4 capas; estn
conectadas a fibras eferentes del SNC.
2.- cl. Ciliada interna de una sola corrida;
comunicadas con fibras aferentes del SNC (95%
fibras aferentes).
Ambas clulas presentan esterocilios en la
membrana apical (y un solo quinocilio
verdadero tocando la mb. tectoria). La
diferencia de presiones genera movimientos
verticales del rgano de Corti, con
desplazamiento radial de los cilios entre las
membranas basilar y tectoria. Los cilios se
encuentran ordenados por tamao, y unidos por
un filamento proteico (cadherina 23), una
especie de resorte. Cuando la membrana basilar sube, los cilios se mueven en direccin del cilio ms
largo y se produce tensin en el resorte, que se cree que esta unido a las compuertas de canales
catinicos, aumentando su probabilidad de apertura. Al contrario un movimiento hacia el cilio ms
pequeo, disminuye la tensin.

Las clulas ciliadas estn sumergidas en la endolinfa por apical,
un medio con alta concentracin de potasio. Hay una gran
diferencia de potencial entre la endolinfa y el interior de la
clula ciliada, la endolinfa tiene un potencial de 80mv, y la
clula de -45mv, lo que genera una Vm de 130 mv, por lo tanto
al abrir los canales inespecficos, entra potasio impulsado
(sobre todo por el gradiente elctrico), despolarizando la clula
y esta a su vez abre canales de calcio en la membrana
basolateral, que genera el vaciamento de vesculas sinpticas
que llevarn estos neurotransmisores a las neuronas aferentes
propagando el impulso. Al moverse en sentido contrario, los

38

canales de potasio se cierran y la clula se hiperpolariza nuevamente. La clula es capaz de seguir estos
cambios de corriente hasta alrededor de 2000 o 3000 ciclos, pero luego a frecuencias ms altas, se genera
un potencial continuo mientras dura el estmulo.

Tonotopa y estructura coclear.
(Explica la tonotopa coclear a partir de las diferencias en las propiedades fsicas de la membrana
basilar a lo largo de su extensin, que determinan que diferentes regiones cocleares vibren con mayor
amplitud, a los distintos componentes de frecuencia de la onda de presin del estmulo).

Cuando las molculas de aire que vibran generan ondas de presin que entran el estribo por la ventana
oval, tenemos un aumento de presin en la rampa vestibular, desplazando la membrana basilar hacia
abajo. El cambio de presin que se devolver por la rampa timpnica, a su vez produciendo una menor
presin en la rampa vestibular y la estructura se mueve hacia arriba. Es como una cuerda que vibra en un
extremo y est fijada en el otro. Pero la membrana tiene una caracterstica; ya que su rigidez va variando
a lo largo de esta cuerda, entonces causa que no todas las frecuencias se propaguen de la misma
manera. Las frecuencias altas, producen su mxima onda en la regin basal, (donde es ms rgida) luego,
la onda desaparece y no hay movimiento de la membrana distal. Por otro lado las frecuencias bajas
producen la misma onda pero alcanzando su mxima vibracin cerca del pice, donde la membrana es
ms laxa. As la cclea es capaz de separar las componentes de frecuencia de una onda sonora, y el odo
solo necesita saber qu zona de la cclea ha sido estimulada, para saber su frecuencia (es una especie de
cdigo temporal). Esto es lo que se llama tonotopa coclear.

**para saber acerca de, leer transcri.
-Emisiones otoacsticas
-Organizacin tonotpica (se mantiene a lo largo de la va).
-Diferencias interaurales de tiempo: oliva superomedial
-Diferencias interaurales de intensidad: oliva superolateral y ncleo medial del cuerpo trapezoidal
-Va auditiva y organizacin corteza primaria (organizada por frecuencias y bandas de interaccin
binaural)
-Adaptacin en transcrii sistemas sensoriales

39

Funciones: 1. Mantencin del Eq. y la postura
2. Mantencin de la mirada
3. Orientacin espacial.
rganos del Sist. Vestibular:
En odo interno, zona del laberinto pegados a la cclea inervados por el VIII y son:
-Canales Semicirculares (3 dispuesto como los planos cartesianos x,y,z)
-rganos otolticos: -Utrculo conexin con liquido de la cclea
-Saculo.
rgano otoltico: (censa posicin de la cabeza y aceleracin lineal en cualquiera de los 3 planos)

-clulas ciliadas con un quinocilio grande y varios
estereocilios, ubicadas en la mcula. Hacia los quinocilios
se despolariza la clula.
Mcula del utrculo (censa mv. horizontales)
Mcula del Sculo (censa mv. verticales)
-Sobre C. ciliadas existe una mb. gelatinosa que posee
otoconias (sales carbonato de calcio) para generar peso. Se
mueven por la fuerza gravitacional (aceleracin lineal) cuando
se inclina la cabeza hacia delante o hacia los lados. Al
moverse la mb. se mueve el quinocilio y cel. ciliada se excita
hacia un lado y con el mov. contrario se inhibe.
- Recordar que entre sculo y utrculo existe movimiento
espejo; si uno de excita el otro se despolariza.

Canales Semicirculares: ( giros de la cabeza en 3 planos, aceleracin angular)
- Dispuestos en 3 ejes, Horizontal, anterior y posterior.
- Canales horizontales de ambos lados trabajan en conjunto, canal anterior trabaja con el posterior
contralateral.
- Poseen epitelio con clulas ciliadas metidos en una ampolla que posee cpula gelatinosa, donde estn
embebidos los estereocilios.
- Giro de la cabeza produce movimiento de del canal y los cilios, pero la endolinfa se queda atrs
empujando a cpula y produciendo excitacin de las c. ciliadas del odo ipsilateral y la inhibicin de las
clulas ciliadas del canal contralateral, produciendo en conjunto una respuesta final de excitacin.
- Respuestas son rapidsimas (micro o mili seg.) y la informacin va a ncleos vestibulares.

**tanto rganos otolticos como canales semicirculares no tienen adaptacin

PREGUNTA 4
Actividad Sistema vestibular. Reflejo vestbulo-ocular: Circuitos.

40

Reflejo vestibuloocular: Correccin de los ojos ante movimiento (no confundir con fotomotor).

Va de ncleos vestibulares (medial sobretodo y lateral) a ncleos de
msculos extraoculares y de ah a los msculos.
Un movimiento a la derecha provoca la estimulacin de los ncleos
vestibulares derechos y la inhibicin de los izquierdos:
Se estimulan nervio del recto lateral contralateral y recto medial
ipsilataral (por ncleos oculomotores).
Se inhibirn recto lateral del ipsilateral y recto medial del contralateral.
(movimiento de ojos en direccin opuesta al movimiento)

Otros reflejos:
Posicin cabeza y musculatura axial.
- Ciliada (en ganglio de scarpa)VIII ncleo vestibular medial y
lateral fascculo longitudinal medial descendente por tracto
vestibuloespinal medial hasta medula ventral donde: Ncleo
vestibular medial (postura cabeza)
Ncleo vestibular lateral (posicin erguida)va refleja. Ambos
reciben tambin del cerebelo para conocer actividad motora.

- Popiocepcion + ncleos vetibularesncleo VPL tlamo corteza somatosensorial.

-Nistagmo: es en direccin del movimiento, es rpido. Con infeccin ojos van hacia lado inhibido
(vestbulo). Con agua caliente (excitacin) ojos van hacia lado contralateral del nistagmo. Con agua fria
(inhibicin) van hacia el mismo lado.

Estructura funcional del ojo
Organizacin de la retina
Al traspasar la pupila, y el cristalino, nos encontramos
con una serie de estructuras en el fondo del ojo;
Primero, una gran cantidad de vasos sanguneos
retinianos, que no puede traspasar la luz, pero estos
vasos estn ausentes en un rea distinta de la retina
conocida como la mcula, la cual tiene en el centro
una depresin que es la zona donde se concentran los
conos (van a presentar menor tamao y alta densidad.
A medida que se aleja de la fvea, van apareciendo
bastones y los conos son de mayor tamao, hasta que
en la periferia no encontramos conos).
La regin de la retina por la cual sale el nervio ptico

PREGUNTA 5
Sistema visual. Estructura funcional del ojo. Organizacin de la retina. Campo receptivos de las clulas ganglionares.
Organizacin de la corteza visual. Componentes parvo y magnocelulares de las vas visuales.

41

(disco ptico) constituye una zona en donde no existen fotorreceptores y por lo tanto no hay sensibilidad
luminosa (punto ciego). Por aqu tambin ingresa la vascularizacin del ojo.

Tanto conos y bastones sern los fotorreceptores de la retina.

Bastones: color verde
preferentemente. No
perciben rojo.
Conos: actividad
cromtica dada por la
combinacin de los 3
pigmentos cromticos
que poseen.

Fotorreceptores se conectan por clulas bipolares a las
clulas ganglionares y como conexiones horizontales
encontramos las clulas horizontales y las amacrinas
(aumentan o inhiben respuestas). Entre todas estas clulas
vamos a encontrar convergencia y divergencia

En la retina existen 6 capas celulares bsicas que son desde el
interior hacia el exterior: Ganglionar (cl. Ganglionares),
plexiforme interna, nuclear interna (cl. horizontales,
bipolares y amacrinas), plexiforme externa, nuclear externa
(fotorreceptores) y epitelio pigmentario (que se encarga del
reciclaje de los discos membranosos de los fotorreceptores).
Los axones de ambas hemirretinas nasales van a decusar en el
quiasma ptico, por lo tanto van a llegar a los lados
contralaterales de la corteza.

Campos receptivos de las clulas ganglionares
(Tiene una forma circular, concntrica y antagnica. Es el
resultado de la actividad de clulas bipolares o de conos y
bastones, cuyos propios campos receptivos se integran
fisiolgicamente en esta clula.)

42

2. Clula ganglionar; como sabemos, un campo receptivo es aquella zona en la cual un estmulo genera
un cambio de actividad en una neurona. En el caso de una clula ganglionar, los campos estn formados
por dos crculos concntricos, los cuales se comportan
de forma antagnica: lo que ocurre en el centro es
contrario a lo que ocurre en la periferia tenemos dos
tipos de clula:
-On-Center: son aquellas que al ser estimuladas al
centro con luz, aumentan su tasa de potenciales de
accin, sin embargo, al estimularlas en la periferia se
inhiben y disminuye la tasa de descarga.
-Off-center: la luz en el centro las inhibe y en la
periferia las excita.

Es necesario destacar, que el campo receptivo de estas
clulas son el resultado de muchas convergencias y
divergencias, partiendo desde conos y bastones, los
cuales al ser excitados liberan glutamato, que puede
inhibir o excitar a las clulas bipolares dependiendo del
tipo de receptor para glutamato que presenten. Luego
las clulas ganglionares reciben de muchas bipolares,
entonces la luz puede estar inhibiendo o activando una
va. El campo receptivo de una clula ganglionar va a
ser una suma de la actividad de todas las neuronas y
receptores que se conectan con ella.

Organizacin de la corteza visual
(Organizacin columnar de la corteza en trminos de agrupaciones de neuronas en grupos
perpendiculares al plano de la corteza, cuya caracterstica principal es que las neuronas que pertenecen
a la misma columna comparten las mismas prop. de campos receptivos)

La corteza est organizada de una manera especial, con bsicamente dos caractersticas:

1. Columnas de dominancia
ocular: Como resultado de la
decusacin de las vas visuales,
vamos a tener en cada lado de la
corteza algo de cada ojo, pero
la informacin distribuida
organizadamente; hay sectores
de corteza visual, de la capa IV
en forma de columnas que
reciben informacin de campos

43

receptivos semejantes, por ejemplo una columna responde preferentemente a un ojo, mientras que la
adyacente lo hace con el contrario.(ver imagen)

2. Campos receptivos elongados (preferencia de orientacin):
Los campos receptivos son de forma elongada (antes eran circulares), entonces responden
preferentemente a estmulos con forma de barra, pero en orientaciones especiales, ya que cambia segn si
se trata de la barra en posicin vertical, diagonal o perpendicular.

Si uno se mueve por la superficie de la corteza visual primaria uno encuentra que las neuronas siempre
tienen preferencia por un ojo o por el otro y adems tienen una preferencia de orientacin (c. rec.
elongados), y estas diferencias estn mapeadas de forma continua en la superficie de la corteza.

COMPOETES MAGO Y PARVO CELULARES DE LAS VAS VISUALES
Describe que la organizacin bsica del sistema visual esta basada en dos vas visuales segregadas
(magno y parvo) que tienen diferentes caractersticas anatmicas y fisiolgicas. El magno celular es un
sistema de neuronas grandes que responden a estmulos en movimiento y estn asociadas a la va visual
dorsal de la corteza (donde). El sistema parvocelular est formado por neuronas sensoriales ms
pequeas, encontradas preferentemente en la fvea y forma la va ventral asociada a la percepcin de
objetos y colores (qu).

Sist. Magnocelular: las clulas ganglionares reciben aferencias de bastones ms que de conos, tienen
gran arborizacin, son muy sensibles al movimiento y tienen baja resolucin o frecuencia espacial
(porque son ms grandes).
Sist. Parvocelular: las clulas P ganglionares estn inervadas principalmente por conos, tienen una
pequea arborizacin, tienen menos resolucin o frecuencia temporal, pero son cromticas y distingue las
formas de objetos con alta frecuencia espacial, mejor capacidad para percibir contrastes.

En el tlamo va a continuar esta segregacin del sistema visual, ya que conectan con distintas lminas, el
SP inerva cuatro capas, (las ms ventrales) y el SM inerva las dos ltimas. Hay que recordar a este nivel
encontramos aferencias de ambos ojos.
Esta dicotoma fisiolgica y anatmica se contina en la corteza estriada (corteza visual primaria del
lobo occipital). La va magnocelular tiene a irse hacia la parte ms dorsal de la corteza visual, y las
clulas del parvocelular hacia ms ventral, formando adems columnas diferenciadas entre los distintos
ojos.

44

Primero debemos diferenciar dos conceptos claves, el dolor y la nocicepcin. El primero es la experiencia
sensorial y emocional desagradable (subjetivo) que se asocia con el dao tisular real o potencial. La
nocicepcin es el conjunto de proceso neurofisiolgicos que transducen las condiciones de dao tisular
real o potencial en cierto patrn de actividad elctrica y la conducen hacia centros superiores en donde es
integrada para generar el precepto del dolor.

Receptores y vas nociceptivas
El origen de la informacin nociceptiva son las terminaciones nerviosas libres (llamadas as porque no
poseen una estructura no neural rodeandolas), que representan el extremo distal de neuronas con su soma
en el asta dorsal de la mdula espinal. Estos axones son principalmente A (lminas I y V) o C (lminas I
y II). Las neuronas de proyeccin de esta va decusan al mismo nivel en que entran, ascienden por el
sistema anterolateral de la mdula espinal para hacer relevos en las vas ms clsicas en el tlamo y, desde
ah proyectar hacia: la corteza sensorial, formacin reticular puente y bulbo, corteza cingulada anterior,
amgdala, etc

Mecanismos de transduccin
(ac interesa explicar que las terminaciones nerviosas libres son muy complejas y especializadas)
Existe un amplio campo receptor de lo que se puede considerar dao tisular potencial o real:
Calor: capsaicina se une a receptores TRP-V1, canal selectivo para Na
+
y Ca
++
(despolarizacin de
membrana). TRP-V son sensibles a cambios de calor, aumentando probabilidad de apertura con
potenciales basales normales para el resto de los canales.
Fro: TRP-M, mismo mecanismo que calor pero que aumenta probabilidad de apertura al fro, mentol.
Aumento de la concentracin de protones: mismos receptores de calor.
Aumento de la concentracin de K
+

Molculas de comunicacin intercelular (inflamacin): histamina, bradiquinina, sustancia P y
prostaglandinas, las que tienen receptores en los nociceptores, aumentando probabilidad de disparo.
Presin/deformacin

En todos estos casos no interesa el origen ni el tipo de estmulo ya que la respuesta es la misma: retirar el
miembro de la sustancia generadora de dao. Para esta codificacin existen 4 teoras:
- Modelo convergente: sustancia nociva o inocua segn PA; PA alto=nociva.
- Modelos lneas marcadas: nociceptores especializados, distinguen entre sust. inocuas y
nocivas(segregacin espacial).
- Combinacin de subtipos neuronales que incluyen nociceptores y no nociceptores
- Teora de la compuerta: receptor no nociceptivo y nociceptivo se unen a interneurona inhibitoria de
dolor, siendo inhibida por el nociceptor y estimulada por el no nociceptor.

Por lo tanto las terminaciones nerviosas libres son mquinas moleculares con una gran variedad de
mecanismos de transduccin de seales. Los potenciales de accin generados son transmitidos a la
neurona de proyeccin (1 sinapsis) en el asta dorsal de la mdula y el transmisor aqu es
fundamentalmente glutamato, ayudado por un pptido (sustancia P).

PREGUNTA 6
Dolor y nocicepcin. Receptores y vas nociceptivas. Mecanismos de transduccin. Control central del dolor. Manejo
farmacolgico.

45

Control central del dolor

Vas desembocan en:
Corteza somatosensorial: modalidad, localizacin e intensidad del dolor
Corteza cingulada anterior: caracterstica emocionalmente negativa o desagradable del dolor
Corteza interoceptiva del lbula de la nsula
Regiones del bulbo

Las que a su vez activan (segn transcri 2010, solo tener una idea general)
Corteza motora
Corteza prefrontal
Corteza somatosensorial
Amgdala
Tlamo
Hipocampo

Existe una modelacin de la va nociceptora (control centrfugo):
Neuronas originadas principalmente desde la sustancia gris periacueductal y en la mdula rostroventral y
proyectan en forma ascendente hacia el asta dorsal de la mdula espinal en el mismo lugar donde est
ocurriendo la sinapsis aferente y disminuyen la activacin de canales de Ca
++
dependientes de voltaje y se
activan canales de K
+
en la segunda neurona disminuyendo su probabilidad de disparo frente a un PA.
(analgesia por placebo activa neuronas sustancia gris periacueductal)

Manejo farmacolgico

1.-Sustancias que actan sobre receptores llamadas opiceos endgenos, integrndose en la va
descendente analizada anteriormente:
- Endorfinas
- Encefalinas
- Dinorfinas
2.- Bloqueadores de canales de Na
+
: lidocana y derivados
3.- Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas: antiinflamatorios no esferoidales (aspirina, ibuprofeno,
paracetamol).

46

.

Es un sistema muy jerrquico y
paralelo (redudndante), que
utiliza principalmente vas
directas con muchos centros
regulatorios inhibitorios.

Comprende 3 niveles jerrquicos, que se involucran en la generacin de movimiento:
1.-mdula espinal
2.- tronco enceflico
3.- cerebro

Y centros regulatorios, cuya lesin no genera parlisis:
1.- Cerebelo: correccin del movimiento
2.- Ganglios Basales: suprimen movimientos no deseados y preparan neuronas motoras superiores para
iniciar movimiento.

Mdula Espinal
El primer nivel de organizacin dentro del sistema motor, es el primer gran centro integrador donde
probablemente se encuentran las respuestas motoras ms simples. Se encuentra muy alejado del encfalo
por lo que sus respuestas son bastantes independientes de la conciencia (respuestas reflejas).
Va a poseer una organizacin somatotpica:
- Neurona medial: musculatura axial, gruesa, del equilibrio
- Neurona lateral: musculatura lateral, fina
- Neurona ventral: musculatura extensora
- Neurona dorsal: musculatura flexora.
Adems, va a contener las -motoneuronas (generacin de movimiento) y las -motoneuronas
(informacin de longitud y tensin)

PREGUNTA 7
Sistema motor. Organizacin funcional: centros superiores e inferiores. Integracin. Diferencias entre parlisis
espstica y flccida: estructuras y mecanismos involucrados.

47

Produce dos tipos de reflejos:
Miottico:
Se produce como consecuencia de un estiramiento brusco de un
msculo, lo que activa la -motoneurona del mismo msculo
estimulado e inhibe la -motoneurona del msculo
antagonista (sensado por huso muscular). Entrega informacin de
longitud muscular y velocidad de cambio

Antimiottico:
Sensa la tensin a travs del rgano tendinoso de Golgi, que enva la
informacin a la corteza y una colateral hacia una interneurona
inhibitoria que acta sobre la -motoneurona del mismo msculo
inhibindolo y activando al msculo antagonista.

Reflejo flexor:
Sensor cutneo produce una excitacin del msculo
extensor homolateral y una inhibicin de flexor del
mismo lado.
Extensin cruzada:
Receptor sensitivo localizado en el interior del
msculo o tendn. Es para sacar del lugar. Produce
una excitacin de los msculos flexores
homolaterales e inhibicin de los extensores del
mismo lado.
La flexin de la extremidad estimulada produce una
reaccin contraria en la otra extremidad, o sea, los
msculos extensores contralaterales se excitan
mientras que los flexores se inhiben.

Actividad rtmica alternante: se activan e inhiben los respectivos flexores y extensores para la marcha.
Mesencfalo
Sus 3 estructuras (bulbo, protuberancia y diencfalo) contienen una serie de ncleos que gobiernan:
control motor de la cara, funciones como el equilibrio, sistemas que controlan particularmente en el ser
humano la extremidad superior (principalmente la musculatura distal).
Tambin posee informacin organizada topogrficamente:
- Regin medial zona intermedia: -motoneurona mediales asta ventral
- Regin lateral zona intermedia: -motoneurona laterales asta ventral
- Neuronas proximales: extensor > flexor
- Neuronas distales: flexor > extensor

48

Esto ser a travs de 2 vas:
Sistema medial:
Gobierna equilibrio-musculatura
medial, movimientos de cabeza y
reflejo de nistagmo.
Nace en:
- Tecto espinal (mescencfalo
rostral) decusa y va a lnea media
- Retculo espinal
- Vestbulo espinal

Sistema lateral
Mdula cervical para control de
extremidades superiores, musculatura
lateral fina (de la mano).
Nace en ncleo rojo decusan y se
proyectan a ncleo facial
llega a mdula espinal

**falla del ncleo rojo provoca una extensin de extremidades inferiores y una flexin de extremidades
superiores.

Corteza
Es el centro ms superior, desarrollado y complejo. Gobierna el 99% de las actividades motoras diarias y
aqu se generan y se planifican nuestros actos motores. Existe un rea motora primaria (rea 4 de
Brodman) y reas motoras suplementarias y promotoras que tienen como fin la planificacin de actos
motores voluntarios (rea 6 de Brodman).
Va lateral: corresponde al 95% del control del movimiento. -motoneurona laterales de ME. Msc. Fina.
Va medial: 5% del control del movimiento. -motoneurona mediales de ME. Msc. gruesa

Ganglios Basales y Cerebelo
Estas estructuras no tienen que ver directamente con la generacin del movimiento sino con asegurar la
calidad de este. Son varios grupos neuronales que reciben informacin desde la corteza y envan
informacin de retroalimentacin por vas talmicas de vuelta a la corteza, es decir, regula y afina las
respuestas motoras que se estn generando en la corteza.
El cerebelo por su parte es un gran comparador y asegura que el movimiento que hemos planeado en la
corteza sea comparable con el que estamos ejecutando. Alteracin en estas dos estructuras no genera
parlisis pero generan una alteracin en la calidad del movimiento. Alteraciones en mdula, mesencfalo
y corteza generan parlisis y prdida de la funcin.

El primer nivel de integracin de la informacin a nivel de la mdula espinal se produce cuando la
neurona ingresa a esta por el asta posterior y transmite la informacin sensorial. Esta informacin puede

49

viajar hacia ceflico o sinaptar localmente, conectndose con interneuronas o bien directamente con
motoneuronas del asta ventral, provocando el circuito del arco reflejo.

Reflejos Miottico o antimiotticos:
Son los reflejos profundos porque el receptor que los desencadena se encuentra en la profundidad dentro
de los msculos. Presentan 2 estructuras destacables:

1. Huso neuromuscular: entrega informacin acerca de la longitud y la posicin del msculo en todo
momento. Las terminaciones anuloespirales son fibras nerviosas enroscadas en el centro de las fibras,
constituyen el sensor de cambios de longitud del huso, es la fibra aferente que viaja a la mdula por la va
del asta dorsal.
Estas terminaciones poseen canales catinicos sensibles a estiramiento y su apertura genera la
depolarizacin y el aumento de potenciales de accin hacia la mdula.
En los extremos de los husos aparecen estructuras sarcomricas con capacidad contractil, esta contraccin
se genera por eferentes provenientes del asta ventral llamadas Gamma motoneuronas. Con esta
contraccin se pede regular la sensibilidad del huso neuromuscular. La conexin entre la gama y alfa
neurona es bastante sincrnica.

2. Organo tendinoso de Golgi: puede conectar con una interneurona inhibitoria e inhibir a la alfa
motoneurona y producir el reflejo anitimiottico (reflejos extremos que necesitan de un hiperextensin del
msculo muy intensa de manera que su frecuencia de descarga le gane a la del huso neuromuscular)

El segundo nivel de integracin que se produce en la mdula son los reflejos flexores. Estos a
diferencia de los anteriores tienen sus receptores en la superficie. Existe mayor divergencia en la
transmisin en la mdula, as puede sinaptar con varias interneuronas y por lo tanto generar una respuesta
ms compleja (principalmente retiramiento). Las mismas aferencias que estimulan las alfa motoneuronas
envan colaterales que inhiben la musculatura antagonista (inervacin recproca).

El tercer nivel de integracin en la mdula son circuitos que, utilizando grandes ncleos de
motoneuronas, reclutan grandes grupos musculares. Son circuitos de inervacin recproca que permiten la
generacin de movimiento alternante (marcha).
En el mesencfalo para poder generar la integracin de la informacin existen dos grandes sistemas:
Mediales: su funcin es mantener el equilibrio, integrar informacin del odo interno y mantencin de la
postura de la cabeza sobre el cuello.
Laterales: nace del ncleo rojo (mesencfalo rostral) y su funcin es controlar fundamentalmente la
extremidad superior (mano, brazo y antebrazo).
La integracin a nivel de la corteza se realiza en las distintas reas motoras (primaria y suplementaria). En
el rea motora primaria se genera la va corticoespinal que desciende por la cpsula interna y proyecta
hacia mesencfalo y las alfa motoneuronas medulares. El haz corticoespinal lateral (CEL) gobierna la
actividad motora ms fina y el 99% de nuestra act. Motora diaria. El CEL nace de las reas 4 y 6 de
Brodman cruza la cpsula interna y sinapta con el ncleo rojo y en pirmides del bulbo el 95 % de las
fibras decusa a la mdula contralateral y sinapta en motoneuronas laterales de musculatura ms fina. Por
su parte el haz Corticoespinal ventral no decusa en pirmides, pero s lo hacia ms hacia caudal de forma
ms difusa, este haz controla la musculatura axial.

50

En el sndrome de motoneurona superior (cuando la lesin esta por sobre la alfa motoneurona y esta se
mantiene intacta) se pierde el control de la va corticoespinal la cual tiene un patrn de inhibicin local, lo
que genera que los reflejos aparezcan exacerbados. Tiene como consecuencia:
- Espasticidad por desrepresin de los mecanismos de control del tono muscular.
- Exageracin de posturas antigravitatorias: extremidad superior tendencia a la flexin y extremidad
inferior tendencia a la extensin.

En el sndrome de motoneurona Inferior hay prdida del control de la musculatura. Esto trae como
consecuencia:
- Flacidez: hipotona muscular.
- Hiporeflexia
- Marcada atrofia muscular.

Leer trancri 2009, es toda la pregunta y queda ms claro

El cerebro posee 2 hemisferios, una vermis central que los une y una extensin que corresponde al ndulo
flculo-nodular.
Posee 4 nucleos profundos que de medial a lateral son
-fastigio
-interpsitos (globoso y emboliforme)
-dentado

Circuito bsico corteza cerebelosa (de superficial a profundo):
a) Capa Molecular, (externa), tiene:
- Dendritas clulas de Purkinje
- Axones clulas granulares (que corren paralelos)
- Interneuronas (clulas estrelladas y en cesto)

PREGUNTA 8
Cerebelo. Lbulos principales. Ncleos profundos. Circuito bsico de la corteza cerebelosa: clulas y funciones. Vestbulo
cerebelo, espino cerebelo y cerebro cerebelo: funcin y localizacin. Funcin de comparador del movimiento en ejecucin:
papel en la planificacin e iniciacindel movimiento. Plasticidad (LTD): mecanismos moleculares y relacin con el
aprendizaje de conductas motoras. Patologas cerebelosas: alteraciones cualitativas.

51

b) Capa intermedia o de clulas de purkinje:
- Cuerpos neuronales clulas de Purkinje (nicas eferencias cerebelares).

c) Capa Granular:
- Grandes complejos sinpticos en glomrulos cerebelosos
- Alta densidad celular, clulas granulares agrupadas
- Axones clulas de Purkinje

Circuito neuronal bsico: 2 Aferencias cerebelares:

1. Fibras musgosas:
- Desde ME y tronco enceflico, (Trae informacin propioceptiva, para comparar y corregir
movimientos). Son excitatorias y de alta frecuencia.
- Contactan clulas granulares, (cuyos axones van a la capa molecular), y se bifurcan en fibras
paralelas que sinaptan clulas de purkinje directa o indirectamente (a travs de interneuronas inhibitorias).
- Contactan directamente ncleos profundos generando una excitacin basal tnica.

2. Fibras trepadoras:
- Desde el Ncleo inferior de la oliva (bulbo), traen informacin somatosensorial de la corteza cerebral.
Contactan directamente a clulas de Purkinje.
- Son excitatorias pero tienen menor descarga. (Adems cada clula de purkinje recibe la aferencia de
una sola clula trepadora)

Ambas fibras mandan colaterales a ncleos cerebelosos profundos, constituyendo circuito excitatorio
(corto), que ser modulado por el circuito inhibitorio (largo) desde el cortex cerebeloso, por la nica
eferencia cerebelar, las clulas de Purkinje (gabargicas), que inhiben ncleos cerebelosos profundos, (de
donde saldr una respuesta hacia los sistemas motores, siendo estos ncleos excitatorios).

Sobre las interneuronas: las hay excitatorias, (clulas de golgi) e inhibitorias (clulas en cesto, clulas
estrelladas).
Interneurona de golgi: entre capa granular y molecular, hace feedback negatico con clulas granulares.

CEREBELO: Influye en movimiento y postura regulando vas eferentes. Es fundamental para:
Coordinar movimientos de miembros y ojos
Mantener equilibrio y tono muscular
el APRENDIZAJE de tareas motoras

Lbulos cerebelosos y cleos profundos del cerebelo: 3 Grandes divisiones funcionales
a) Lbulo Floculo-nodular o vestbulocerebelo:
- Aferencias y eferencias: ncleos vestibulares
- Funcin: Participa en el equilibrio y movimientos oculares
- Ncleo: vestibular (nico que posee su ncleo en el exterior, en mescencfalo)

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b) Lbulo Anterior o espinocerebelo: (vermis (espino-cerebelo medial) + porcin intermedia hemisferios
(espino-cerebelo lateral))
- Aferencias: (sensorial, periferia) Mdula Espinal y tronco encfalo
- Eferencias: - E-c medial: ncleo fastigio
- E-c lateral: ncleo interpsito
- Funcin: Gran capataz! Compara informacin corteza con ME (propiocepcin) y corrige
diferencia de movimientos entre lo que se hace y lo que se desea hacer.
- e-c medial: control musculatura medial, tosca, gruesa, postural.
- E-c lateral: corrige alteraciones al movimiento de ejecucin de regiones ms distales y
finas

c) Lbulo posterior o cerebrocerebelo: (parte lateral hemisferios cerebelosos)
- Aferencias: Ncleos pontinos (profusa comunicacin desde la corteza)
- Eferencias: Ncleo dentado (que va hacia el tlamo y corteza motora y premotora)
- Funcin: Interviene en la planeacin y regulacin de movimientos discretos y de las
extremidades. Participa de la funcin consciente e iniciacin del movimiento. Movimientos que
implican ms de 2 articulaciones.

**recordar que cerebelo es siempre ipsilateral, excepto en el control cruzado con ncleo rojo.

Funcin de comparador del movimiento en ejecucin y rol en iniciacin y planificacin del
movimiento, se refiere primordialmente a este circuito cerebrocerebelar (ya que los otros van ms directo
a la ejecucin motora), que es el ms evolucionado e ntegramente comunicado con la corteza motora,
(procesa informacin y devuelve a la corteza, para modular actividad va corticoespinal). El comparador
ser el espino-cerebelo, que corrige netamente movimientos motores comparando ME y corteza.

Aprendizaje de conductas motoras: Fenmeno de plasticidad neuronal (experimento)
- Mono hace movimiento acostumbrado: se registran pocas espigas complejas, hay ms espigas simples.
- Mono tiene que cambiar movimiento acostumbrado: se registran muchas espigas complejas
- Mono ha aprendido nuevo movimiento: Espigas complejas vuelven a la normalidad pero espigas
simples han disminuido.
- *fibras musgosas: espigas simples
- *fibras trepadoras: Espigas complejas
Fibras trepadoras (responsables espigas complejas) podran modular actividad de fibras musgosas,
(manifestada por espigas simples, que en realidad son de axones paralelos, de interneurona).
Mecanismo= LTD (long term depresion), mecanismo molecular para la memoria. Cambio puede perdurar
horas, das, semanas o bien, desaparecer.
Consiste en estimulacin simultnea de fibras trepadoras y musgosas. Esto genera una masiva liberacin
de calcio por retculo endoplasmtico y apertura canales calcio voltaje dependientes. Esto activa a
protena kinasa C, la que fosforila receptor AMPA-kainato y lo cierra, hacindolo menos sensible a
glutamato y por lo tanto no activando clula de Purkinje, la que no secreta GABA, no se inhiben ncleos
y se logra LTD.

53

Alteraciones cualitativas del movimiento generadas por patologa cerebelosa:
- Retardo al inicio del movimiento
- Ataxia (movimientos descordinados), dismetra (no puede frenar correctamente movimiento),
temblor de intencin
- Disdiadocosinesia (falta coordinacin movimientos alternantes)
- Hipotona, sin dficit motor (no hay parlisis)
- Sin deterioro intelectual, ni temblor de reposo, ni parlisis.

Sorry, no me dio para revisarla pero se ve bien buena superficialmente

Los ncleos de la base son:

- caudado
- putamen
- globo plido interno
- globo plido externo
- ncleo subtalmico
- sustancia nigra
1. pars reticulata
2. pars compacta

Estn ubicados en la base del cerebro y su principal funcin es modular la respuesta motora junto al
cerebelo, asegurando una ejecucin adecuada de los movimientos.
Participan en el circuito de re-entrada crtico ncleo basal cortical, sin conexiones directas con la
mdula ni ncleos mesenceflicos, a diferencia del cerebelo que si las posee.
Reciben informacin de la corteza (planificacin del movimiento) y envan informacin de
retroalimentacin a stas ltimas por vas talmicas, y de ah es proyectado a cortezas pre-frontales (pre-
motoras), con las modulaciones o correcciones necesarias de la actividad motora.

Esta modulacin de la respuesta motora se produce a travs 2 vas:
- directa
- indirecta

Va directa: (va excitatoria) La corteza cerebral enva sus proyecciones al cuerpo estriado, constituido
por el caudado y putamen con proyecciones glutamatrgicas y por ende excitatorias. En el estriado se
generan las 2 grandes vas. En el caso de la va directa, el c. estriado enva proyecciones GABArgicas y
sustancia P hacia los ncleos globo plido segmento interno y sustancia nigra pars reticulata que
constituyen el ncleo eferente (ambos tiene igual origen embriolgico, siendo considerados un solo
ncleo), sus proyecciones GABArgicas se proyectan al tlamo, inhibindolo, pero como el tlamo est
Cuerpo estriado

PREGUNTA 9
Ncleos de la base. Interconexiones. Vas de control: directa e indirecta. Relacin con la fuerza cerebral: mecanismos de
control sobre la actividad motora voluntaria. Control de funciones superiores (intelecto).

54

basalmente inhibido, las proyecciones GABArgicas del plido int. y de la pars reticulata inhiben la
inhibin, desinhibindolo. De ah, el tlamo enva proyecciones a la corteza motora suplementaria,
estimulndola.

Va indirecta: (va inhibitoria) La corteza cerebral enva proyecciones glutamatrgicas (excitatorias) al
cuerpo estriado (putamen/estriado). El cuerpo estriado enva proyecciones GABArgicas y
encefalinrgicas al segmento externo del globo plido, inhibindolo. El plido externo que es a su vez
GABArgica, al estar inhibida enviar menor inhibicin al ncleo subtalmico, desinhibindose. El
ncleo subtalmico es glutamatrgico, que al desinhibirse, excitar el ncleo de proyeccin (plido
interno y pars reticulata), el cual proyectar ms GABA al tlamo, el cual recibir informacin
inhibitoria. El tlamo enviar esta informacin inhibitoria a la corteza motora suplementaria,
inhibindola. Por tanto, decimos que la va indirecta desfavorece el movimiento, frenndolo.

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Uno de los neurotransmisores participantes de la va directa e indirecta es la dopamina que est
contenida en las proyecciones neuronales dopaminrgicas de la pars compacta de la sustancia nigra. Estas
proyecciones se dirigen al cuerpo estriado y activan o inhiben la va dependiendo del tipo receptor que
recibe la informacin dopaminrgica.
Se ha descubierto 5 tipos de receptores distintos, con diferente acoplamiento, que determinan activacin o
inhibicin dependiendo del tipo de receptor. Se sabe que la va directa GABArgica activa receptores de
dopamina del tipo D1 que estn acoplados a una protena G estimuladora, que favorece la activacin de
una adenilciclasa, que aumenta la produccin de cAMP, que activa la neurona, entonces, neuronas en las
que predominan receptores tipo D1, al recibir aferencias dopaminrgicas se activan, por lo tanto la
dopamina en el caso de la va directa se ve favorecida, la dopamina excita esta va o sea promueve el
movimiento, en cambio, la poblacin de neuronas que proyecta por la va indirecta, estn acopladas a un
receptor de tipo D2, que estn conectados a una protena G inhibitoria, que disminuye la actividad de la
adenililciclasa y por ende el cAMP disminuye, es decir, estas neuronas al recibir aferencias
dopaminrgicas, y al predominar tipo de receptores D2 se inhiben, por lo tanto la dopamina ejerce un
efecto inhibitorio.

Anexo:

Parkinson
- Degeneracin ncleo pars compacta prdida input dopaminrgico de la va directa, por lo
tanto, se favorece movimiento frenado.
- La va indirecta pierde una inhibicin, por lo tanto, se excita y produce que el plido interno y la
pars reticulata aumente su actividad, aumenta GABA a tlamo, frenando el movimiento.
- Las respuestas motoras que entran a las vas, salen frenadas hacia la corteza motora suplementaria
(sndrome hipocintico aquintico).
- Mov. Voluntarios frenados.
- Problemas en regulacin de tono muscular temblores

Los procesos que con distintos componentes y sistemas participan en la generacin de circuitos de control
que permiten mantener variables fisiolgicas dentro de un rango operativo compatible con la vida es lo
que conocemos como homeostasis. Para esto existen tres sistemas integradores de respuestas
homeostticas:
Hipotlamo.
SA.
Sistemas de modulacin difusa (Ncleos pequeos comunicados con prcticamente todo el SN
por vas axonales directas).
La comunicacin con el medio interno es mantenida por interoreceptores que proyectan al SNC donde se
generan patrones de respuestas visceromotoras Estas ltimas proyecciones se logran principalmente por
el SA quien posee un accionar mltiple, generalizado, relativamente lento y prolongado, permitiendo
que tenga responsabilidad de respuestas reflejas autonmicas. ste tiene sistemas perifricos y centrales.

PREGUNTA 10
Hipotlamo y sistema nervioso autnomo. Especializacin funcional de las regiones hipotalmicas. Control hipotalmico del
sistema endocrino. Sistemas magno y parvocelulares hipotalmicos. Sistema nervioso autnomo: organizacin y funcin.

56

Central:
o nsula: corteza del dolor y visceral.
o Estructuras generadoras de respuestas autonmicas:
Hipotlamo (N. Paraventricular)
Sustancia Gris Periacueductal.
Bulbo Ventrolateral
Columna Intermedio-lateral de la medula
Perifrico (nervios, ganglios y plexos):
o Sistema Parasimptico (crneo-sacro)
o Sistema simptico (traco-lumbar)
o Sistema Nervioso Entrico
Plexo de Auerbach (mientrico)
Plexo de Meissner (submucoso)
Es as como la formacin
reticular recibe aferencias
polimodales simpticas y
parasimpticas que confluyen
en el ncleo del tracto
solitario y tambin comunica
al hipotlamo de forma
directa o indirecta, donde se
generaran patrones de
respuestas complejas que
bajan a la formacin reticular
al sistema visceromotor.
Estas eferencias tienen las
caractersticas que muestra el
cuadro a la derecha.
Toda esta organizacin del sistema nervioso autnomo le permite ejercer funciones regulatorias que se
pueden agrupar en:

1. Presin arterial y composicin electroltica.
2. Termorregulacin.
3. Balance energtico.
4. Reproduccin.
5. Estrs agudo.
Y la relacin entre ambos sistemas puede ser de distintos tipos:

Antagonistas: ejercen funciones contrarias (lo tpico).
Complementarios como en la conducta sexual y de esfnteres.
Agonistas en la salivacin mucosa y acuosa.

Receptores adrenrgicos asociados a sistema simptico fibra postganglionar
-1 :Contraccin de msculo liso en vasos y esfnteres (Prot Gq).
-2 :Receptores presinpticos autoregulatorios, que tambin se ubican en las plaquetas. (Prot. Gi)
-1 :Corazn: cronotropismo e inotropismo (Prot. Gq)

57

-2 :Relajacin de msculo liso GI y de las vas respiratorias (Prot. Gi)
-3 :Liberacin de cidos grasos en tejido adiposo. (Prot Gq).
(POR FAVOR LEER ejemplos transcri 2010 pgina 5)

El hipotlamo representa un porcentaje despreciable de la masa cerebral de los seres humanos, pero su
composicin es compleja debido a la decena de ncleos que lo componen y a las vas que lo relacionan.
Es el centro integrador de la funcin homeosttica.

Este sistema posee dos grandes grupos de entrada:
eurohumoral que corresponden principalmente a seales endocrinas asociadas al eje
hipotlamo-hipfisis y el control del apetito, y que ingresan por sectores desprovistos de BHE.
eurales son:
o cleo del T.Solitario que procesa las vas gustatorias (VII, IX, X) y aferencias viscerales del
trax y abdomen.
o Formacin reticular que procesa estmulos sensoriales como el dolor, temperatura y el reflejo de
eyeccin de leche.
o Retina lleva informacin del ciclo luz-oscuridad.
o S. Lmbico asociado a la amgdala, hipocampo y la corteza olfatoria.
En cuanto a las salidas, hay reciprocidad con las entradas:
eurohumoral eje hipotlamo-hipfisis.
eurales:
o Sistema Lmbico: amgdala (emociones)
o Tlamo: alerta, ciclo sueo-vigilia.
o Formacin reticular: asociado a tronco del encfaloSNA
o Sistemas de modulacin difusa: Noradrenrgico (Locus Ceruleus), Sertoninrgico (Rafe),
histaminrgico (Tuberomamilar)
A nivel de la salida neurohumoral del hipotlamo podemos identificar dos grupos de neuronas las
magnocelulares (grandes) que son los ncleos paraventricular y supraptico encargados de proyectarse a
la neurohipfisis y liberar neuropptidos al torrente sanguneo (funcin hormonal ADH y oxitocina), y
las parvocelulares (chicas) que proyectan a sistemas portas donde secretan neuropptidos que controlan
a la adenohipfisis.

En suma, los procesos regulados por el hipotlamo pueden ser agrupados en estas 4 familias de procesos:
1. Balance hdrico, stress, retencin de agua (rol de vasopresina, ADH).

58

2. Balance energtico, relacionado a la modulacin del apetito, la termostasia y los ciclos de sueo-
vigilia.
3. Reproduccin, modulada por las hormonas sexuales.
4. Ritmos biolgicos.

Ejemplo de integracin SNA con endocrino mediado por el hipotlamo:

Regulacin del apetito: se reciben seales de la periferia y la ms importante es la seal de
saciedad que proviene del tejido adiposo, por medio de la LEPTIA que llega al hipotlamo posterior
donde se sensa su nivel sanguneo (si esta elevada se disminuye el apetito) Adems posee un efecto a
nivel vagal e inhibe la produccin de endocanabinoides y es antiorexignica.
Adems hay interoceptores en el tracto digestivo, que informan va vago del proceso de digestin, por
medio de neurotransmisores como la GHRELIA (aumenta en situaciones de ayuno) que es orexignica
y acta a nivel del ncleo arcuato del hipotlamo.
Regulacin de la temperatura. Es manejada por el hipotlamo para ser mantenida en 37.
Censada por diferentes receptores tanto perifricos como centrales, desde donde se transmite la
informacin que llega al ncleo medial preptico
1
estableciendo el balance de temperatura. Mediante
mecanismos efectores se modula la liberacin de calor a travs de la piel (sudoracin) y su produccin
(tiritar). El set point de la temperatura puede ser afectado por procesos patolgicos, que afectan al ncleo
medial preptico. Su modificacin a un rango mayor de 37, favorecer la produccin del calor, y se
permanecer en esta condicin hasta que ocurra la lisis, y se recobra el set point original. Al ocurrir esto,
se siente mucho calor, hay vasodilatacin cutnea y sudoracin, para liberar todo el calor que se pueda.
Regulacin del ciclo sueo-vigilia. Esto se logra a travs del sistema ascendente activante,
denominacin genrica de los sistemas de moderacin difusa. Ncleos que estn, en un rea de
milmetros, pero que proyectan ampliamente a todo el SNC. Todos estos ncleos, como no son un sistema
disperso, sino muy relacionado, al ser activados son capaces de generar un cambio conductual. Todos los
ncleos actan como un sistema unitario, aunque los ncleos sean muy dispersos. Este sistema se
compone de pequeos ncleos, como el locus coeruleus (noradrenergico), el rafe dorsal (serotoninergico),
sustancia nigra y rea tegmental ventral (dopaminergico) y ncleos mamilares del hipotlamo
(histaminergicos); que afectan a grandes dominios del sistema nervioso central. Es sumamente importante
la funcin de estos ncleos ya que funcionan como sintonizadores del sistema nervioso central.

Es capaz de interpretar un actograma en doble-grfico: puede discriminar la carrera libre
(estableciendo si el perodo endgeno observado es mayor o menor a 24 horas), el encarrilamiento, un
cambio (avance o retardo) de fase.

Actograma (Actogram): Es la representacin grfica de los valores de una variable biolgica, en cuyo eje
de ordenadas "y" se representa cada ciclo y en eje de abscisas "x" las horas del da.

1
Ncleo medial preptico est conformado por neuronas sensibles, algunas al fro, otras al calor. Favorece la vasodilatacin, mientras
el hipotlamo posterior, ms vinculado al sistema simptico, favorece la vasoconstriccin y el tiritar.

PREGUNTA 11
Hipotlamo Ritmos circadianos. Interpretacin de actograma en doble grfico: carrera libre, encarrilamiento y cambio de fase. Efectos de
lesiones en retina, hipotlamo y corteza visual. Identificacin fenotpica de mutantes en genes reloj. Respuesta del ritmo circadiano ante
modificaciones medioambientales (jet-lag, turnos laborales espordicos, ciclos luz-oscuridad irregulares, etc.)

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Prembulo bsico

- Ritmo circadiano: ritmos biolgicos ms conocidos y se definen como aquellos ciclos cuyo
periodo est entre las 21 y 28 hrs. Ej.: ciclo sueo vigilia, que es el ms conocido en humanos.
Existen tambin:

Ritmos ultradianos: con duracin menor a 21 horas, y son un ejemplo de esto, las ondas cerebrales
(EEG),el ritmo cardiaco, el ritmo respiratorio.

Ritmos Infradianos: duran ms de 28 horas, y hablamos de los ritmos menstruales, de hibernacin,
migratorios.

-Humano es diurno porque se adapt mejor a esa hora (evolucin), existen animales nocturnos y
crepusculares tambin (especializacin temporal de las especies).
-Mecanismos cronometra = homeostasis anticipatoria!!
Lo que intentan demostrar los experimentos de cronometra, sea cual sea la variable, es que son
endgenamente generados, por estructuras al interior del organismo.

+ Zietgeber: claves ambientales (principal ciclo luz-da)

+ Encarrilamiento: ciclo regulado segn zeitgeber

+ Carrera libre: sin claves ambientales (regulado solo endgenamente), ritmo autosostenido,
tiempo circadiano.
-Son temperatura-compensados, pero esto a los endotrmicos nos da lo mismo. Porque en
general los animales que dependen de las temperaturas ambientales, tiene que hacer sus relojes
biolgicos independientes de su metabolismo, producto de que las reacciones qumicas cambian
con la temperatura, y es esto justamente la independencia que existe.

Interpretacin de actograma en doble grfico: carrera libre, encarrilamiento y cambio de fase.

Los ritmos circadianos pueden estar:

1. encarrilado o entrained: Se debe a la presencia de un zeitgeber
eficiente (control exgeno de los ritmos circadianos siendo el principal
zeitgeber el ciclo luz -oscuridad). Este control exgeno presenta una regularidad
y un perodo de aprox. 24 horas. Esta regularidad permite que en el actograma
se observe actividad e inactividad en el mismo perodo de tiempo. Esto se
observa en el siguiente grfico:
(eje X son horas del da, donde la lnea vertical indica 12 horas y en el eje Y,
cada grfico corresponde a un da, por lo tanto, este estudio dur 8 das)

60

2. Carrera libre o free running: Se debe a la ausencia de zetgeiber
o ritmo autosostenido. Por ejemplo, el someter a una persona a oscuridad
durante un tiempo prolongado, va a presentar en el estudio de su anagrama
una carrera libre. Esto se explica por el siguiente grfico:

(se establece un perodo endgeno menor a 24 horas (en este caso),
provocando que en el actograma se observe cada da un adelantamiento del
comienzo de la actividad. Humanos tienen tiempo circadiano mayor a 24
horas, alrededor de 25 horas.)

3. Cambio (avance o retardo) de fase:

Jet-lag: Que es lo que ocurre cuando se viaja desde Europa a Sudamrica, en el que hay un retardo de ms
o menos 6 horas, y esto hace que tengamos que reencarrilar nuestro ritmo. La transiente entre la
antigua condicin y la nueva, es lo que tcnicamente se conoce como jet-lag, en el que hay una
descoordinacin entre el ritmo interno y el del ambiente.
Efectos de lesiones en retina, hipotlamo y corteza visual.

Es capaz de discutir el efecto de lesiones a diferentes niveles del sistema circadiano. El estudiante
debe ser capaz de predecir la conducta de los ritmos circadianos (esquematizando un actograma de
doble-grfico) frente a lesiones en la retina, en el hipotlamo, o en la corteza visual. Debe poder
comentar cmo se identifican fenotpicamente las mutaciones en los genes reloj.

En el hipotlamo encontramos el reloj para el ciclo luz oscuridad : ncleo supraquiasmtico. Este
ncleo recibe aferencias desde la retina por medio del haz retino hipotalmico. Desde el ncleo hay
proyecciones hacia los sistemas autonmicos y hacia mecanismos efectores que van a permitir el ritmo.

La retina constituye un transductor del zeitgeber ftico a travs de neuronas ganglionares fotosensibles
glutamatrgicas. Proyectarn por medio del haz retino hipotalmico (RHT) hacia el ncleo
supraquiasmtico. La sinapsis glutamatrgica provocar un aumento del calcio citoslico, activacin de
kinasas que fosforilan a un factor de transcripcin llamado CREB, cuya accin provocar un aumento en
la expresin del gen mPer1, un gen que controla en los mamferos los ritmos circadianos.

61

Por lo tanto si hay una falla en la retina, o en el hipotlamo (especficamente en el ncleo
supraquiasmtico) o en la corteza visual, habr una prdida de la accin que ejerce el ciclo luz-oscuridad
(zeitgeber) sobre la expresin de genes reloj como por ejemplo el mper1, perdindose el ritmo.
Reflejado en un actograma observaramos carrera libre o free running.
Identificacin fenotpica de mutantes en genes reloj.

En el Supraquiasmtico hay unas protenas, que conforman la maquinaria molecular que determina al
reloj. As existe un loop, en el que hay elementos positivos que son los factores de transcripcin
generadores de protenas que se trasladarn al ncleo a inhibir su propia expresin (FeedBack Negativo).
Esto es lo que determina que hayan 4 momentos del da que ocurre una mayor expresin gnica, a las: 7,
13, 19 y a la 1, determinando as que las 24 horas. Hay sndrome de avance de fase familiar, en que las
personas por mutacin gentica no son capaces de acomodar sus relojes biolgicos a los ciclos luz-
oscuridad, su ciclo interno dura alrededor de 21 horas y viven en carrera libre.
El supraquiasmtico no es el nico ncleo, ya que hay genes reloj en todo nuestro organismo.

Mutaciones en los genes reloj fenotpicamente podran verse acompaados principalmente de trastornos
del sueo, trastornos alimenticios (cambio de horarios de comida por ejemplo) y problemas hormonales
(genes relojes comandan de cierta forma el peak de secrecin de algunas hormonas). Incluso hay estudios
que indican que mutaciones de genes reloj en ratones provocan hiperactividad, menor depresin y
ansiedad que ratones sin la mutacin (dato freak).

Respuesta del ritmo circadiano ante modificaciones medioambientales (jet-lag, turnos laborales
espordicos, ciclos luz-oscuridad irregulares, etc.)

Ante modificaciones del ambiente, ocurre lo que se denomina ajuste post cambio de fase o
reentrainment (reencarrilamiento) permitiendo volver al ritmo biolgico normal de 24 horas.
Estos reajustes dependen de:

- Zeitberger y su intensidad

Ac se observa el como el aumento de la
intensidad del zeitberger aumenta la
velocidad de ajuste de la fase.
Importante decir que jet lag es el ajuste de
fase que ocurre tras un viaje transmeridiano.

Suficientemente intenso (1000-LUX):
Personas en la Antrtica durante el invierno
pasan con muy poca luz, por lo que
comienzan a aparecer los Desrdenes
afectivos estacionales.
Regularidad: personas con turnos
laborales, tienen estos esquemas alterados,
con lo que se generara ciertas patologas
secundarias.

62

Apredizaje: adquisicin de una nueva informacin
Memoria: persistencia de la informacin adquirida
Experimento ratita: hipocampo resuelve nuevas tareas, adquisicin de memoria y ncleo caudado las
automatiza.
leer transcri para: memoria implcita, memoria de corta duracin, aprendizajes de memorias.

- Explica en qu consiste la memoria explcita (episdica y semntica) y es capaz de dar ejemplos
de ambas.
La memoria explcita o declarativa es un tipo de memoria a largo plazo. Es la memoria sobre lugares,
personas o acontecimientos. Se divide en memoria semntica (hechos, recordar contenido) y memoria
episdica (eventos autobiogrficos, recuerda el contexto). Es consciente y es fcil de declarar de manera
verbal o por escrito.
Se forma gracias a la indemnidad del lbulo temporal medial (incluido el hipocampo) y diencfalo
y, una vez formado, requiere de las diferentes cortezas de asociacin para las diferentes modalidades
perceptuales,. Entre ellas el hipocampo para evocar memoria, junto con las cortezas perceptuales auditiva,
visual y tctil.
En ella se distinguen etapas:
+ Formacin:
Codificacin
Almacenamiento
Consolidacin
+ Evocacin
Recuperacin

A diferencia de la memoria implcita, este tipo de memoria puede adquirirse en uno o pocos ensayos y
tiene como destacada particularidad el poder expresarse en situaciones y modos diferentes a los del
aprendizaje original, es decir, es una memoria de expresin flexible, promiscua y cambiante.

Gracias a este tipo de memoria, sabemos quin fue Beethoven (memoria semntica) o qu hicimos
durante todo el da (memora episdica).

PREGUNTA 12
Aprendizaje y memoria. Memoria explcita (episdica y semntica). Papel del lbulo temporal medial y de las diferentes
cortezas de asociacin.

63

- Describe un mapa cortical como el que ocurre en la corteza visual o somatosensorial.
El mapa visual es
fundamentalmente
retinotpico, o en el caso
de la corteza
somatosensorial primaria,
hay una representacin
completa, pero no en la
misma escala de la
superficie del cuerpo. Vale
decir, en el ejemplo del
aparato somatosensorial
existe una copia del
cuerpo en la corteza, formando as el homnculo donde las
partes del cuerpo con ms sensibilidad tienen mayor
representacin.
En cambio, el sistema visual, ubicado en el lbulo occipital,
tiene una organizacin retinotpica donde las zonas con
mayor representacin son las centrales donde existe la mayor
densidad de fotorreceptores. Esta zona tiene dos
caractersticas particulares:

- Dominancia ocular: La corteza recibe aferencias de ambos ojos, que se distribuyen en forma
alternante y en columnas, donde las columnas tienen cierta preferencias por algn ojo.
- Campos receptivos elongados (ovalados): Esto se refleja en la preferencia de estas neuronas
por barras elongadas, a diferencia de las clulas ganglionares y talmicas donde su preferencia era
circular. Se mide mediante electrodos la actividad de cualquier neurona de la corteza visual primaria que
descargar ms potenciales de accin frente a una barra de luz en un determinado lugar de una pantalla y
en una orientacin especifica, que en el caso del experimento se comprob, que era en sentido vertical.

Entonces, a grandes rasgos vamos a tener un uso del 100% de nuestra cerebro, que va a presentar
especificidad para ciertas reas en distintas zonas de la corteza y una mayor utilizacin de sta para los
sectores ms entrenados, de nuestros gustos, estmulos, habilidades.

PREGUNTA 13
Plasticidad cortical. Mapas corticales. Cambios de conectividad cortical frente a lesiones perifricas.

64

- Predice los cambios de conectividad en la corteza frente a lesiones perifricas como ocurre
despus de la amputacin de un dedo.
Para comenzar, debemos tener claro que la corteza cerebral no es fija, sino que es capaz de cambiar segn
los estmulos que reciba, reorganizando los campos receptivos o
motores. Esto es lo que se conoce como Plasticidad cortical.
Los campos receptivos de la mano tienen una distribucin
determinada; cada dgito y zona de la mano tienen asignada una
cierta regin. Si se pierde uno de los dgitos, por ejemplo el 3 y
luego de unos meses observamos nuevamente los campos
receptivos de la mano en la corteza, veremos que la zona que antes
representaba al 3er digito ha sido reemplazado por la
representacin de los dgitos adyacentes, es decir, 2 y 4.
Las neuronas se comportan competitivamente para conectarse a la
corteza. Si existe una disminucin de las aferencias perifricas (por
dao tisular, axones, centros de relevo), la zona ser ocupada por
las aferencias corticales representadas en la corteza circundante. Si
se pierde masa cerebral, las zonas cercanas al dao disminuirn su
representacin cortical para permitir la reparacin parcial de las
aferencias de la zona daada.

La corteza cerebral tiene las clulas organizadas en capas horizontales a la superficie de los hemisferios.
La clulas Piramidales son las clulas de proyeccin
tpicas de la corteza cerebral. No todas las zonas de la
corteza tienen la misma organizacin, ya que hay
variabilidad en l numero de capas entre diversas
zonas de la misma. Esto hace que se distingan dos
tipos de corteza cerebral: un 10% lo constituye la
Allocorteza (nmero variable de capas, ej: corteza
olfatoria y corteza del lbulo lmbico) y el 90%
restante corresponde a eocorteza (esta organizada
en 6 capas y sus clulas de proyeccin caractersticas
son las clulas piramidales, pero tambin tiene otras
clulas que son interneuronas).

Las capas 1,2 y 4 son capas receptoras de las
aferencias corticales y cada una recibe aferencias
originadas en distintas zonas del SNC. Las eferencias
de la corteza se originan en las capas 2,3,5 y 6.

PREGUNTA 14
Cortezas de asociacin. Microestructura. Funciones. Lesiones corticales y dficit cognitivo.

65

Su organizacin anatomofuncional favorece que se produzcan una gran interaccin vertical y horizontal,
entre las neuronas corticales. Tambin pueden organizarse verticalmente, formando pequeos cilindros o
columnas que atraviesan el espesor de las capas de la corteza, esta disposicin se denomina organizacin
columnar.

Una caracterstica de la neocorteza es que no es uniforme, es decir, aunque se organice en seis capas,
existen diferencias de grosor y la estructura de las mismas entre diferentes zonas de la neocorteza. Esto
hace que se parcele la corteza cerebral en reas, estas se dividen a la su vez en reas motoras, reas
sensoriales y reas de asociacin. La
diferencia principal entre una corteza y otra
es la conectividad.

Las cortezas de asociacin (CA) se ubican
entre la parte motora y sensorial y la
sensorial visual y auditiva, sin embargo sus
lmites fsicos no son tan claros (Las cortezas
de asociacin son todas las cortezas que no
consideramos como primarias sensoriales o
motoras, osea, el 80% de la corteza cerebral).
Realizan funciones de integracin superior.
Se distinguen tres grandes reas: CA
parietal, CA prefrontal y CA temporal. A
diferencia de las cortezas sensoriales en que
la mayor parte de las aferencias provienen
del tlamo, la gran mayora de las aferencias
de las CA vienen de otras cortezas y en
particular cortezas sensoriales diversas.

Estas reas integran (asocian) mltiples seales, entre ellas las procedentes de varios sistemas sensoriales
y de otras reas de asociacin, y sirven de nexo entre las reas sensoriales y motoras de la corteza
cerebral. Los procesos psicolgicos superiores (atencin, percepcin, planificacin del comportamiento,
personalidad, lenguaje, escritura o pensamiento) son producto de su actividad. Se caracterizan por tener
gran densidad celular en las capas II y III. Sin embargo an no est muy claro su funcionamiento, y la
mayor parte del conocimiento deriva de estudios de pacientes humanos con lesiones focales. Se sabe si,
que la amgdala es un ncleo que conecta bsicamente a casi todas las cortezas.

Las cortezas de asociacin se ubican en la
parte central y lo que hacen es estar ligando
todo dentro del cerebro, en gran parte se
ocupa la corteza frontal, parietal y temporal
del pulvinar (parte del tlamo) y que a su
vez tiene una inferencia importante en la
corteza motora. La CA tambin est
involucrada en la integracin sensorimotora
y por lo tanto va a modular la actividad
motora dependiendo de la actividad

66

sensorial, esto lo va a hacer aparentemente modulando gran parte de los ncleos basales y el cerebelo.

Una de las cosas que caracteriza a las CA es que aparecen estar en constante activida. La cosa ms clara
con respecto a las CA es que las reas especficas tienden a asociarse con dficit cognitivo muy claro:
-Lesin en CA Frontal: afecta el planeamiento
-Lesin en CA Parietal: afecta la atencin
-Lesin en CA Temporal: afecta el reconocimiento de objetos; CA inferotemporal: reconocimiento de
caras (prosopagnosis).
-Lesin en CA Prefrontal: afecta la memoria de trabajo

La atencin se refiere a la habilidad del organismo de seleccionar sobre la coleccin de estmulos cuales
va a incluir en su construccin perceptual. Supuestamente dficit o lesiones de la corteza parietal impiden
a los sujetos realizar esta tarea, estando la actividad sensorial intacta. Si la lesin es a un lado del cerebro
(hemilateral) y de un gran tamao se produce un sndrome de Heminegligencia, en el que los pacientes
ignoran los estmulos que provienen del lado contralateral de la lesin (dibujan la mitad de un reloj y
creen que con eso cumplieron la tarea). En pacientes con negligencia contralateral, la regin comn de la
lesin est en la regin parietal derecha. Si la lesin ocurre en la parietal izquierda no hay negligencia
contralateral. Los nios con dficit atencional tiene problemas con la atencin focalizada, la tienen
dividida, para ellos todo es importante, por eso son tan buenos para los juegos de video. En los nios se
ve un deterioro de la sincrona de la actividad de las cortezas. En los esquizofrnicos pasa lo mismo.

Neuronas espejo, de la corteza premotora ventral, son neuronas que se activan cuando por ejemplo el
mono hace algo con la mano y tambin cuando ve que una persona hace lo mismo con la mano. Estas
neuronas no se activan en autistas.

Principales Diferencias entre sueo REM y OREM:

Caracterstica Sueo REM Sueo NOREM
Descripcin del sueo - Activo
- Desincronizado
- Paradojal

- Quieto
- Sincronizado
- Ortodojo

Electrocardiograma (ECG) Bajo voltaje, alta frecuencia
(desincronizado) al de la vigilia
alerta.

- Alto voltaje, baja frecuencia
(sincronizado)
- Husos de sueo (sigma, 12
14 Hz) y delta (0.5-4 Hz)

Frecuencia cardaca Irregular

Regular y lenta
Frecuencia respiratoria Irregular

Regular y lenta

PREGUNTA 15
Sueo y vigilia. Diferencias entre el sueo REM y No REM. Principales caractersticas de la arquitectura de una noche de
sueo. Relacin entre apneas obstructivas del sueo y somnolencia diurna.

67

Movimientos Oculares MOR (REM) Solo movimientos oculares lentos
Tono muscular Ausente (atona activamente
inducida)

Disminuido pero presente
Movimientos corporales Mnimos, pequeos si los hay. Amplios
Actividad onrica - Vvida
- Gran contenido emocional
Ausente (la vvida al menos).

Principales Caractersticas de la Arquitectura de una noche de sueo:

N Las Etapas descritas a continuacin responden a la clasificacin basada en las diferencias de sus EEGs.

N Previo al sueo se describen:
1. Vigilia activa: Ondas de baja amplitud y alta frecuencia.
2. Vigilia relajada (ojos cerrados): Ondas alfa (8-12 Hz).

N Del estado de vigilia siempre se pasa a ciclos alternantes NOREM-REM, los cuales duran 90 minutos
app. 4-5 ciclos por noche (de vigilia a no-REM).

N ETAPAS DEL SUEO:

i) Sueo OREM superficial
NOREM ETAPA 1: Desaparecen Ondas alfa.
NOREM ETAPA 2: Husos de sueo (Ondas sigma, 12-14 HZ), Complejos K.

ii) Sueo OREM profundo
OREM ETAPAS 3 y 4: Ondas delta lentas (0.5-2 HZ, >75uV) 20-50 % del tiempo de cada etapa.
Sueo de ondas lentas.

iii) Sueo REM: Baja amplitud, alta frecuencia, actividad theta (4-8 HZ).

N Datos importantes:
- Mayor parte de etapas 3 y 4 del sueo NOREM en el 1er tercio (ondas delta = sueo restaurador).
- Mayor parte del sueo REM en 3er tercio. Aqu se suea vvidamente.
- Control homeosttico del sueo: si en una noche te privas de sueo REM, a la siguiente tienes
aumentado el sueo REM. Lo mismo ocurre con el sueo NOREM superficial (ondas delta).
- El tiempo que uno demora en quedarse dormido es directamente proporcional al nmero de horas
dormidas la noche anterior (poco horas dormidas = poco tpo en quedarse dormido la noche siguiente).

Caso de Apnea Obstructiva

- El individuo no puede profundizar el sueo por el colapso de la oro-faringe, producindose un micro
despertar.

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- El sueo oscila entre las etapas 1 y 2 del NOREM (sueo superficial), por lo cual hay ausencia de
ondas delta.
- Pese a haber estado desconectado durante las 8 horas, pareciese como si no hubiera dormido,
presentando somnolencia diurna.
- Este caso ejemplifica la importancia RESTAURADORA del OREM profundo, determinada
por las ODAS DELTA (estas etapas tambin pueden ser inhibidas por benzodiazepinas).

En los mecanismos de emociones vamos a encontrar una conexin entre la:
Corteza: una respuesta cognitiva a la informacin perifrica que es congruente con las
expectativas del individuo.
Amgdala: que pertenece al sistema lmbico, jugar un rol muy importante en todo lo que respecta
emociones
Hipotlamo (que a su vez regula la respuesta nerviosa autnoma simptica y endocrina) junto con
el tlamo, aportarn rdenes motoras coordinadas que regulan los signos perifricos de la emocin, y as
mismo aportan al cortex la informacin que se requiere para la percepcin cognitiva de las emociones.

El miedo es parte de las emociones, que fueron estudiadas por Papez,
quien describi una conexin entre el hipotlamo y la circunvolucin
cingulada, a travs de un circuito que comprende el cngulo, el
hipocampo, el hipotlamo y los ncleos anteriores del tlamo (fig1).
Entre el hipocampo e hipotlamo est el frnix y de los cuerpos
mamilares del hipotlamo sale el tracto mamilotalmico, que es
fundamental para la conexin con el tlamo anterior.
La amgdala es fundamental en los sentimientos de miedo y
aprensin. Muchos de sus efectos, a su vez, estarn mediados por el
hipotlamo y el sistema nervioso autnomo.

La amgdala est compuesta por muchos ncleos que estn conectados
recprocamente con el hipotlamo, la formacin hipocampal, la
neocorteza y el tlamo. Los ncleos basolaterales de la amgdala
reciben una gran cantidad de informacin aferente de todas las modalidades sensoriales. A su vez, el
ncleo central de la amgdala da lugar a dos proyecciones eferentes principales: la estra terminal y la va
amigdalofugal ventral. La estra terminal inerva al hipotlamo as como al ncleo del lecho de la estra
terminal y al ncleo accumbens. La va amgdalofugal ventral distribuye informacin al tronco cerebral,
al ncleo dorsomedial del tlamo y a la regin anterior de la circunvolucin del cngulo.

Amgdala va a constar entonces de un input y un output. El input sensorial procede de dos fuentes:
(1) los ncleos sensoriales del tlamo (puede mediar las respuestas emocionales primitivas de corta
latencia)
(2) las reas sensoriales primarias del cortex (informacin ms sofisticada sobre la representacin
cognitiva de la emocin).

PREGUNTA 16
Mecanismos neurales del condicionamiento al miedo.

69

El output tiene su zona principal en el ncleo central de la amgdala. Este ncleo proyecta al hipotlamo
lateral (implica un aumento en el simptico, llevando una taquicardia, aumento de la resistencia galvanica
de la piel, palidez, midriasis, aumento presin arterial) o a las regiones del tronco cerebral que regulan las
respuestas autnomas a los estmulos con significado.
Adems , el ncleo central proyecta directa e indirectamente (a travs del ncleo del lecho de la estra
terminal) al ncleo paraventricular del hipotlamo, el cual puede tener un papel relevante en mediar las
respuestas neuroendocrinas a los estmulos de miedo y a los estresantes.
El ncleo central tambin proyecta a las reas corticales de asociacin, lo que es importante para la
percepcin consciente de la emocin.

El output de la amgdala, as como el input aferente que es desencadenado por la actividad de los
efectores autnomos, vuelve a las estructuras corticales para dar lugar a una experiencia emocional
consciente. Como resultado, la proyeccin del tlamo a la amgdala hara posible que una representacin
sensorial primitiva active rpidamente a la amgdala, activacin que puede ser crucial en situaciones de
peligro.

70
EXAME FCM II Captulo III: Fisiologa Endocrina

Captulo III

FISIOLOGA EDOCRIA

Agradecimientos a
Denise Vega Rojas

71

ITRODUCCI
La definicin de hormona ha ido cambiando a travs del tiempo, la definicin actual molcula orgnica
especializada, que permite regular y coordinar funciones biolgicas. Estas participan en cuatro
grandes reas: regulacin, crecimiento y desarrollo, mantencin del medio interno y todo lo relacionado
con la energa (produccin, utilizacin y almacenamiento). Estos procesos van a estar regulados por las
hormonas a travs de un proceso multihormonal.

Caracteristicas de las hormonas:
Actan en concentraciones biocatalticas, (10
-9
10
12
M.)
Produccin basal Concentracin basal.
Ritmos circadianos de secrecin.
Distintas vas de accin.
- Endocrinas
- Neuroendocrinas
- Neuromoduladora
- Paracrina
- Autocrina
- Intracrina

Caractersticas de la unin hormona receptor:
Especificidad.
Alta afinidad.
Saturabilidad.
Reversibilidad.
Paralelismo con eventos fisiolgicos.

Dentro de las diversas formas de clasificacin de las hormonas, estn:

Segn Glndula de origen
Segn la Funcin
Segn Familia
Segn estructura qumica.

CARACTERSTICAS DE LAS HORMOAS PEPTDICAS Y ESTEROIDALES.
Hormonas Peptdicas Hormonas esteroidales
Puedes ser desde aminocidos a protenas
procesadas
Se unen a un receptor en la membrana plasmtica
Ejercen su efecto a travs de segundos mensajeros

En su mayora provienen del Colesterol

Se unen a un receptor en el ncleo
Ejercen su efecto por medio de una interaccin
con el DNA (transcripcin)
FISIOLOGA ENDOCRINA

PREGUNTA 1
Caractersticas de las hormonas peptdicas y esteroidales. Tipos de receptores y mecanismo de accin.

72

Hidrosoluble
Viajan libres en el plasma
Vida media Corta

Liposolubles
Viajan acopladas a transportadores
Vida media larga.

TIPOS DE RECEPTORES Y MECAISMOS DE ACCI.

Un receptor es una identidad de naturaleza generalmente proteica que es capaz de reconocer a la hormona
biolgicamente activa (de gran especificidad), luego es capaz de transducir la seal al interior de la clula
permitiendo que se produzca una respuesta fisiolgica. Estos receptores estn ubicados en la membrana
plasmtica o en el ncleo.

Receptores ubicados en la membrana plasmtica.

Estos captan hormonas solubles en agua, de vida media corta (minutos) y que no necesitan unirse a
protenas transportadoras en el plasma (peptdicas y catecolaminas).

Son cuatro tipos y cada uno de ellos se va a unir a una hormona especfica.

1.- Tirosina (o serina) kinasa: el receptor mismo es una kinasa, por lo que l mismo puede
autofosforilarse, producindose entonces fosforilaciones sucesivas en todos los residuos tirosina o serina.
Estas protenas fosforiladas son las que van a realizar las acciones fisiolgicas de la hormona. Ej: la
insulina y factores de crecimiento.

2.- Asociado a protena (tirosina) kinasa: la tirosina kinasa es citoplasmtica, y al igual que en el caso
interior, al unirse la hormona se van a producir fosforilaciones sucesivas en los residuos de tirosina y
vamos a tener entonces fosforilacin de protenas. Ej: HG, la prolactina y las citoquinas en general
utilizan este mecanismo.

3.- Acoplado a una protena G: el receptor que est en la cara externa de la membrana va a unir a la
hormona y va a transducir la seal a travs de una protena transductora, que es la protena G, a un efector
que generalmente es una enzima. Como consecuencia habr produccin de segundos mensajeros como
cAMP, IP
3,
DAG o iones como el calcio. Estos segundos mensajeros a su vez van a activar kinasas que
van a fosforilar protenas. Todos los pptidos, neurotransmisores y prostaglandinas pueden usar este
mecanismo.

4.- Acoplado a canal inico: los neurotransmisores y aminocidos utilizan este mecanismo. Se unen al
receptor, se abre el canal inico dependiente de voltaje e ingresa el in, el que puede ser capaz de actuar a
travs de kinasas para fosforilar protenas o tambin de ejercer acciones propias que no tienen que ver con
fosforilacin de protenas.

En todos los casos lo que se logra es fosforilar las protenas responsables de la accin fisiolgica. Por lo
tanto son protenas que ya estn en la clula y lo nico que necesitan es ser fosforiladas para realizar su
accin. Cualquiera que sea el mecanismo que haya empleado la hormona para ejercer su efecto, en cada
uno de los mecanismos vistos, existe una tremenda amplificacin de la seal.

73

Receptores ubicados en el ncleo

Las hormonas que actan a nivel del ncleo, al unir a su receptor activaran la transcripcin gnica. Estas
son hormonas apolares, liposolubles, de vida media larga (horas, das) y que necesitan de transportadores
para viajar por el plasma (esteroidales e iodotironinas) la hormona puede atravesar la membrana y por lo
tanto va a poder unirse al receptor y despus de una serie de reacciones activar la transcripcin, con lo
cual va a hacer que se sinteticen nuevas protenas. Esto es lo que hace que las hormonas que actan a
nivel de la membrana lo hagan ms rpido que las que actan a nivel del ncleo, porque la sntesis de
nuevas protenas toma ms tiempo que fosforilar protenas que ya estn en la clula.

Posterior a la unin hormona/receptor este se activa y se dimeriza. Este proceso es muy importante para
que este se una despus al DNA. Luego se produce la interaccin con secuencias especificas del DNA
acoplamiento a otros factores de trascripcin y formacin de complejos estables multimricos. Se produce
entonces la trascripcin gnica, se sintetiza mRNA y en el splicing se remueven intrones y queda
codificada la protena.
Todo esto cuesta tiempo y energa. Por eso en los Receptores est el mecanismo de reposicin para no
tener que sintetizarlos de nuevo.

Mecanismo de accin:
1.- Unir la Hormona
2.- Unirse al ADN
3.- Regular la trascripcin gnica

Tienen 3 dominios funcionales
a. Dominio Central que es bastante conservado y que la regin donde se une al DNA.
b. Regin Carboxilo Terminal que es la que une la hormona.
c. Regin Amino Terminal bastante variable de 100 a 500 aa y que activa la trascripcin.

La regin N Terminal es muy variable y contribuye a la transactivacin (es la activacin de la
transcripcin gnica que realiza una protena en los genes distintos al propio, cuando una protena regula
la transcripcin de su propio gen se habla de cis-activacin), el dominio de unin al DNA es el
responsable de la unin especifica del ADN y de la dimerizacin. Por ltimo el dominio C terminal,
involucrado en la unin de la hormona y tambin contribuye a la transactivacin dependiente de ligando.
Por lo tanto la trascripcin gnica es mediada por 2 regiones de activacin: se denominan TAC 1 (N
Terminal) y una TAC 2 (C terminal, dependiente de hormona).

El hecho de que el dominio cercano que une al ADN sea altamente conservado hace que hablemos de
familias. Hay familias de receptores que comparten secuencias aminoacdicas comunes.

Protenas asociadas a receptores:
Son muy importantes para determinar lo que pase con los efectos de hormonas esteroidales
Coactivadoras: aumentan la capacidad del receptor para estimular la transcripcin gnica.
Correpresoras: la disminuyen.

74

Mecanismos de regulacin de receptores de hormonas:
- regular la concentracin de receptores:
- downregulation (disminucin [receptores])
- upregulation (aumento [receptores])
- fosforilacin de receptores
- alteracin de la membrana plasmtica
- interaccin con protenas no-receptoras
- cambios conformacionales
- cambios post-receptores

BIOSITESIS.
En los ncleos supraptico y paraventicular del hipotlamo son secretadas las hormonas
neurohipofisiarias ADH o vasopresina y la OXITOCINA, las cuales se dirigen a la hipfisis posterior por
medio del tracto neurohipofisiario, para luego ser almacenadas en forma de grnulos.
ADH y oxitocina derivan ambas de la vasocitina y difieren nicamente en dos aminocidos, por lo que
pueden tener los mismos efectos en ciertas circunstancias.

El precursor de estas hormonas es una preprohormona que se sintetiza en los ribosomas de las neuronas
magnocelulares. En su trayecto por el retculo endoplsmico y el aparato de Golgi se glicosila y
empaqueta, quedando en forma de prohormona. Esta prohormona se empaqueta en grnulos donde sufre
clivaje por proteolisis para dar lugar a la hormona, la cual se una a unas protenas llamadas neurofisinas
-neurofisina 1 en el caso de la oxitocina
-neurofisina 2 en el caso de la ADH.

Las neurofisinas son protenas transportadoras en el recorrido de la hormona hacia el Terminal sinptico,
es decir, llevan las hormonas desde los cuerpos celulares ubicados en el hipotlamo, hacia las
terminaciones nerviosas ubicadas en la neurohipfisis.

Las hormonas y las neurofisinas se secretan conjuntamente, pero dado que su unin es bastante laxa, la
hormona se separa casi inmediatamente.
Presentan diferentes vas de secrecin:
a) Por sangre, dada por el proceso anterior
b) Va eminencia media a los vasos portales (sistema porta hipofisiario), esto implica como a ADH y
Oxitocina son capaces de regular la secrecin de hormonas de la adenohipfisis.
c) Va lquido encfalo raqudeo: la ADH influye en la fijacin de la memoria y conducta, mientras que la
oxitocina ocasiona transtornos de la memoria y aprendizaje; produciendo efectos opuestos.

PREGUNTA 2
Hormonas neurohipofisiarias: biosntesis, factores que estimulan su secrecin, efectos fisiolgicos, regulacin de su
secrecin.

75

En resumen

Preprohormona (21KD) en ncleos Supraoptico y paraventricular (magnocelular) glicosilacion y
hidrlisis prohormona (23KD) clivaje protelisis neurofisina 1 oxitocina y neurofsina 2 ADH

FACTORES QUE ESTIMULA SECRECI Y REGULACI DE ADH
- El estmulo ms importante se produce cuando la osmolaridad aumenta alrededor de un 2% o ms,
esto es detectado por los osmorreceptores hipotalmicos de los ncleos paraventricular y supraptico y se
estimula la secrecin de ADH.
- Disminucin de un 10 % del volumen sanguneo (este estmulo no es fisiolgico), lo que implica
disminucin de la presin arterial, lo cual es detectado por barorreceptores. Esto produce la liberacin de
ADH y angiotensina II , promovindose reabsorcin de agua y sed.
- Dolor, emociones, stress: por va talmica y sistema lmbico estimulan la secrecin de ADH.
- Vmito y nuseas (nacen como defensa a la deshidratacin), traccin intestinal, hipoxia (PO
2
menor
que 60 mmHg es detectada por quimiorreceptores)
- Frmacos que provocan la liberacin de ADH son la acetilcolina, nicotina, angiotensina, narcticos y
sedantes, mientras que el cortisol y el etanol la inhiben. El cortisol y la hormona tiroidea disminuyen la
[ADH] plasmtica

76

EFECTOS FISIOLGICOS DE ADH

- Vasoconstriccin en el msculo liso arteriolar va receptor V
1
a travs de IP
3
aumenta el Ca
+2

intracelular)
- Reabsorcin de agua en tbulos renales (receptor V
2
a travs de G
s
y su segundo mensajero AMPc,
provoca la insercin de acuaporinas tipo 2 en la membrana luminal del tbulo colector para reabsorber
agua, luego el agua pasa de la clula a la sangre por AQP3.)
- Activacin de procesos de aprendizaje y memoria (receptor V
3
del cerebro)
- Redistribucin del volumen sanguneo
- Estimulacin de la glucogenolisis heptica
- Estimula secrecin de ACTH
- Estimula patrones de receptividad sexual y conducta maternal (dado por la homologa existente con
oxitocina)
- Accin antipirtica

La principal accin de la ADH es estimular la reabsorcin de agua en el rin, para mantener la
osmolaridad, volemia y presin sangunea. Una funcin secundaria es la de vasoconstriccin en vasos
perifricos en un caso de hemorragia.

FACTORES QUE ESTIMULA SECRECI Y REGULACI DE OXITOCIA
- Succin de la glndula mamaria durante la lactancia. En el pezn hay receptores tctiles que conectan
con los nvcleos siprapticos y paraventricular, estimulando la liberacin de oxitocina en la sangre.
- Distensin del tero en el parto (contracciones del parto por reflejo neuroendocrino). La sensibilizacin
a la oxitocina se fortalece con estrgenos y se inhibe con progesterona. Luego de la dilatacin del cuello
uterino, el descenso del feto estimula las fibras aferentes que van a los ncleos y estimulan su liberacin.
- El parto, la lactancia, las nuseas y la saciedad influyen en su liberacin

Factores liberadores de oxitocina Factores inhibidores
Saciedad
Nauseas
Parto
Succin
Qmcos: Ang II , colecistoquinina, VIP,
Noradrenalina

Opioides
Relaxina.

Tipo receptor Accin

V1 (vasos) [ Ca] por protena Gq
V2 (rin) [Camp ] por protea Gs
V3 (cerebro) Acta como neurotransmisor en hipfisis, hipotlamo, etc.

77

EFECTOS FISIOLGICOS DE OXITOCIA

Esta acta a travs de IP3, provocando un aumento del Ca
+2
en glndula mamaria y miometrio
- Estimula contraccin de clulas mioepiteliales de la glndula mamaria permitiendo la eyeccin de
leche; estos efectos son los ms importantes ya que representan los nicos feedbacks positivos*
- Contraccin del miometrio estimulada por la distensin uterina producida por el beb. As, el beb
baja, vuelve a producir distensin y se repite el proceso*
- Secrecin de prolactina
- Controla la contractibilidad de las fibras musculares del tracto genital masculino.
- Disminuye la sntesis de testosterona.
- Facilita el olvido de patrones de conducta.
- Posible papel en el control de la funcin ltea.

STESIS

La sntesis de Gh ocurre durante casi toda nuestra etapa de crecimiento, a diferencia de otras hormonas.

La sntesis ocurre en la adenohipfisis, aqu tenemos un pool celular no diferenciado, la diferenciacin
ocurre gracias al factor de trascripcin PIT1

As la PIT-1 va a dar a la formacin de GH (somatotropo),
Prolactina (mamotropo) y de la TSH adulta (corticotropo). Una
serie de otros factores de trascripcin (Egr1, Otx1, Zn15) van a
dar a la formacin del somatotropo. Los factores de transcripcin
son los que van a ejercer la regulacin directa de las distintas
secreciones en la adenohipofisis (influenciados por seales del
hipotalamao), as pueden conducir a la formacin de
mamosomatotropos las cuales tienen doble secrecin de las
hormonas respectivas.

PREGUNTA 3
GH: Sntesis, secrecin, efecto fisiolgicos, mecanismo de accin.

78

*La Gh es una hormona peptdico, posee estructura secundaria helicoidal

Siguendo con la sntesis, el gen la gh se encuentra en un cluster de genes que codifican para la hormona

Lo importantes es que la nica porcin del cluster que
se expresa en la adenohipofisis va a ser el GHN, los
demas son de expresin en la placenta.

SECRECI

La principal regulacin de la secrecin la ejerce el hipotlamo, mediante
la secrecin de mediadores hormonales como la GHRH (Somatoliberina)
y la GHIH (somatostatina), estimuladoras e inhibidoras de la secrecin
respectivamente.
Las secreciones de la secrecin de somatostatina son pulstiles y de ritmo
inverso a la secrecin de GHRH, estableciendo as el ritmo circadiano.

Otras acciones de la GHIH:
-inhibe la secrecin de tirotropina (TSH)
-Inhibe la secrecin de hormonas gastrointestinales, hepticas y
pancreticas
-Inhibe la secrecin de renina por parte del rin.
-Disminuye accin gastrointestinal.

La secrecin celular de Gh es estimulada por la GHRH, la cual se une al
GHRH-R (receptor), y este, a travs de una protena Gs, eleva los niveles
de cAMP los cuales conduce a la produccin del factor PIT1 para dar a la
produccin de Gh, adems PIT1 estimula la expresin de GHRH-R en la
membrana. Por otro lado el amuento de cAMP provoca
un aumento de la concentracin de Ca (el cAMP
permite la liberacin del pka el cual fosforila canales
de Ca, aumentando la entrada de este y por ende su
concentracin citoplasmtica) lo cual favorece la
secrecin de vesculas de Gh. La GHIH por el
contrario va a actuar a travs de una protena Gi,
disminuyendo as los niveles de cAMP.
Existe adems receptores de Gh relina (GHRP-R), el
cual se une a GHRP (Gh releated peptide), su funcin
sera promover la exocitosis de Gh, el receptor est

79

acoplado a protena Gs y Gq (ambas provocan aumento Ca intracelular)

Recordar que su secrecin sigue un ritmo circadiano, en el cual la mayor liberacin de GH se
produce en las horas de sueo.

FACTORES METABLICOS QUE MODIFICA PRODUCCI DE GH

- Los niveles plasmticos de protenas, sobre todo arginina, van a actuar en la adenohipfisis,
promoviendo la secrecin de Gh.
- Los niveles altos de Glicemia se correlaciona con una baja en la secrecin de la Gh.

80

MECAISMO DE ACCI

Circulacin:
La hormona circula ligada al transportador (40%), libre (50%) o ligada a otra protena
transportadora de alta afinidad y baja capacidad.
El transportador corresponde al segmento extracelular del receptor de gh, el cual tiene
baja afinidad y alta capacidad por la Gh.

La Gh se une a su hemireceptor, al ocurrir esto el receptor se dimeriza y se forma el
complejo ternario (hemireceptor 1, hemireceptor 2, gh). Este complejo es capaz de
reclutar y activar la JAK-2 la cual es la encargada de produci la cascada de
fosforilaciones para mediar producir finalmente el efecto hormonal de la Gh.

EFECTOS FISIOLGICOS

a) Aumenta sntesis de protenas a nivel muscular
-Captacin aa en tejidos
-Aumenta sntesis de RNA
-Aumenta actividad enzimtica
-Aumenta sntesis proteica

b)Aumenta Liplisis

c)Efecto diabetgeno
-Disminuye captacin de glucosa y aumenta produccin heptica de ella, provoca hiperinsulinemia.

Estos dos ltimos efectos comprenden un factor de riesgo cardiovascular.

81

Acerca de las IGFs (Ya que la pregunta no va dirigido a eso, pero es bueno saberlo)

IGF-1 (somatomedina)
Caractersticas
-Hormona peptdico
-Producida en el hgado estimulada por Gh.
-Mediador del efecto de la Gh
-Receptor parecido al de insulina
-Circula en el plasma unida a BP

Transporte
El transporte ocurre unido a una BP producida en el hgado estimulada por la Gh.
Hay 6 tipos de BP, la ms importante es la IGFBP-3.
La liberacin de la IGF de su BP es producida por proteasas especficas, este puede ser importante punto
para su regulacin.

Receptores
Tenemos 2 tipos de receptores, el IGF1-R es un dmero preformado, con dos dominios transmembrana y
con dos dominios tirosina kinasa intracelular, tiene 2 subunidades (alfa y beta) muy parecidos al receptor
de insulina. El otro receptor (IGF2 R) es un monmero, con un dominio transmembrana y sin dominio
tirosina kinasa, la IGF2 es importante en el crecimiento prenatal.

Accin

PREGUNTA 4
Eje hipotlamo GH IGFs.

82

La Gh va a promover la sntesis de BP y de las proteasas especficas de ellas, As las IGF-1 va a viajar
junto a la IGF1-BP3, se va a liberar de el gracias a las proteasas, luego se une a un receptor de un
precondrocito e estimula su expansin clonal, diferenciacin y maduracin de los condorcitos.
As, la IGF-1 tiene accin endocrina, paracrina e
autocrina sobre los condorcitos.
Adems la Gh puede actuar directamente en los
precondrocitos, estimular la produccin local de IGF-
1 (accin paracrina e autocrina).
As finalmente la accin de la IGF-1 va a ser el
crecimiento longitudinal e hstico (de tejido) del
hueso.

As, la IGF-1 va a ejercer feedback negativo a nivel
de Hipfisis (inhibiendo la produccin de Gh) e
hipotalamo (estimulando la liberacin de GHIH e
inhibiendo la produccin de GHRH).
La Gh adems de Feedback corto, realiza un feedback
negativo largo hacia el hipotlamo (no lo puse).
La GHRH y la GHIH van a hacer un feedback
negativo ultracorto a hipotlamo (tampoco lo puse).

No es ms que eso, si sienten que esta incompleto,
vean pagina 29 del apunte clase grupo chico, eso fue
lo que yo pude interpretar.

BIOSNTESIS
La sntesis de estas hormonas ocurre en la glndula tiroides, cuya unidad funcional es el folculo tirodeo,
que est rodeado por una membrana basal externa, y delimitan hacia el interior a una sustancia de tipo
coloidal, hacia ese lado la clula presenta microvellosidades, lo que se denomina interfase clula-coloide.

Por fuera de estas unidades encontramos las clulas parafoliculares o cells P que secretan calcitonina.

PREGUNTA 5
Hormonas tirodeas: Biosntesis, caractersticas, efectos fisiolgicos, mecanismo de accin.

83

La biosntesis ocurre en etapas, todas ellas estimuladas por la TSH:
1- Sntesis y secrecin de tiroglobulina: La tiroglobulina (glicoprotena) es el principal componente del
coloide, tiene en su molcula muchos residuos de tirosina, es sintetizada por clulas foliculares y se
secreta segn tpica va: RER- Golgi- Vescula exocitticaLumen folicular.
2- Incorporacin de Yodo: requerimiento de 150 g en la dieta. La clula folicular es capaz de concentrar
el yodo 20-40 veces la concentracin plasmtica. Es absorbido a nivel intestinal, e incorporado a las
clulas foliculares por el Simporter IS, simporter de Na
+
/I
-
por lo tanto requiere del buen
funcionamiento de la bomba Na+/K+ ATPasa, para existencia de gradiente. NIS est ubicado
basolateralmente, transporta I- en contra de gradiente, y es regulado por TSH. Luego el I- debe salir por la
membrana apical a travs de Pendrin, transpotador de aniones (Cl-,I-, en este caso solo I-), su
funcionamiento no depende de otra gradiente, y no es regulado por TSH.
3- Yodacin de la tiroglobulina: En la interfase clula-coloide esta la enz. Tiroperoxidasa con las
siguientes acciones:
(1) Peroxidacin de 2I
-
I
2
, con ayuda de H
2
O
2
.
(2) cataliza la yodacin de las tirosinas de la tiroglobulina (Organificacin del Yodo). Si incorpora un I se
formar monoyodotirosina o MIT, y si se incorporan dos diyodotirosina o DIT, obteniendo en la
molcula de tiroglobulina residuos de tirosina solos, o yodados con uno o dos yodos.
(3) catlisis de acoplamiento de yodotirosinas, que es detallado en la otra etapa.
4- Acoplamiento: se unen dos molculas de tirosina yodadas, formando:

5- Recaptacin: ocurre principalmente por micropinocitosis (en forma secundaria por macropinocitosis),
que al obtener estas vesculas se unirn a lisosomas cuyas enzimas degradaran a la tiroglobulina dando

84

origen a tirosinas (tyr), MIT, DIT, T3 y T4, ms restos de tiroglobulina.
Se reutilizara yodo de MIT y DIT, y T3 y T4 pasaran a circulacin por difusin simple

Produccin diaria: T480-90 g
T3 8g
T3 r 1

Si aporte I
-
yodacin de tyrNIS se estimula (ya q es regulado por THS y I)
Si aporte de I
-
yodacin (DIT) inhibe NIS
Esto ltimo es el fenmeno Wolff-Chaikoff

Tabla anexa. Cosas que influyen sobre la biosntesis de hormonas tiroideas, aparece en el
seminario.
T3 T4 TSH Mecanismo de accin
ClO
4
-
, SCN
-
, NO
3
-
Compiten contra I
-
por NIS inhibindolo. (etapa 1)
Propiltiouracilo (PTU) Inhibe TPO (etapa 3 y 4) y deyodasa 5 (etapa 6). Se
utiliza para Hipertiroidismo primario.
Inhibicin de sntesis
proteica
Afecta tiroglobulinas. Inhibe TSH
Disminucin ingesta I
2
No hay yodo suficiente. Si es transitoria la disminucin
de la ingesta, se estimula NIS, hay ms sntesis de T
3

que de T
4
, cuando hay un dficit crnico la TSH va a
aumentar en respuesta a la disminucin de las
hormonas tiroideas.

85

Aumento ingesta yodo Ante une exceso de yodo transitorio NIS se
autorregula, si es crnico (hipotetico) podra, a lo
mejor, llevar a un aumento excesivo de hormonas
tiroideas y a una disminucin de TSH.
Administracin T
3
Feedback (-). T
3
endgena disminuida
Inyeccin TSH TSH endgeno disminuido
Inyeccin TRH

CARACTERSTICAS
T3 80 % producida en tej. Perifricos a partir de T4 por deyodasa 5, vida media 24 hrs, [] plasmtica
80-90 ng/dl, unido principalmente a albmina.

T4origen exclusivo tiroides, vida media 7-8 das, [plasmtica] 4,5-12,5 g/dl, unido preferentemente a
TBG. Se considera como prohormana que por deyodacin da origen a T3
T3r= que T3 pero posicin de yodos en la molcula, y es inactiva.

Caractersticas compartidas: se transportan en plasma unidas a protenas TBG (75-80%), Transtirerina
(15-20%), albmina (5-10 %), esto da una reserva circulantes de H. tiroideas, ya que las que estn libres
estn biolgicamente activa (T4=0,03 % T3= =0,3 %), No aumenta la vida media, previenen de grandes
fluctuaciones de hormonas, entonces un aumento de T4 libre puede ser por aumento de su produccin,
pero tambin por disminucin de TBG, y viceversa.
Metabolizacin: por medio de deyodasas 80% de T4 por este mecanismo, 20 % restante por mecanismo
altenativos desaminacin, descarboxilacin o conjugacin)

T4 T3 + T3r + I T3 y T3r T2T1 anillo de tironina

Tres tipos de desyodasas:
Tipo I en tiroides, hgado y corazn
Tipo II en hipfisis, SNC y grasa parda (T3 es la biolgicamente
activa y ejerce regulacin en hipfisis)
Tipo IIIubicua

EFECTOS FISIOLGICOS

1- Crecimiento: permite correcto desarrollo corporal y del SNC, accin desde 10 semana de
gestacin, su deficiencia a temprana edad produce cretinismo irreversible
2- Metablicas: consumo O2 (menos en bazo, cerebro y testculos) , calorignesis (
metabolismo basal). Adems tienen accin anablica proteica, lipoltica y absorcin intestinal de
glucosa y el ingreso de estas a clulas (proinsulnico)
3- Efectos en sntesis de 1 adrenergicos (FC, inotropismo, GC PAM)
4- Cuando disminuye T3 motilidad en sist. Digestivo
5- En sist. Reproductivo permite regularidad y ritmicidad de ciclo menstrual

Desyodasas 5 (T4T3)
Desyodasas 5 (T4T3r)

86

MECANISMO DE ACCIN

Receptor de H. tiroideas estn a nivel del ncleo, solo T3 se une, es hormona biolgicamente activa; se
une T3 a su receptor, que es un factor de transcripcin de manera que se inicia la transcripcin gnica.

Receptor de T3: Existen dos genes para receptores de hormonas tiroideas: TR y TR, que por splicing
alternativo dan origen a 4 isoformas de su receptor: alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2 (OJO: son a los
adrenrgicos)
La isoforma Beta 2 esta a nivel hipofisiario y tiene que ver con la regulacin
La isoforma Alfa 2 tiene funcin inhibitoria sobre beta 2
Las diferencias entre las isoformas es el sitio de unin al ligando y el dominio de activacin de
transcripcin.

Tiene tres dominio: el dominio carboxi-terminal donde se va a unir la T3 y se va a producir la
dimerizacin del receptor, un dominio de unin al DA (altamente conservado) y dominio Terminal
q activar la trascripcin gnica. T3 puede unirse al receptor como monmero o como dmero (ms
frecuente), que a su vez puede ser homidmero o heterodmero (con ac. Retinoico) esta ltima es con la
que ejerce su efecto.

REGULACI EJE HIPOTLAMO- HIPFISIS- TIROIDES

HIPOTLAMO T
4
, T
3
(-)
Somatostatina TRH
(-) (+)

HIPFISIS T
4
, T
3
(-)

INTESTINO TSH
(+)

YODO

El feed-back ms importante es a nivel hipofisiario.

Tirosina (T
4
)
Triyodotironina (T
3
)
Tirosina reversa (rT
3
)

PREGUNTA 6
Eje hipotlamo- hipfisis- tiroides. Evaluacin funcional.

87

Las hormonas tiroideas van a ejercer regulacin a nivel hipofisiario y a nivel hipotalmico. El fro es un
estmulo muy importante para que todo el eje empiece a funcionar. La T3 es la que fundamentalmente
va a ejercer los feed backs negativos a nivel de la hipfisis principalmente de manera que la secrecin
de TSH est sujeta a una regulacin directa por parte de las hormonas tiroideas e indirecta a travs de la
TRH , por que el feed back que se ejerce a nivel hipotalmico est dado principalmente por que la T3 va a
estimular la produccin de GIH (somatostatina) y es sta la que inhibe la secrecin de TSH.

Existe adems una regulacin paracrina dentro de la somatostatina y la TRH, se postula que la TRH est
estimulando a la somatostatina y sta inhibe a la TRH de manera que siempre hay autorregulacin
entre estas hormonas hipotalmicas. Pero el ms importante es a nivel hipofisiaria (TSH) por la T3.

TRH
Tripptido sintetizado en el ncleo paraventricular (NPV) del hipotlamo.
Principal regulador de sntesis y secrecin de TSH.
Acta como neurotransmisor.
Responsable de la secrecin pulstil de TSH.
Estimula la produccin de somatostatina.
Estimula tambin la secrecin de prolactina, puede llevar a hiperprolactinemia llevando a infertilidad
(sale en el transcrito ao pasado)

Los estmulos sobre el ncleo paraventricular
productor de TRH son el fro (estimula) y
negativamente la somatostatina y la dopamina,
ya entre las neuronas secretoras de TRH y las
productoras de Somatostatina (GIH) hay
regulacin paracrina.

El receptor de TRH en el tirotropo y est
asociado a 2 protenas G diferentes:
una estimulatoria que aumenta el AMPc
y una Gq q lleva una activacin de
fosfolipasa C con Ca++ y DAG como segundos
mensajeros.

TSH
Es una glicoprotena
Sntesis y secrecin en el hipfisis anterior
Acciones:
estimular el crecimiento y secrecin de la Glndula tiroides
aumenta el transporte de Yodo
activa todas las etapas de la sntesis y secrecin de hormonas
tiroideas
Formada por 2 subunidades: y . La es la q le confiere la
especificidad y la es comn a otras hormonas glicoprotenas:

88

LH, FSH y tambin la HCG (gonadotropina corinica humana), la GLICOSILACI es fundamental
para la actividad biolgica de la hormona.
La TSH tiene un receptor de membrana en la clula folicular, asociado a dos protenas G: Gs (AMPc) y
Gq (Fosfolipasa C) el cual posee un dominio extracelular responsable de la unin de TSH.
Carboxiterminal activa proteina G

EVALUACI

Manejo funcional para el diagnstico de hipo e hipertiroidismo.
Alteracin de funciones de la tiroides:
+ Hipo o hiperfuncionamiento 1 dao en gl. tiroides.
+ Hipo o hiperfuncionamiento 2 dao en hipfisis.
+ Hipo o hiperfuncionamiento 3 dao en hipotlamo.

Hipotiroidismo: Si es primario o secundario se aclara con exmenes que determina niveles de TSH. Es
primario habr un aumento de TSH, sin aumento de hormonas tiroideas. Si es secundario TSH estar baja
y hormonas tiroideas tambin estarn bajas.
Hipertiroidismo: Se diagnostica con examen con un aumento significativo de T
3
y T
4
junto con TSH
normal.

TSH T4
1) Hipotiroideos primarios alto bajo
Problema a nivel de la glndula tiroides, no esta secretando T4, no hay feedback negativo por lo que la
hipfisis secretar ms TSH.

2) Hipotiroideos secundarios bajo bajo
El problema esta a nivel de la adenohipofisis, por lo cual se secretan bajas concentraciones de TSH esto
tendr como consecuencia que las concentraciones de T3 y T4 tambin sean bajas

3) Hipertiroideos primarios bajo alto
Problema a nivel de la glndula tiroides, esta secreta una alta cantidad de T4, lo cual por el feedback
disminuir la secrecin de TSH

4) Hipertiroideos secundarios alto alto
Es un problema a nivel hipofisiario, el TSH es alto, por lo cual T4 tambin ser alta, y la hipofisis no
responder al feedback

5) Hipotiroidismo terciario bajo bajo
Dao a nivel del hipotlamo, no habr TRH por lo cual no se secretarn TSH ni T4.

89

En que casos se utiliza la inyeccin de TRH?
Para diferenciar si el hipotiroidismo es secundario o terciario

(sera recomendable relacionar esta pregunta con la que sigue8)

TESTOSTEROA

La testosterona tiene tres efectos:
1. Autocrino: acta sobre la propia clula de Leydig, modula la propia produccin.
2. Paracrino: la testosterona difunde desde el intersticio hacia el TS, y las clulas de Sertoli tambin
tienen receptores para la testosterona. Cuando activa sus receptores en las clulas de Sertoli, promueve la
secrecin de muchas protenas que tienen que ver con la proliferacin y la diferenciacin de las clulas
germinales. La mantencin de la gametognsis en el humano es responsabilidad de la testosterona.
3. Endocrino: por el intersticio, pasa a los capilares linfticos y sanguneos, para distribuirse por todo el
cuerpo y cumplir funciones dependientes de testosterona.
a. Tienen funciones en tejidos perifricos desde el punto de vista reproductivo (produccin de la
masculinizacin)
b. Mantencin de la ereccin
c. Desarrollo de glndulas como la prstata
d. Efectos metablicos, como la mantencin de la masa muscular, la renovacin sea, etc.

PREGUNTA 7
Hormonas sexuales: caractersticas, efectos fisiolgicos y mecanismos de accin.

90

SITESIS TESTOSTEROA
En algunos tejidos perifricos, la testosterona se
convierte en dihidrotestosterona (DHT, un andrgeno
an ms potente). La conversin de testosterona a
DHT est a cargo de una enzima denominada 5
reductasa.
En el tejido intersticial, donde estn las clulas de
Leydig, la LH se une a su receptor de membrana que
es un receptor acoplado a protena G
s
. Activan AC, lo
que eleva las [cAMP]
IC
. El efecto que tiene el cAMP
a travs de la protena que activa, la PKA, trae como
consecuencia el aumento de la protena StAR. La
protena StAR facilita la movilizacin del colesterol
hacia la mitocondria. La principal fuente de
colesterol es por la captacin de este ocurre por
endocitosis de las protenas LDL que estan
acompaadas por colesterol.
La capacidad de formar colesterol a partir de pequeos sustratos como acetato, por ejemplo, es minima, <
20%. Para la demanda esteroidegnica, es muy importante la captacin del colesterol extracelular.
El colesterol luego es liberado de la LDL por digestin intracelular y es rpidamente transportado a la
mitocondria. En la mitocondria se le saca la cadena lateral, y se forma pregnenolona. En la clula de
Leydig, la pregnenolona se transforma en progesterona (por accin de 3-HSD), la cual se metaboliza a
androstenediona (por accin de P450c17), y ltimamente se forma la testosterona (por accin de la 17-
HSD).
La ruta final de la esteroidognesis depende de la abundacia general de las enzimas presentes. (Las
concentraciones bajas de la testosterona se conoce como hipogonadismo).
La testosterona viaja asociada a una protena plasmtica, SHBG, producida por el hgado, regulada por
los propios esteroides sexuales.
La testosterona inhibe la produccin de SHBG. Los estrgenos estimulan SHBG.

ESTRGEO Y PROGESTEROA

Los estrgenos son hormonas esteroideas producidas por la granulosa del folculo, el cuerpo lteo y la
placenta, si hay embarazo. Su sntesis se realiza a partir del colesterol. El estrgeno ms potente es el
estradiol. Las acciones que desarrolla son:
a) Aparato genital femenino. Los estrgenos son los responsables del crecimiento y del desarrollo de los
rganos sexuales femeninos y de la proliferacin del endometrio durante el ciclo sexual.
b) Mama. Los estrgenos hacen crecer los conductos mamarios y son, en parte, responsables del
desarrollo de los senos durante la pubertad.
c) Los estrgenos favorecen los depsitos de grasa en senos, glteos y caderas.
d) Los estrgenos estimulan la actividad osteoblstica y por tanto ayudan a una adecuada mineralizacin
sea. Ello explica que la osteoporosis en la mujer suela sobrevenir tras la menopausia.
e) Los estrgenos causan relajacin del msculo liso arteriolar, incrementan el colesterol de HDL y
disminuyen el colesterol de LDL, lo que explicara la menor incidencia de enfermedad cardiovascular que
presentan las mujeres con relacin a los varones, especialmente antes de la menopausia.

91

El vello pbico y axilar que aparece tras la pubertad no se debe a los estrgenos sino a los andrgenos
producidos principalmente por las glndulas suprarrenales.

La progesterona es tambin una hormona esteroidea. Es sintetizada por el cuerpo lteo y la placenta, si
hay embarazo. La progesterona es la responsable de los cambios progestacionales del endometrio. Sobre
las mamas, la progesterona estimula el desarrollo de los lbulos, siendo su accin, por tanto,
complementaria a la de los estrgenos. La progesterona es termgena y probablemente responsable de la
elevacin de la temperatura basal que experimentan las mujeres tras la ovulacin.

A partir del foliculo secundario comienza a producirse la diferenciacin de un tipo celular particular que
rodea al foliculo que se llama clulas de la teca, y a medida que se desarrolla se distinguen dos capas,
una ms externa y otra interna. Estas son las clulas
esteroidognicas del ovario y producen hormonas
masculinas, andrgenos.

Por qu la mujer tiene elevados niveles de
estrgenos y no de andrgenos?
Porque la aromatasa, la enzima que transforma
andrgenos en estrgenos esta muy alta en el
folculo, muy expresada en las clulas de la
granulosa, por estimulo de la FSH y por lo tanto, la
gran mayoria de los andrgenos producidos por la
teca se transforman en estradiol. Entonces, las
clulas de la teca seran el equivalente en el testiculo
a las celulas de las leydig, ambas estimuladas por la
LH por el mismo mecanismo producen andrgenos.
Las celulas de la teca producen testosterona y
androsterediol, pero en mucho mayor medida
androsterediol a testosterona, porque la ultima
enzima que convierte testosterona en androsterediol
esta muy expresada en la teca.
En el hombre, las celulas de Laydig producen
androsterediol y testosterona, pero la enzima que
convierte androsterediol en testosterona esta ms
expresada en las clulas de Leydig, por lo que la
razon testosterona/androsterediol en Leydig es mucho mayor que en las clulas de la teca, pero ambos
androgenos pueden ser aromatizados en estradiol (testosterona directamente a estradiol y androsterediol
primero a estrgeno y luego a estradiol).

Ms detalles en la siguiente pregunta

92

HOMBRE
Adenohipofisis controla la funcin del testculo a travs de las hormonas gonadotrofinas (LH y FSH).
Su nombre es por el descubrimiento primero en el ovario: LH (estimula cuerpo lteo) y FH (estimulante
del crecimiento folicular).
o Regulan la funcin gamtica: producir gameto competente para reproduccin
o Regulan la funcin endocrina del tejido : hormonas esteroidales sexuales, con dos funciones:
Regulan la Gametognesis
Funcin en rganos perifericos
La regulacin es muy sencilla; la principal hormona producida
por el testiculo, la testosterona ejerce feed back negativo a nivel
de hipotlamo y la hipofisis.

MUJER
Gonadotrofinas con efecto cclico (gametognesis y
foliculognesis es ciclica)
Estimulan la funcin gamtica: maduracin del ovocito en el
folculo.
Regulan funcin endocrina: produccin de estrgenos y
progesterona.
o Los estrgenos dependiendo de su concentracin y de la etapa
del ciclo pueden tener efecto de feed back negativo o positivo a
nivel del eje hipotlamo-hipofisis, a diferencia de la
progesterona y testosterona que slo ejercen feed back neativo en el eje
hipotlamo-hipofisis.

GOADOTROPOS : FSH-LH
Si analizamos la adenohipofisis, nos encontramos con los distintos tipos
celulares que producen las distintas hormonas. El gonadotropo
representa entre un 10-15% de la poblacin de clulas
adenohipofisiarias. Cuando hacemos una tcnica inmunolgica para
detectar la hormona especifica que se esta produciendo, encontramos
que el 80-90% de gonadotropos producen las dos hormonas FSH y
LH (un menor % produce mayoritariamente una hormona)

Este gonadotropo tiene receptores para un decapptido llamado GnRH:
Estimulador de la secrecin y sintesis de las dos gonadotrofinas. GnRH
es porducido por neuronas hipotalmicas que vierten su contenido en el

PREGUNTA 8
Eje hipotlamo hipfisis- gnadas (ovario y testculo). Regulacin.

93

sistema portal, o sea, el gonadotropo esta bajo el control hipotalmico de GnRH.
En la mayoria de los mamiferos existen dos sectores hipotalmicos ricos en neuronas GNRH: rea
preptica (nuc. Paraventriculares) y cleo Arcuato en la base del hipotalmo, en la eminencia media.
En el humano, el grueso de GnRH es producido slo en el nuc. Arcuato, lo cual influye en la forma de
regulacin de secrecin de GnRH. Las neuronas del ncleo arcuato son de axn muy corto porque estn
en el sitio primario de la eminencia media de donde salen los vasos portales para irrigar la hipofisis.

Regulacin
La regulacin es compleja, porque a diferencia de otros neuropptidos hipotalmicos, la GnRH tiene
varias particularidades:
Secrecin pulsatil: la frecuencia del pulso
determina cual gonadotrofina se secreta en mayor
o menor medida.
Regulacin por regiones suprahipotalmicas,
neuronas que producen glutamato, GABA, NE,
beta endorfinas, CRH, dopamina etc, controlan
las neuronas de GnRH estimulando o inhibiendo
su produccin.
La mayor parte de los Feed Back negativos y
positivos ocurren sobre las neuronas que
regulan GnRH y no directamente sobre las que
producen GnRH, por lo tanto, el estradiol a baja[],
la progesterona y la testosterona principalmente
controlan a nivel hipotalmico las neuronas que
regulan GnRH.
A nivel adenohipofisiario, el feed back negativo
es principalmente regulando la sensibilidad del
gonadotropo a GnRH (altas [estrgenos] lo
sensibilizan), modificando la exposicin de
receptores a GnRH en la membrana del
gonadotropo.
Tanto testiculo como ovario producen un
peptido inhibina, que acta sobre el gonadotropo en la
hipofisis regulando FSH selectivamente (control adicional
implica que siempre esta ms baja que LH frente a un
estimulo, porque esta inhibida). La produccin de inhibina
en la gnada es estimulada por la FSH.
Secrecin Pulsatil
Las hormonas sexuales tambin tienen sus ritmos
circadianos y se secretan en forma pulsatil porque las
gonadotrofinas tambin se secretan de la adenohipofisis en
forma pulastil. La razn es que GnRH desde el hipotlamo
tambin se secreta en forma pulsatil. El generador de pulso

94

es una propiedad intrinseca, las poblaciones de neuronas productoras de GnRH se organizan para secretar
en pulsos, lo cual se ha comprobado cultivando in vitro neuronas productoras de GnRH, midiendo la
frecuencia de disparo de las neuronas. O sea, el generador de pulsos estar en el humano en el ncleo
arcuato en las neuronas de GnRH.

En el grfico vemos que cuando administramos
GnRH en forma pulsatil, tenemos una respuesta
de LH y FSH que inmediatamente cae a niveles
muy bajos cuando cambio el patron de
adminstracin de pulsatil a continuo y se
reestablecen cuando retomamos la
administracin pulsatil.
Cuando agragamos un agonista GnRH pulsatil
se estimula la liberacin de LH y FSH, pero si
lo administramos en forma continua tenemos
una disminucin de la sintesis y secrecin de
LH y FSH.
Esto ocurre por la desensibilizacin por internalizacin de receptores de GnRH. Cuando es en forma
pulsatil se externalizan los receptores y se sensibiliza nuevamente el gonadotropo a GnRH. Por eso que,
paradojicamente, cuando administramos un agonista en grandes cantidades y de forma continua
disminuimos la liberacin y sintesis de LH y FSH. Tambien hay antagonisas, siendo el mecanismo
simplemente poeque ocupan el receptor, no se desencadena el mecanismo de transduccin.

Gonadotrofinas son Heterodmeros
Las dos gonadotrofinas son heterodimeros, con una subunidad y .
La subunidad es comn para LH y FSH, y el gen que codifica para esta siempre transcribiendo, por
lo tanto, esta siempre en mayor abundancia relativa que la subunidad . Esta no es la etapa limitante en la
produccin de gonadotrofinas, siempre hay un exceso de subunidad .
La etapa limitante para la produccin de gonadotrofinas es la sintesis de la subunidad , la cual es
distinta entre LH y FSH; estan codificadas por genes distintos que se regulan en forma diferente. Los
genes tienen una regin promotora donde se instalan una serie de reguladores de transcripcin gnica,
siendo distintos entre subunidades de LH y FSH.

Receptor para GnRH
El receptor para GnRH esta acoplado a protena G, que activa la PLC (DAG/IP3). Esta es una via muy
pleiotropica, o sea, puede activar en forma cruzada otras vias de sealizacin que implican oscilaciones
intracelulares de Ca
+2
. (entrada por canales de Ca
+2
de la membrana plasmtica o por canales que
almacenan Ca
+2
en el RE activados por IP3).

Esta activacin de las vas que va a modificar selectivamente los reguladores de la transcripcin de LH y
FSH dependen de la pulsatilidad de GnRH, o sea:
Con pulsos de alta frecuencia, activacin expresin de subunindad de LH
Con pulsos de baja frecuencia, disminucin de la expresin de subunidad LH.
Lo opuesto ocurre con la FSH, donde tenemos que
Con pulsos de baja frecuencia, activacin de la expresin de subunindad de FSH.

95

Con pulsos de alta frecuencia, disminucin de la expresin de subunindad de FSH.
Esto explica que en diferentes etapas se secrete preferencialmente LH o FSH.

CMO FUCIOA LAS GOADOTROFIAS?

HOMBRE

El testiculo humano tiene una organizacin compartimentalizada, hay tabiques que separan conjuntos de
tubulos seminiferos, donde se producen espermatozoides y estan rodeados de tejido intesticial, el cual
contiene las clulas esteroideognicas. Estos tbulos salen por el conducto deferente al epididimo donde
madura el espermatozoide y son almacenados en la cola del epididimo. Este tbulo tiene una gruesa capa
de musculo liso que se contrae durante la eyaculacin. Estos espermatozoides estan maduros, pero an no
estan listos para la fertilizacin, ya que falta el proceso de capacitacin, que ocurre en los rganos
reproductores femeninos.

En el tejido intersticial estn las clulas que se denominan
clulas de Leydig, las productoras de los esteroides sexuales.
En el tejido intersticial tambin encontramos: clulas miodes
(con capacidad contrctil), clulas peritubulares (forman la
pared del TS), clulas de Sertoli (se encuentran en estrecho
contacto con toda la lnea germinal masculina.
Entremedio de las clulas de Sertoli y por debajo de las
clulas Sertoli se encuentran las clulas germinales. Por
debajo de esto se encuentran las espermatogonias. Por afuera
de la copa de las clulas miodes, se encuentran las clulas de
Leydig (secretoras principales de testosterona).

Produccin de LH y FSH
La hipfisis por un estmulo de GnRH produce LH y FSH.
Estas por el plasma sanguneo llegan al testculo (ricamente
irrigado) y la FSH acta directamente sobre las clulas de
Sertoli (estas clulas solo tienen receptores para la FSH), que
tienen los receptores en la parte de la membrana plasmtica
que da hacia la base del TS.
Las clulas de Sertoli produce muchas cosas,
fundamentalmente est encargada de la sntesis de protenas especficas que tienen que ver con la
proliferacin de las espermatogonias y con la diferenciacin de las clulas germinales. El hombre puede
producir espermatozoides durante toda su vida por que tiene una serie de clulas germinales troncales.
Entonces la FSH va a estimular una serie de protenas que tienen una funcin gamticas, entre ellas la
inhibina (protenas que hace feedback en la adenohipfisis para la misma FSH).
La LH acta sobre el compartimento intersticial, sobre las clulas de Leydig (solamente tiene receptor
para la LH), que estan en el intersticio. Estas clulas producen y secretan testosterona y algo de
estrgenos.

96

MUJER

Ovario/Ciclo Menstrual
La adenohipfisis produce LH y FSH. Estas actan sobre el ovario, el cual produce gametos. A diferencia
del testculo, en el ovario la gametognsis comienza en la etapa embrionaria, por lo que en un corte de
ovario, solo se ve, un tipo de clulas germinales, el ovocito primario (detenido en profase I, diploteno).

Todas las clulas germinales producidas son ms o menos como 7 millones. En la etapa fetal, todas las
ovogoinas entran en meiosis, y las que no entran se mueren. En un momento determinado tendremos
solamente ovocitos, y la mayora de los ovocitos, el 99,9999999% de estos solo llega hasta aqu. Solo
aquellos ovocitos que ovulan, completan la primera divisin meitica.
Una mujer normal ovula ms o menos 10 ovocitos al ao. Lo que
significa que la mujer, al ovular, producir mas o menos 350 ovocitos
con la potencialidad de ser fecundados. De los que terminan la primera
divisin, solamente un porcentaje mnimo de ellos terminar la
segunda meiosis, ya que la segunda divisin se completa cuando es
fecundado. Entonces en el ovario no vamos a ver ovognesis. En un
corte de ovario vamos a ver solo ovocitos primarios.

Foliculognesis (proceso dependiente de gonadotrofinas).

1. Folculo primordial: En trminos muy sencillos, vamos a tener en el
ovario una poblacin muy grande de folculos primordiales. Estos
folculos se caracterizan por tener ovocitos muy pequeos en dimetro,
y una capa de clulas que apenas se ve, clulas de la granulosa (rodean
al ovocito). Estos folculos representan la reserva de folculos en el
ovario.
2. Folculo primario: En la etapa puberal, salen grupos de estos
folculos primordiales, y maduran. Crecen principalmente, y la capa de clulas aplanadas se transforma en
una capa cbica de clulas de la granulosa. Cuando se forma esta capa, lo llamamos folculo primario.
3. Folculo secundario: Luego, el nmero de capas de clulas de la granulosa comienza a aumentar, y a
este lo llamamos folculo secundario.
4. Folculo terciario: Luego comienza a aparecer una cavidad que se llena de un fluido (folicular), rico en
hormonas esteroidales denominado antro, al cual le llamamos folculo terciario.
5. Folculo preovulatorio: Este empieza a crecer y crecer y se convierte en un folculo preovulatorio.

La maduracin depende de la gonadotrofina. La primera etapa dura tres meses y medio (primordial a
secundario) depende de factores intraovricos. La etapa de folculo antral hasta folculo preovulatorio
(fase folicular del periodo menstrual), depende de GONADOTROFINAS.

Una vez ovulado, el ovocito sale con sus clulas que lo rodean, las clulas del cmulo y el remanente del
folculo se transforma en el cuerpo luteo. A partir del foliculo secundario comienza a producirse la
diferenciacin de un tipo celular particular que rodea al foliculo que se llama clulas de la teca, y a
medida que se desarrolla se distinguen dos capas, una ms externa y otra interna. Estas son las clulas
esteroidognicas del ovario y producen hormonas masculinas, andrgenos.

97

Gonadotrofinas: LH y FSH
Entonces la LH estimula sus receptores en la clula de la teca. Esta LH, al igual que en las clulas de
Leydig, activa receptores acoplados a protena Gs, activa la via esteroidognica y la produccin de
androsterediona que se transformara en testosterona (en menor medida que en Leydig). Esta
androsterediona difunde hacia las clulas foliculares, a las celulas de la granulosa y es transformada por
aromatizacin en estrgenos, y estos difunden actuando paracrinamente y autocrinamente sobre el
folculo y luego salen a circulacin para actuar en tejidos perifricos sensibles a estrogenos.

La FSH en la foliculognesis estimula sus receptores en las clulas de la granulosa, y activan la expresin
de la aromatasa. Los receptores de FSH tambien estan acoplados a Gs, a travs de sus mecanismos de
transduccin activan la expresin de la enzima aromatasa. Adems tienen accin trfica sobre las clulas
foliculares estimulando la proliferacin y diferenciacin de las clulas de la granulosa, y por lo tanto, la
FSH es responsable del crecimiento y maduracin del folculo.

El estradiol producido tambin tiene accin sobre el propio folculo, estimulando su crecimiento y
maduracin. Entonces, asi como en la espermatognesis la FSH y testosterona actan en forma
cooperativa en la funcin gamtica, aqu tambien; la FSH y estradiol actan en el crecimiento del folculo
(el ovocito esta ah hasta la maduracin detenida en profase).

Receptores gonadotrofinas
Cuando el folculo madura, la FSH
estimula en la clula de la granulosa la
aparicin de receptores para LH.en la
ultima etapa de maduracin del
foliculo (folculo preovulatorio) las
celulas de la granulosa se hacen
sensibles a LH.
A diferencia del testiculo, ac las
clulas de la granulosa seran el simil a
las clulas de Sertoli, pero esta tiene
siempre receptores slo para FSH, las
clulas de Leydig slo para LH, las
clulas de la teca siempre tienen slo
LH, las clulas de la granulosa al
principio slo para FSH y luego en la
ultima etapa aparecen los receptores
para LH.

Por qu son tan importantes estos receptores para LH en las clulas de la granulosa? Porque el
remanente folicular, por accin de la LH, se transformar en cuerpo lteo, y estas clulas de la granulosa,
junto con las clulas de la teca, van a transformarse en clulas lteas esteroideognicas.

Cuando el foliculo va creciendo, va aumentando el nmero de clulas de la teca y el nmero de clulas de
la granulosa. Como hay ms clulas de la teca estimuladas por LH hay ms produccin de hormonas, y
como hay ms clulas de la graulosa y hay FSH, hay ms actividad activadad aromatsica, ms
transformacin de androgenos en estradiol aumentando el nivel de estradiol alcanzando un mximo.

98

Sobre estas concentraciones el estradiol har feed back (+) al hipotlamo y sensibiliza la hipofisis a la
accin de GnRH, provocando una descarga masiva de gonadotrofinas, principalmente LH (FSH esta
parcialmente inhibida).

Cambios en el foliculo preovulatorio
En el peak de estrgenos hay peak de LH, el cual induce una serie de cambios en el foliculo
preovulatorio.
Las celulas de la graulosa que rodean al ovocito, por accion de enzimas de la matriz extracelula empiezan
a digerir esta matriz y estas celulas del cumulo se dispersan, se suelta el ovocito y se rompe el foliculo y
la pared ovrica, formando un pequeo orficio, el estigma. Por este estigma sale fluido y empuja el
ovocito para salir del ovario.
Junto con esto ocurre la reactivacin de la meiosis, se completa la primera division muy asimetrica en su
citodieresis (una queda con poquito citopasma), y se transfroma en el primer polocito, y el otro
rapidamente entra en la segunda fase meiotica y queda detenido en metafase II. El primer polocito
permanece asi y lugo morir por apoptosis y el segundo queda detenido en metafase II (Ovocito II), esta
es la condicin en que ovula la clula germinal fememina por accin de alza de LH.

Estas clulas de la granulosa y las de la teca se mezclan (se rompe la lamina basal que las separaba), y se
transforman en clulas luteas (ambas) por accin de la LH, y formara el cuerpo lteo y se inhiben las
enzimas que van por debajo de la progesterona, por lo que esta se acumula. Por lo tanto, la hormona
principal que producen las clulas luteas es progesterona. (parte de la progesterona se sigue aromatizando
hasta estradiol, pero en menor grado).

CICLO MESTRUAL

Si vemos un ciclo menstrual ideal de 28 dias, justo en el
dia 14 ocurre la ovulacin, y dependiendo de en que no
sfijemos recibira distintos nombres:
- Ovario: fase folicular es el periodo que va desde el
primer dia de mestruacin a la ovulacin, porque la
estructura que predomina en el ovario es el folculo.
- [H.Sexuales] plasm: fase estrognica, dada por el
predominio de estrgenos.
- Endometrio: fase proliferativa, porque predomina la
proliferacin celular, se engruesa. La proliferacin es
estimulada por el estradiol.

Esta es la fase ms variable del ciclo menstrual, porque
depende mucho del grado de maduracin de los
foliculos. Puede durar entre 8 y 21-22 das.
Una vez ocurrida la ovulacin hasta el nuevo periodo
menstrual es fijo y dura entre 14 +/-2 das.
La menstruacin puede ocurrir en el dia 8-6 o en el dia
20tantos, y es muy dficil determinar el momento de la
ovulacin.

99

En esta segunda fase ms constante, tenemos que:
Ovario: fase ltea, predomina el cuerpo lteo (gladula transitoria que produce progesterona y estradiol).
Si no hay fecundacin involuciona y se transforma en cuerpo albicans y luego muere por apoptosis. Si
hay fecundacin, las clulas del corion comienzan a producir hormona corinica, que reemplaza la accion
de LH y mantiene el cuerpo lteo por ms tiempo hasta que la placenta produce el pool de hormonas
necesarias para el desarrollo embrionario.
[H.Sexuales] plasm: fase progestgena ,la que predomina es la porgesterona.
Endometrio: fase secretora, porque la actividad que predomina es la secrecin de glucoproteinas que
forman el colchon adherente para el embrin.

La fase entre el reclutamiento de los foliculos primoridiales hasta el foliculo muestral esta fuera del ciclo
menstrual. Desde este punto el foliculo es sensible a gonadotrofinas. Toda la etapa de maduracin
folicular anterior depende de factores intraovaricos, principalmente factores de crecimiento intraovarico:
Factor de crecimiento, nervioso, fibroblastico, etc. Estimulan el desarrollo desde foliculo primordial hasta
foliculo secundario.

Produccin de gonadotrofinas (LH y FSH)
Si miramos estas hormonas a nivel de la adenohipofisis, la produccin de gonadotrofinas (LH y FSH),
encontramos este perfil: LH y FSH estan en niveles basales, levemente aumentando en fase folicular; por
efecto del peak de estrgenos tenemos un peak de gonadotrofinas, siendo ms importante el peak de LH
que la FSH porque:
- La FSH esta siempre inhibida por la inhibina
- La frecuencia de pulsos de GnRH depende de los niveles de estrgenos, y en la fase periovulatorio
aumenta la frecuencia de pulsos, lo que favorece la expresin de la subunidad de la LH.
El peak de LH desencadena la ovulacin y luego hay una caida brusca de las dos gonadotrofinas hasta
reestablecer sus niveles plasmticos normales.

iveles plasmticos de hormonas sexuales
Si miramos los niveles plasmticos de hormonas sexuales vemos que mientras crece el folculo, aumentan
los niveles de estradiol, hasta que se produce el peak de estradiol. Sobre esta [estradiol], unas neuronas
del hipotlamo que controlan GnRH se hacen sensibles positivamente, siendo responsables del peak de
LH. La coriosterona del folculo produce colesterol pero muy poca progesterona. A medida que se
desarrolla el folculo va produciendo ms progesterona (aunque el principal responsable de su aumento es
el cuerpo lteo). El folculo sigue produciendo tambin estradiol, pero en menor grado que la
progesterona.
Si miramos el endometrio en la fase folicular, ocurre crecimiento del endometrio, y en la fase ltea ocurre
la formacin de estas glndulas secretoras de glucoproteinas.

Mucosidad cervical y Epitelio vaginal
Hay cambios en la mucosidad cervical, se hace muy fluida en la etapa periovulatoria (mientras ms fluida
sea ms facil pasan los espermatozoides por el cuello del tero). La progesterona la hace menos fluida, lo
cual hace ms dificil el movimiento de espermatozoides.
Tambin hay cambios en epitelio vaginal, muy tiles para ver en qu etapa del ciclo est.

100

Feed Back Gonadotropinas Femeninas

En la fase folicular, la FSH y LH actan, una sobre la teca y
otra sobre las clulas foliculares de manera que FSH produce
inhibina y activa aromatasa y LH activa la via esteroidognica
hacia andrgenos.

En la fase folicular temprana hay bajos niveles de
estrgenos que hacen feed back (-) al hipotlamo y hipofisis.
En la fase de mitad de ciclo hay altos niveles de estrgenos
que estimulan hipotlamo y sensibilizan hipofisis para una
descarga de gonadotrofinas y hay un aumento de FSH y en
mayor medida de LH, que producen la ovulacin, habiendo
un Feed back (+) en etapa preovulatoria.

En la fase ltea, todavia hay altos niveles de estradiol que
hacen Feed Back (+), pero disminuyen los niveles de
gonadotrofinas porque prevalece el Feed Back (-) de la
progesterona. Luego empiezan a bajar los estrogenos y ah
vuelven a hacer un Feed Back (-) porque empieza a disminuir
la progesterona por la involucin del cuerpo luteo. En esta
etapa inmediatamente despus de la ovulacin con niveles
moderados de estrgenos, el Feed Back que prevalece es el
Feed Back (-) de la progesterona, por eso bajan abruptamente
las gonadotrofinas despues de la ovulacin.

Gonadotropinas: FSH y LH (resumen)

Fuente: Gonadotropos
Acciones: Hormona reporduciva de accion gonadal
LH estimula esteroidogenesis H. Sexuales: estrogenos, progesterona y testosterona.
FSH estimula crecimiento de foliculo ovarico.

101

Control
Estimulado por GnRH hipotalamico, altas [estrogenos]
Inhibido por inhibina (gonadal), bajas [estrogenos], progesterona y testosterona
Exceso
Hipersecrecin de GnRH y gonadotropina: pubertad precoz (tratamiento con supra agonista de GnRH)
Tumores gonadotropo son raros
Deficiencia
Deficiencia GnRH (Sindrome de Kalleman), Hipopituitarismo
Falla reproductiva por insuficiencia de esteroides sexuales, desarrollo anormal de genitales y organes
sexuales secundarios. Ciclo menstrual anorma, amenorrea, infertilidad, pubertad delayed.
Tratamiento: reemplazo GnRH y esteroides.

Los excesos de GnRH provocan pubertad precoz, lo cual se trata bloqueando en eje hipotalamo-
hipofisiario. Los tumores de gonadotropos son escasos y la deficiencia puede deberse a varias razones:
Hipogonadismo hipogonadotrofico con deficiencia en la produccin de gonadotrofinas o deficiencia en la
produccin de GnRH.

Hombre
Cuando falla la gonada bajan los niveles de
andrgenos hablamos de hipogonadismo
hipergonadotrfico, donde la deficiencia de
andrgenos saca el freno hipofisiario y hay elevadas
concentraciones de gonadotrofinas.
Cuando la causa es hipofisiario y/o hipotalmica, bajan
los niveles de gonadotrofinas y con ello caen los
niveles de andrgenos y hablamos de hipogonadismo
hipogonadotrfico.

Mujer
Hipogonadismo hipogonadotrfico donde baja LH, baja FSH y bajo estradiol.
Hipogonadismo hipergonadotrfico donde hay
elevada [LH] y [FSH] con bajos nieveles de
estradiol.

En ambos casos los tratamientos son distintos, y
para discriminar donde esta la falla se hace la
prueba de GnRH (administramos GnRH). Si
responde la adenohipofisis la falla esta en el
hipotalamo, si no responde en la hipofisis.
Causa hipofisiaria es una disminucin de los receptores a GnRH, haciendo a la adenohipofisis menos
sensible a GnRH.
Causa hipotalmica (Sindrome de Kallman) donde no hay neuronas GnRH. Las neuronas de GnRH en
la etapa embrionaria migran por sobre neuronas del tracto olfatorio. Cuando falla esta migracion de
neuronas olfatorias no hay sustento para la migracin de neuronas GnRH. Estos pacientes con
hipogonadismo hipogonadotrfico adems tienen anosmia.

102

ITRODUCCI

La Calcemia es una variable regulada, es decir, es una variable que el organismo debe mantener
constante en el tiempo por muchos mecanismos, ya que de ella dependen muchas funciones esenciales
para la vida.

Funciones del Ca
+2
:

- II mensajero intracelular
- Contraccin Muscular
- Excitabilidad neuronal
- Secrecin celular
- Facilitador de exocitosis
- Coagulacin
- Regulacin enzimatica
- Principal catin de huesos y dientes

Valores ormales.

- [Ca
+2
] Plasmtico: 8.5-8.6 a 10-10.5 mg/dL. De ste, hay un 33% que no es difusible, ya que se
encuentra unido a protenas como la Albmina o la Globulina. Hay un 67% difusible. ste se reparte en
58% Inico, el cual es biolgicamente activo, y un 9% que forma complejo con aniones [CaX].
- Ca
+2
Corporal: el contenido corporal de calcio es de alrededor de 1kg. ste se encuentra en un 99% en
tejido seo, el cual deja disponible solo un 5% (4.000 mg ms o menos), para intercambio. El 1% restante
se encuentra en el LEC.

Metabolismo:

La ingesta de calcio debiera ser al menos de 1000mg al da (4 tazas de leche). De ellos, 350mg son
absorbidos a nivel del tracto Gastrointestinal hacia el LEC. Por su parte, el LEC secreta al intestino
150mg de Ca
+2
al da. Por lo tanto, la cantidad neta absorbida es de 200mg (350 150), los que luego
sern excretados a nivel renal. La diferencia entre los 1000mg ingeridos por a dieta y los 200mg
absorbidos en la va digestiva, dejan 800mg que sern excretados en las heces.

El principal depsito de Ca
+2
es el hueso 1000grs, cantidad muy elevada si lo comparamos con los
otros compartimentos corporales, por ejemplo, el LEC, que tiene 1000mg. Pero de aquellos 1000grs en el
hueso, slo 4000mg son para recambio constante con el LEC. Es decir, estos 4000mg forman el Pool de
Intercambio Rpido, de los cuales se extraen 500mg del hueso al LEC y 500 del LEC al hueso. Este
intercambio se encuentra regulado finamente por mecanismos hormonales.

PREGUNTA 9
Calcemia. Valores normales. Hormonas que participan en su regulacin, efectos fisiolgicos y mecanismos de accin.

103

El hueso es un tejido muy activo que est normalmente formndose y destruyndose. A este proceso se
le conoce como Remodelacin sea y que implica que diariamente 500mg se depositen en el hueso,
provenientes de LEC y se extraigan 500mg del hueso al LEC.

Por lo anterior visto, podemos ver que el organismo se encuentra en un balance de calcio, en que todo lo
que se consume se excreta, ya sea por heces o va urinaria, y adems hay un equilibro entre hueso y LEC.
Es todo esto lo que permite que la Calcemia se mantenga constante en condiciones fisiolgicas.

HORMOAS QUE PARTICIPA E SU REGULACI.

Las hormonas que regularn la calcemia, por consecuente, la fosfemia, son las siguientes:
I. Parathormona (PTH)
II. Calcitriol
III. Calcitonina
IV. Otras estrgenos, andrgenos, glucocorticoides, GH, hormonas tirodeas.

Estas hormonas actuarn en 3 compartimentos principalmente: Rin, intestino y hueso.

I. PARATHORMOA (PTH).

Biosntesis:

Producida por la glndulas Pararatiroides. Es un polipptido de 84 aa. y deriva de un precursor ms
grande, la pre-pro-parathormona. La actividad biolgica reside en los aa. 1 a 34 de la regin amino-
terminal. Las clulas que la secretan son las principales. La pre-pro-PTH sufre una hidrlisis, dejndola
como pro-PTH que sufre otra hidrlisis y queda la PTH como tal.
Ella se almacena en grnulos que migran ala membrana y salen por exocitosis dependiente de calcio.

Pre-pro-PTH (110 -115 aa.)

Pro-PTH (90 aa.)

104

PTH (84aa)

Efectos fisiolgicos:

Se secreta frente a una disminucin de la calcemia, por ello ejerce su accin sobre 3 compartimentos para
elevarla:
- Sobre el hueso, estimula la resorcin (paso de Ca
+2
del hueso a la sangre)
- A nivel renal, aumenta la reabsorcin (disminuye la excrecin de calcio, es decir, la Calciuria)
- A nivel de intestino, no puede estimular directamente la absorcin, ni no que lo hace indirectamente a
travs de Calcitriol.
- Con respecto al fosfato, va a estimular su resorcin y va calcitriol tambin su absorcin. Pero, ocurre
que al aumentar la [PTH] plasmtica, disminuye la fosfatemia. Esto se debe a que el efecto predominante
es el renal, que aumenta la excrecin de fosfato (fosfaturia), por lo tanto decimos que la regulacin de
fosfato es principalmente a nivel renal.

Receptor de PTH:

El principal mecanismo sera va Gs.
El receptor de la PTH tiene la oportunidad de unir un
pptido relacionado con la PTH que se llama PTHrP. El
problema es que cuando este pptido se une al receptor se le
asocia a tumores, generalmente. Caractersticas del pptido:
140 aa. Se une al receptor de PTH, causa hipercalcemia
maligna. Acta como factor de crecimiento durante de

105

desarrollo embrionario. Por lo tanto con lo anterior debemos que tener cuidado porque un alza de
calcemia no solo est asociado aun dficit de la PTH, sino que tambin se puede deber a que est este
pptido unido el receptor de PTH.

Regulacin:

El estimulo, como dijimos antes, es la calcemia (una baja en ella produce secrecin de PTH). Luego de
que ella ejerce su accin en los 3 niveles que ya vimos, y se reestablece la calcemia, se produce un
feedback negativo. Se inhibe la secrecin de PTH directamente por sensores de las clulas principales de
la paratiroides, que notan el reestablecimiento de la calcemia.
o hay participacin del eje Hipotlamo-Hipfisis.

II. CALCITRIOL.

Biosntesis:

Su nombre qumico: 1.25-dihidroxicolecalciferol, deriva de sus precursores. El 7-dehidrocolesterol, es
un precursor que tenemos bajo la piel, este se activa bajo efectos de la luz solar, formando pre vitamina
D3 (colecalciferol). Esto es importante ya que nosotros en al dieta no ingerimos este compuesto.

A nivel de hgado, la enzima 25-hidroxilasa acta sobre colecalciferol hidroxilndolo en la posicin 25.
As se forma el 25-hidroxicolecalciferol.
ste viaja al rin, donde puede tomar 2 vas
- Por accin de la 1--hidroxilasa, que lo hidroxila en la poscin 1 y forma el 1,25-
dihidroxicolicalciferol, es decir, CALCITRIOL. Es aqu donde acta la PTH, ya que sin su estmulo,
esta reaccin no ocurre.
- Que acte la 24 hidroxilasa, que hidroxila al 25-hidroxicolicalciferol en la posicin 24, formndose as
el 24,25-dihidroxicolicalciferol, que es biolgicamente inactivo.

106

Efectos fisiolgicos:

El estmulo para liberar Calcitriol, es una baja de la calcemia, es decir, es una hormona Hipercalcemiante.
Su mecanismo de accin es genmico, al ser una hormona esferoidal, ya que su receptor se encuentra en
el medio intracelular.
- A nivel intestinal, es ella la q directamente estimula la absorcin de calcio.
- Adems aumenta la reabsorcin y la resorcin.
- Con respecto al fsforo, estimula su absorcin intestinal y su resorcin sea.
- Por otro lado, inhibe la secrecin de PTH.

Receptor de Calcitriol:

Es nuclear, por lo tanto acta a nivel genmico. Al unirse a su receptor, el
calcitriol estimula la transcripcion de genes que codifican para protenas
capaces de unir Ca
+2
(familia de las Calmodulinas). Unas de ellas son las
Calbindinas, que son receptores de calcio y que estn relacionadas con el
paso de calcio del lumen intestinal a la clula (actividad Ca
+2
/H
+
ATPasa.
Luego sale de la clula a la circulacin por una bomba Ca
+2
-ATPasa.

Regulacin

Hay varias formas de regularla por las distintas acciones que
ejerce.
- en hueso e intestino, hace que entre calcio a la circulacin
sangunea, por lo tanto, al aumentar la Calcemia, inhibir a la
PTH. Al no haber PTH no se podr sintetizar Calcitriol (ver
biosntesis).
- Por el lado de los fosfatos, al removerlo del hueso, y
absorberlo a nivel intestinal, hace que aumente la fosfemia.
As inhiben directamente a la 1--hidroxilasa y la secrecin
de calcitriol. Se formar el otro compuesto que era
biolgicamente inactivo (24,25-dihridroxicolicalciferol).
- Adems hay un feedback negativo entre el calcitriol y la 1--hidroxilasa. Cuando la [calcitriol]
plasmtica aumenta mas de lo normal, se inhibe la accin de esta enzima.

107

Por otro lado, tenemos la accin de los estrgenos y de la prolactina, capaces de estimular la sntesis de
calcitriol. Esto es muy importante ya que la mujer en el embarazo, pierde mucho calcio y por este
mecanismo se incrementa su absorcin.

III. CALCITOIA.

Biosntesis

Es una hormona peptdico de 34 aa. Es sintetizada por las clulas parafoliculares o C de la glndula
Tiroides. Deriva de un precursor ms grande, la pre-pro-calcitonina. Su receptor de membrana est
acoplado a protena Gs, por lo tanto su segundo mensajero es cAMP. Es secretada frente a un aumento
de la calcemia, por lo tanto, tiene efectos contrarios a la PTH y
Calcitriol.

Efectos fisiolgicos

Para disminuir la calcemia, acta a nivel de 2 compartimentos:
- Inhibe la resorcin en el hueso
- Aumenta la excrecin renal de calcio y fosfato.
- Efecto analgsico, al liberar endorfinas.
- Efecto anti-inflamatorio, por inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas.

Regulacin

Parecido a la PTH. Si acta por hipocalcemia, al reestablecerse
los niveles normales de ella, se inhibe su sntesis.

108

Es por lo anteriormente dicho, que la Calcitonina es frecuentemente empleada para el tratamiento de la
osteoporosis. Puede frenar la perdida de masa sea, aminorar el dolor y disminuir el proceso inflamatorio.
Se administra da por medio, y en las noches.

En resumen Existe una relacin inversa entre PTH y
Calcitonina:
Aqu vemos cmo los niveles de la Calcemia van a afectar en forma
distinta a la PTH y a la Calcitonina. Si la Calcemia disminuye, la
PTH aumenta. Y si la Calcemia aumenta, la Calcitonina aumenta

Lo que importa es darse cuenta que frente a una calcemia normal(8.5-
10.5mg/dl) deberamos tener tambin una secrecin normal de PTH.
Si tuvisemos una calcemia disminuida o normal, pero con una PTH
baja, esto nos indica que estamos en presencia de un
hipoparatiroidismo, esto se debe porque frente a una calcemia baja la PTH debera estar alta, por lo tanto
si estamos con una PTH baja, estamos frente a un hipoparatiroidismo.

Si tenemos una calcemia elevada, la PTH debera estar baja, por lo tanto si tenemos una hipercalcemia
tenemos varias alternativas, una de ellas es que tengamos una hiperparatiroidismo primario otro un
hiperparitoroidismo secundario (este es otra cosa que el dao secundario, pues no involucra un eje
hipotlamo- hipfisis) o bien hipercalcemias malignas que no tiene nada que ver con elevacin de la PTH
como por ejemplo la unin del pptido que se une al receptor de PTH.

IV. OTRAS HORMOAS

Glucocorticoides:

A nivel del hueso, estimulan resorcin de calcio, pero disminuyen su absorcin intestinal, favoreciendo su
excrecin. En los 3 compartimentos provocan perdida de calcio, por ende inducen a osteoporosis.
Efectos directos ddisminuye la absorcin intestinal de Ca
2+
, aumenta la excrecin renal de Ca
2+
,
disminuye la secrecin de andrgenos y estrgenos, disminuye la produccin de IGF-I, disminuye la
masa muscular.
Efectos Locales inhibe la formacin sea al inhibir la accin de los osteoblastos, estimula la resorcin
sea al activar a los osteoclastos, aumenta la sensibilidad a la PTH, disminuye la formacin de PGE-2 e
IGF-I (Prostaglandina E-2 y Factor de Crecimiento parecido a la Insulina I).

Hormonas sexuales

Al inicio de nuestras vidas hay un gran aumento de la densidad mineral sea, pero luego queda en un
plateau, en hombres y mujeres. Esto empieza a declinar drsticamente con la andropausia y menopausia
respectivamente, es decir, al caer la produccin de andrgenos y estrgenos.

109

CARACTERSTICAS

Catecolaminas: Epinefrina (adrenalina), Norepinefrina (noradrenalina), Dopamina.
Son sintetizadas en la mdula suprarrenal por estmulos nerviosos preganglionares de nervios esplcnicos
(SNA). El terminal nervioso produce acetilcolina (Ach.), que activa las enzimas que producen las
catecolaminas (CAs). Por un estmulo simptico, las CAs saldrn por exocitosis al medio extracelular y
luego a la sangre. Las clulas cromafines de la glndula suprarrenal producen, en cantidad, un 80% de
Epinefrina (adrenalina) y un 20% del resto de CAs.

BIOSTESIS

Todas poseen un ncleo dihidrobenceno (catecol) derivado de la fenilalanina, el cual, gracias a la enzima
fenilalanina hidroxilasa, pasa a p-tirosina.
La p-tirosina es metabolizada a L-DOPA por al tirosina hidroxilasa. La L-DOPA se transforma a
Dopamina por la l-dopa-descarboxilasa.
Finalmente la dopamina pasa a Norepinefrina por accin de la dopamina--hidroxilasa.

El sistema nervioso activa esta va hasta la produccin de Norepinefrina. El paso de Norepinefrina a
Epinefrina es controlado por Cortisol. Es la ACTH, que va cortisol estimula la sntesis de epinefrina.

PREGUNTA 10
Catecolaminas: Caractersticas, biosntesis, receptores, efectos fisiolgicos.

110

Cabe mencionar que la etapa limitante de estas reacciones es la catalizada por la tirosina hidroxilasa, que
regula la velocidad de sntesis de CAs. Ella recibe feedback negativo de parte de la dopamina y la
norepinefrina.

RECEPTORES

Los receptores adrenrgicos son tpicos, asociados a
protena G, con 7 dominios transmembrana. Ellos se
distribuyen de maneras diversas en los tejidos, lo
cual tiene importancia farmacolgica.
Existen 2 grandes grupos de receptores:

- - adrenrgicos, que se dividen en
1
(A, B y C) y
2
(A, B y C).
- - adrenrgicos.
1
(ejerce efectos
cardiovasculares),
2
(ejerce efectos en musculatura)
y
3
.

Ellos se asocian a distintas protenas de
membrana para la transduccin de seales.
1
Gq IP3 Ca
+2

2
Gi [cAMP]
Gs [cAMP].

Los receptores tiene mayor afinidad para
unir Epinefrina, mientras que los tienen
mayor afinidad por la Norepinefrina. Esto
no significa que solo se unan a ellos, pero
s poseen afinidad para tal o cual CA.

EFECTOS FISIOLGICOS Y
MECAISMO DE ACCI:
Los efectos fisiolgicos de la Epinefrina y la Norepinefrina, dependern del receptor adrenrgico al cual
se unan.

ACCIOES RESPUESTAS MEDIADAS POR RECEPTORES
EPIEFRIA > OREPIEFRIA
RESPUESTA MEDIADA POR RECEPTORES
OREPIEFRIA > EPIEFRIA
Metablicas Glucogenlisis GG (1)
Liplisis y Cetosis (1)
B Utilizacin de Glucosa (1)
principalmente Secrecin de insulina (2) Secrecin de insulina (2)
Secrecin de glucagn (2)
Entrada de K
+
hacia el msculo (2)

111

Cardiovasculares Dilatacin arterial en el msculo
flujo)
vasoconstriccin arteriolar (genitales, cutneos,
renal, esplcnicos y GI) (1)
Inotropismo (
1
)
Frecuencia cardiaca (
1
)
Velocidad de conduccin cardiaca (
1
)
Viscerales
Relajacin musculatura lisa de los
sistemas GI, urinario, bronquial (
2
)
SALBUTAMOL
Contraccin de esfnteres (GI y urinario)
(1)

Otras Secrecin de renina Secrecin hormona del crecimiento (1)
Secrecin de PTH Sudoracin (adrenrgicos) (1)
Secrecin de T
3
y T
4
Dilatacin pupilas (1)
Metabolismo basal

Podemos ver que en general, lo que implica vasoconstriccin (esplcnica, renal, cutnea, genital) est
mediado por receptores , y lo contrario ocurre en msculo, que est mediado por 2. Por lo tanto se
podra decir que stos tienen efectos antagnicos.

Por lo general, sabemos que la mdula suprarrenal libera preferentemente epinefrina, bajo stress agudo.
No as el sistema nervioso simptico, que liberar preferentemente norepinefrina, gracias a las altas
concentraciones de glucocorticoides.

112

En resumen, tendremos distintos efectos. Por una parte vamos a tener hipertensin (por epinefrina,
aumento del GC por aumento de la frecuencia, velocidad de conduccin y contractibilidad del miocardio),
adems de vasoconstriccin en la mayora de los territorios. A nivel respiratorio, se tiene una relajacin
de la musculatura lisa bronquial.

Metablicamente hablando, tendremos GNG y glucogenlisis, lo que lleva a un aumento de la glicemia
(predomina el efecto de la epinefrina).
Todos los efectos apuntan a una buena reaccin frente al stress.
La vida media de las CAs es muy corta, por lo cual se eliminan rpidamente luego de la respuesta al
stress agudo. Se metabolizan en el rin.
Finalmente, el cido Vainillilmandlico se elimina pro va urinaria.

este proceso ocurre por 2 enzimas distintas: MAO y COMT.

EJE HIPOTLAMO HIPFISIS CORTEZA SUPRARREAL

El ncleo paraventricular del hipotlamo libera CRH (hormona liberadora de corticotrofina), ante
estmulos como dolor, estrs, ciclo luz-oscuridad, sitema lmbico, etc. Esta CRH pasa a las venas porta-
hipofisiarias, llegando hasta las clulas corticotropas de la hipfisis anterior. Una vez ah, las estimula a
travs de 2 mensajeros como Ca
+2
y cAMP, permitiendo la sntesis de ACTH.

PREGUNTA 11
Eje hipotlamo-hipfisis-corteza adrenal. Evaluacin funcional.

113

La ACTH es una hormona peptdico, que es liberada al torrente sanguneo y se dirige a la corteza
suprarrenal, donde estimula la sntesis y liberacin de cortisol, andrgenos suprarrenales junto con sus
precursores, y aldosterona, a travs de 2 mensajeros como el cAMP, Ca
+2
e IP
3.

Los mediadores de la inflamacin tambien son capaces de inducir la secrecin de CRH en el hipotlamo.

El aumento de cortisol inhibir la secrecin de CRH a nivel hipotalmico y la de ACTH a nivel
hipofisiario. Adems, al inhibir la inflamacin, el cortisol tambin inhibe la va anteriormente descrita.
La ADH tambin est involucrada en la produccin de ACTH, estimulando su sntesis.

La secrecin de cortisol es de tipo pulstil y circadiana, determinado por la secrecin de ACTH que
presenta las mismas caractersticas. El peak de secrecin de cortisol ocurre en la maana, y presenta una
baja en la noche, hecho que se debe tomar en cuenta al hacer estudios en pacientes que se cree presentan
alteraciones de secrecin de esta hormona, para la toma de muestras de sangre y futuras mediciones.

La ACTH a nivel de la corteza suprarrenal:

- Activa la adenilciclasa
- Estimula la sntesis de protenas
- Transforma esteres de colesterol en colesterol
- Aumenta el transporte de colesterol a las mitocondrias
- Aumenta la permeabilidad mitocondrial
- Todo esto con el fin de formar PREGNOLONA (precursor de las hormonas adrenales)

La ACTH en general:

- Estimula la liplisis
- Estimula la captacin de glucosa y aminocidos en los msculos
- Aumenta la insulina
- Estimula las clulas somatotropas y aumenta la secrecin de GH.

EVALUACI FUCIOAL.

1. Evaluacin de niveles hormonales:
- Niveles plasmticos de cortisol, ACTH
- Cortisol libre urinario
- Medicin de 17-cetoesteroides (17-KS) urinarios y de 17-hidroxicorticoides (17-OHCS) tambin
urinarios. Los 17-KS son metabolitos de andrgenos suprarrenales mientras que los 17-OHCS son
metabolitos principalmente de glucorticoides y un poco de mineralcorticoides. Se miden en condiciones
basales y bajo administracin de ACTH. Si estn bajos y no suben con la administracin de ACTH el
problema est en la corteza suprarrenal. Si suben con la ACTH el problema est en la hipfisis o en el
hipotlamo.

114

2. Prueba de supresin con dextametasona (cortisol sinttico):
Por feedback negativo debera disminir ACTH. Con esta prueba se est analizando el funcionamiento de
la hipfisis (nivel secundario).
3. Prueba de estimulacin con ACTH:
En este caso debera ocurrir un aumento de cortisol. Se analiza el funcionamiento de la glndula
suprarrenal (nivel primario).
4. Prueba de Metopirona:
Ella inhibe la beta hidroxilasa, por ende no se produce cortisol. En el plasma debera existir un aumento
de ACTH y de 17-hidroxicorticoides debido al 11 hidroxicortisol.

Frente a un estress transitorio la hormona que acta es el principalmente la Epinefrina, lo que prepara
para situaciones de "fight or flight".
- aumenta la glugenolisis y la lipolisis, por tanto es hiperglicemiante
- midriasis (dilatacion pupilar)
- Palidez y sudoracion
- Bronco dilatacin (2) --> aumenta Frecuencia respiratoria
- Taquicardia (aumenta Frecuencia cardiaca --> 1)
- aumenta inotropismo --> 1, estos lleva a que aumente la PAM
- redistribuye el flujo sanguineo, aumentando el flujo a los msculos y cerebro y disminuyendo a los
demas organos (intestino, rion, etc).
- disminuye flujo urinario y motillidad gastrica
- cierre de esfinteres
En un estress prolongado los niveles plasmticos de
glucosa estn mantenidos en un rango de
normalidad, por secrecin de glucagon el cual tiene
aumentados sus niveles. El glucagon favorece la
lipolisis y con ayuda de los glucocorticoides (como
el cortisol que tambin es lipolitico) favorecen y
aumentan la protelisis, de la cual los aminocidos
provenientes de este catabolismo proteico son
transportados al hgado y utilizados para la
formacin de glucosa (gluconeognesis). El
glucagon aumenta tres veces la cantidad de TAG
plasmticos, superando la capacidad oxidativa del
hgado por lo que aumenta la concentracin de
cetocidos plasmticos. Finalmente es importante
destacar la participacin de la GH, la cual aumenta
la lipolisis, y por ello la obtencin de energa a
travs de cidos grasos. Entonces en el stress
prolongado se utiliza para obtener energa: glicgeno a travs de glucagon y adrenalina, TAG por cortisol

PREGUNTA 12
Respuesta hormonal al stress.

Figura. Respuesta de cortisol frente a stress prolongado. Ejemplo de
ratas que se le fracturaba la tibia una y otra vez

115

y GH (para ser -oxidados y obtener energa), y protenas por cortisol (por protelisis aumenta la
concentracin de urea).

Glicemia: concentracin de glucosa en el plasma, y en un individuo normal, la glicemia en ayuno debiera
ser de entre 70-90 mg/dL; bajo eso hablamos de hipoglicemia y sobre esos valores hablamos de
hiperglicemia. Despus de una comida debiera mantenerse bajo los 140 mg/dL. O sea que oscila entre 70
y 140 mg/dL.

Regulacin hormonal:
- Hipoglicemiante: ISULIA
- Hiperglicemiantes:
GLUCAG, catecolaminas (accin rpida)
Gh y cortisol (Accin lenta)
Pncreas endocrino: islotes que representan ms o menos el 2% de la masa del pncreas, el resto es
pncreas exocrino.
Clulas alfa productoras de glucagn, beta de insulina, delta de somatostatina (GHIH, la misma del
hipotlamo) y clulas F de polipptido pancretico, funcin desconocida.
La somatostatina control fino paracrino, crea algunos tipos de retroalimentaciones tanto (+) como (-),
por ejemplo, el glucagn estimula la secrecin de la somatostatina, y la somatostatina estimula la
secrecin de glucagn, en cambio, la insulina inhibe la secrecin de somatostatina. Entre clula beta y
alfa tambin hay regulacin paracrina, el glucagn estimula la secrecin de insulina y la insulina
disminuye la secrecin de glucagn, pero no son el principal regulador.
En la periferia predominan las clulas alfa, y en el centro las beta, entremedio dispersas las delta y las F.
La principal regulacin es la misma glucosa, feedback negativo
Al subir la glicemia, las c. alfa se inhiben, baja el glucagn y las c. beta se estimulan por lo cual va a
subir la insulina, insulina > glucagn, disminuye la glicemia (Esta situacin se da cuando hay un aporte
externo de energa).
Cada de la glucosa (en rangos fisiolgicos) va determinando progresivamente ms secrecin de las
clulas alfa y menos de las beta; entonces con la relacin glucagn > insulina, se gatilla la glucogenlisis
y la gluconeognesis, para que el hgado sea fuente de glucosa y se mantenga la glicemia dentro de los
rangos normales.

ISULIA: h peptdica, 2 cadenas de a (alfa y beta) unidas por puente disulfuro.

o Sintesis: La insulina es sintetizada como preproinsulina por el RER. La preprohormona pierde su
pptido seal en el retculo endoplsmico, transformndose en proinsulina. Luego en el aparato de golgi
adopta su estructura 3-D y sufre protelisis, producindose la separacin de la cadena C (pptido
conector). Gracias a la protelisis, la proinsulina queda convertida en insulina. En el aparato de golgi, la
insulina forma un complejo con Zinc, lo que le da una mayor estabilidad. Cuando llega el estmulo

PREGUNTA 13
Glicemia: regulacin hormonal. Hormonas pancreticas: efectos fisiolgicos y mecanismos de accin. Regulacin hormonal del
metabolismo intermediario en el ejercicio y ayuno.

116

apropiado, se libera la insulina y el pptido C o conector que est almacenada en vesculas por exocitosis
en cantidades equimolares. (examen del pptido C en insulino-dependientes para saber cunta produce)

o Funcin: Almacenamiento de reservas energticas, fundamentalmente la lipognesis y
glucogenognesis/ estimulacin va glucoltica. AABOLISMO

Estimulacin secrecin insulina:
Principal estmulo: Aumento de la glicemia
La elevacin prolongada de la glicemia provoca una respuesta bifsica: primero un aumento rpido de la
insulina (10 a 15 min), luego un aumento ms lento debido a la sntesis de nueva insulina o a la
movilizacin de granulos de insulina que se encontraban ms lejos de la membrana.
Glucosa no es el nico estimulo relevante fisiolgicamente:
- El sistema parasimptico estimula insulina, fase ceflica de la digestin. Si no comemos, la misma
insulina hace que la glicemia baje un poco pero inmediatamente se acaba la secrecin de insulina. La Ach
se une a receptores M4, estimula la secrecin de insulina asociado a prot Gq.
- Hormonas gastrointestinales, CCK, gastrina, secretina, pptido inhibitorio gstrico, que estimulan la
secrecin de insulina. Salen a la sangre cuando el alimento todava est en el tubo digestivo, llegan a la
clula antes que los nutrientes, por lo tanto, son una segunda etapa, todava ms potente para la secrecin
preparatoria de insulina.
- Aparte de la glucosa hay otros metabolitos que estimulan insulina, ac. grasos muy pobremente, algunos
aminocidos (muchos) estimulan potentemente directamente en la clula beta, adems de estimular h
gastrointestinales, reforzando el efecto. La secrecin de las hormonas depende de que haya alimento en el
tracto gastrointestinal y se considera irreversible, a menos que baje la glicemia.
- La estimulacin simptica, adrenalina disminuye la insulina. Simptico es una respuesta anticipatoria
cuando tenemos una demanda energtica. Beta estimula secrecin (cAMP), alfa inhibe; en el sistema
simptico predomina la inhibicin, sin embargo, estimula la secrecin de glucagn.
Adems:
- Las celulas beta se encuentran en el centro del islote, la circulacin venosa va del centro a la perisferia
del islote, es as como la insulina regula la secrecin de glucagn, luego la circulacin se dirige va
vena porta al hgado.

Mecanismo de liberacin insulina:
Al aumentar glicemia, glucosa entra en forma pasiva por canales GLUT 2 en la cel beta, el metabolismo
de la glucosa va a producir ATP y ste se une al canal de K cerrndolo, al cerrar el canal de K se
despolariza la membrana lo que va a provocar una apertura de canales de Ca dependientes de voltaje, el
aumento de Ca intracelular provoca la exocitosis de grnulos de insulina. Adems el Ca va a activar a las
pkC las que se van a encargar de fosforilar protenas para la produccin de insulina. (al canal de K se une
sufatonilurea, frmaco para diabticos)

117

Mecanismo de accin:
Receptor de insulina
Alfa: se une a insulina
Beta: sufre cambio conformacional inducido por la alfa + insulina,
autofosforila por el dominio TYR, esto produce una cascada de
fosforilaciones que se traduce en activacion o desactivacin de enzimas.

Efectos metablicos especficos de la insulina (cabe destacar que
adems inhibe los contrarios):
Mayora de los tejidos: (hay excepciones) promueve la captacin de glucosa, de aminocidos, y la
sntesis proteica (por ejemplo, inhibe la degradacin proteica, ah vemos que cada vez que promueve el
anabolismo de algo, inhibe su catabolismo). Acta en todos los tejidos aumentando las reservas
energticas y promoviendo la utilizacin de glucosa.
Tejido adiposo: Sntesis de cidos grasos y esterificacin como triglicridos. Aumenta captacin de
glucosa, por ende la utilizacin de la glucosa y sobre todo la sntesis de cidos grasos (lipognesis).
Tambin aumenta la captacin de las lipoprotenas de muy baja densidad (de los quilomicrones), y con
eso se puede utilizar tambin los cidos grasos externos y almacenar lpidos.
Hgado: Aumenta la captacin de glucosa, y as se estimula la va glicoltica (se utiliza ms glucosa).
Adems, se inhibe la gluconeognesis, aumenta la glucogenognesis, la lipognesis (sntesis de acidos
grasos), y la exportacin de esos cidos grasos para que finalmente como triglicridos sean almacenados
en el tejido adiposo.
Msculo (esqueltico): Aumenta la captacin de glucosa, igualmente importante al estimular en el
musculo la sntesis de glicgeno, la degradacin de glucosa via glicoltica, la formacin incluso de lpidos
(algunos lpidos quedan intramusculares, mediante la lipognesis en l) y estimula al igual que en el
hgado, pero mucho ms en este caso la sntesis proteica.
La insulina tiene otras acciones muy interesantes, factor de crecimiento en algunos tejidos y regula la
concentracin de potasio en el plasma (kalemia).

Efectos celulares:
- Efectos rpidos (segundos): Entrada de glucosa a las clulas, y un aumento de la permeabilidad de la
membrana plasmtica a los aminocidos, K
+
, fosfato, Mg
+2
. La entrada de glucosa a las clulas ocurre
debido a que existen transportadores de glucosa que estaran en vesculas. La insulina hace que las
vesculas se unan a la membrana basolateral, aumentando el nmero de transportadores de glucosa.
- Efectos intermedios (minutos): Activacin de la sntesis de glicgeno, activacin de las enzimas de la
va glicoltica y sntesis de protenas.
- Efectos tardos (horas): Sntesis de enzimas relacionadas con la lipognesis.

GLUCAG (Hormonas contrarregulatorias)
Se denominan as a todas las hormonas que contraponen su efecto a la insulina y su efecto general es
aumentar la glicemia, al revs de la insulina, que es una hormona hipoglicemiante.

Hgado: (+) Glucogenlisis
(+) Gluconeognesis

118

(+) Cetocidos

(+) Salida de glucosa del hgado

Tejido adiposo: (-) Entrada de glucosa (el adipocito utiliza sus triglicridos)
(+) Aumenta la salida de cidos grasos libres

Como un efecto general no se observa un aumento de aminocidos plasmticos, debido a que ellos estn
siendo utilizados para la gluconeognesis.
Ejs. De horm. Contrarregulatorias: glucagn, somatostatina, cortisol, catecolaminas y GH

Regulacin en ejercicio:
ADREALIA: Particularmente relevante en la situacin de que haya una demanda energtica
aumentada, un ejercicio sobre todo si es abrupto e intenso. Pasa a ser la hormona ms importante, mucho
ms importante que el glucagn. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) son las hormonas
glucogenolticas y lipolticas mas potentes, stas son las que van a movilizar rpidamente y
potentemente reservas energticas (sobre todo glucgeno) cuando tengamos una demanda por ejemplo en
el ejercicio, pero adems van a complementar sus acciones con el efecto pancretico, porque ya sabemos
que inhiben la secrecin de insulina y estimulan la secrecin de glucagon, entonces hacen un refuerzo de
su propia accin inhibiendo a la insulina y estimulando al glucagn. Entonces, si hay predominio de
hormonas HIPERGLICEMIATES, la relacin es insulina<glucagn, y ocurre lo descrito en
mecanismo de hormonas contrarregulatorias.

Regulacin en ayuno:
CORTISOL: Es a su vez la ms importante en otra situacin, cuando tengamos que mantener la glicemia
en ayunos prolongados, que no son usuales y pueden comprometer la vida. Su accin metablica
estrella es la protelisis, es la nica hormona que significativamente y con fines metablicos puede
movilizar la reserva de protenas movilizables (que derivan fundamentalmente del msculo esqueltico).
Slo va a ocurrir esto cuando los niveles de cortisol estn elevados por un perodo largo, y en un ayuno
prolongado, una de las cosas que ms produce es el estrs, el cual es un potente estimulador de la
secrecin de CRH, ACTH y cortisol, adems por s sola la cada de la glicemia tambin estimula este eje,
y el cortisol garantiza que podamos movilizar protenas desde el msculo, ya que la liplisis (que tambin
es estimulada por el cortisol y es bastante potente), si bien nos provee de cidos grasos libres para la
utilizacin de la mayora de los tejidos, NO nos provee de glicerol para gluconeognesis, entonces en los
ayunos prolongados, es necesario un gran aporte de aminocidos al hgado para que se pueda hacer la
gluconeognesis, adems el cortisol disminuye la respuesta a la insulina en todos los tejidos blancos de la
insulina, as que eso lo refuerza.

119
EXAME FCM II Captulo IV: Fisiologa Digestiva

Captulo IV

FISIOLOGA DIGESTIVA

Original de
Patricio Lpez V.

120

El msculo liso est bajo control de distintos niveles
(multifactorial) y es muy complejo, sta bajo control del
sistema nervioso autnomo, tambin juega un rol muy
importante en el control del msculo liso los plexos locales,
las clulas intersticiales de Cajal (hay diferentes tipos de ICC,
ubicadas en diferentes tejidos, con distintas funciones, por
ejemplo en el estmago hay una parte que tiene que ver con
vaciamiento gstrico donde el proximal controla el
vaciamiento de los lquidos, distal controla el funcionamiento
de los slidos siendo muy distinto su funcionamiento), tambin
est presente el control de las hormonas, pero adems de eso
tenemos numerosos mediadores locales: el efecto de la temperatura, el pH, la kalemia, la presin
parcial de CO
2
, la presin parcial de oxigeno, etc.

El SA se relaciona con el SC a travs del
hipotlamo. Y en esta jerarquizacin vienen despus
los plexos (Sistema ervioso Entrico). De estos
plexos podemos hablar de plexo mientrico de
Auerbach y submucoso de Meissner. La regulacin se
produce en los distintos niveles, en los aspectos de
secrecin y motilidad (vaciamiento). Pero esto no es
con una unidireccionalidad (del SNC hacia la
periferia), sino que hay una retroaccin, hay un
feedback muy importante desde la periferia a travs
de los receptores: quimiorreceptores,
mecanoreceptores, que se encuentran en la pared del
tracto gastrointestinal. Dependiendo de lo que est en
el lumen, si est distendiendo, se van a estimular estos
receptores. Estos receptores forman parte de neuronas
y estas neuronas pueden hacer respuestas y tambin a
veces

1. reflejos cortos: cuando las neuronas, sus cuerpos,
estn en la pared, forman parte de la vscera mismo.
Esto significa que se generan reflejos locales, cortos.

2. reflejos largos: donde principalmente hablamos del vago-vagal, es decir va aferente vagal al bulbo
raqudeo (ncleo ambiguo y dorsal del vago y) y va eferente vagal. No solamente son las aferentes
vagales, tambin estn los esplacnicos, pero tenemos una mala costumbre de hablar siempre del vago.

FISIOLOGA DIGESTIVA

PREGUNTA 1
Actividad elctrica motora del tubo digestivo: rol de las clulas de Cajal y del sistema nervioso entrico.

121

Por lo tanto tenemos regulacin, y feedback constante.

Cuando hablbamos de reflejos cortos, organizados la pared, miremos una neurona con su coloracin,
que va hacia la periferia, capaz de darse cuenta lo que sucede en el lumen en cuanto al aspecto qumico,
mecnico, fenmenos de distensin y esta neurona se conecta con muchas neuronas en la pared con
circuitos que van a producir a travs de distintas neuronas fenmenos de contraccin y otros circuitos
que van a producir fenmenos de relajacin dndole una direccionalidad por ejemplo al aspecto motor,
sobre esto diferente deben pensar que no todo solamente es local sino que tambin existe este vago vagal.

La fibra muscular lisa se encuentra modulada entonces por:
- plexos
- vago
- hormonas
- y por las clulas intersticiales de Cajal: gran
nmero y diversidad.

Clulas intersticiales de cajal hay de 2 tipos:

ICC-MY --> general el REB (por Ca+2)
ICC-SEP --> propagan la despolarizacion

Esto genera el CMM:

Fase I --> solo REB
Fase II --> REB y algunos PE (potencial de espiga,
aqui se produce la contraccion, el PE se da en el
plateau del REB)
Fase III --> todos los REB tiene PE

SNE: --> reflejo de peristalcia

distencion --> ECL (enterocromafinlike) --> 5 HT (serotonina) --> neurona (IPAN creo que se llama) -->
proximal libera Ach --> contraccion / y a distal libera VIP y NO --> relajacion

REB : estomago 3
duodeno 12
ileon 8

Actividad Motora
La naturaleza se ha encargado de generar la depolarizacin de forma muy regulada y con ella la
consecuente contraccin a travs de este esquema bsico, que sirve para parte del estmago y el intestino
delgado (no para el esfago el cual necesita regulacin central por sus respuestas altamente
estereotipadas).
Estos 2 sistemas son:

122

Las clulas de Cajal
Sistema ervioso Entrico

Ambos sistemas estn ntimamente interrelacionados y son capaces de
influirse mutuamente, AMBOS SISTEMAS ACTAN SOBRE LA
MUSCULATURA LISA. Generan patrones y son trascendentales para
que se realicen estas funciones mencionadas anteriormente. Una de las
maneras de estudiar esto es colocar un electrodo lo ms cercano a la
musculatura posible, puede ponerse en el lado de la mucosa o de la
serosa (esto se hace en animales de experimentacin). Si uno hace una
ampliacin se encuentra que hay una actividad elctrica y espontnea
a nivel del tubo digestivo. Se miden las contracciones y motilidad, por
ejemplo a nivel del intestino delgado, colocando electrodos dentro del
tubo digestivo (se pegan en las paredes).

Si se coloca un electrodo en la superficie de la capa muscular se
ver que el potencial de membrana no es estable, sufre variaciones
cclicas (pequeas despolarizaciones.) Lo que podemos ver es que en forma permanente (durante las 24
hrs) uno puede encontrar despolarizaciones a nivel tubo digestivo, son ondas regulares y bifsicas

Si ahora coloco un electrodo dentro de la clula se observa que hay estas mismas despolarizaciones que
tiene una misma frecuencia pero con una morfologa diferente, tiene un ascenso brusco, un plateau y
un descenso (luego se describen). Es una actividad espontnea que permite ver estas ondas continuas y
permanentes.

o se pregunta por la mecnica de la musculatura lisa pero no es malo saberlo remitirse a clase
musculo liso 2010

Anatoma esofgica

El esfago tiene una musculatura circular interna y una
longitudinal externa.
Tenemos musculatura estriada los primeros 4
centmetros, musculatura entre lisa y estriada (mixta) los
siguientes 4 centmetros y musculatura lisa los ltimos 12
centmetros aproximadamente. El esfago canino tiene
slo musculatura estriada.
Esfnter esofgico superior, esfago tubular y esfnter
esofgico inferior.
La musculatura estriada es alrededor de un 5-17% del
total del largo del esfago, la musculatura mixta es

PREGUNTA 2
Caractersticas morfofuncionales del esfnter gastroesofgico, relajaciones deglutorias, relajaciones transitorias.

123

alrededor de un 23-37% del total y la musculatura lisa es de alrededor de un 58-60% del total.
El esfago mide de 25 a 33 cm (depende de la altura de la persona). En la endoscopa el tubo debe ser
ms largo, ya que debe ir desde la boca al esfnter gastroesofgico (para una Miss Chile tiene que medir
como 40 cms).

Aparato esfinteriano distal o esfnter gastroesofgico formado por el esfnter intrnseco, la crura
diafragmtica, ligamento frenoesofgico y musculatura gastroesofgica.

En lo funcional

La motilidad del esfago tiene una accin bastante estereotipada, que quiere decir, que a diferentes
estmulos va actuar igual. Es directamente dependiente de la inervacin extrnseca a diferencia del
resto del tubo que es dependiente de la inervacin intrnseca.

Ahora pasemos al esfago tubular. Como anteriormente lo dijimos, este segmento tiene contracciones de
carcter propulsivo, por lo tanto que avanza de cfalo a caudal, esto es importante y esto es una
contraccin isotgena.

Una caracterstica de esta actividad

Aqu tenemos un estudio de motilidad esofgica, en la que se ve la presin basal del esfago antes y
despus, aqu vemos que cuando el individuo traga, precediendo a la onda contrctil no registr nada,
pero se ha encontrado cierta evidencia experimental de que precediendo a esta onda contrctil haba una
onda, llmese de relajacin (inhibicin), que en los exmenes comunes y corrientes no eran detectables.
Para demostrar que esto exista, se fabric un globo a nivel del esfago que se midi desinflado y despus
inflado. Al inflar el globo, o sea al crear una zona de mayor presin sobre el esfago, cuando yo hago
tratar al paciente antes de la onda de contraccin se produce una de relajacin, algo similar a lo que se
produce en el esfnter. Este patrn de ondas, llamadas Ondas Peristlticas u ondas primarias se
caracteriza por estar precedido por una relajacin de la musculatura que es poco detectable con los
mtodos actuales. Esta onda de relajacin se debe a un neurotransmisor que se llama xido ntrico (O).

Es curioso que cuando nosotros tragamos, se produce
un periodo refractario, es decir, durante pequeos
segundos (5 segundos) despus de la deglucin no se
puede volver a producir una nueva onda peristltica.
Hay individuos de la pennsula ibrica que descubrieron
que si trago muchas veces seguidas puedo mantener el
esfago una refractariedad en donde puedo mantener
por mucho rato la relajacin de la musculatura
esofgica y puedo tragar constantemente, manteniendo
el paso de la boca-esfago directamente al estmago
(por eso existen los bebedores de vino en bota).

Por lo tanto, antes de cualquier contraccin hay una
relajacin, que puede ser mantenida cuando se traga
constantemente, pero a la vez hay una refraccin

124

respecto a la contraccin que dura alrededor de 5 segundos.
Una peristalsis primaria, es cuando uno traga, se observa precedida de una onda de relajacin y
precedida de este periodo refractario).

Entonces en resumen, la peristalsis primaria:

- Una onda de inhibicin de la motilidad del cuerpo esofgico precede la peristalsis primaria.

- Este fenmeno no es detectable en la manometra
convencional.

- Estudios en animales han demostrado una onda de
hiperpolarizacin (inhibicin) previa a la peristalsis.

- La presencia de este fenmeno en el esfago del
hombre se ha demostrado creando una zona artificial de
alta presin en el cuerpo esofgico.

- Cronolgicamente el primer evento es una relajacin
de la musculatura lisa del esfago y que precede la onda
peristltica.

- Esta relajacin se asocia a la liberacin en
terminaciones nerviosas de NO y genera un perodo de
refractariedad que impide la respuesta deglutoria en este
perodo (< de 5 seg.)

Pero tambin existe lo que se llama la peristalsis secundaria:

desencadenada por la distensin (relajacin) del esfago
puede ser causada por el reflujo gastroesofgico
La onda se inicia inmediatamente sobre la zona de distensin, progresa en forma peristltica y se
asocia a la relajacin del esfnter esofgico inferior.
No va acompaada de la onda inhibitoria, ni del periodo refractario.

Hay que tener ojo con estas diferencias, las cuales se deben a que tienen diferentes centros nerviosos
elaboradores.

Cmo se transmite esta onda peristltica de los centros organizadores a los efectores?
Principalmente a travs de 2 vas:
La peristalsis primaria, el primer segmento se estimula a travs de las seales que vienen de fibras
vagales, del centro superior hacia abajo se propaga a los siguientes segmentos a travs de los plexos, hasta
llegar al esfnter inferior donde se produce la relajacin.

125

- APARATO ESFITERIAO DISTAL

El EEI (esfnter esofgico inferior) es uno de los
segmentos gastrointestinales ms estudiados, es
una estructura funcional, ya que a nivel
anatmico no tiene ninguna caracterstica
especfica. Por lo tanto no existe un esfnter
anatmico pero si un esfnter fisiolgico donde hay
una zona normalmente contrada que produce una
presin de 15 a 20 mmHg.

Cuando hago tragar a una persona, tengo una
relajacin lenta (dura 2 a 3 segundos) y que parece
inmediatamente despus que el individuo traga.

La presin que yo mido no siempre se relaciona con lo que sucede, entonces Bent invent el catter en
manguito que es un sistema largo que se pone en la unin gastroesofgica y permite medir durante varias
horas la presin del esfago, y se encontr que despus de esta relajacin del esfnter cuando estoy
tragando, llamada relajacin deglutoria, existan relajaciones
espontneas del esfnter, que se llaman relajaciones transitorias,
y que ocurren en ausencia de deglucin. Y se confirm, midiendo el
pH, que estas relajaciones transitorias se asociaban a un fenmeno
de paso de contenido del estmago al esfago, es decir de reflujo
gastroesofgico, esto es normal, fisiolgico y permite el eructo.

Entonces las relajaciones deglutatorias no estn asociadas a
RGE a excepcin de algunas patologas

Estas relajaciones transitorias se deben principalmente a dos
fenmenos:

1. Al estiramiento de fibras nerviosas que estn ubicadas
fundamentalmente en la parte ms alta del estmago (la distensin
del estmago por haber comido estimula sensores que inician el
reflejo), que estimula el reflejo vago-vagal (aferencia y eferencia
es vagal), que en el segmento del esfnter esofgico inferior libera
en ese segmento oxido ntrico y un neuropptido llamado VIP (pptido intestinal vasoactivo) y esto
produce la relajacin del esfnter.
a. Accin: ncleo dorsal del vago y el ncleo ambiguo
b. rGABA
B
: facilitan este mecanismo de relajaciones transitorias

2. Liberacin en el duodeno de CCK (por comidas ricas en grasas), la cual es estimulada
principalmente por la presencia de grasas, pero esta CCK no acta directamente sobre los centros
vgales por va sangunea, sino que tambin acta en forma refleja (efecto

126

EXTRAESFITERIAO), acta localmente como secrecin paracrina a nivel de las terminaciones
nerviosas a nivel del duodeno, y aqu tambin suben fibras que llegan hasta los centros vagales, que
tienen neuronas con receptores de CCK, esta estimulan neuronas AC que generan esta
liberacin de oxido ntrico y VIP y se produce la relajacin del segmento.

OJO: la CCK cuando acta directamente sobre el esfnter produce contraccin. Pero si acta
indirectamente de forma refleja genera relajacin mediada por O y VIP.

CCK se estimula por dieta rica en grasas y protenas (que llegan al duodeno y estimulan su produccin )
Al fumar tambin se estimula las relajaciones transientes, debido a que la nicotina actua sobre
receptores nicotnicos en el nervio vago (en la sinapsis ganglionar), estimulado la va vagal produciendo
la relajacin del aparato esfinteriano distal

Ejemplo de kary:
Si vas a un asado, y te comes un costillar de cerdo entero. Al terminar el almuerzo, tienes la faringe y el
estomago distendido por la gran cantidad de alimentos que pasaron por ah, adems como el costillar
era de cerdito (eso es una exageracin pero es pa que se entienda) libero gran cantidad de CCK por la
presencia de grasas. Esto ocurre al mismo tiempo, por lo tanto el EEE y el EEI estn distendidos, o sea
relajados, y ocasiona un pequeo reflujo (eructo)

Hay 2 condiciones que permiten aumentar el nmero de estas relajaciones transitorias: la presencia de
comida en el estmago (mecanorreceptores que censan la distensin) y comidas ricas en grasas que
aumentan la liberacin de CCK.

El EEI es capaz de generar una presin (15 a 20 mm Hg) que es mucho ms baja que la presin que
genera el EES. Entonces el EEI es capaz de relajarse con la deglucin y frente a la distensin del
estmago y la liberacin de CCK.

Hay dos tipos de relajaciones transitorias:
1. Fisiolgicas: el esfago presenta pH <4 hasta 4,2 % de las 24hrs del da (- de 1 hora) esto es normal.
2. Patolgicas: el estomago presenta pH <4 ms del 4,2% del da. la frecuencia de relajaciones
transitorias y de RGE

Durante muchos aos se crey que este esfnter estaba localizado o slo perteneca al esfago mismo, y
que era una propiedad muy caracterstica de las fibras musculares lisas circulares que hay en esta zona,
incluso se demostr que muchas de las fibras musculares lisas de la unin del esfago con el estmago
tenan diferencias con la musculatura lisa del estmago. Unos investigadores tomaron un paciente que se
le haba extirpado el estmago y parte del esfago y en este segmento se haba puesto parte de colon
(hicieron una seccin el esfago y pusieron intestino, entonces no tena esfnter) y al hacerle el examen de
motilidad se dieron cuenta que exista una zona de alta presin que pareca ser un esfnter y que permita
la motilidad y se dieron cuenta que adems de el esfnter intrnseco del esfago exista uno que era la
crura diafragmtica. Los pilares del diafragma que abrazan el esfago se ha demostrado que constituyen
una verdadera estructura esfinteriana, especialmente el pilar derecho que genera presin sobre el esfago
pero tambin es capaz de relajarse. Entonces en condiciones fisiolgicas estos dos esfnteres, uno
intrnseco propio de la unin gastroesofagica, y el extrnseco que es la crura diafragmtica,

127

trabajan en tndem, ya que estn puestos en condiciones fisiolgicas (normales) y se apoyan unos a
otros, pero eso no significa que acten en las mismas funciones. Y respecto a estas estructuras se produce
la patologa reflujo gastroesofgico, que afecta a ms del 10-15% de la poblacin y que puede producir
cncer de esfago debido a las alteraciones anatmicas.

Aparato esfinteriano distal formado por:
Musculatura Gastroesofgica
Esfnter gastroesofgico interno
Ligamento frenoesofgico
Crura diafragmtica

Porqu al tragar no hay RGE pero cuando hay
relajaciones transitorias si hay RGE?

En la figura se muestra un sujeto que traga, y si
estudio los registros electromiogrficos me doy
cuenta que la actividad de la crura diafragmtica se
modifica muy poco con una deglucin comn y
corriente (igual tenemos una relajacin).

En cambio cuando hay una relajacin transitoria
(si hay RGE) tenemos una relajacin a nivel del
esfnter, pero sta se asocia a una marcada disminucin de la actividad electromiogrfica. Aqu se
relajan ambas estructuras, entonces se podra acompaar de reflujo. Esto provoca una apertura mayor del
esfnter lo que permite el RGE.

Cuando hay una relajacin deglutoria (o hay RGE) la crura se relaja muy poco o no se relaja, se
mantiene rgida y en un dimetro relativamente pequeo, entonces cuando tragamos no tenemos reflujo.

Para resumir las dos relajaciones:

La relajacin deglutoria asociada la peristalsis
primaria, donde slo se relaja el esfnter interno.
La relajacin transitoria se asocia distensin del
estmago, a liberacin de CCK, ambos esfnteres se
relajan y se asocia a reflujo.

128

Inervacin del aparato esfinteriano distal:
La peristalsis esofgica se debe en el tercio superior
(el programa) a la estimulacin de las fibras
vagales. Luego el impulso se propaga hacia distal a
travs de los plexos intramurales hasta llegar al
esfnter gstrico.

La conexin al esfnter es a travs de neuronas que
estn en los plexos cercanos al esfnter, son
neuronas de carcter colinrgico que acta sobre
receptores nicotnico

Pero en la vecindad del esfnter existen 2 tipos de
neuronas;

1. que liberan xido ntrico (O) (que acta a
travs de un aumento de GMPc) y pptido
vasointestinal (VIP) (que acta a travs de un
aumento de AMPc) que generan una relajacin de
la musculatura lisa.

2. un grupo de neuronas que liberan acetilcolina (ACh) que genera la contraccin tnica del esfnter.

Este esquema es importante recordarlo no solo por lo fisiolgico sino porque existen pacientes en que
mueren selectivamente las neuronas que relajan el esfnter gastroesofgico, lo que genera dificultad en el
paso de los alimentos del esfago al estmago generando muchas molestias. Esta enfermedad es de difcil
diagnostico ya que los endoscopios pasan libremente sin problemas por lo que cuesta diagnosticarlo.

Conclusiones importantes del seminario Bibliogrfico:
Los 4 componentes del aparato esfinteriano distal son importantes componentes para que no haya reflujo
gastroesofgico.

El reflujo gastroesofgico fisiolgico es importante para liberar presin en el estmago.

Es importante destacar que la presin basal del aparato esfinteriano distal no tiene diferencia entre sujetos
sanos y pacientes con RGE, sino que hay una mayor distensibilidad en estos ltimos que se modifica al
comer (al tener comida en el estmago): relajaciones transientes. El problema no es la presin basal, sino
que una vez que aumenta la presin intragastrica en pacientes con RGE el aparato esfinteriano distal tiene
una mayor distencin que los sujetos normales, esta mayor apertura permite el reflujo.

OJO, para que haya RGE patolgico debe haber una falla en la crura diafragmtica, ya que el RGE no
ocurre cuando uno come (es decir no est a asociado a relajaciones deglutativas) ya que en este caso la
crura esta contrada. Pero si ocurre RGE fisiolgicamente cuando la crura diafragmtica se relaja es decir
cuando hay relajaciones transitorias.

129

Adems pacientes con RGE y hernia hiatal se observa que incluso a presiones normales intragastrica ya
se tiene una mayor apertura del aparato esfinteriano distal (pudiendo ya tener RGE).

Cambio de la mucosa esofgica a mucosa gstrica: lnea Z tambin denominada escamocolumnar

10 vrtebra torcica referencia ubicacin del hiato.

TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON RGE:
Deben comer en pocas cantidades (ya que las grandes cantidades de comida generan distensin del
estmago activando el reflejo vago-vagal)
Consumir pocas grasas (para no producir CCK, y as no activar su accin extraesfinteriana).

No fumar (ya que la nicotina se une a receptores colinrgicos nicotnicos, estimulando la va vagal)

Anatoma. Las clulas parietales estn ubicadas en las glndulas oxinticas de la mucosa gstrica.

Las glndulas oxnticas, de la zona ms proximal del
estmago (cuerpo y fondo) estn las clulas parietales,
clulas enterocromafin like, clulas D que secretan
somatostatina que general el freno y principales que
secretan pepsingeno.
Las glndulas pilricas tienen clulas G, que es la
principal ya que secreta gastrina y clulas D que
secretan Somatostatina.
La diferencia en la existencia de distintos tipos de
clulas en estas glndulas hace que se diferencien en
dos reas funcionales, en donde la zona oxntica la
clula principal es la PARIETAL y en la zona antral
es la clula G.

SECRECI CIDA:
- Un estmago normal secreta entre 1 y 2 litros de jugo gstrico por da.
- Secrecin cida es muy dependiente de ATP, ocupando mucha energa. Esto ocurre ya que los
protones, se secretan contra gradiente
-
Efector: quien provoca la secrecin el cido es la Clula Parietal con su Bomba de H
+
(importante en clnica porque se puede bloquear)

- La clula parietal secreta cido, y esta secrecin est regulada por distintos mediadores.

Estimulantes de secrecin cida: Clula G (Gastrina), Clula ECL (Histamina) nivel cuerpo y regula la
funcin de la gastrina y N. Vago (Ach y GRP). Frenador de la secrecin cida: Clula D
(Somatostatina)

PREGUNTA 2
Clula parietal, bomba de protones, mecanismos de estimulacin e inhibicin.

130

CLULA PARIETAL

- Es la que secreta el cido por la membrana apical al lumen tubular (al lumen de la glndula
oxntica), NO hacia el lumen gstrico. Cuando aumenta la secrecin de cido, aumenta la presin en el
lumen de la glndula lo que genera vas de paso transitorias dentro del mucus que permiten el paso hacia
el lumen gstrico.
- Se encuentra en el cuerpo o zona oxntica del estmago
- Tiene forma triangular, est unida a sus clulas vecinas por uniones estrechas y es la que libera el
cido.
- Cerca del 30%-40% de la masa celular corresponde a mitocondrias, necesarias para tener
energa disponible para la secrecin cida.
- Tiene un sistema tbulo vesicular apical, que permite llevar la bomba de protones a la zona
apical.
- Bomba de protones: protena ms abundante en la membrana tbulo vesicular.
- La estimulacin de esta clula provoca una readaptacin importante (es decir que para que la
clula comience a secretar cido se requiere una adaptacin, un cambio de morfofuncional importante).
- Por la membrana basolateral secreta bicarbonato.

ESTRUCTURA BSICA DE LA CELULA
PARIETAL
Microfotografa de una clula parietal, se observa con
una forma media cbica.
Se observa ncleo, canalculo secretor,
microvellosidades, y gran cantidad de mitocondrias.
Tambin se observa las tbulo-vesculas que es donde
se almacenan las bombas de protones.

BOMBA DE PROTOES:
Es un transportador de
membrana, que saca un H
+
y
entra un K
+
contragradiente
utilizando una molcula de ATP, si uno no tiene mitocondrias, se bloquea
obviamente la bomba de protones. Esta bomba, al entrar K
+
lo va acumulando y
existe un canal de K
+
aledao a la membrana que
hace recircular el K
+
hasta cierto punto, porque
con el flujo gstrico se va perdiendo K
+
. Al salir
ese K
+
, se requiere que adems se secrete Cl, y
as es como se forma el HCl.

Esta bomba, pertenece a la familia tipo P de transportadores ATPasas,
misma familia que la Bomba a-K ATPasa, y saca un protn contra
gradiente. Pudiendo hacer una diferencia de concentraciones trans
epiteliales es 10
6
, es decir, un milln en la diferencia de concentracin,
es decir es muy eficiente.
Para que la bomba funcione tiene requisitos homeostticos. Como se
genera un protn cido que sale, tambin se generar un elemento bsico

131

dentro de la clula, que va a permitir que pase a la circulacin, es decir se regula el pH intracelular a
travs de la extraccin de ya que con la secrecin activa de protones se va alcanizando el
citoplasma. Adems, requiere un balance inico fino, entre el ingreso de K
+
y Cl
-
.

Aqu vemos la bomba de protones, que saca un H
+
hacia el lumen gstrico y entra un K
+
, dependiendo
de ATP. Adems, estn los canales de K
+
y los canales de Cl
-
(rectngulos), para la salida de ambos
iones.
Dentro de la clula, a partir de H
2
O, se genera el H
+
, que sale por la bomba de protones, pero adems se
genera OH, que junto a CO
2
y por accin de la anhidrasa carbnica, forman bicarbonato. Un
cotransportador AE2 Bicarbonato-Cl (que funciona por gradiente y no por dependencia de ATP),
ubicado en la membrana basal, saca hacia la sangre bicarbonato e incorpora a la clula Cl
-
. Cabe
destacar que AE2 es muy importante, ya que si se bloquea este co-transportador, se inhibe completamente
la secrecin acida, por lo tanto es muy importante su funcionamiento. Adicionalmente, la bomba a-K
ATPasa, ingresa K
+
a la clula, y saca Na
+
hacia la sangre, esto ya que con los canales de K hay una
prdida neta de este ion, por lo que se requiere la bomba. El Na
+
fue ingresado a la clula por una bomba
de cotransporte de a-H
+
, que incorpor Na
+
a la clula y sac adems un H
+
hacia la sangre.

En resumen, lo ms importante es que hay una bomba de protones que saca H
+
hacia el lumen y entra un
K
+
a la clula, que existen canales que permiten recircular el K
+
entre la clula y el lumen, y que hay un
transportador AE2 que lleva bicarbonato hacia la sangre e incorpora Cl
-
a la clula para que ste luego
pase por canales de Cl
-
al lumen, se una a H
+
y forme HCl.
Ahora bien como se estimula la clula, como es que la clula parietal en un momento secrete poco cido y
en otros momentos mucho cido.

ESTIMULATES DE LA SECRECI CIDA:
- Efecto final sobre la clula parietal: que permite
que sta coloque las bombas de protones en la membrana
apical
3 grandes estimulantes:
- Gastrina (receptor CCK
2
)
- Histamina (receptor H
2
)
- Vago, va ACh (receptor M
3
)

E GASTRIA: Acta de forma directa unindose a
receptores CCK
2
, que actan va IP3 y el aumento de calcio
intracelular, activa PKC. Sin embargo su accin ms importante
es la estimulacin de la clula enterocromafin like que secreta
Histamina, estimulando de forma indirecta a la clula Parietal
El receptor M3, receptor de Ach, acoplado a una protena Gq,
por el proceso tpico activa una PKC y aumenta los niveles de
Ca. A su vez el receptor H2, receptor de Histamina, acoplado a
una protena Gs, por el proceso tpico activa a una PKA.
Lo que hacen es modificar la membrana de la clula parietal,
colocando aqu las bombas de protones.

132

e Bomba de Protones Inactiva y almacenada inicialmente
Inicialmente, las bombas de Protones estn en tbulo
vesculas, conjuntos de membranas acumuladas dentro
de la clula no estn en contacto con el lumen gstrico,
en que se encuentran inactivas las bombas.
En la membrana externa hay una gran permeabilidad al
K
+
que se requiere para la activacin de la bomba
Bajo distintos
estmulos,
estas vesculas
se van hacia la
membrana,
donde hay
canales de K
+
en mayor proporcin que en la membrana de la
tbulo vesculas (donde hay muy pocos canales), la mayor
permeabilidad del K
+
genera la gradiente que favorece la
activacin de las bombas. Por lo tanto, mientras las vesculas no
lleguen a la membrana, se mantendrn inactivas.
Una vez que se activan las protenas quinasa, no se sabe que sucede para que migren las tbulo vesculas
hacia la membrana, probablemente haya un cambio en la arquitectura celular que provoque una migracin
de las vesculas hacia la membrana.

Al disminuir los estmulos, ocurre el proceso inverso, en que se recanalizan las
vesculas y vuelve al estado inicial.
En la imagen se observa una clula en estado secretor, donde aumenta el contacto
con el lumen de 6 a 8 veces, lo que es provocado por el estmulo de los
mediadores. Tambin se observa la clula en estado de reposo.

Ahora los mediadores mismos:
E HISTAMIA
- Se une a Receptor H
2
de las clulas parietales y H
3
en la clula D corporal
- Es secretado por clulas enterocromafines like (ECL)
- Efecto paracrino sobre clulas parietales, es decir, no por la sangre, sino por contiguidad.
- La Gastrina puede estimular a la ECL a crecer y a liberar histamina
-
E GASTRIA
- Liberada por la clula G
- Su principal estimulo son los pptidos y amino cidos.
- La gastrina tiene un efecto importante sobre la ECL para liberar Histamina, unindose a receptor CCK-
2, teniendo un efecto trfico y provocando la liberacin de histamina, lo que genera un efecto indirecto
sobre las clulas parietales; pero adems tiene un efecto directo sobre las clulas parietales pero menos
importante
- Inhibido por pH bajo 2 (va clulas D por Somatostatina)

133

- PRICIPAL MEDIADOR HORMOAL DE LA SECRECI CIDA. Su principal accin es
sobre la ECL, que estimulara a las clulas parietales a secretar cido, el efecto directo sobre las clulas
parietales es secundario.

6 VAGO
- Es una inervacin indirecta- ganglios SNE
- Fibras post ganglionares: colinrgicas
(Ach) o peptidrgicas (GRP o VIP)
- Receptores M3 clulas parietales activa
secrecin gstrica (estmulo directo)
- Liberacin de GRP (pptido liberador de
gastrina) a nivel antral activa clulas G a
liberar gastrina (estmulo indirecto)
- Efecto diferente en zona de clulas D
- A nivel antral estimulan a clulas D a
secretar Somatostatina va VIP
- A nivel corporal bloquean a la clula D va
ACh disminuyendo secrecin de
Somatostatina.

Hay que recordar que, funcionalmente el estmago se forma por 2 zonas: el cuerpo, donde la clula ms
importante es la clula parietal, en que libera la secrecin gstrica, y el antro, donde la clula ms
importante es la clula G, que regula esta secrecin.
6 ATRO GSTRICO
En esta zona hay principalmente dos tipos
celulares:
- Clulas G, que secretan gastrina
- Clulas D, que secretan Somatostatina para
frenar la secrecin

Clula G: los aminocidos y pptidos del
alimento, adems del GRP del vago activan a la
clula G, la cual secreta gastrina a la sangre. La
gastrina va hacia la zona del cuerpo gstrico y por
un lado estimula a la ECL para que secrete
Histamina, principal activador de la clula parietal
y por otro lado, estimula la clula parietal (sin embargo, para ello se requiere un qAMPc, es decir
activacin por histamina). Al activarse la clula parietal se secreta cido, que en la zona antral es sensado
por la clula D liberando SS, que bloquea la secrecin de gastrina ya que acta en receptores de SS
acoplados a protena Gi.

La clula G es una clula abierta, ya que el aumento de pH la excita directamente y el acido la inhibe
directamente.

134

Antes se crea que la clula D era abierta (que por eso sensaba los protones) pero ahora se sabe que existe
una neurona que se comunica la clula D, y sera esta neurona que sensa la secrecin cida y estimula a la
clula D a secretar somatostatina inhibiendo a la clula G, frenando la secrecin de Gastrina. Esta
neurona libera CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina) que sensa la acidez ya que posee
receptores TRP- V1 (canal inico ionotrpico que sensa cidez y temperaturas mayores a 43 / asociado a
la va del dolor) y ASIC (canal inico que sensa acidez). Por lo tanto el aumento de acidez (+pH) en el
antro, la clula D se excita.

La clula D, adems es estimulada por el Vago a
travs de VIP, pero a la vez inhibe a la clula D a
travs de ACh por el receptor M2, sin embargo
predomina el efecto de VIP, estimulando la
secrecin de Somatostatina lo que genera que se
inhiba a la clula G. Cabe destacar que la gastrina
estimula a la clula D aparentemente a travs del
receptor CCK-2.
CUERPO GSTRICO
Aqu la clula importante es la clula Parietal, la cual se estimula a travs de los 3 mediadores, la Gastrina
a travs de receptores CCK-2, la Histamina a travs de receptores H2 y la Acetilcolina a travs de
receptores M3.

La histamina es el mediador ms importante, es secretado por la clula enterocromafin like, la cual es
activada principalmente por la gastrina que se secreta a nivel antral y que viaja va sangunea por los
vasos gstricos al cuerpo gstrico. La histamina es el principal mediador que estimula la secrecin
gstrica.
Adems aqu estn las Clulas D a nivel corporal, que provocan el freno del sistema inhibiendo la
secrecin acida, inhibiendo tanto a la clula Parietal como a la clula enterocromafin like. Esta clula D
se deca antes que era una clula cerrada ya que no sensa los niveles de acido.

OJO! Tanto la clula D antral y oxntica son cerradas y presentan receptores de tipo M2, pero en la clula
D la accin de VIP predomina por sobre la accin de ACh. La clula G si es abierta, ya que se estimula
directamente por la presencia de protones.

Cabe destacar adems que la Histamina BLOQUEA a la clula D, a travs de receptores H3
Entonces la histamina de la clula ECL va receptores H2 estimula a la clula parietal, pero por
receptores H3 inhiben a la clula D.

En resumen, el efector es la clula parietal, que posee las bombas de protones, y sta ser mediada por
estimuladores de la secrecin cida y por un frenador de sta misma.

135

Las acciones del Vago juegan un rol importante, porque regula la accin de las clulas de forma
indirecta a travs de un relevo local por el sistema nervioso entrico, donde las neuronas
postganglionares secretan ACh o neuropptidos (VIP y GRP)

A nivel Antral (distal)
- A travs de VIP activa a la clula D a
secretas Somatostatina lo que inhibe a la
clula G. (Aqu una neurona sensa el cido).
- A travs de GRP (pptido liberador de
gastrina) activa a la clula G, estimulando la
secrecin cida-

A nivel Oxntico acta a travs de ACh
- Estimula a la clula Parietal (a travs
de receptores M3)
- Inhibe a la clula D (va ACh por
receptores M2)
- OJO!!!! El vago NO media acciones directas sobre la clula Enterocromafin like!!
- Sin actividad vagal secrecin basal, porque la clula D secreta SS.
Dato: uno puede saber si el aumento de secrecin cida es por accin vagal o por accin de gastrina (si es
que no ocurriesen al mismo tiempo) por el aumento de Ca+2 o de AMPc en la Clula parietal. Si aumento
el Ca+2 es por accin vagal (receptores M3 acoplados a Gq), si aumenta el AMPc, es por accin de
gastrina, ya que sta estimula a la clula ECL, ya que requiere en la clula parietal un aumento de AMPc
para poder actuar.

FASES DE LA SECRECI CIDA
Esta clasificacin es meramente didctica, para ir relacionando las fases con los estmulos y la secrecin
de cido.
- Basal
- Ceflica
- Gstrica
- Intestinal

e FASE BASAL: la mucosa siempre est secretando cido
10-15% de la estimulacin mxima
Tiene un ritmo circadiano, menos en la maana y que va subiendo en la tarde
En la ausencia de comida, la mucosa gstrica est secretando cido. En ayuno, el pH de la mucosa
gstrica es cido. Existe una expresin de las bombas en la clula que secretan cido.

e FASE CEFLICA: cuando uno piensa o est estimulado por la presencia, olor o pensar en comida.
Dado por quimio y mecanorreceptores en la lengua y cavidad oral y nasal se estimulan por olor, sabor
y deglucin.

136

Procesamiento de esta informacin a nivel de ncleo vagal y eferencia exclusivamente va vago
(respuesta totalmente vagal). Si yo elimino el vago no hay fase ceflica
Respuesta bloqueada por atropina, ya que el vago es el nico mediador de la fase ceflica
Esta fase se ha estudiado por el procedimiento de sham feeding, o alimentacin falsa, primero se
estudiaba en animales por un fstula gastro-cutnea, en humanos se le da una comida estandarizada se le
pide que la mastique, pero que no se la trague y luego la escupa.
Fase ceflica cuenta aproximadamente del 30% de la respuesta a la comida, es importante no solo la
secrecin gstrica sino tambin la secrecin de saliva.
Vago: efecto directo sobre clula parietal (leve): qHCl y estimula secrecin de gastrina (va GRP) a
nivel antral (q qq qgastrina).
o El vago estimula adems a la clula D antral a travs de VIP, e inhibe a la clula D a nivel corporal, lo
que ayuda a aumentar la secrecin de HCl
o Una vez que aumenta la gastrina, sta tiene un efecto excitador de la clula D aparentemente por
receptores CCK-2.

En esta fase entonces hay un mecanismo que estimula (GRP) y otro que inhibe (Somatostatina) a la clula
G, pero predomina el efecto estimulante en la clula G.

En esta fase la clula D antral tambin es estimulada (VIP) e inhibida (ACh) por el vago, pero predomina
el efecto (+).

En la fase ceflica, no solo se estimula la secrecin cida sino tambin la secrecin de saliva (estudios de
pavlov), secrecin gstrica de pepsingeno, gastrina, enzimas digestivas, y tambin el pncreas funciona
con esto, ya que se produce por activacin neural mediada por el
vago.
Si uno hace una vagotoma se acaba la fase ceflica.
En esta fase, los reflejos condicionados de sabor, olor, de
masticar, tragar y la hipoglicemia son medidos a nivel de la
cavidad orofaringe se integran a nivel del vago (ncleo solitario)
se conecta con el ncleo motor dorsal del vago se monta la
respuesta, y se dirigen va vagal hacia la clula parietal (en sus
receptores M3), estimulndola directamente y adems activa a la
clula G, va liberacin de GRP a nivel antral, la clula G libera gastrina y de esa forma hay secrecin
gstrica.
Es importante esta fase, ya que se sabe que en pacientes en que falta, disminuyen los procesos de
absorcin y digestin. (Ejemplo pacientes con gastrectoma que se saltan el paso de comida por la boca).

e FASE GSTRICA
Se produce por 3 estmulos:
- Vago (reflejos vago-vagales largo); por distensin, estmulos qumicos y osmolaridad.
- Reflejos locales cortos (plexos); por distensin, estmulos qumicos y osmolaridad.
- Estmulos luminales; por estmulos qumicos y osmolaridad. Estimula la secrecin de gastrina.
- Explica al menos 50 % de secrecin, por lo tanto es la ms importante en cuanto a la estimulacin de
la secrecin cida.
- Los estmulos para esta fase son: neutralizacin de acido intra-gstrico (el pH que estaba muy cido se
hace alcalino) y distensin de las paredes del estmago con la comida.

137

- Estmulos para la clula G a liberar gastrina:
o El aumento de pH estimula secrecin de gastrina y as esta activa a
la ECL y esta a la clula parietal;
o nutrientes intraluminales: pptidos, etanol, cafena, calcio;
o distensin sensada por el vago, activa los reflejos de re-
acomodacin, y tambin activa a la clula g a liberar gastrina va Ach.
- Principal mediador: GASTRIA (accin va secrecin de
Histamina). Todo lo que se activa en esta fase, es principalmente por
gastrina. (q qq qGastrina mucho mayor).

Dato: hay un mito de que la leche disminuye el dolor de guata, pero eso
es falso, ya que como vimos, el calcio y los pptidos son un estmulo
para la secrecin gstrica.
La distensin de las paredes del estmago es sensado por receptores a nivel de pared y esa informacin va
hacia en ncleo del tracto solitario, y va vagal, va ncleo dorsal del vago, se activa la secrecin de
gastrina por liberacin de GRP y activacin directa de la clula parietal.
Adems los aa y los pptidos intraluminales activan a la clula G a que libere gastrina, que acta sobre la
ECL que libera histamina y sta sobre la clula parietal.

e FASE ITESTIAL: esta fase es menos importante ya que el efecto neto es frenar la secrecin
gstrica, pero igual genera un 5% de la secrecin cida.
- Estimulo en zona duodenal va secrecin de gastrina. En el didtema digestivo, la clula G se localiza
principalmente en la zona antral, pero en el duodeno que tambin hay un porcentaje de clulas G que
libera gastrina, bsicamente por la llegada de contenido intraluminal, principalmente por aminocidos
- Resulta en aproximadamente un 5% de la secrecin total
- En general tiene una respuesta inhibitoria por enterogastrona (sustancias bloqueadoras del
vaciamiento gstrico y la secrecin cida)

H
+
2
da
porcin del duodeno (clulas S) Secretina +HCl por dos vas: 1.- (+) PG, que se une a
receptores E2 acoplados a Gi, en la clula parietal, 2.- Estimula la secrecin de Somatostatina, ya que se
une a receptores de Secretina en la Clula D a nivel corporal.
Ojo!: la secretina no tiene efectos directos sobre la clula parietal (las Prostaglandinas median su efecto),
sino que acta sobre clulas vecinas de la clula parietal que tienen receptores de secretina.
cidos Grasos Clulas I CCK receptores CCK-1 solo afinidad por CCK en clula D
oxntica +HCl.
receptores CCK-2 igual afinidad por CCK y gastrina qHCl

IHIBICI DE LA SECRECI
- El Estmulo principal es un pH bajo (pH 3 se inhibe el sistema y a pH 1 el sistema est totalmente
bloqueada la secrecin cida) se bloquea la clula G, se bloquea la liberacin de gastrina, se bloquea el
estimulo principal para la secrecin cida
- Disminucin de la distensin por vaciamiento gstrico, as el vago no estimula la clula G
- Efecto del aumento de Somatostatina en la zona oxntica, porque se van sacando los bloqueadores de
la clula D, (Vago e histamina)

138

- Adems existen otros mediadores que a nivel intestinal se liberan y bloquean la secrecin cida. Tales
como; Pptido inhibidor gstrico (GIP) liberado por efecto de los cidos grasos, Secretina, CCK, Pptido
YY.

IHIBIDORES DE LA BOMBA
Para inhibir la secrecin cida de la clula parietal, se puede
bloquear a 4 niveles:
E Receptor de Acetilcolina
E Receptor de Gastrina
E Receptor de Histamina
E Bomba de protones
1.- Bloquear ACh, se haca una vagotoma, pero sta
adems de disminuir la secrecin tena mltiples
consecuencias (se haca hace 20 aos).
2.- Bloqueadores selectivos de receptores de H2, como la
Famotidina y la Ranitidina. El problema es que producen
taquifilaxis, es decir funcionan bien al principio, los
primero 10 das, pero a largo plazo se mantiene la secrecin cida. (Ojo!, los anti-histamnicos bloquean
selectivamente los receptores de H1)

3.- El frmaco que se utiliza actualmente es bloquear la bomba de protones a travs de un frmaco
llamado OMEPRAZOL

Es importante que al dar un tratamiento con AINES por ejemplo debe darse de forma muy precisa, debido
a su efecto en disminuir la produccin de PG, disminuyendo la relacin entre factores protectores y
factores agresivos, por lo tanto se debera dar AINES junto con un bloqueador de bomba de protones o
con un bloqueador de H2.

Por ltimo no olvidar efecto protector, actualmente se publico en JAMA que pacientes con tratamiento
con bloqueadores de la bomba de protones aumentan el riesgo en un 30% de adquirir neumona, todo esto
porque se pierde el efecto protector que tiene la secrecin cida.

139

E CCK
Principal funcin: la regulacin de digestin de protenas y grasas
en intestino proximal.
Estimulada por grasa principalmente y protena en menor medida
Origen: Clulas I del intestino.
Receptores de CCK (2 tipos)
_ CCK-1 (ex A de alimentario): presente en el tracto digestivo
mayoritariamente (plexos mientricos)
_ Mayor afinidad a CCK8 sulfatada
_ Muy poca afinidad a CKK8 no sulfatada y gastrina (1000 veces
menos)
_ CCK-2 (ex B de brain): presente ampliamente en el cerebro y en
el estomago
_ une CCK8 y gastrina con igual afinidad y no requiere
Sulfacin
Funcin:
- Estimulacin de la secrecin pancretica (enzimas y bicarbonato)
mediado por receptor CCK-1
- Contrae la vescula y relaja esfnter Oddi mediado por receptor
CCK-1 (importante en la poblacin chilena, ya que la mitad de las
mujeres a los 40 aos tiene o ha tenido clculos en la vescula, porque
no se sabe, pero se ha visto que pacientes que tienen clculos en la
vescula tienen niveles ms altos de CCK y niveles ms bajos de
receptores de CCK1 a nivel de vescula, por lo que eventualmente
podra ser que sea factor en colelitiasis (clculos a la vescula))
(Ciruga que ms se hace en Chile, 40.000- 50.000 al ao)
- Disminuye el vaciamiento gstrico CCK-1 en el msculo, ya que
relaja el msculo gstrico.
- Efecto central: Disminuye la cantidad de ingesta de comida
Activacin aferente vagal
Disminuye orexgenos (que estimulan el apetito) a nivel
hipotalmico
Tambin relacionado a procesos de aprendizaje
En la figura se observan las clulas en el intestino delgado que liberan CCK. Muy importante en esto, son
las Fibras C sensitivas (sensitivas a capsaicina), stas se encuentran de forma difusa en el TGI y tienen
receptores a CCK, y por va vagal llevan informacin a nivel central y de ah se procesa a nivel del ncleo
del tracto solitario, y de ah se pasa la informacin que regulara la saciedad y los mecanismos de hambre
(segn estudios animales!). Tambin se ha visto que altera la motilidad del intestino delgado que se
relaciona con el intestino irritable que tambin es una enfermedad que afecta al 10% de la poblacin.
Otras cosas de la CCK, es que se ha visto en algunos papers muestran una relacin entre que la
inflamacin producto de una infeccin y la prdida de apetito, que sera dada por la CCK. Es decir se
produce una infeccin parasitaria que genera inflamacin, se produce aumento de Citoquinas

PREGUNTA 4
Rol de la CCK en la regulacin de las funciones del aparato digestivo.

140

bsicamente de las clulas T subtipo Th2 que estimulan a las clulas I, aumentando la produccin de
CCK, generando la prdida de apetito, relacionado con infecciones crnicas a nivel del tracto GI.

La cck tb media la relajacin del esfago

1. Por Liberacin en el duodeno de CCK (por comidas ricas en grasas), la cual es estimulada
principalmente por la presencia de grasas, pero esta CCK no acta directamente sobre los centros
vgales por va sangunea, sino que tambin acta en forma refleja (efecto
EXTRAESFITERIAO), acta localmente como secrecin paracrina a nivel de las terminaciones
nerviosas a nivel del duodeno, y aqu tambin suben fibras que llegan hasta los centros vagales, que
tienen neuronas con receptores de CCK, esta estimulan neuronas AC que generan esta
liberacin de oxido ntrico y VIP y se produce la relajacin del segmento.

OJO: la CCK cuando acta directamente sobre el esfnter produce contraccin. Pero si acta
indirectamente de forma refleja genera relajacin mediada por O y VIP.

CCK se estimula por dieta rica en grasas y protenas (que llegan al duodeno y estimulan su produccin )
Al fumar tambin se estimula las relajaciones transientes, debido a que la nicotina actua sobre
receptores nicotnicos en el nervio vago (en la sinapsis ganglionar), estimulado la va vagal produciendo
la relajacin del aparato esfinteriano distal

Ejemplo de kary:
Si vas a un asado, y te comes un costillar de cerdo entero. Al terminar el almuerzo, tienes la faringe y el
estomago distendido por la gran cantidad de alimentos que pasaron por ah, adems como el costillar
era de cerdito (eso es una exageracin pero es pa que se entienda) libero gran cantidad de CCK por la
presencia de grasas. Esto ocurre al mismo tiempo, por lo tanto el EEE y el EEI estn distendidos, o sea
relajados, y ocasiona un pequeo reflujo (eructo)

Hay 2 condiciones que permiten aumentar el nmero de estas relajaciones transitorias: la presencia de
comida en el estmago (mecanorreceptores que censan la distensin) y comidas ricas en grasas que
aumentan la liberacin de CCK.

El EEI es capaz de generar una presin (15 a 20 mm Hg) que es mucho ms baja que la presin que
genera el EES. Entonces el EEI es capaz de relajarse con la deglucin y frente a la distensin del
estmago y la liberacin de CCK.

Nota Circuito enterohepatico de las sales biliares se refiere a la recirculacin que establecen las sales
biliares entre el intestino y el hgado.

PREGUNTA 5
Circuito enteroheptico de las sales biliares.

141

CIRCUITO ENTEROHEPATICO DE SALES BILIARES:
En periodos de ayuno se acumula bilis en la vescula biliar, el esfnter de ODDI esta muy contrado, y
existe una pequea cantidad de bilis en intestino. Cuando comemos, entre muchas otras cosas, liberamos
tambin CCK, hormona que tiene dos mecanismos en relacin con la bilis.
- Relaja el esfnter de oddi
- Contrae la vesicula biliar
Por lo que las sales biliares pasan al intestino, actan aumenta la concentracin de sales en el intestino y
actan a nivel de las grasas, siendo reabsorbidas en su mayor parte en el ileon, luego llegan nuevamente
al hgado.
Tenemos 2 circuitos enterohepaticos por comida, por lo que hay 6-8 de circuitos diarios
dependiendo de la dieta que llevamos.
Tenemos compuertas mecnicas, como el esfnter, y compuertas qumicas como los transportadores.
LAS SALES BILIARES HUMAAS son distintas a la bilis de otros animales. Provienen del
colesterol, y gracias a la accin de enzimas en el hepatocito, este es transformado a sales biliares
primarias: ACIDO COLICO Y
QUENODEOXICOLICO. Estos acidos primarios,
son transformados en las sales biliares secundarias
por enzimas bacterianas INTESTINALES: El acido
colico transformado en acido DEOXICOLICO, y el
acido quenodeoxicolico, es transformado en acido
LITOCOLITO, Y 7-KETOLITOCOLICO.
Finalmente el acido 7-ketolitocolico, es
transformado en el acido biliar terciario ACIDO
URSODEOXICOLICO, pero nuevamente a nivel
del hgado (Este es importante porque hoy se obtiene
tambin por medicamentos).

Para aumentar la solubilidad los acidos
biliares se unen a aminocidos, glicina y
taurina.
*De esta forma, transformando el colesterol en
sales biliares, el organismo se deshace de una
gran parte de l.

En el sistema enterohepatico, la absorcin de
estos acidos biliares es diferente para cada uno:

El cido clico, en su mayor parte, cerca del 70%
es reabsorbido y va a recircular como cido clico propiamente tal y una pequea parte, un 30% a travs
de bacterias va a sufrir una deshidroxilacin para formar cidos biliares secundarios, bsicamente cido
deoxiclico y este entra a recircular (30 a un 50%) y el resto (0,2 grs) es eliminada diariamente. Nosotros

142

no eliminamos en las deposiciones cidos biliares primarios. En cuanto al cido quenodeoxiclico, este
recircula tambin como cido biliar primario pero una parte es transformada en cido litoclico y ste
tiene muy poca circulacin interheptica (20%) y la mayor parte del cido litoclico cuando sufre un
fenmeno de sulfatacin, es eliminado por las deposiciones.

Finalmente, el 1,5 litro de bilis que secretamos diaria, cumple las siguientes funciones:
a) va de excrecin de elementos que no pueden eliminarse por la orina (txicos, frmacos, hormonas)
b) va de excrecin de sustancias endgenas bilirrubina colesterol
c) absorcin de grasas
d) regulacin de la absorcin de agua a nivel del colon, si disminuye la absorcin de sales biliares al
colon, hay menor absorcin de agua a este nivel.

ota solo esto sala en transcri y clase

PREGUNTA 6
Acciones fisiolgicas de la Bilis.

143

El pncreas exocrino cumple funciones muy importantes, y para que deje de funcionar, se necesita una
perdida sobre el 90% del rgano.
La unidad funcional del pncreas es el acino pancretico, formado por las clulas acinares, cuboidales y
con vacuolas, clulas especializadas para la produccin de enzimas digestivas. En el centro del acino,
tenemos las clulas centroacinares relacionadas con la secrecin de agua y electrolitos.

Secrecin pancretica de agua y electrolitos es una de las secreciones ms alcalinas que hay, pH 9, y las
enzimas secretadas por las clulas acinares dependen directamente de esta secrecin.
Tenemos una secrecin ductal, la ms importante, de los conductos. Y una secrecin acinar, dependiente
de las clulas centoracinares

La primera secrecin es rica en sodio y cloruro, mientras que la secrecin cetroacinar es todo lo contrario.
Por lo que hoy se estima que la secrecin de las clulas centroacinares es la secrecin basal, no
estimulada, del pncreas.

El siguiente grafico se muestra las relaciones entre las concentraciones
de los electrolitos de las diferentes clulas. La primera es la secrecin
acinar, y si estimulamos la secrecin de agua y electrolitos por el
pncreas gracias a la secretina, se produce una aumento de la secrecin
pancrtica caracterizada por una disminucin de la concentracin de
cloro y un aumento de la concentracin de bicarbonato, mientras que el
sodio y el potasio se mantienen invariable.

El mecanismo por el cual se producen estos cambios es muy similar
al de la estimulacin de los colangiocitos. Habiendo menos secrecin
de cloruro, hay menos secrecin de agua, y con el tiempo va daando
la clula.

Secrecin de enzimas pancreticas.
El pncreas produce en grandes cantidades enzimas que son capaces
de actuar sobre todos nuestros componentes de la dieta. Podemos
ingerir protenas,
lpidos, hidratos
de carbono, etc.
Tenemos enzimas proteolticas, endopeptidasa y
exopeptidasas. Tambin tenemos enzimas que actan
sobre los lpidos, etc.
Estas enzimas se producen en cantidades
exageradamente superiores a los requeridos en la
digestin de una comida normal. Aproximadamente
secretamos 1000 veces mas lipasa que la que

PREGUNTA 7
Caractersticas de la secrecin pancretica: Mecanismo de regulacin.

144

realmente necesitamos para la digestin de una comida promedio. Tambin secretamos 100 veces mas
amilasa que la que necesitamos. Lo que significa que le pncreas tiene una gran reserva funcional, por lo
que para que le pncreas no pueda proveer su funcin se necesita un dao muy elevado y se determine
una insuficiencia pancretica

Por ser igual la estructura del pncreas a otros rganos, el pncreas podra ser perfectamente digerido por
sus enzimas, sin embargo existen mecanismos que lo protegen:
-Secrecin de enzimas en vacuolas, inactivacin de enzimas en las clulas, etc.
Pero a nivel intestinal, en relacin a las enzimas proteolticas, el tripsinogeno (tripsina con un grupo
peptdico que lo inactiva) se une a la enzima enteroquinasa, que le saca el pptido a esta hormona y se
activa en tripsina. Esta acta sobre el resto de enzimas proteolticas, activndolas para poder digerir el
resto de los nurientes; y luego se inactivan en el lumen intestinal.

Regulacin de la secrecin
Hay factores estimulantes e inhibidores, que juegan en un balance muy fino.
Secretina estimula la secrecin de agua y bicarbonato, mientras que CCK y Ach estimulan
fundamentalmente las clulas acinares y y la secrecin de enzimas.
Hay otros factores hormonales como el glucagn, SS , PYY, PP que inhiben la secrecin pancretica.
La suma de estos factores determina la secrecin neta del pncreas. Cuando comemos, la comida estimula
en un 60 70% la secrecin pancretica, con una secrecin max de CCK. Y luego de ser secretadas al
intestino, una vez que digieren la totalidad de los nutrientes, comienzan a disminuir su secrecin.

Existen en la secrecin pancretica 3 fases
-Fase ceflica: Por estimulacin de olor, sabores, etc, que
tambin depende del vago.
Sera un 25% de la secrecin pancretica total.
-Fase gstrica de poca importancia, mas relacionada con la
distencin del estomago por el bolo alimenticio y que tendra
relacin con reflejos gastropancreticos
-Fase intestinal, activada por la presencia de aa, ac grados en
el intestino, en relacin con la liberacin de secretina CCK, y
reflejos intestinales pancreticos.

En esta fase es importante comprender que cuando llegan ciertos estmulos al duodeno, se libera CCK que
estimula la secrecin pancretica de enzimas. Sin embargo, la estimulacin NO es directa sobre las
clulas acinares. La CCK es liberada localmente como una secrecin paracrina y las acciones de la CCK
no son directas, si no que son a travs de un mecanismo nervioso colinrgico. Y la liberacin de Ach en
estos receptores acinares produce la estimulacin directa del acino pancretico.
Los mecanismos ntimos de la regulacin de la secrecin pancretica son los siguientes:

Tenemos clulas intestinales comunes y corrientes, clulas productoras de CCK y clulas S:

Ese descubri que el HCl acta sobre clulas no identificadas, y estas clulas liberan un pptido M-SRP
(pptido liberador de la secretina de la Mucosa) y este pptido estimula a la clulas S.
Lo mismo ocurre con el estimulo de aa, ac grados y protenas, estos actan sobre clula no identificada
que libera pptido M-CCK.RP, que estimula directamente a la clula que libera CCK.

145

La CCK, por estimulacin local de neuronas colinrgicas, (con la secretina aun esta la duda), estimulan la
secrecin pancrtica enzimtica y secrecin pancretica alcalina, y en estas secreciones se libera un factor
hacia la secrecin P-CCKRP Y P-SRP, que actan sobre clulas que liberan estas hormonas. Por lo tanto
durante el proceso fisiolgico tenemos U DOBLE ESTIMULO, uno causado por los factores de
carcter mucoso y por los factores liberadores que estn en la secrecin pancretica misma.

La presencia de enzimas proteolticas en el lumen intestinal, regulan la secrecin pancretica, y hay muy
buenos indicios de que mientras las enzimas pancreticas encuentran en el lumen intestinal protenas y
nutrientes, tienen un sustrato sobre el cual actuar, pero cuando se acaban las protenas de la dieta,
entonces las enzimas proteolticas actan sobre los factores liberadores y los hidrolizan,
disminuyendo el factor y disminuyendo la secrecin pancretica.

* DATO: Revisar seminario MOTILIDAD Y VACIAMIETO GSTRICO (3 de la gua de
Fisiologa Digestiva)

En cuanto a la motilidad el estmago se divide en 1/3 proximal y 2/3 distales debido a las distintas
caractersticas de msculo liso.

Hay REB en los 2/3 distales y hay PE desde el antro terminal al ploro. En el 1/3 proximal hay
contracciones tnicas.

El estmago funcionalmente se divide en dos zonas bien definidas: la proximal (fondo y cuerpo proximal)
que acta como reservorio y la distal (cuerpo distal y antro) en donde se realiza la trituracin y la
mezcla de los slidos para convertirlos en el quimo gstrico.

La motilidad gstrica tiene tres funciones:
1) actuar como depsito de las grandes cantidades de alimentos injeridas en cada comida,
2) fragmentar el alimento en partculas pequeas y mezclarla con las secreciones gstricas y
3) vaciar el contenido gstrico al duodeno a una velocidad controlada.

PREGUNTA 8
Relacin entre actividad elctrica y motora a nivel del estmago y su rol en el vaciamiento gstrico.

146

Electrofisiologa del estmago:
En el cuerpo distal y antro hay dos tipos de actividad elctrica que son:

1. La onda lenta que es la despolarizacin parcial de la clula muscular la cual ocurre a intervalos
regulares (c/ 20 seg.). Es un fenmeno puramente elctrico y no produce contraccin.
2. La onda rpida la cual se acompaa de actividad muscular (dura 2-3 seg. y se acompaa de una onda
lenta). Funciona como marcapaso y se origina en un punto de la parte media de la curvatura mayor
propagndose circunferencial y longitudinalmente hacia el ploro. Cuando la onda lenta se acompaa de
onda rpida aparece una banda de contraccin circunferencial en la parte baja del cuerpo gstrico que se
propaga hacia el ploro es la llamada onda peristlsica.

Vaciamiento gstrico para lquidos
Este vaciamiento es funcin del gradiente de presin entre el estmago y el duodeno. Las ondas lentas
y sostenidas dan la presin basal del estmago, las ondas rpidas tiene poco efecto sobre la presin.
La deglucin y distensin producen una rpida relajacin de las paredes proximales del estmago
por inhibicin de las contracciones sostenidas. Esto constituye la relajacin receptiva que permite la
funcin de reservorio del estmago manteniendo una presin intra-gstrica baja. Esta relajacin est
mediada por mecanismos neurales y hormonales mediante neuronas vagales inhibitorias tipo NCNA
y dopaminrgicas con transmisores como dopamina, encefalinas e incluso la CCK.
El vaciamiento para lquidos lo controla el estmago proximal, el cambio en las contracciones lentas y
sostenidas en dicha zona lleva a cambio en el vaciamiento de lquidos. El vaciamiento aumenta en
relacin al aumento de la presin intra-gstrica.

Vaciamiento gstrico para slidos
Los slidos pasan al duodeno solo en forma licuada, las partculas son retenidas hasta tener un tamao
menor 2 mm. Esto ocurre en el estmago distal en donde se dan las fluctuaciones de la actividad elctrica
que determinan la frecuencia y la velocidad de las contracciones. La frecuencia normal es de 3-4
ciclos por
minuto, sin embargo un cambio de potencial ms rpido aparece con la accin de neurotransmisores.
Las contracciones del estmago distal son las ondas peristlticas que avanzan distalmente y aumentan de
amplitud y velocidad a medida que se propaga.
Despus de las comidas hay conjuntos rtmicos de estas ondas que conforman el patrn post-prandial que
tiene funcin propulsiva pero tambin de trituracin y mezcla de las partculas slidas. A medida que la
onda peristlsica se acerca al antro, este y el ploro se cierran. De esta forma gradualmente son reducidos
los slidos hasta conformar el quimogstrico. Tambin esta zona est controlada por mecanismos
hormonales y neurales siendo la gastrina la hormona ms importante puesto que aumenta la frecuencia
del marcapaso y facilita la generacin de potenciales de accin. Los mecanismos neurales de
control son vagales y simpticos.

Vaciamiento gstrico para slidos no digeribles
Los slidos que no se pueden reducir a partculas menores de 2 mm son eliminados del estmago
por un mecanismo consistente en una actividad electro-mecnica que tiene lugar en el peridico
interprandial comenzando en el estmago proximal y progresando hasta el intestino.
Este ciclo ocurre aproximadamente cada dos horas complejo motor migratorio (CMM). Se compone de
cuatro fases:

147

Fase I: Es un perodo de inactividad motora con espordicos potenciales de accin con duracin de
45-60 min.
Fase II: Contracciones peristlticas intermitentes que aumentan de frecuencia y amplitud por unos 30 a 45
minutos ms.
Fase III: De 5 a 15 minutos hay salvas de contracciones peristlticas que ocurren con cada potencial de
marcapaso ( unas 3 contracciones por minuto.) En el perodo interdigestivo, contrariamente a lo que
ocurre en el periodo prandial, el ploro permanece abierto, de forma que los slidos no digeridos son
barridos del estmago por el CMM.
Fase IV: Es un corto perodo de mezcla entre la intensa actividad electromecnica de la fase II, III y I.

Vaciamiento slido y lquido como visin de conjunto
Los lquidos se vacan segn un patrn exponencial simple tal que la tasa de vaciamiento en cualquier
momento es proporcional a la cantidad que queda en el estmago. Los slidos son evacuados con un
patrn lineal en el tiempo. En comidas mixtas se presentan dos patrones, uno para slidos y otro para
lquidos.

Los determinantes del vaciamiento de slidos y lquidos
a) Volumen: Afectan principalmente a los lquidos. El volumen evacuado al duodeno por unidad de
tiempo es directamente proporcional al que queda en el estmago. Es exponencial.

b) Composicin: Las soluciones calricamente inertes, las iso-osmolares, salen rpidamente. La acidez
retarda el vaciamiento gstrico mediante sensores de acidez presentes en el duodeno, que actan por
mecanismos neurales. El cido no se vierte en el duodeno a una velocidad superior a la que permite
su
neutralizacin por parte de las secreciones pancreticas y duodenales.

c) Lpidos: Los cidos grasos son potentes inhibidores del vaciamiento gstrico sus receptores parecen
estar localizados en el yeyuno proximal. La grasa no se vaca en el duodeno a una velocidad superior a la
que permite su emulsin por los cidos biliares y la lecitina biliar.

d) Aminocidos: Su efecto inhibidor est dado por la osmolaridad de la solucin comportndose como
osmtico. Es importante saber que el L-triptfano inhibe en relajacin con su concentracin condiciones
fisiolgicas.

e) Densidad de energa: A mayor densidad calrica por ml, menor el vaciamiento gstrico.

Interrelaciones
Las acciones neuronales y hormonales intervienen en forma compleja y coordinada para regular el
vaciamiento gstrico. En la prctica, el volumen, contenido en lpidos, densidad calrica de una
comida son los principales reguladores. Las secreciones gstricas y la salivar contribuyen al volumen
del
contenido gstrico. El volumen HCL es en s importante con los otros reguladores.
La postura es mejor cuando el sujeto est sentado o acostado sobre su lado derecho. En presencia de
reseccin gstrica o de gastro-entero-anastomosis el vaciamiento gstrico es mayor en la posicin erecta.

148

Interrelaciones antro-duodenales
Los carbohidratos en general y un contenido elevado de caloras influencian receptores neurales
muscarnicas, mediados por Ach en duodenos, causando aumento del tono pilrico y retardando el
vaciamiento gstrico. En el leon, lquidos y carbohidratos complejos en forma tarda tambin tienen
el mismo efecto. A esto se le llama freno ileal que est mediado por pptido YY. Lpidos, HCl y
glucosa son inhibitorios del vaciamiento gstrico por aumento del tono pilrico. Tanto lpidos como
glucosa actan aqu por mediacin de CCK. El stress causado por el fro acta igualmente, retardando
el vaciamiento gstrico. La llegada de HCl al duodeno motiva la aparicin del llamado reflejo pilrico
en el cual por va neural (colenrgica) se aumenta el tono pilrico y se inhibe el vaciamiento antral ,
siendo estas dos acciones bloqueables por atropina.
Por otro lado. El mismo mecanismo causa una notoria actividad duodenal, que barre el contenido hasta
regiones ms distales de intestino. Usualmente la respuesta pilrica es anterior a la duodenal para que
no se produzca reflujo al estmago. Las glndulas Brunner segregan mucus, bicarbonato y factor de
crecimiento epidrmico. Se inicia la inervacin mediada por sustancias P, VIP y pptido YY. La
secrecin de bicarbonato duodenal es de gran importancia para la proteccin de la mucosa siendo por
mecanismos neurales autonmicos donde la accin vagal es estimulante. La principal estimulacin
para la secrecin de bicarbonato duodenal es luminal, por HCl. Basolateralmente, las prostaglandinas,
la estimulacin vagal, el VIP y la neurotensina desempean tambin un papel estimulante.

DIGESTI: particin de los alimentos principalmente por enzimas
Hay dos grandes grupos de digestin: Digestin Luminal, es por las enzimas secretadas por las glndulas
salivales, estmago, pncreas. Digestin de Membrana que se hace por enzimas sintetizadas por clulas
epiteliales e insertadas en la membrana apical como componentes (dentro de la membrana de clulas
epiteliales).

Enzimas:
La importancia de las enzimas de membrana, se observa en que
cuando tenemos cualquier causa que dae la membrana misma se
pierden estas enzimas.
La digestin y absorcin de la mayora de los nutrientes ocurre en
el ID. En el Colon ocurre la degradacin de algunos contenidos
por bacterias, con una funcin importante en la absorcin de agua
y electrolitos.
Absorcin: el borde ciliado (brush border) es el sitio de accin de
algunas enzimas, es la barrera que deben atravesar los nutrientes
para llegar a la sangre y linfa.
Recordar que en la barrera mucosa son enzimas intrnsecas, parte
de la membrana.
Los procesos de transporte son:
Difusin pasiva que puede ser por poros, por espacio
intercelular, por sustancias liposolubles.

PREGUNTA 9
Mecanismos de digestin y absorcin de hidratos de carbono.

149

Difusin Facilitada
Transporte Activo (ATP)
Pinocitosis (sobre la membrana)

CARBOHIDRATOS: Se clasifican en:
Corresponden al 50% de las calora de la dieta, de estos el
Almidn es el ms importante, la mitad de lo que
consumimos es Almidn, luego Sacarosa 30%, Lactosa
6%, Maltosa 2%, resto: trehalosa, glucosa, fructosa,
sorbitol, celulosa, pectinas el resto.
Las fibras no se dijeren, dan volumen a las deposiciones.

Almidn: de alto PM, son dos polisacridos amilosa
(cadena lineal de glu unido por enlaces alfa 1,4;
disacrido maltosa) y amilopectina (igual a la amilasa
pero cada 20-30 glu tiene enlaces 1,6).
Glicgeno: parecido a ala amilo pectina pero tiene ms
enlaces 1,6
La digestin de los HC se inicia en la boca con la amilasa
salival y termina en el ID, con la amilasa pancretica, esta
es mucho ms importante por el tiempo de contacto con
HC. En general los pH ptimos son neutros (cido
destruye), por eso la amilasa salival funciona al principio pero al llegar al estmago y secretarse acido se
inactiva, el producto final de esto son hexosas (glu, fru, gal).
Estos productos se absorben mediante
dos grandes vas:
Fructosa: entra por un transportador
GLUT-5 en la membrana apical del
entericito y es por un transporte
facilitado (independiente de Na).
Fructosa: sale por la membrana
baso lateral por difusin facilitada por
GLUT-2 (tambin responsable de la
salida de Glu y Gal, o sea es un
transportador final comn).
Glu y Gal por el mismo
transportador SGLT-1, ste est
saciado a Na. 2 Na por cada Glu que se
ingresan a la clula
Se requiere la actividad de la bomba Na/K
Sale por GLUT-2

150

SGLT1: 2 Na a la clula y entra junto una molcula de Glu/Gal, que es facilitado por la Bomba de Na-
K (saca el sodio, dando la gradiente) Sale por el GLUT-2 y
La Fru por GLUT-5 y sale por GLUT-2.

Una visin global.
Esto se ven en clnica: cuando se tiene un defecto en el
transportador Glu/gal, se
observa una absorcin
normal de fructosa, pero
casi nada se absorbe de
glu, ya que estos
transportan a travs del
GLUT-5. En cambio en
la enfermedad celiaca
hay una prdida de los
enzimas de membrana
por una enfermedad auto
inmune se pierde la
absorcin de los dos
compuestos porque se pierde la enzima de membrana.

Algo que est bien de moda es el dficit de Lactasa,
llega la lactosa al intestino y por lo general se
degrada a glu y glu y se absorbe, esto mediado por la
lactasa. Lo que pasa, si uno no tiene lactasa esta
lactosa no se absorbe, llega al colon y las bacterias
del colon transforman esta Lactasa en CO
2
(provoca
la distensin del colon, molestias) y AG de cadena
corta (se degradan y dan mal olor) y provocan las
molestias asociadas a la intolerancia a la Lactosa. Su
prevalencia se va dando con el tiempo y es totalmente
dependiente de los factores genticos (asiticos con
gran prevalencia), ya que la lactasa con el tiempo va

151

perdiendo su accin, no se sabe porque ocurre, siendo muy poco prevalente en los europeos nrdicos, ac
l prevalencia es mas menos como un 50% y es por eso que han tenido tanto xito las leches sin lactosa,
por lo general antes cualquier problema de distensin en los consultorios aprox. el 80% de las Sra. dicen
que estn prendidas y tienen estos problemas, asumindose que es de la lactasa.

PROTEAS: La accin se inicia en el estmago con la pepsina. El pepsingeno es secretado por las
clulas principales y activado por pH cido (hace que pierda la unidad que bloque al pepsingeno y se
activa a pepsina). La pepsina es una endopeptidasa, especfica para enlaces peptdico entre aa aromticos,
que son los que ms activan las clulas G. Desnaturada sobre pH 5, por ello termina su accin al ingresar
al intestino.
En el intestino cuando llega el quimo estimula la liberacin de colecistoquinina que estimula al pncreas a
secretar enzimas y bicarbonato. Hay dos tipos de enzimas pancreticas: Endopeptidasas y Exopeptidasas.

Endopeptidasa, por lo general rompen los enlaces que estn dentro
del aa y no los que estn en las zonas terminales. Exopeptidasas
rompen y liberan los aa de las zonas ms distales.
A modo general, las enzimas que se secretan en el duodeno como
precursores inactivos, el primero que se activa dentro de esta
cadena es el Tripsingeno se activa por enterokinasa de membrana,
enzima del borde ciliado de los entericitos duodenales.
Estas enzimas (degradan protenas, el organismos las controlan)
van a inactivacin rpida en el intestino por autodigestin.
Primero se activa el tripsingeno, luego la Tripsina y sta es la que
activa a toda las dems enzimas.
La ventaja de esto es que dentro del pncreas, se controla a la
tripsina (que sta no se active), por lo que cuando se activa la
tripsina dentro del parnquima pancretico, empieza la autodigestin del pncreas.
* Los mecanismos de proteccin de la Tripsina son:
Inhibidores especficos de tripsina: bloquean la tripsina dentro del parnquima pancretico
Aislamiento de cimgenos en lisosomas: tripsina est bien resguardad en vesculas

152

Si se activara por cualquier causa, existe una autodegradacin de Sitio de tripsina que es inactivados
por tripsina misma (Arg en sitio 17). Por lo que una mutacin en este sitio especfico, la persona tiene una
mayor prevalencia de Pancreatitis: Activacin dentro del pncreas de tripsina (enzimas proteolticas),
donde ocurre una autodigestin del pncreas. Duele mucho y
provoca una inflamacin muy intensa en el organismo.
Absorcin de productos de la digestin de protenas: [lee el
esquema]
Como conclusin las enzimas que estn dentro de la clula juegan un rol importante en lo que es la
degradacin de los aa.
Como se sabe esto?: si uno coloca Dipptido en el lumen, se absorben mucho ms rpido que si uno
colocara lo pptidos solos, ya que hay muchos ms Carrier para los dipptido, siendo slo un 20% para
transportar los aa solos, por lo cual su absorcin es mucho ms lenta, comparado a los dipptido.

LPIDOS: en la dieta son compuestos orgnicos complejos siendo
los triglicridos (90-95%), Fosfolpidos, Esteroles (colesterol),
vitaminas liposolubles (ADEK) y algunas ceras no absorbibles. La
mayora de los lpidos en la dieta son absorbidos en los dos tercios
proximales del yeyuno. Aproximadamente 94% de los lpidos de la
dieta son absorbidos, o sea no absorbemos slo el 6 %, cuando
aumenta este porcentaje se habla de esteatorrea, que es demasiada
cantidad de lpidos en las deposiciones, que es sinnimo de mala
absorcin de lpidos.

Requisito para su absorcin, primero deben solubilizar lpidos en
medio acuoso formndose una Emulsin, que es la suspensin de
grasa en el agua, para que aumente el rea de contacto con las
enzimas lipolticas. Se inicia en la boca con la masticacin y los
movimientos gstricos (fenmenos mecnicos). Las gotas de grasa

PREGUNTA 10
Mecanismos de digestin y absorcin de grasas.

153

estn cubiertas por fosfolpidos, que en general son ingeridos en la comida (FL1:30 con TGC, adecuada
para cubrir). Las grasas se Emulsionan a 1 micrmetro de dimetro (ptimos para el paso del estmago al
duodeno), a su vez necesita enzimas para la degradacin de las grasas, provenientes de:
Lipasas de la comida
Lipasa Lingual
Lipasa Gstrica
Lipasa Pancretica

Esto es importante sobre todo en los recin nacidos, pues la leche materna tiene lipasas, en general la
lipasa de los recin nacidos es bien activa y la degradacin de los lpidos que vienen en la leche ocurre
por esta lipasa.
La hidrlisis de los lpidos comienza con la lipasa lingual en el estmago (glndulas de Von Ebner) y por
lipasa gstrica (que no es imprescindible). Estas lipasas actan en medio cido. La CCK disminuye la
motilidad gstrica (disminuye le vaciamiento gstrico), estimula la secrecin de lipasa pancretica,
contrae vescula (secrecin de bilis) y relaja Oddi, para que la bilis llegue desde el tracto biliar hacia el
duodeno. Por lo que el principal factor de estimulacin son lpidos
intraduodenales.

El concepto de Micella: tiene entre 30-100A de dimetro y
estn compuesto por las Sales Biliares, mono glicridos y
AG, a dems de un pequeo porcentaje de fosfolpidos y
colesterol. Estas sirven para atravesar la capa de agua no
agitada, tiene el externo polar y el interno apolar, por lo tanto permite
que sustancias apolares como los lpidos atraviesen barreras acuosas.

Lipasa: recordando los TGC es un glicerol unido a 3 AG. As
la lipasa separa en el sitio 1 y 3 dejando dos mono glicridos.
Esta posee un Cofactor: Colipasa, las sales biliares pueden
inactivar a la lipasa por lo que la colipasa bloquea el sitio que
bloquean las sales biliares. Es un cofactor, para que la lipasa
pueda activar, la degradacin lipdica. Es importante, ya que
cuando alguien tiene dficit de Colipasa la funcin de la lipasa
se disminuye notoriamente. Entonces el complejo funcional es
la lipasa junto a la colipasa que permite la unin a las micelas y
a la degradacin de los lpidos.

154

Tipos de AG: saturado (ms dainos, lineales), monoinsaturados (oleico, del aceite de oliva),
poliinsaturado (hacen que se vayan formando las distintas cadenas de carbono).
El glicerol puede pasar. El mono glicerol, ms los aa de cadena larga, son impermeables a las soluciones
acuosas por lo que tienen que formar las micelas junto con las sales biliares (circuito entero heptico).
Entra la micela al a clula, la va principal, es la de acilacin por mono glicridos que restituye lo que
son lo TGC, que se desarman en le lumen, pasan desarmados y entran a la clula y se vuelven a armar, se
forman los quilo micrones, junto a fosfolpidos y colesterol, ste es el que va por la va linftica hacia el
hgado.
Esto ocurre con los principales AG de cadena larga, que son los ms apolares y cuestan ms de pasar por
todos los componentes solubles.

Digestin de los TGC
Las ms importantes estn a nivel del
ID, siendo la Lipasa pancretica con
la Colipasa, que hacen la
degradacin de los TGC. Lo que no
se degrada llega al IG, que mediante
accin bacteriana lo elimina.

Destino metablico de TGC y AG en el TD:

AG de cadena corta, son muy poco polares por
lo que atraviesan fcilmente la barrera de agua
no agitada. Entonces por efecto de la Lipasa
gstrica se absorben en pequea cantidad lo
AG de cadena corta, que van por va sangunea
(solubles), al hgado.

Lo que
hace que
todo el
TGI, venas
(MS, MI,
porta),
llegan directamente al hgado.
El ID, los AG saturados de cadena larga, pasa lo mismo los de cadena
corta atraviesan fcilmente por va directa a la clula y se van por va

155

portal al hgado, en cambio los ms grandes necesitan juntarse con un mono glicrido, se reesterifiquen en
la clula intestinal, se formen los quilo micrones y van por la linfa a la circulacin perifrica (ducto
torcico).

AG tiene dos polos: apolar y polar. Si se tiene muchos forman las membranas que es por entropa la
manera ms econmica energtica de encontrarse, la otra manera es formando micelas.
Luego que se forman los quilo micrones que van por
va linftica hacia el tracto sanguneo, se van a la
hgado.
La lipasa acta sobre los TGC, en la zona 1 y 3,
dejando mono glicridos y los AG libres.

En pacientes que han comido muy poco o tiene
trauma abdominal, se puede reconocer los unas
lneas blancas que son los vasos linfticos
intestinales. El ducto torcico, condensa el flujo
linftico, llega arriba al lado de la subclavia, y en
accidentes o traumas, se puede romper le ducto
torcico y este contenido rico en lpidos va a dar a la
cavidad pleural: Quilo trax. Como se puede
detectar, ya que al puncionar se saca un lquido
blanquecino (rico en lpidos) si se encuentran altos los TGC, se habla de quilotorax. Si se duda de si se
trata o no de un quilo trax, se le da al paciente una cucharada de crema y eso hace que empiece a
aparecer el lquido blanco. El manejo del quilotorax, se hace con una dieta en AG de cadena mediana, ya
que como sabemos los AG de cadena larga se van por el torcico, por lo cual disminuye el flujo de linfa y
con eso permite que se selle la fstula.

Y volviendo al tema crtico, cual es la importancia de las grasas en la alimentacin actual, la gordura
tambin est relacionado con el manejo de la obesidad. Xenical: frmaco bloquea la lipasa pancretica,
provocando una esteatorrea, mala absorcin de lpidos y se van a excrecin, pero el problema es que estos
lpidos procesados por las bacterias provocan malo olor y pueden provocar diarreas. Bypass gstrico:
pueden provocar una mala absorcin. Difiere en las enzimas secretadas en el duodeno (enzimas
pancreticas), con el alimento, pues la digestin comienza hacia abajo.
VITAMIAS: Compuestos orgnicos que no pueden ser sintetizados por el organismo, son claves para le
metabolismo. Vitaminas A, D, E, K son liposolubles, se absorben con los lpidos y las otras son solubles
en agua.

156

BARRERA MUCOSA: (Seminario y manual)
Compuesta por: Mucina + Bicarbonato +
Epitelio superficial + fosfolpido +
microcirculacin de la mucosa

La barrera Mucosa es un conjunto de
factores tanto anatmicos como
funcionales, que permiten mantener un alto
gradiente de concentracin de H+ entre el
lumen y la capa de clulas de la mucosa
(pH 2 a pH 7).
Con esto se impide que el cido y la
pepsina daen la mucosa.

La barrera est formada por tres componentes:
1) Subepitelial: Microcirculacin de la mucosa: Aporta el
bicarbonato y los nutrientes que necesitan las clulas.
Sustancias como las prostaglandinas y el xido ntrico
intervienen favorablemente en la circulacin de la mucosa,
aumentando el flujo sanguneo.

2) Epitelial: Clulas de la mucosa: Estas clulas tienen
capacidad de reparar la mucosa. Ante un dao, el epitelio
lesionado se desprende de la lmina basal y sta queda
cubierta por restos celulares y mucus, protegiendo as a las
clulas subyacentes para que proliferen. Adems las clulas
en si son muy resistentes al cido, gracias a los fosfolpidos
de su membrana y a uniones intercelulares que restringen el
paso de los protones.

3) Preepitelial: Mucus, bicarbonato y superficie de fosfolpidos. El mucus, est formado por agua,
glicoprotenas y lpidos. Es secretado por dos tipos de clulas: las clulas superficiales epiteliales y las
clulas mucosas de las glndulas. El bicarbonato es formado por las clulas parietales, pero es secretado
hacia el lumen por medio de las clulas mucosas.

+ MECAISMOS PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA

1. Epitelio superficial,
Conformado por uniones estrechas, generando un epitelio tight que le confieren impermeabilidad al
agua, electrolitos como HCl.

PREGUNTA 11
Mecanismos protectores de la mucosa gstrica, factores que modifican su funcin..

157

2. Mucus
Mucoprotenas lubricante de la Mucosa. Es secretado por el epitelio superficial y las clulas mucosas
de la glndula (clulas intersticiales).
Consiste en una capa de gel viscoso, elstico, adherente y
transparente, que cubre toda la mucosa gastroduodenal,
compuesto principalmente por agua, glucoprotenas y lpidos.
Es un gel que atrapa la secrecin alcalina (bicarbonato) de la
secrecin de las clulas de superficie.
Protege de la accin del HCl (enlentece su retrodifusin) y
de la pepsina (enzima que acta bajo pH 5, que inicia la
digestin de las protenas).
Sirve de transporte a la secrecin gstrica de Bicarbonato,
creando a travs de ste un gradiente de pH a medida que los
H+ que retrodifunden son neutralizados en la capa de moco. Genera as un microclima para las clulas
mucosas gstrica, donde el pH en las cercanas de la mucosa es 7, mientras en el lumen el pH es de 1 2

Las clulas que estn ms a la superficie de la glndula gstrica son las que secretan mucina y
bicarbonato, funcionando como un gel protector formado por estos dos componentes, ms la clula y
fosfolpidos, que determinan la barrera mucosa.

Existen autores que dicen que hay distintos tipos de mucus (desde el lumen gstrico hacia las clulas
superficiales de la mucosa).
Mucus laxo
Mucus denso
Mucus adherido (aqu quedara atrapado el bicarbonato, generando el microclima).
Permite la autoproteccin del dao de la secrecin acida (igual que el bicarbonato)

3. Fosfolpidos (fosfolpidos superficiales activos= Dipalmitoil lecitina)
Restringe el paso de HCl, ya que hacen a la capa de mucus muy hidrofbica

4. HCO
3
-
(bicarbonato), su secrecin al lumen gstrico, acta como tampn neutralizando los protones
que retrodifunden en la capa de mucus. Viene de 3 partes: 1.- es secretado por las clulas superficiales de
la mucosa hacia el lumen gstrico; 2.- secretado por el lado basolateral de la clula parietal; 3.- en el
plasma. La existencia de Bicarbonato en estos 3 sectores permite la neutralizacin de H+ en los distintos
niveles.
Retrodifusin de los protones, es cuando el protn penetra en el interticio donde ser tamponado por
bicarbonato de la clula superficial, si pasa el intersticio y llega a la sangre ser tamponado por el
bicarbonato del plasma

5. Reproduccin celular.
Permite la restitucin de las clulas por renovacin celular o de clulas que han sido daadas. Cabe
destacar que el epitelio superficial o de revestimiento (que est formado por clulas secretoras de mucus y
de bicarbonato) se renuevan cada 3 7 das.

158

6. Circulacin (MBF)
Entrega los nutrientes, el bicarbonato, el oxigeno y las HGI que necesitan las clulas. Es esencial para el
funcionamiento de la barrera mucosa (si falla todos los mecanismos fallan). La buena irrigacin de la
mucosa gstrica estimula todos los factores de proteccin de la mucosa

Pacientes con estrs (hemorragia), producen una redistribucin del flujo sanguneo, disminuyendo el
MBF.

7. Prostaglandinas: son cidos grasos insaturados de cadena larga derivados del cido araquidnico,
procedente de fosfolpidos de la membrana plasmtica.
Su nombre se debe a que se encontr primeramente en el lquido seminal de la prstata.
Las ms abundantes del estmago son: PGE
2
, PGD
2
, PGF
2a
y PGI
2

Las Prostaglandinas tienen varios efectos sobre las clulas superficiales, que implica la estimulacin de
todos los mecanismos protectores de la mucosa gstrica:
E Estimulacin de la secrecin de mucina
E Estimulacin de la secrecin de bicarbonato
E Estimulacin de la secrecin de fosfolpidos
E Estimulacin de la vasodilatacin a nivel submucoso, aumento del flujo sanguneo, lo que permite
una reparacin de la clula
E Aumento de la migracin de las clulas de re-sustitucin hacia el lumen, favoreciendo la formacin
de clulas superficiales.
E Aumento de la proliferacin celular
E Media efecto de secretina
E Disminuyen la secrecin de HCl, debido a que se unen a receptores E2 en las clulas parietales, este
receptor esta acoplado a protena Gi.

Las enzimas relacionadas con la sntesis La de prostaglandinas son la
ciclooxigenasa 1 y 2.
La 1 es constitutiva y tiene una funcin fisiolgica. La PGE2 es la
ms importante a nivel digestivo, cumpliendo con esta funcin de
proteccin.

Misotrol: es una PGE2 que inicialmente se cre para proteger la
mucosa gstrica (para lo que est autorizada su venta), adems madura
el cuello uterino y favorece el aborto. El tomar prostaglandinas
sintticas se llama citoproteccin directa.
Cuando hay un estmulo inflamatorio se induce la COX-2 y las
prostaglandinas llevarn el sistema inmune a la zona que est daada, se activa mediadores de la
inflamacin.
Frmacos que bloquen la accin de las prostaglandinas estarn alterando la funcin de defensa que
determinan. Los anti inflamatorios, como la aspirina, bloquean esta accin inflamatoria de la
prostaglandina, tanto COX-1 como COX-2. Entonces, la prostaglandina dos tambin se ver afectada, y
el sistema digestivo no tendr mecanismos de defensa y as la mucosa queda susceptible al dao del
cido.

159

Actualmente estn saliendo frmacos que bloquean selectivamente la COX-2, para proteger la COX-1 y
no se afecte la mediacin de procesos fisiolgicos, como la capacidad de proteccin de la mucosa
gstrica.
Cabe destacar que existe la citoproteccin directa que se nombro anteriormente, y la citoproteccin
adaptativa. La citoproteccin adaptativa es cuando el estmago est sometido a la accin prolongada de
irritantes dbiles (por ejemplo tomar una copa de vino todos los das, comer aj todos los das o el
tratamiento crnico con frmacos como la cardioaspirina) y la mucosa gstrica reacciona con un aumento
de prostaglandinas (adaptativo).

+ FACTORES QUE MODIFICA LA FUCI DE LA BARRERA MUCOSA (protectores y
agresivos)

1.- Inflamacin: induce produccin de Prostaglandinas (aumenta la proteccin)
La inflamacin es el estimulo necesario para inducir a la enzima ciclooxigenasa 2 que sintetiza
prostaglandinas, estas prostaglandinas aumentan la proteccin en la barrera mucosa.
2.- Oxdo itrico:
Producido por las clulas endoteliales vasculares a partir de la L-arginina por la enzima NOSintasa,
- Aumentan el flujo sanguneo en la mucosa gstrica (mecanismo protector de la barrera mucosa).
- Disminuye el dao producido por etanol y por ET-1.
- Inhibe la adherencia de neutrofilos al endotelio de la microcirculacin gstrica.

3.- Frmacos anti-inflamatorios no esteroidales [AIES] (inhiben PROSTAGLADIAS)
Los anti-inflamatorios, como la aspirina, tienen 2 efectos: uno sistmico, en que se inhibe a las
ciclooxigenasas, disminuyendo as la sntesis de prostaglandinas, y un efecto local (ya que la aspirina es
cido acetil saliclico), es un cido dbil (Pk: 3,5) se encuentra no disociado a Ph luminal (1 2), por lo
que a medida que se disuelve en el estmago, va difundiendo a travs de la capa de mucus donde el Ph va
aumentando hacia la cercana de las clulas, como las clulas mucosas superficiales tienen un microclima
de Ph 7, el cido se hace hidrosolubre, no pudiendo salir de la clula. Dentro de la clula libera protones
con lo que daa de forma directa a las clulas de la mucosa gstrica.

AINES + NO: es suficiente para mantener el MBF
4.- HELICOBACTER PYLORI
Bacterias descritas por Barry Marshal y Robin
Warren, que causan la enfermedad por cido gstrico
siendo el factor ms importante para la generacin de
gastritis crnica y adems relacionada con cncer
gstrico (un factor importante de taza de mortalidad en
hombres, Chile tiene un 95% de hospitalizaciones de
cncer gstrico con H. pylori).
Estas bacterias son un bacilo gran negativo que tienen
flagelos. La H. pylori tienen la capacidad de vivir en
ambientes cidos, ya que tienen ciertos mecanismos
defensivos que lo permiten. Se caracterizan por tener
ureasa, enzima que le permite sintetizar amonio, que neutraliza el ambiente cido, como una capita de
amonio por lo que puede vivir en ambientes cidos; mucinasa, que destruye la mucina; y finalmente un
flagelo, que le permite resistir a los movimientos del estmago. Cuando esta bacteria prolifera, disminuye

160

la barrera de mucosa y por lo tanto permite que el cido dae las clulas gstricas, producindose
inflamaciones y lceras. Inflamaciones crnicas pueden determinar cncer gstrico.
La gracia de esto es que uno lo puede tratar con antibiticos.

5.- EFERMEDAD ULCERA PPTICA
- Sobrepasar la capacidad defensiva de la mucosa gstrica y duodenal bajo el efecto del acido y de
la pepsina y daan la mucosa
- Infeccin por H. pylori
- Tambin surge en contextos de hipergastrinemia, en que hay tumores no controlados secretores de
gastrina, lo que determina una hipersecrecin de cido.
- Efecto de alcohol
- Anti-inflamatorios no esteroidales, que bloquean las prostaglandinas, que regulan los mecanismos
protectores de la barrera mucosa.

IHIBIDORES DE LA BOMBA
Para inhibir la secrecin cida de la clula parietal, se puede
bloquear a 4 niveles:
E Receptor de Acetilcolina
E Receptor de Gastrina
E Receptor de Histamina
E Bomba de protones
1.- Bloquear ACh, se haca una vagotoma, pero sta
adems de disminuir la secrecin tena mltiples
consecuencias (se haca hace 20 aos).
2.- Bloqueadores selectivos de receptores de H2, como la
Famotidina y la Ranitidina. El problema es que producen
taquifilaxis, es decir funcionan bien al principio, los
primero 10 das, pero a largo plazo se mantiene la secrecin cida. (Ojo!, los anti-histamnicos bloquean
selectivamente los receptores de H1)

3.- El frmaco que se utiliza actualmente es bloquear la bomba de protones a travs de un frmaco
llamado OMEPRAZOL

Es importante que al dar un tratamiento con AINES por ejemplo debe darse de forma muy precisa, debido
a su efecto en disminuir la produccin de PG, disminuyendo la relacin entre factores protectores y
factores agresivos, por lo tanto se debera dar AINES junto con un bloqueador de bomba de protones o
con un bloqueador de H2.

Por ltimo no olvidar efecto protector, actualmente se publico en JAMA que pacientes con tratamiento
con bloqueadores de la bomba de protones aumentan el riesgo en un 30% de adquirir neumona, todo esto
porque se pierde el efecto protector que tiene la secrecin cida.

161

Se contesta lo mismo de la pregunta 3 y se agrega a continuacin lo que viene que es la secrecin de
pepsina y factor intrnseco

PEPSIA
- Se secreta como una pre-enzima pepsingeno, que en ambiente cido se transforma en pepsina y
que participa en la degradacin de protenas
- Transformacin a pepsina en pH bajo 5
- Luego la misma Pepsina estimula paso de pepsingeno a pepsina
- Inicia digestin de las protenas, pero no son indispensables para este proceso. El estmago
inicia la digestin de las protenas pero no es imprescindible si lo son las enzimas pancreticas para la
digestin de protenas.

FACTOR ITRSECO
- Muco protena secretado por las clulas parietales
- Se combina con Vitamina B 12 en el estmago
- Imprescindible para la absorcin de esta vitamina a nivel del ileon.
- Es indispensable ya que el estmago es el nico lugar en que se libera. Si no hay FI, no hay absorcin de
esta vitamina 12. La Vitamina B12 tiene 2 grandes funciones; para la sntesis de glbulos rojos y para la
sntesis de mielina. (Se produce anemia, se cae el pelo)

Bilirrubina

Pigmento que constituye un componente fisiolgico
normal, pero en ciertas condiciones se vuelve txico y
ataca el SNC (no ataca la corteza cerebral por lo que la
gente con alteracin de la bilirrubina presenta una
inteligencia relativamente normal), en los adultos puede
aumentar sin producir tanto dao, no as en los recin
nacidos. Se utiliza en el diagnostico de enfermedades
principalmente hepticas.

Origen de la bilirrubina

Esta se obtiene a partir del grupo HEM, que se libera desde:
- Globulos rojos: Viven alrededor de 120 das, al envejecer son llamados senescentes (presentan
alteraciones en su membrana), y al ser destruidos liberan su principal compuesto, la hemoglobina y a
partir de esta se obtiene el grupo HEM. Un 80% de la bilirrubina se obtiene de esta fuente.
- Citocromo P450 y mioglobina: tambin poseen grupo HEM.

PREGUNTA 12
Regulacin de la secrecin gstrica: Mecanismos hormonales, nerviosos y locales.

PREGUNTA 13
Metabolismo de la bilirrubina y amonio.

162

Formacin de bilirrubina

Los glbulos viejos son fagocitados por macrofagos del bazo, mdula sea e hgado (clulas de Kupffer),
donde son destruidos, liberando hemoglobina que sufre transformaciones liberando su grupo HEM. El
grupo HEM es transformado a biliverdina (de corta existencia) y esta es transformada en bilirrubina
indirecta (insoluble en agua), esta pasa al plasma, luego al hepatocito, donde es solubilizada y pasa a ser
un componente de la bilis (250-300 mg diarios).
En el hepatocito hay hemoxigenasa (enzima no-hemoglobina) que es capaz de transformar el grupo hem
de otros compuestos (por ejemplo del Citocromo P450) en bilirrubina.

Como esta bilirrubina no es soluble en agua (no conjugada) viaja en el plasma unida a albmina.

Proceso de la formacin de bilirrubina

- El grupo HEM es un anillo tetrapirrolico, que contiene fierro en su interior.
- La hemoxigenasa rompe este anillo, liberndose fierro, CO y producindose biliverdina
- Luego gracias a la enzima biliverdin-reductasa puede transformar esta molcula en bilirrubina (esta
enzima adems cumple otras funciones importantes, interviene en el metabolismo de la glucosa,
interviene en estrs oxidativo, en el crecimiento celular, en la apoptosis y en la regulacin de algunos
genes).
- Esta bilirrubina recin formada es insoluble en agua ya que presenta grupos polares, donde hay
hidrgenos que se ubican hacia el interior de la molcula dejando sus grupos polares a la periferia.
- La bilirrubina no conjugada pasa al plasma, donde viaja unida a la albmina, hasta el hepatocito,
donde puede ingresar por dos formas:
por difusin pasiva: pero es muy poca la que lo hace de esta forma.
por transportador: la mayora lo hace de esta forma. Se separa de la albumina e ingresa a la clula por
un transportador aninico OATP.
- Dentro del hepatocito hay glutation S transferasa que recibe el nombre de ligandina A, a la cual se une
la bilirrubina y es retenida al interior del citoplasma, impidiendo que vuelva al plasma, por la atraccin
que ejerce la albmina.
- Dentro de la clula la bilirrubina es solubilizada (conjugada) por la unin con cido glucurnico,
gracias a la glucuronil transferasa.
- Se puede formar bilirrubina mono o diglucurnido (1 o 2 molculas de ac. glucuronico).
- Esta bilirrubina conjugada puede:
Ir al plasma: por lo que presentamos concentraciones tanto de bilirrubina no conjugada (unida a
albumina) como conjugada.
Ser excretada al canalculo biliar: Es lo que ocurre principalmente. Es llevada al canaliculo biliar
gracias al transportador MRP2.

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Medicin de la bilirrubina en el plasma

- Bilirrubina directa: Reacciona con diazo-reactivo dando una coloracin prpura, que al medirse con el
espectro fotmetro y determina la cantidad de bilirrubina. Esta corresponde a la bilirrubina conjugada.
- Bilirrubina indirecta: Si adems se agrega un solvente orgnico (acelerador), como etanol se puede
medir la no conjugada.
La suma de ambas es la bilirrubina total.

Destino de la bilirrubina

El organismo tiende a deshacerse de este pigmento, para lo cual lo metaboliza.
La bilirrubina conjugada llega al intestino y tiene dos posibilidades:
- Perder los cidos glucurnicos por la beta-glucuronidasa (de tipo bacteriano) y vuelve a ser bilirrubina
no conjugada, es reabsorbida y vuelve al hgado, y se repite el ciclo. Ocurre en menor medida
- Llegar al colon y las enzimas bacterianas producen modificaciones en ella, produciendose
urobilinogeno y estercobilinogeno, otros cambios adicionales la trasnforman en urobilina y estercobilina.
El urobilinogeno, por accion de bacterias colonicas es reabsorbida, llega al hgado, luego al plasma y se
elimina por la orina (entre 0 y 4 mg por 24 horas de urobilinogeno urinario). La estercobilina es eliminada
por las deposiciones (entre 50-250 mg por 24 horas de estercobilina en las deposiciones.)

164

Amonio

El amonio es muy txico para el organismo y se puede presentar de dos formas, dependiendo del pH:
-NH3 (amoniaco, no ionizado): difusible, pasa fcilmente membranas
-NH4+(amonio, ionizado): necesita transportador para pasar de un compartimiento a otro.
En condiciones normales (pH fisiologico) la mayor parte est ionizado, pero hablaremos indistintamente
de amonio para los dos compuestos.

Formacin de amonio

- Las protenas son digeridas en oligopeptidos y aminocidos, como la glutamina y la mayor parte son
absorbidos, pero quedan algunas protenas en el lumen, adems de enzimas de secrecin pancreatica,
protenas proprovenientes de la descamacin del epitelio, etc. Estas llegan al colon donde las bacterias las
transforman en aa o amonio.

-Una cierta cantidad de urea que se forma en el hgado es secretada hacia el intestino, donde las bacterias
que tienen una ureasa que la transforman en amonio,

Entonces, desde el intestino pasan a la sangre portal el amonio y glutamina, los cuales entran al
hepatocito.
El amonio puede ser eliminado a nivel del hepatocito por su transformacin en urea, la cual llega al rin
y es excretado en la orina. Adems el rin produce amonio que llega al hgado para ser metabolizado o
tambin puede llegar a otros rganos que lo utilizan como sustrato, como el msculo, pulmones y cerebro.

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Metabolizacin del amonio

El hgado en condiciones normales elimina 100% del amonio (como urea o glutamina).

En el hgado hay:
- glutaminasa: transforma glutamina en glutamato y amonio.
- glutamina sintetasa: une glutamato y amonio formando glutamina.

Hay diferencias funcionales en las zonas del lobulillos:
- La zona I es rica en glutaminasa, por lo que forma gran cantidad de amonio que luego se transforma en
urea
- La zona III es rica en glutamina sintetasa, por lo que todo el amonio que no se alcanza a metabolizar en
la zona I, se transforma en glutamina.
Entonces llegan a la circulacin glutamina y urea, esta ltima luego es excretada a nivel de rin.

Efecto del amonio en el organismo

Los astrocitos necesitan del amonio para transformar el glutamato en glutamina, pero si hay un exceso de
amonio, se produce ms glutamina de la necesaria, esta puede entrar a la mitocondria, produciendo que
estas se inflen, inflndose a su vez los astrositos. Esto se denomina encefalopataportal en que se produce
edema cerebral que puede comprimir al bulbo y producir la muerte.

Si la funcin del hgado de metabolizar amonio, se ve interrumpida (por falta de sangre al hgado o
daos hepticos) este contina circulando por el organismo, produciendo muchos daos.

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Recordar que O tuvimos esta clase el 2010, la dejar igual, en caso de cualquier cosa.

La flora es individual es bacterias dominantes y subdominantes nose que quizo decir dado q no fui a
la clase pero estaba en la diapo

La Microflora Intestinal es Importante en:
Maduracin del sistema inmune
Desarrollo de morfologa intestinal normal
Mantencin de respuesta inflamatoria continuada y balanceada inmunolgicamente
Refuerza funcin de barrera de la mucosa intestinal
Previene adhesin de microrganismos patgenos y entrada de Alrgenos
Contribuye a los requerimientos corporales de ciertas vitaminas Biotina, Complejo B y Vit. B12
El uso de antibiticos, las enfermedades y el envejecimiento reducen su rol beneficioso

Bacterias Intestinales

Flora entrica
Bacterias nativas, adquiridas el primer ao de vida
Bacterias transitorias, ingeridas continuamente del ambientealimentos y bebidas.

Bacterias luminales
Esfago, estmago y duodeno
Escasas bacterias adherentes a la mucosa o en trnsito. < 10 3 bacterias por gramo de contenido
Acido, bilis y jugo pancretico, destruyen a la mayora de microbios ingeridos.
Actividad motora fsica propulsiva impide colonizacin estable del lmen.

Bacterias y los nmeros
EED < 10
3
bacterias
Yeyuno 10
4

Ileon terminal 10
7
Gram (-) aerobios algunos anaerobios obligados
Colon 10
12
anaerobios. (100.000 veces ms que el ileon)

ITESTIO SUPERIOR
Trnsito rpido, densidad bacteriana baja
Alto impacto en la funcin inmune
Interaccin bacterias / estructuras linfticas de la mucosa de intestino delgado.

COLO
Trnsito lento
Proliferan microorganismos
Fermentan sustratos disponibles de la dieta como secreciones endgenas

PREGUNTA 14
Caractersticas de la flora bacteriana colnica: rol fisiolgico..

167

ITESTIO ADULTO
300-500 diferentes especies de bacterias
50% No identificadas. No cultivables
30-40 son el 99% de la poblacin total
Anaerobios estrictos 100- 1000 > aerobios

GEEROS DOMIATES
Bacteroides
Bifidobacterium
Eubacterium
Clostridium
Lactobacilos
Fusobacterium
Varios cocos Gram (+) anaerobios
Menor nmero Enterococos y Enterobacteriaceae

Funcin de la motilidad del intestino delgado:
Mezcla del contenido con secrecin gstrica y enzimas
Circulacion de contenido intestinal para facilitar el contacto con mucosa
Propulsin de contenido intestinal

PREGUNTA 15
Motilidad del intestino delgado, variaciones entre los periodos de ayuno y post prandial, rol de los esfnteres.

168

En la normalidad las
clulas de caja mantienen
un REB de 3 a 12 ciclos
minuto. En condiciones
basales se catilla el
complejo motor migratorio
que describe ms adelante.

Mecanismo fisiolgico de la contraccin en el intestino (ver foto)

Nota : reflejo intestinal, el intestino se paraliza frente a una distensin en algn segmento. Esto es
importante en las obstrucciones.

CMM:
Se observa en ayuno y es generado por SNE
Cumple la funcin de house keeping o duea de casa, que barre el intestino moviendo los restos de los
alimentos.

169

1. REB sin contraccin
2. A los 20 minutos REB ms PE ocasional contraccin ocasional
3. A los 50 minutos cada uno de los REB se acompaa con PE contraccin mxima

Fase I: etapa en la cual no hay PE, hay solamente REB que siempre esta presente y no hay actividad
motora. En el ser humano, esta actividad dura alrededor de 20 minutos, donde no se tendr actividad
motora.

Fase II: etapa en la cual, en forma irregular aparecen PE y contracciones, en forma irregular. Es la fase
ms larga, y en periodo diurno dura alrededor de 50 minutos.

Fase III: cada una de las REB tiene PE y es una actividad perfectamente regulada. Dura alrededor de 10
minutos. (ES LA FASE MS CORTA)

170

Por qu se llama migratorio?
Porque esta actividad migra desde el antro hasta el ileon terminal. Se demora 80 minutos en alcanzar el
ileon. En pacientes en los que uno sospecha una enfermedad, la ausencia o presencia de la actividad me
va a indicar fundamentalmente si el SNE est funcionando correctamente. Hay enfermedades en que el
SNE se daa, se producen dilataciones en intestino y el contenido intestinal no avanza.

Esta actividad del CMM se altera o desaparece en condiciones donde se compromete el SNE. Una
enfermedad es la Pseudo Obstruccin Intestinal de carcter neuroptico.

La actividad del CMM se mantiene en forma indefinida mientras se mantengan las condiciones de
ayuno. Cuando una Fase III llegue al ileon, una nueva Fase III se iniciar en el antro. No es una cosa
100% de reloj. La fase III antral (no la intestinal) se relaciona con variaciones cclicas de la motilina en el
plasma.

Desaparece luego de la alimentacin, por un periodo que es proporcional a la carga calrica
ingerida. En general, la ingesta de alimentos interrumpe esta actividad. Los mecanismos involucrados en
la desaparicin del CMM son 2: la prdida de la actividad vagal (despus de una vagotoma se pierde este
efecto de la alimentacin) y la liberacin de otras hormonas. Si uno come y tiene una vagotoma, no se
detiene el CMM. En perros, se enfriaban los nervios vagos, con lo que se interrumpa la actividad vagal.

Rol de la motilina
Esta hormona, cuando uno mide esta actividad, se encuentra que relacionado con la Fase III del CMM en
el dudodeno, los niveles de esta hormona aumentan. Si se inyecta motilina se genera Fase III, y se pens
que la motilina era la hormona determinante de la Fase III.
Luego se vio que la motilina suba luego de que empezaba la Fase III, y se descart el rol de la motilina.
Slo tiene que ver con Fase III pero a nivel del antro, y no a nivel del intestino delgado.
Rol del CMM
Uno pensara que durante los periodos de ayuno, donde no hay alimento en el estmago o intestino, no
debiera haber actividad motora. Pero ya vimos que no era as.
Pacientes en los cuales, por alteracin de neuronas, no hay actividad cclica del CMM, se produce un
aumento de la poblacin bacteriana en el intestino delgado, donde normalmente la poblacin bacteriana es
baja.

Probablemente, esto se debe a que esta actividad toma todos los residuos alimentarios que no han sido
movilizados por la actividad propulsiva normal del intestino hacia el ileon, y van tomando fibras, restos
celulares, y los impulsan hacia el ileon, evitando que hayan restos alimentarios sobre los cuales puedan
alimentarse las bacterias. Tal vez el principal rol del CMM es mantener una cierta esterilidad del
intestino delgado. Esto lo hacen en relacin con otros dos mecanismos: la presencia de la vlvula
iliocecal y con la presencia del cido clorhdrico a nivel del estmago, todo lo que evita la
contaminacin del intestino delgado.

Esto ltimo es la funcin de los esfnteres, la esterilidad y separar compartimientos.

Captulo V

BIOEERGTICA Y
METABOLISMO

Agradecimientos a
Felipe Parra Ulloa

172
EXAME FCM II Captulo V: Bioenergtica y Metabolismo

ormalidad Biologica: es la tendencia o acercamiento de los organismos a un estado de equilibrio
dinmico, mediante ajustes de la actividad metablica a cambios del medio externo, es decir Homeostasis

El metabolismo intermediario es un conjunto de reacciones qumicas catalizadas y reguladas por
distintas enzimas, estas reacciones estn acopladas y poseen metabolitos en comn, proveen de energa
paras los procesos de reproduccin, crecimiento, diferenciacin y mantencin del estado estable del
organismo hasta llegar a un estado de mantencin, en el cual la entrada de materia y energa est
aproximadamente equilibrada con el trabajo celular, realizado y la termognesis.
Y debemos tener clara la diferencia con el metabolismo especializado; que son las reacciones
bioqumicas ntimas del interior de la clula, que depende del metabolismo intermedio.

La actividad del metabolismo intermedio se divide en:
a) La fase degradativa toma el nombre de Catabolismo, constituyendo un conjunto de estructuras
metablicas degradativas, oxidativas que producen energa qumica en forma de ATP, poder reductor y
precursores metablicos.
b) Por el contrario, la fase biosinttica denominada Anabolismo, constituye la fase de sntesis de
nuestras biomolculas a travs de procesos que requieren energa, poder reductor (a veces) y elementos
esenciales para las enzimas.

El catabolismo se acopla funcionalmente con el anabolismo, o sea, son 2 fases que giran por separado,
pero que estn acopladas desde el punto de vista funcional. El catabolismo, o combustin de los
combustibles metablicos genera algunos elementos que no pueden ser procesados ms all por nuestras
clulas y se eliminan (CO2, Agua, Urea, etc), pero lo importante es que se genera energa qumica, poder
reductor (en la forma de estos nucletidos reducidos), y precursores. El ATP produce, en general, las
funciones celulares (no olvidemos el trabajo elctrico, el trabajo contrctil, el trabajo de transporte contra
gradiente, pero lo que nos interesa en este caso, es el trabajo qumico o biosinttico, es decir, estos
elementos producidos por el organismo(poder reductor, ATP) ms los elementos suministrados por la
dieta, los llamados precursores esenciales, y que nuestro organismo no puede fabricar a velocidades
fisiolgicas, permite a la clula fabricar sus biomolculas para realizar las funciones que le competen, de
tal manera que el catabolismo oxidativo y el anabolismo son 2 fases metablicas que funcionalmente estn
acopladas.
BIOENERGTICA Y METABOLISMO
PREGUNTA 1
El metabolismo intermediario y sus fases (caractersticas y acoplamiento funcional). Caractersticas de las vas metablicas.
Concepto de normalidad biolgica.

173

Caractersticas del metabolismo intermediario

Estrategias que optimizan el funcionamiento
Anfibolismo en un sentido y otro
Anaplerosis: vas accesorias
Metabolitos centrales
Metabolitos Reutilizacin

Optimizan su regulacin
Control de la actividad o concentracin de las enzimas
Vas en cascada con la posibilidad de amplificacin de seales,
Reversibilidad indirecta de vas opuestas,
Sistemas multienzimaticos organizados
Compartimentalizacin de procesos

Conceptos Claves: Anfibolismo y Anaplerosis
Tipos de Vas: Conformacin:metabolitos centrales; de reutilizacin
Estructura: lineales, cclicas, ramificadas (central), en cascada (amplificacin)
Reversibilidad
Regulacon Metablica: Concentracin y Actividad
Sistemas Enzimticos: Polienzimticos (en mb); Multienzimticos y Vas opuestas en compartimentos
(ejemplo glicolisis pericentral y sntesis de novo de glucosa periportal)

Catabolismo En un aumento NADH/NAD Enzimas involucradas cataliza
Glucolisis Disminucin por accin de
masas
Gliceraldehdo 3p-dh Gliceraldehdo 3p a 1,3
bip-glicerato
Ciclo de Krebs Reacciones catalizadas por las
deshidrogenasas isocitrica,
alfacetroglutarica y mlica son
inhibidas por accion de masa,
Adems el NADH inhibe
alostericamente a la
deshidrogenasa piruvica y la
citrato sintasa.
Dh isocitrica,
alfacetoglutrica y
mlica

Citrato sintasa (alost.)

Cadena
respiratoria
Reoxida el NADH pero hasta
cierto punto, puede no dar abasto

B oxidacin Disminuida por accin de masa Acil coa dh
b-hidroxiacil coa dh
Ruptura tioltica del b-
cetocido para llegar
hasta acetil-coa y acil-
coa

Desaminacin
Fraccin mitocondrial genera
NADH, se ve inhibida
glutamato
deshidrogenasa
De glutamato a a-
cetoglutarado y amonio
PREGUNTA 2
Participacin de la relacin [NADH]/[NAD ] intracelular en la regulacin de las dos fases del metabolismo intermediario.

174

Anabolismo En un Aumento NADH/NAD Enzima Involucrada cataliza
GNG Porque es un proceso reductivo
se ve favorecido. Se requieren 2
gliceraldehido-3-P por glucosa
Gliceraldehdo 3p-dh 1,3 bip-glicerato a
Gliceraldehdo 3p
Biosntesis de
TAG
Solo paso previo glicerol 3p dh Formacin glicerol p
Aminacin Fraccin citoslica se favorece Glutamato dh Formacin glutamato
Cuerpos
cetnicos
Predominio de 2do cuerpo
hidroxibutirato por sobre
acetoacetona
3-hidroxibutirato dh Reduce acetoacetato a 3-
hidroxibutirato
Tambien se puede agregar ejemplo del alcohol. (Cuidado en el caso del coma etlico, donde se ve
un aumento de ADH/AD, sin embargo la GG no se hace efectiva, si bien se favorece la
enzima all mencionada)

La glicemia es la [] de glucosa en la sangre , la cual debe mantenerse en
ciertos lmites estrechos. Lo normal es que se encuentre bajo 100 mg/dl
(1g/L).
La glucosa ingresa al organismo contragradiente por lo que no es un proceso
espontaneo y se encuentra acoplado al transporte de Na+, el cual si tiene un
gradiente. Fructosa entra por GLUT-5 de la membrana apical del enterocito
por transporte facilitado (independiente de sodio). Glucosa y Galactosa
entran por el mismo transportador SGLT-1, que es cotransportador de Na,( 2 sodios por cada glucosa se
ingresan a la clula), por lo que se requiere actividad de bomba Na/K. Glucosa , Galactosa y Fructosa
salen a la sangre por GLUT-2.

El ingreso de la glucosa a los tejidos; musc. Esqueltico, musc.Cardiaco y Tejido adiposo, y consiguiente
normalizacin de la glicemia, depende de la induccin del transportador GLUT-4 por la Insulina, una
hormona hipoglicemiante.

El estimulo para secretar insulina es el alza de la glicemia la cual es detectada en clulas beta-
pancreticas principalmente, y en el hepatocito. Estas tienen 2 caractersticas exclusivas:
- GLUT-2
- Glucoquinasa
GlucosaGLUT-2 (independiente de Ins)GlucoquinasaG-6-PATPcanal de K+ sensible a pf
(sulfaminureas) despolarizacin Ca+2Secrecin Ins.
La glucoquinasa en el hgado favorece la glucgenogenesis y en las clulas beta-pancreticas fsforila la
glucosa a g-6-p , siendo el sensor de glicemia en esta celula.
La Glucoquinasa puede sensar porque:
o Sus sustratos es solo glucosa
o Tiene menor afinidad que la hexoquinasa, por lo que se satura a mayores concentraciones
PREGUNTA 3
Regulacin de la glicemia y del metabolismo de los carbohidratos.

175

o Aumenta directamente su expresin con Ins. La hexoquinasa es inhibida alostricamente por g-6-p, por
lo que en hiperglicemia hexoquinasa se satura y se inhibe primero mientras que glucoquinasa aumenta
directamente su expresin.
Gracias a estas caractersticas, la Glucoquinasa es la enz encargada de producir g-6-p y regular la
glicemia llevndola a valores fisiolgicos.

:. La Ins regula la Glicemia mediante:
1. Estimula expresin de GLUT-4
2. Estimula la Glucoquinasa
3. Modificando el metabolismo del Glucgeno por desfosforilacin estimulando la
Glucogenogenesis.
4. Inhibe la GNG principalmente a travs de desfosforilacin de la TAMDEM.
En caso de hipoglicemia, como el ayuno nocturno, la glicemia se mantiene constante gracias al Glucagn.
Cuando la relacin Isn/gluc disminuye se regula el metabolismo heptico y renal del Glucgeno.

El Glucagn acta:
Glucagn receptor- Gs-adenilato ciclasa AMPcPKAcascada de fosforilacin
:. El Glucagn regula la glicemia mediante:
1. Hipoglicemia temprana: estimulacin de Glucogenolisis heptica mediantes fosforilacin de GS
(off), FQ(on) ,GF (on) y g-6-fosfatasa (on).
2. Hipoglicemia Prolongada (+12 hr) : estimulacin de la GNG mediante fosforilacin de la
TAMDEM, y consiguiente estimulacin de la F-1,6-bPasa.

Tamdem: FFQ-2 (f-2,6-P2) y F-2,3-P2asa (f-6-p)

El metabolismo de los carbohidratos es un mecanismo que acopla la gluclisis, ciclo de Krebs, cadena
respiratoria y fosforilacin oxidativa.
Etapa Enzima Alosterica Qumica
Reversible
Otras
+ -
Gluclisis: Proceso
citoplasmtico de
rendimiento neto
de 2 ATP en
condiciones
anaerbicas. Es un
proceso que
presenta tres sitios
de regulacin enz.
1. Glucoquinasa: - Insulina

-Glucosa
intracelular.

2. FFQ- I: Fructosa
2,6 biP
AMP
H+
Citrato
ATP
Insulina
(expresin)
3. Piruvato quinasa: Ins/gluc en
hgado.
Insulina
(concentracin
El acoplamiento
entre la gluclisis y
4.Piruvato
deshidrogenasa:
AMP
NAD
Intermedi
arios del
Ins/gluc

176

el ciclo de Krebs
que aporta el
AcetilCoa,
necesario para el
inicio del ciclo.

Complejo
(descarboxilasa,
transacetilasa,
deshidrogenasa).
Cofactores:
Pirofosfato de tiamina
NAD+ FAD
Coenzima-A Lipoato
Calcio
CoA
ck
NADH
AcetilCo
A
ATP
cidos
grasos

Ciclo de Krebs:
Su funcin es sacar
el mayor provecho
aerbico del
AcetilCoa.)Los
productos de una
vuelta del CK son:
3 NADH (9 ATP)
1 FADH (2 ATP)

1 GTP (1 ATP)
1 ciclo de Krebs
genera 12 ATP
Esta etapa, la regulacin afectar la velocidad con la que se realiza el ciclo.
Velocidad del ciclo de Krebs: Dada principalmente por tres factores:
Citrato sintasa

ADP NADH

Succinil-CoA
Citrato
ATP
Disponibilidad
de sustratos
(AcetilCoA y
oxaloacetato).
Baja cantidad
de energa.
Acumulacin
de
equivalentes
reducidos
(ADH/AD
elevada).
Deshidrogenasa
isoctrica
ADP
Calcio
ATP
deshidrogenasa a-
cetoglutrica

deshidrogenasa mlica
Fosforilacin
oxidativa: tienen
como funcin
transferir los
equivalentes
reducidos hacia el
oxgeno, que
actuara como
ltimo aceptor.
Esto genera
diferencia de
potencial elctrico
y una gradiente de
H+.
ATPsintetasa Actividad de transportadores de sustratos.
Translocador ATP/ADP y H+/H2PO2
citocromo oxidasa:
Existen 3 mecanismos
de translocamiento de
H+ hacia el
intermembrana (porque
tanto complejo I y II
usan la ubiquinona):
- Ubiquinona.
-Citocromo C reductasa.
- Citocromo oxidasa.
La cit. oxidasa participa
en el ltimo paso,
movilizando slo 2 H+.
Adems, la cit. oxidasa
pasa sus e- (con los que
moviliza los H+) al O2,
generando O2 reducido,
que se combinar con
H+ del intermembrana
para generar H2O.
Alosterico: La citocromo oxidasa, recibe regulacin por
ATP oADP en su subunidad IV (segn el potencial de
fosforilacin).
ATP (-)
ADP (+) (ADP desplaza al ATP)
Hormonas tiroideas: Actan en la subunidad Va, tambin
desplazando al ATP, por activacin no alostrica (3,5T2
es ms activante que T3 el dato ms importante jojo).
Fuerza protn motriz
Disponibilidad de O2: Slo en condiciones de hipoxia
extrema.
Desacoplantes: disipan el gradiente H+, desacoplando el
transporte de e- y la sntesis de atp. No hay gradiente no
hay sntesis de atp. El flujo de e- aumenta su velosidad
aumentando el consumo de O2.

177

La normalidad biolgica es la tendencia o acercamiento de los organismos a un estado de equilibrio
dinmico, mediante ajustes de la actividad metablica a cambios del medio externo, es decir
Homeostasis

Ingesta o ausencia de alimentos varia glicemia[insulina]/[glucagn]:
gluclisis-gluconeogenesis
glucogenogenesis-glucogenolisis
liplisis-lipogenesis
colesterogenesis y cetogenesis

HIPERGLICEMIA [insulina]/[glucagon] accin FOSFOPROTEIA FOSFATASA:

1. expresin de GLUT-4 en msc. esqueltico, cardiaco y adiposo

2. Desfosforilacin TADEM on FFQ-2 [fructosa2,6,bisfosfato] (+) FFQ-1 y (-)
Fructosa1,6bisfosfatasa(+) glicolisis y (-) GNG

3. (On) Piruvato kinasa y Piruvato DH (+) glicolisis

4. Desfosforilacin:
GF (off) (-) glucogenolisis
GS (on) (+) glucogenogenesis.

5. Desfosforilacin:
TAG-lipasa(off)(-) liplisis (-) se inhibe la cetogenesis
acetil-CoA carboxilasa(on) malonil-CoA (+) lipogenesis (-) liplisis (- CAT-I)
diacilglicerol aciltransferasa (on) esterifica el tercer c. Graso de los TAG.

6. Desfosforilacin:
HMG-CoA reductasa (on)(+)el paso de HMGCoA-mevalonato(+) colesterogenesis.

HIPOGLICEMIA [insulina]/[glucagon] accin PKA:

1. Fosforilacion TADEM(on) Fructosa2,6bisfosfatasa [fructosa-6-P](+)
Fructosa1,6bisfofatasa y deja de estimularse la FFQ-1(-) glucolisis y (+)GNG

2. (+) carboxilasa piruvica x acetil-CoA (paso de Piruvato a oxalacetato) y (+) PEP
carboxiquinasa (+) GNG.

PREGUNTA 4
Participacin de la relacin sangunea [Insulina]/[Glucagn] en la regulacin de la normalidad biolgica.

178

3. Fosforilacion
FQ(on) que fosforila GF (+) glucogenolisis
GS (off) (-) glucogenogenesis.
4. Fosforilacion
TAG-lipasa (on) (+) liplisis (+) cetogenesis
acetil-CoA carboxilasa (off) (-) lipogenesis

5. Fosforilacion de HMG-CoA reductasa (off) (-) colesterogenesis.

La fosforilacin y Desfosforilacin junto con metabolitos que inhiben la direccin de las vas contrario,
contribuyen a la direccionalidad de las reaccines, de tal forma que no se produzcan ciclos ftiles.

La relacin Ins/Gluc producir variacin en el metabolismo lipidico a nivel de sus 4 acciones y permiten
un manejo concertado sus consecuencias.

Ins/Gluc (hiperglicemia) (+) LIPOGENESIS (citoplasma) y COLESTEROGENESIS (citop y
mitoc.)

Insulina: estimula sntesis heptica de ac.grasos y su esterificacin con glicerol, y en el tejido adiposo
favorece la sntesis de TAG.

Acciones pro-Lipogenicas de la Ins:
Biosntesis Ac.Grasos (Principalmente Hepatica)
1. Estimula Piruvato quinasa (exclusivamente Hepatica) (+) glicolisis
2. Estimula Piruvato DH (+) formacin e incorporacin de Acetil-CoA a la mitocondria.
3. Estimula la trasformacin de Acetil-CoA en Citrato, el cual sale por acumulacin en la mitocondria
, y (+) alostricamente a la Acetil-CoA Carboxilasa, para luego ser nuevamente transformado en
Acetil-CoA, reactante de la misma Enz.
4. Desfosforilacin de la Acetil-CoA Carboxilasa (on polimerizacin) el producto de la enz:
Malonil-CoA es (-) alostrico de la CAT-I
5. Estimula la via de las pentosas por consumo de NADPH.

Biosintesis de TAG (Higado y adipocito)
6. Estimula GLUT-4 en tejido adiposo favorece glicolisis para la sntesis de glicerol-3-p.
7. Estimula acil-tranferasas 2 y 3
Esterificacin en el adiposito se hace con los ac.grasos que entran gracias a la lipoprotena lipasa de mb
provenientes de lipoprotenas como VLDL o Quilomicrones

PREGUNTA 5
Participacin de la relacin sangunea [Insulina]/[Glucagn] en la regulacin del metabolismo lipdico.

179

Colesterogenesis:
8. Desfosforila HMG-CoA reductasa (on)

Ins/Gluc (hipoglicemia)(+) LIPOLISIS Y CETOGENESIS.

Glucagn y Epinefrina: favorecen la hidrlisis de los TAG en adipocito y hgado, estimula beta-
oxidacin en el hepatocito y en caso de estrs en el musculo, y estimula la Cetognesis (hp)

Acciones lipolticas de Glucagn:

Hidrlisis de TAG
1. Fosforila TAG-lipasa (on)

Beta-oxidacin
2. Fosforilacin de acetil- CoA carboxilasa (off) y la consiguiente baja de malonil-CoA, y por la
disponibilidad de Ac.grasos.

Cetognesis
3. Movilizacin de ac.grasos al hgado beta-oxidacin CK no da avasto acumulacin Acetil-
CoA mitocondria formacin de cetoacidos.

Colesterogenesis
4. Fosforilacin de HMG-CoA reductasa heptica (off)

La Cadena Respiratoria (CR) es el tercer componente del eje metablico, formado por Gliclisis (G),
Ciclo de Krebs (CK), CR, Fosforilacin Oxidativa (FOX).
La G se acopla a CK y la CR para la combustin completa de glucosa en aerobiosis, produciendo ATP.
Adems, de estos procesos oxidativos (G y CK) se liberan equivalentes reductores va NADH y FADH2
que posteriormente ingresarn a la CR para reoxidarse y a la vez reducir el O2 a H2O, adems con el flujo
de electrones () se sintetiza ATP. Por lo tanto funcionalmente se describe que en el metabolismo
intermediario el catabolismo oxidativo aporta a la CR y sta reoxida los equivalentes liberando H2O,
produciendo el flujo de que permite la sntesis de ATP para realizar trabajo celular.
La CR est compuesta por 4 complejos:
I - NAD deshidrogenada
II - DH succnica
III - Ubiquinona cit-c oxidoreductasa
IV - Citocromo c oxidasa

Estos complejos estn formados por componentes no-proteicos; NAD+, FAD, coenzima Q o
Ubiquinona. Y por componentes proteicos; Centros de Hierro Azufre y Citocromos.
PREGUNTA 6
Respiracin mitocondrial y termognesis. Regulacin e interrelacin de ambos procesos.

180

Los componentes no proteicos transportan y protones (p+), por ejemplo en NAD su carbono recibe un
p+ y 2 que quedan unidos a la molcula y un p+ que queda en disolucin.

SH2 + NAD+ S + NADH + H+

FAD y coenzima Q (que es un transportador interno de la cadena respiratoria, es decir, no cruza
completamente la membrana interna de la mitocondria, ver figura Pg.19) transportan 2 y 2 p+.
Los proteicos transportan slo . Ver reacciones de complejos en la Pg. 18.

El flujo de y p+ por estos complejos se puede inhibir con la accin de frmacos, complejo I se inhibe
con barbitricos, rotenona, amital y seconal. Al inhibir este complejo an queda la entrada por el
complejo II que se inhibe con malonato y oxaloacetato. Por lo tanto al inhibir cualquiera de estos dos
complejos se produce la falta parcial de O2.

Si inhibo el complejo III con antimicinaA o el complejo IV con aC, CO, a3 (y tb el ATP como
regulador alostrico que se ver ms adelante) se produce la falta total de O2 por la producin de radical
superxido, volvindose citotxica la CR.
La relacin ADP/O, nos dice cunto ATP se genera por cada O2 que se reduce a H2O. La produccin de
ATP desde ADP+Pi consume 52 kJ/Mol.
Para NADH la relacin ADP/O=3 y para FADH2 la relacin ADP/O=2 (recordar las lanzaderas que
ingresan estos equivalentes desde el citoplama a la matriz mitocondrial cuando se producen por
gliclisis).
La energa que sobra de las reacciones se libera como calor (ver rx en la Pg.19)

El movimiento de los protones a travs de la mb int, desde la matriz mitocondrial al espacio
intermembrana, produce que al interior de la mb interna hayan cargas negativas y por fuera de sta cargas
positivas, lo que genera una diferencia de potencial elctrico, a su vez este movimiento de protones deja
la matriz con pH alcalino y el espacio intermembrana con pH cido, esto genera la diferencia de potencial
qumico. Los sitios por donde se traslocan los protones son, complejo I y III que sacan 4H+ y el complejo
IV 2H+. como la mb es impermeable a los H+ stos no reingresan y comienzan a acumularse en el esp
intermb. generando la diferencia de potencial electroqumico, que equivale al potencial qumico ms
potencial elctrico.

Este potencial electroqumico es utilizado por el complejo V ATP sintasa que genera la fuerza protn
motriz, necesaria para unir el Pi al ADP y formar ATP. Por cada 4H+ que salen al EI se forma 1
molcula de ATP en el complejo V. este complejo est formado por subunidades (sale todo en el libro
pg. 20) lo ms importante es que la unidad hidrofbica atraviesa la mb y forma un canal de protones por
donde reingresan stos. La otra subunidad se asoma a la matriz y presenta la actividad sintasa catalizando
la rx de sntesis de ATP. La terora del acoplamiento quimiosmtico de Mitchell explica la translocacin
de H+ acoplada al transporte de por la cadena, al pasar 3H+ por el canal se protonan las protenas de
ste y gira, al ir girando cambia la disposicin con que cada una de las 3 subunidades BETA (cataltica)
del nudo se une al ATP y con ello se describen 3 posibles conformaciones; T, L y O.

La subunidad beta en L permite atrapar Laxamente ADP y Pi, con otro giro se pasa a T que convierte el
ADP y Pi en ATP al cual une con gran afinidad Tensamente, as lo mantiene y no lo suelta hasta que gira
el tallo (gamma) pasando a O (Open) para liberar ATP.

181

El otro protn ingresa por el transportador fosfato manteniendo al H2PO4- neutralizado, para que luego
aporte el Pi que se unir a la beta (segn la conformacin) y el ATP que forme saldr al EI por un
translocador ADP/ATP para ser usado en trabajo celular. (sugiero que vean la figura de la pag 20 donde
se muestra cmo ocurre)
La regulacin de la FOX puede ser a nivel de la actividad del transportador de Pi y a nivel del
translocador, que permiten ms que nada una regulacin en la velocidad del proceso, y la otra regulacin
(la ms importante) es a nivel de la citocromo c oxidasa.

Esta se regula por:
1) disponibilidad de O2
2) fuerza protn motriz
3) potencial de fosforilacin PF= ATP/ ADP x Pi ATP es INHIBIDOR alostrico de citocromo
oxidasa y ADP es ACTIVADOR pues desplaza al ATP.
4) Hormonas tirodeas que se unen a Va as produce cambio alostrico de subIV la cual suelta al
ATP, por lo tanto tb. son ACTIVADORAS. (ver grfico pg 22)

*** Las regulaciones 1 y 2 slo toman importancia en condiciones extremas, pues son ctes en situaciones
fisiolgicas, por lo que la 3 es la regulacin ms importante!

El desacoplamiento de la FOX es por compuestos lipoflicos y tb con carga negativa, estos disminuyen la
gradiente que existe entre la matriz y EI. Ejemplo desacoplante, 2,4 Dinitrofenol protena desacoplante
UCP y valicomicina. Al bajar la gradiente tambin baja o se anula la sntesis de ATP por la falta de fuerza
p+ motriz, pero sigue el flujo de , por lo tanto al desacoplar la sntesis de ATP la velocidad del transporte
de aumenta su veloc mxima y el consumo de O2 tb. Por lo tanto la mitocondria desacoplada tiene
mayor consumo de O2 y la energa que sobra se libera como calor. Esta es la base de la termognesis.

La termognesis se induce por alimentacin, por actividad muscular, por el fro, por hormonas, infeccin,
etc.
La exposicin por varios das al fro aumenta el contenido de UCP-1 esto porque a medida que pasan los
das en exposicin al fro se produce la aclimatacin, disminuyendo el escalofro que fue la primera
respuesta. Con esto aumenta el tejido adiposo pardo y su contenido de mitocondrias, dentro de stas
aumenta tb la protena UCP-1 o termogenina que transporta p+ al interior de la matriz y produce
desacoplamiento de FOX aumentando el flujo de sin sntesis de ATP.

El mecanismo se detalla en la pg. 26, pero se resume en lo siguiente:
Estmulo fro/alimento que se censa por el hipotlamo y ste enva la seal de liberar noreprinefina, ella
se une a su receptor Beta-3 de la cl del tejido adiposo pardo, esto activa la adenilciclasa, aumenta el
cAMP, se activa la PK, se fosforila la TAG lipasa, activndola y ella produce liplisis, liberando AGL
que tiene 3 caminos:

1) entrar a la mitocondria y por beta-oxidacin producir acetil CoA que se metaboliza reduciendo
dinucletidos NAD y FAD que van a CR y se expulsan los p+, ah hay dos caminos para el p+, pasar por
la ATP sintasa y formar ATP o ir por la UCP-1 aumentando el flujo de sin que haya sntesis de ATP,
por lo tanto se genera calor.

182

2) por su naturaleza lipoflica puede unirse a la mb int de la mitocondria haciendo flip-flop y liberando el
protn que adquiri en el EI (que por ser cido dota a la cabeza del AGL con un H+ y al girar lo deja en
matriz que es bsica) este mecanismo da cuenta del 20% del desacoplamiento que ocurre en la
mitocondria normalmente.

3) unirse directamente a UCP1 que lo gira
El aumento de GDP es indicador de la falta de energa (est bajo el GTP) por lo que se inhibe la
termognesis y el protn pasa por ATPsintasa.

En la pg 26 est el mono que explica la relacin hormonal entre tejido adiposo pardo y blanco.. no hay
mucho que explicar.

El stress oxidativo se define como el desbalance del equilibrio pro-oxidante/antioxidante a favor de los
pro-oxidantes, por lo que hay un elevado nivel de especies reactivas que pueden conducir a un deterioro
oxidativo de biomolculas esenciales, perdiendo su funcin. Si se sobrepasan los mecanismos de
reparacin y re-sntesis de las molculas alteradas puede haber prdida de la viabilidad celular.

Un agente pro-oxidante puede ser por ejemplo las Especies reactivas de Oxgeno, generadas en un 2 a 3%
del oxgeno consumido en la fosforilacin oxidativa donde este no es reducido completamente y se
generan estas especies, tambin se pueden generar especies reactivas del Nitrgeno (ERNS: NO, ONOO)
a nivel citoslico. La reaccin de Fenton [H2O2 + Fe+2 Fe+3 + OH- + HO
.
] demuestra la
participacin de hierro y cobre en la generacin de radical hidroxilo.

Entre los Mecanismos Antioxidantes podemos incluir 3:

a) Enzimas que catabolizan especies reactivas
b) Atrapadores de radicales libres y apagadores (extintores)
c) Mecanismos de reparacin de molculas oxidadas.

PREGUNTA 7
Estrs oxidativo celular: conceptos bsicos (pro-oxidantes y anti-oxidantes intracelulares). Mecanismos moleculares
gatillados por EROS y ERNS. Respuestas celulares inducidas por el estrs oxidativo.

183

Mecanismos Moleculares gatillados por EROS y ERS

Un nivel elevado de EROS Y ERNS puede conducir a:
i) activacin de factores redox-sensibles, como el Factor Nuclear kappa B (NF-kB) y la protena
activadora-1 (AP-1); con la consiguiente activacin de la expresin gnica de mediadores biolgicos
(MnSOD, iNOS, protenas anti-apoptticas o de fase aguda)

ii) regulacin de la funcin de protenas por modificacin oxidativa reversible de grupos sulfhidrilos (-
SH) claves, ejemplo, inhibicin de caspasas por S-nitrosilacin)

Debido al metabolismo en distintos compartimientos se estn generando continuamente especies
reactivas.

Los radicales libres poseen un electrn desapareado en sus orbitales externos, lo que los hace inestable,
reaccionando con diversas molculas con la consecuente alteracin de sus funciones biolgicas.

184

Especies Reactivas y su Origen.
O
2
-
(radical superxido)
H
2
O
2
(perxido de hidrogeno)
OH. (Radical hidroxilo)
ROO. (radical peroxilo) formado en peroxidacin lipdica.
ROOH (Hidroperxico orgnico) abstraccin de H por ROO
.

O
2
(Oxgeno singlete) especie exitada formada en la interaccion de radicales ROO
.

RO
.
(Carbonilo excitado)
NO (oxido ntrico) NOS
ONOO
(Peroxinitrito) reaccin entre O

2
Y NO. (Especie reactiva secundaria, porque proviene
de la reaccin de 2 especies primarias)
CLO
( hipoclorito) mielo peroxidasa de fagocitos.

Ac grasos insaturados son
sensibles a oxidacin
generando especies reactivas.
2/3 del O
2
que se consume en
la CRM escapa como O
2
-
o
H
2
O
2
Reducciones univalentes de estas especies.

185

Mecanismos Antioxidantes
La eliminacin de especies reactivas es uno de los prerrequisitos para la manutencin de la viabilidad
celular por lo que las clulas han desarrollado distintas estrategias de defensa antioxidante.
1. enzimas
superxido dismutasa
catalasa
glutatin peroxidasa

2. o enzimticas
Apagadores B caroteno
Atrapadores GSH
a- tocoferol
Ac. Ascrbico

3. Mecanismo de reparacin y reposicin (auxiliares)
Glutation Reductasa
Via de las pentosas.

(Aparecen en los mismos lugares donde aparecen las especies oxidantes.)

Son molculas que chocaron y transfirieron
sus electrones o estos saltaron a orbitas
exteriores, quedando altamente energizados
ya que quedan orbitales internos libres de
electrones.
Altamente exitantes

186

- Mitocondria: se produce O
2
.-
y H
2
O
2
, por lo que hay superxido dismutasa dependiente de manganeso
(MnSOD) para destruir el primero, glutatin peroxidase dependiente de selenio (Se) que destruye el
segundo e hidroperxidos, y glutatin (GSH) que es un tripptido con una cistena activa que captura
radicales libres.
- Lisosoma de los fagocitos: hay cido ascrbico (vitamina C) como antioxidante.
- Peroxisomas: hay catalasas que destruyen H
2
O
2
generado.
- Citoplasma: hay CuZnSOD (superxido dismutasa dependiente de cobre y zinc), glutatin peroxidasa
(Se y No-Se dependiente), vitamina C y GSH.
- Membranas: se necesitan sustancias liposolubles que derivan de vitaminas: tocoferoles (-tocoferol de
vitamina E), carotenoides (-caroteno, licopeno), oxycarotenoides (lutena, zeaxantinas) y polifenoles

Como operan estos mecanismos:

Reacciones enzimaticas: inhiben o limitan la generacin de especies reactivas primarias. Esta es la
primera lnea de antioxidacin y sus enzimas de aproximan a la velocidad mxima de funcionamiento.

K altas: por lo tanto son muy eficientes.

No existen enzimas para todas las especies reactivas generadas, por lo que son necesarios antioxidantes
no enzimticos.

Reacciones no enzimticas.

a-tocoferol es un dador de H, este estabiliza al radical (reducindolo).
liposoluble
El radical se convierte
en ROOH
Una vez que acta el atrapador, el a-
tocoferol queda como un radical y
tiene 2 opciones.
1. oxidarse y quedar sin
actividad
2. recuperacin
A

187

Si es oxidado se pierde su funcionalidad y hay que recuperarlo en la dieta, ya que a-tocoferol es un
derivado de la Vitamina D.

el radical a tocoferoxilo reacciona con cido ascrbico (el se recupera, pero genera radical ascorbilo el
cual se recupera por medio de la glutatin reductasa. Esta enzima mantiene su poder reductor gracias al
NADP de la va de las pentosas. Ac se ve la colaboracin de sistemas auxiliares, como la va de las
pentosas ,la cual provee el poder reductor, y su importancia en la eliminacin de especies reactivas.

GSH hidrosoluble , cofactor de la glutatin peroxidasa y glutatin s-transferasa.

para apagar los estados electrnicamente excitados debe importarse -caroteno. Su estructura tiene 2
molculas de vitamina, con un sistema con dobles enlaces trans. Al reaccionar con oxigeno singlete, lo
desactiva, quedando el -caroteno excitado. Este tiene 2 opciones para liberar el exceso de energa:
emitirlo como calor y regenerar la vitamina u ocupar la energa para hacer un cambio de trans a cis,
B
C
B-caroteno excitado

188

quedando una molcula sin funcin extintora de estados excitados, por lo que el trans -caroteno debe ser
recuperado por la dieta.

B- caroteno trans + liberacin de calor (eliminacin de energia)
B- caroteno- trans + O
2

B- caroteno cis pierde estado funcional y tiene que recuperarse por
dieta
Mecanismos de Reparacin

A pesar de estos mecanismos antioxidantes, una proporcin de los agentes prooxidantes, pueden sacar el
H
+
a macromolculas, dejndolas sin funcin. Por esto el ataque radicalario a cidos nucleicos se asocia a
mutagnesis y la oxidacin de las membranas celulares a una condicin de inviabilidad celular. Por lo que
son necesarios mecanismos de reparacin (describiremos 3) de molculas daados por oxidacin.

OH.

Acidos nucleicos : mutagnesis carcinognesis
Protenas: dao enzimtico
Carbohidratos: despolimerizacin
Lpidos: lipoperoxidacin.

Reparacin de Membranas, posterior a peroxidacin

Un fosfolpido de la membrana atacado por un radical libre, genera peroxidacin de membrana,
cambiando los AG insaturados (de ese fosfolpido) su isomera de cis a trans, perdindose la estructura
normal y fluidez de la membrana. Para arreglar esto, la fosfolipasa II (activada por Ca) elimina el AG
peroxidado y fuera de la membrana la glutatin peroxidasa lo reduce a alcohol (el que ingresa a b-
oxidacin). Para compensar la prdida, el cido araquidnico (en forma de un derivado de CoA) es
incorporado a la membrana por acetilasa, reperando la membrana. La reparacin de la membrana es uno
de los 2 mecanismos ms eficientes del organismo.

Reparacin del AD

Al tener cargas negativas, el ADN atrae a Fe y Cu que alteran bases (rompen enlaces) mediante la
generacin de OH
.
.
Para reparar el ADN endonucleases cortan, se repone la base daada por polimerasas y luego ligasas unen
los fragmentos donde se encontro el dao.
Reparacin de proteinas

La metionia y la cistena son susceptibles de oxidarse, reparndose por reduccin con GSH o reductasa.
Otros aa (como los aromticos) si son atacados formar endoperxidos e hidroperxidos, los que no se
pueden reparar, por lo que basta que uno de estos aa sea atacado por un radical libre para que se altere
irreversiblemente la protena y sea marcada para su degradacin (proteasas, proteinasas o proteosomas) y
debe ser resistetizada.
En Resumen

189

Concepto de estrs oxidativo: desbalance redox (en que se producen ms agentes prooxidativos, que
mecanismos antioxidantes) capaz de alterar biomoleculas esenciales con potencial dao o necrosis, por
deterioro oxidativo.

- Especies reactivas pueden incidir sobre la expresin gnica, modulndola por medio de factores de
transcripcin redox sensibles (protena activante I o AP-I, STAT-3, alfaB, NF-KB) los que se pueden
activar por un medio prooxidante, ingresando al ncleo, estimulando la expresin gnica, generando 2
tipos de respuesta: apoptosis (mediadores de apoptsis MnSOD, iNOS y protenas antiapoptoticas o de
fase aguda) o sobreviva y proliferacin celular.

Equilibrio entre oxidantes y anti-
oxidantes.

190

o s si lo preguntarn, pero era como el ejemplo que abarcaba todo. Igual es harto detalle.

Dao heptico alcohlico: tiene 3 componentes claves:
- Metabolico: etanol en altas concentraciones, no tiene mecanismo de depsito, por lo que debe oxidarse
(con produccin de NADH), principalmente en el hgado por citocromo P450 y CyP2E1, lo que acelera la
sntesis de especies reactivas, adems de producir el radical libre del etanol.
- A nivel intestinal: se genera endotoxemia portal, debido a la ingesta crnica de alcohol que aumenta la
poblacin bacteriana del intestino delgado, aumenta la permeabilidad macromolecular, lo que favorece la
aparicin de trozos de membrana bacteriana en sangre portal (endotoxinas o lipopolisacridos) que se
unen a protena de unin (LPF binding protein) y llegan al hgado por porta.
- Celula intraheptica (o de Kuppfer): tiene un sistema de recepcin de endotoxinas (R CD14) que sensa
la entrada de estas molculas y permite el aumento de entrada de Ca, activando PKC, que fosforila a
proteinas de NOX-2, generadora oficial de radicales superxidos en macrfagos, generando estrs
oxidativo en hepatocitos y en celulas de Kuppfer, generando produccin de peroxidacin de membranas,
oxidacin de protenas y dao al DNA. La celula de Kuppfer con este nivel de estrs oxidativo, expresa
un factor de transcripcin que la lleva a expresar necrsis.
- El estrs oxidativo, puede modificar la transduccin de seales, llevando a respuestas patolgicas
(alcoholismo crnico: desregulacin en la expresin gnica de hepatocitos y clulas de Kuppfer y tambin
la prdida de sistemas antioxidantes).

191

Ac solo para tener visin general y poder dar ejemplo fisiopatolgicos.

Las lipoprotenas plasmticas son la nica forma posible de que los lpidos puedan movilizarse. Son
partculas esfricas, que tienen un ncleo (lpidos apolares), una cubierta superficial (lpidos polares) y
protenas superficiales (lipoapoprotenas).

Tipos de lpidos (para recordar)
1. Triacilgliceroles, son grasas neutras formadas por una base de glicerol y 3 cidos grasos. Se
almacenan en los adipositos y tienen funcin energtica.
2. Fosfolpidos, son derivados del glicerolfosfato, tienen funcin estructural (forma membranas
biolgicas) y tambin puede hidrolizarse cumpliendo funcin de segundos mensajeros (DAG, IP3).
Muchos derivados de fosfolpidos tienen funciones activas como las prostaglandinas, leucotrienos, etc.
3. Colesterol, es constituyentes de las membranas biolgicas tiene funcin estructural y no posee funcin
energtica. Da origen tambin a hormonas esteroidales (testosteronas, progesteronas, estrgenos,
estradiol), tambin forma vitamina D (absorcin de Ca++).
En el ncleo de la lipoprotena estn los TAG y los steres de colesterol y en la cubierta superficial estn
los fosfolpidos y el colesterol no esterificado.
PREGUNTA 8
Regulacin del metabolismo de las lipoprotenas. Participacin de protenas intra y extracelulares.celulares inducidas por
el estrs oxidativo.

192

Las apoprotenas ayudan a estabilizar la lipoprotena y pueden ubicarse de forma integral o perisfrica.
Las integrales interactan con el ncleo apolar por poseer aminocidos hidrofbicos quedando firmes a la
estructura.

Tipos de Apoprotenas
Apo B48 (QM): Es producida en el intestino, es una apoprotena integral que nace y muere con la
lipoprotena, es estructural.
Apo B100 (VLDL, Lpa, IDL, LDL): Tambin es una lipoprotena estructural, pero es sintetizada a nivel
heptico. Es ligando del receptor de LDL que se encuentra en distintos tipos celulares.
Apo A1 (HDL): Tambin es una apoprotena estructural que ayuda a mantener la estabilidad de la
lipoprotena, adems acta como co-factor para la lecitna-colesterol-aciltransferasa (LCAT), que
esterifica el colesterol con cidos grados.
Apo E (QM*, VLDL, IDL, HDL): No es estructural y puede ser transferida en la circulacin a
lipoprotenas para conseguir ciertas propiedades (como a los QM). Acta como ligando para el receptor
de la LDL igual que la B100, pero tambin es ligando del receptor asociado a LDL que es el LRP.
Apo CII (QM*, VLDL, HDL): No es estructural, es un co-factor enzimtico para la lipoprotein Lipasa,
fundamentalmente para la hidrlisis de VLDL y QM.
Apo (a) (Lpa): Ha adquirido importancia en el estudio de la enfermedad cardiaca coronaria, al igual que
las LDL.

*No se sintetizan con ella sino que las obtienen por tranferencia en la circulacin.

Hay 2 lipoprotenas (ricas en TAG), denominadas lipoprotenas madres y corresponden a los
Quilomicrones y a las VLDL. Estas lipoprotenas son grandes y ricas en TAG con distintas
apolipoprotenas (constitutivas y perisfricas), difieren en su composicin pero su metabolizacin es
similar.

Quilomicrones
Son Lipoprotenas de muy baja densidad, eso quiere decir que el porcentaje de lpidos es del 95 98% y
con un pequeo porcentaje proteico, adems son muy grandes (100 150 nm). Transportan TAG y
colesterol provenientes de la dieta. En el enterocito se absorben los TAG en forma de MAG
principalmente y dentro se vuelven a reesterificar y se constituyen TAG, fundamentalmente con cidos
grasos de cadena larga (ms de 12 carbonos). Estos TAG junto al colesterol y los fosfolpidos constituyen
micelas en el REL. Estas micelas se combinan con las apoprotenas B48, AI, A II y AIV, sintetizadas en
el RER. Luego en el Golgi se hacen las ltimas modificaciones y se empaquetan en vesculas que luego
son liberadas a la circulacin linftica (vasos lacteales o quilferos), viaja por el conducto torcico y se
incorpora a la circulacin sangunea en la subclavia izquierda. Esto lo hace fundamentalmente para evitar
al Hgado. La Apo B48 es esencial e indispensable en la mantencin de la estructura.

VLDL
Tambin son de baja densidad (pobres en protenas) y grandes (30 100 nm). En el REL de los
hepatocitos se generan TAG de la lipognesis por exceso de carbohidratos. En este REL tambin hay
colesterol fabricado por el hepatocito, principalmente esterificado. En el RER se sintetiza B100, E, CI,
CII Y CIII (la B48 es una protena truncada de la B100). Pasan al Golgi (son glicosiladas) y luego a las
vesculas y son secretadas a la circulacin. Primero son secretadas al espacio de Disse y desde aqu se
incorporan al plasma. Luego las VLDL son distribudas principalmente en el tejido muscular y adiposo.

193

Antes de que veamos las vas de metabolizacin de las Lipopoteinas es importante que recuerden esto, en
el endotelio de los capilares musculares y del tejido adiposos, se encuentra una enzima llamada
Lipoprotein Lipasa, es extracelular y est adosada a la membrana externa del endotelio y esta acta
mediante mecanismos hidrolticos sobre los TAG transportados por los Quilomicrones y las VLDL. Esta
enzima requiere de un co-factor enzimtico para poder funcionar, que es la apolipoprotena CII.

VIAS DE LAS LIPOPROTEAS

Va exgena: Involucra a los Quilomicrones. En la circulacin sangunea existe un intercambio de
apoprotenas. Los quilomicrones reciben 2 apoprotenas fundamentales (aparte de las que ya tiene) que
son la Apo E y la CII (se cree que se las aporta la HDL). La Apo CII acta con la lipoprotein Lipasa
para la hidrolisis de los TAG. Despus de esto, los Quilomicrones quedan convertidos en remanentes de
Quilomicrones, los cuales son detectados por el Hgado gracias a la Apo E. Estos remanentes quedad
con un alto contenido (proporcionalmente mayor que antes, pero en realidad es la misma cantidad) de
colesterol, lo que es identificado y depurado inmediatamente por el hgado y el colesterol eliminado a
travs de la Bilis, incorporacin a membranas, sntesis de cidos biliares o de vuelta a la circulacin a
travs de las VLDL.

Va endgena: Involucra a las VLDL. La mayora de los TAG sintetizados por el Hgado y contenido de
las VLDL son hidrolizados por la lipoprotein lipasa. Reciben de las HDL apo E la cual, en conjunto con
la Apo B100 determina la rpida depuracin en el hgado y tejidos extrahepticos. Si se forman
remanentes de pequeo tamao se transforman en IDL, la cual permanece en el plasma durante varias
horas y luego es captada por el hgado o convertida en LDL (pierde la apoE).

DIGESTI DE LIPOPROTEAS

Digestin extracelular: Las lipoprotenas ricas en TAG sufren digestin por la lipoprotein lipasa. Esta
enzima se encuentra unida a proteoglicanos de superficie endotelial. En el hgado predomina la protena
lipasa heptica (HTGL). Acuerdense que se necesita la CII para que esta enzima se active.

Digestin intracelular: Los rQM, IDL y LDL (ricas en esteres de colesterol) son incorporadas a las
clulas hepticas y extrahepticas va receptores de membrana que reconocen a la apoE (mayor
afinidad) y a la apoB100 (menor afinidad), estos receptores son los de LDL y por los LRP (protenas
relacionadas con el receptor de LDL). Luego que se unen son endocitados (ayudado por la clatrinas)
producindose endosomas, que se unen con lisosomas y que forman un fagosoma. Antes de que ocurra la
digestin los receptores son reciclados (acta la lipasa cida, las apoproteinas tambin se digieren). El
colesterol que se ingiere adems de sufrir una autorregulacin propia al inhibir su propia sntesis
mediante la HMGCoA reductasa, activa su esterificacin (ACAT) e inhibe la sntesis de receptores de
LDL.

Metabolismo de las HDL
EL hgado y el intestino producen HDL. Estas participan en el transporte reverso de colesterol, es decir,
captan el colesterol dese las clulas por recambio o muerte celular y lo transportan al hgado. Las HDL
nacientes son planas como un disco, y eso es porque solo tienen colesterol libre y fosfolpidos (no hay
ncleo apolar). Las HDL captan el colesterol libre desde las mb. De distintos tejidos (incluyen
macrfagos) mediante el casset ABC, que son bombas que transportan el colesterol no esterificado,

194

posteriormente hay una enzima que se denomina LCAT, que esterifica el colesterol libre, y esto forma el
ncleo apolar ( cada vez se va haciendo ms redonda), esto ocurre en la circulacin. Posteriormente las
HDL transfieren estos esteres de colesterol a otras lipoprotenas a cambio de TAG, este intercambio lo
cataliza la CETP protena transportadora de esteres de colesterol). Luego la HDL puede ser captada por
el hgado u otros tejidos mediante los receptores de LDL y reconocimiento de ApoE o puede sufrir una
captacin selectiva por las SR-B1, en esta captacin selectiva, las HDL entregan el colesterol a la mb.
celular sin internalizacin ni degradacin de las lipoprotenas (este es un mecanismo anti-aterognico,
depura los esteres de colesterol de las HDL). El colesterol captado por este mecanismo es ingresado
mayoritariamente a la bilis.

Fase Temprana Fase Tarda
*MANTENCIN HOMEOSTASIS GLUCOSA
- la seal que desencadena todo es una declinacin
en la glucosa sangunea de 10 a 15 mg/100ml
- baja insulina y sube glucagn
- aumenta la GNG heptica con lactato y
aminocidos como sustrato (aa de protelisis)
- disminuye utilizacin de glucosa extracerebral
- el consumo cerebral se mantiene
- aumenta la liplisis (a.g. satisfacen musculo e
hgado)
- la entrega aumentada de Ac. Grasos as como
alteraciones por insulina estimulan cetognesis
heptica
- los cetocidos son utilizados por msculo junto a
ac. Grasos
- hay una captacin esplcnica de alanina
aumentada
- catabolizacin de AA ramificados (valina, leucina
e isoleucina) fuente principal de nitrgeno para
sntesis de alanina (en mclo)
- Aumento excrecin de rea (ciclo inducido)
- OJO: insulina provoca protelisis y lipolisis;
glucagn: GNG y glucogenolisis.
*CONSERVACIN PROTEICA
- se disminuye la protelisis
- disminuye la excrecin de rea
- disminuye GNG
- liberacin heptica de glucosa se reduce
- cerebro comienza a consumir cuerpos cetnicos
(cubre 50-60% de los requerimientos)
- saturacin vas de utilizacin cetonas
extracerebrales (mclo) => HIPERCETONEMIA
- alanina circulante y salida de alanina al mclo se
reduce
- cetonas son la SEAL de escasez proteica,
deteniendo el catabolismo de estas.
- se estimula la hipoalaninemia por cetonas as
baja la excrecin de rea
- cetonas tambin inhiben oxidacin de aa
ramificados
- cetonas reducen utilizacin de glucosa cerebral
- hipoalaninemia reduce GNG.

En el ejercicio intenso y prolongado:
Si pensamos en el ejercicio mximo, vamos a tener un estado de anaerobiosis ya que el oxgeno me va a
durar poco, por lo tanto, se frenar la fosforilacin oxidativa y si esto sucede, se acumular ADH,
por lo que Krebs tambin se detendr y el piruvato acumulado se desva hacia la sntesis de lactato,
cuya enzima, la deshidrogenasa lctica, adems transforma el NADH en NAD+, lo que permite un
funcionamiento adecuado de la gliclisis. Recordemos que en anaerobiosis ocurre el EFECTO
PREGUNTA 9
Mecanismos moleculares de adaptacin al ayuno prolongado y al ejercicio intenso y prolongado.

195

PASTEUR que explica un aumento de la velocidad de gliclisis debido a que la clula capta la
disminucin de ATP (de los clsicos 38 36 ATP ahora tengo 2), lo que hace que la FFQ-1 se active
mucho ms (con menor potencial de fosforilacin funciona mejor).

Ejercicio intenso corto

En esta etapa la energa es otorgada por
depsitos de creatinina P y ATP y luego
de unos minutos se utiliza el glicgeno
muscular el que pasa a G6P y esta entra en
gliclisis. Esta fase es anaerbica,
acumulndose lactato en msculo
ejercitado y circulacin.

Ejercicio prolongado

Durante esta fase el lactato debe ser oxidado o
reconvertido en glucosa. Debe reponerse el ATP,
creatinina y el oxgeno. As al glicgeno muscular se
agregan sustratos circulantes, tales como alanina y lactato
que entran a GG.
Por otro lado aumenta la captacin de glucosa plasmtica
por lo que el hgado produce mucho ms glucosa por
gluconeognesis (pensando que ya se acab el depsito de
glicgeno). Se liberan cada vez ms aa por protelisis
muscular. Al final, el sustrato predominante son los
cidos grasos liberados a partir de triglicridos del tejido
adiposo, que aportan 2/3 de las necesidades de energa
durante el ejercicio mantenido. Salvo el aumento del
piruvato y lactato circulantes, debido a la estimulacin de
la gliclisis, los cambios de los sustratos plasmticos son
similares a los que ocurren en el ayuno, pero ms rpidos.

En un ayuno superior a las 12 horas, sucede lo siguiente: Se acaban las reservas de glucgeno. La relacin
insulina/ glucagn sangunea disminuye y el glucagn activa la gluconeognesis heptica. La GNG utiliza
como precursores a lactato, glicerol y aminocidos (alanina, que es sacada del msculo). Lactato y
alanina son convertidos a piruvato y glicerol es convertido a dihidroxiacetona- fosfato. El glucagn
estimula la liplisis (tejido adiposo) y la b oxidacin en el hgado, esto produce un aumento del
AcetilCoA que activa a la carboxilasa pirvica e incrementa la velocidad gluconeognica. Paralelamente,
el glucagn inhibe el paso de PEP a Piruvato, porque inhibe a la piruvato quinasa, a travs de la
fosforilacin por la protena quinasa A, esto inhibe la gliclisis. El glucagn inhibe a la enzima tandem, y
disminuye as la concentracin de la fructosa- 2,6- bisfosfato, inhibidor alostrico de la Fructosa-1,6-
bisfosfatasa y activador alostrico de la fosfofructoquinasa-I lo que aumenta la velocidad de la GNG y
disminuye la velocidad glicoltica.

A los 10 das de ayuno se pasa a una fase tarda tendiente a minimizar la tasa de degradacin de
protenas, disminuyendo tambin la utilizacin de glucosa, de hecho el cerebro que usa normalmente 100
a 125 grs/da disminuye su uso a 80 grs/da.

La GNG disminuye, debido a que algunos precursores de la GNG son a (como la alanina); si estamos
tratando de mantener nuestras protenas es lgico que disminuyan los niveles circulantes de aminocidos,
y esto se ve reflejado en la gluconeognesis. A su vez, la disminucin de los niveles circulantes de
alanina se deben a la hipercetonemia; los cidos cetnicos comienzan a ser la principal fuente de energa
en el cerebro(en vez de la glucosa) al aumentar su produccin a causa de la baja de la relacin
Insulina/glucagn, que aumenta la tasa lipoltica del tejido adiposo blando. Resumiendo lo anterior: la

196

disminucin de la produccin total de glucosa en la fase II del ayuno se debe a la hipoalaninemia
provocada por la hipercetonemia, todo esto por la necesidad de preservar las protenas.

I / G

TAG lipasa (fosforilada)

Liplisis cidos grasos en la sangre

oxidacin en hepatocito

Acetil CoA Cetognesis

En el ejercicio intenso y prolongado:

Si pensamos en el ejercicio mximo, vamos a tener un estado de anaerobiosis ya que el oxgeno me va a
durar poco, por lo tanto, se frenar la fosforilacin oxidativa y si esto sucede, se acumular NADH, por lo
que Krebs tambin se detendr y el piruvato acumulado se desva hacia la sntesis de lactato, cuya
enzima, la deshidrogenasa lctica, adems transforma el NADH en NAD+, lo que permite un
funcionamiento adecuado de la gliclisis. Recordemos que en anaerobiosis ocurre el efecto Pasteur que
explica un aumento de la velocidad de gliclisis debido a que la clula capta la disminucin de ATP (de
los clsicos 38 36 ATP ahora tengo 2), lo que hace que la FFQ-1 se active mucho ms (con menor
potencial de fosforilacin funciona mejor).

Ejercicio intenso corto

En esta etapa la energa es otorgada por
depsitos de creatinina P y ATP y luego de
unos minutos se utiliza el glicgeno
muscular el que pasa a G6P y esta entra en
gliclisis. Esta fase es anaerbica,
acumulndose lactato en msculo ejercitado
y circulacin.

Ejercicio prolongado

Durante esta fase el lactato debe ser oxidado o reconvertido
en glucosa. Debe reponerse el ATP, creatinina y el
oxgeno. As al glicgeno muscular se agregan sustratos
circulantes, tales como alanina y lactato que entran a GNG.
Por otro lado aumenta la captacin de glucosa plasmtica
por lo que el hgado produce mucho ms glucosa por
gluconeognesis (pensando que ya se acab el depsito de
glicgeno). Se liberan cada vez ms aa por protelisis
muscular.

No se dirige a ciclo de krebs por elevada relacin
NADH/NAD.
Funciones cuerpos cetnicos :
1) Inhibicin de la produccin de alanina
en el msculo
Disminucin de GNG heptica a partir de
alanina
Disminucin de catabolismo de protenas
Disminucin de la excrecin de nitrgeno
urinario
2) Produccin de energa en el cerebro,
permitindole a este disminuir su
utilizacin de glucosa.

197

Ciclo de la alanina en el Msculo
TA
Glicgeno Glucosa 1P G6P Piruvato Alanina
+ +
Glutamato cetoglutarato

Hgado TA Carboxilasa Pirvica
Alanina Alanina Piruvato Oxaloacetato
(sangre) + +
cetoglutarato Glutamato

PEP

G6P

Glucosa

Ciclo del Lactato
Hgado

Msculo Sangre
Piruvato Lactato Lactato Piruvato
Lactato dh Lactato dh

Al final, el sustrato predominante son los cidos grasos liberados a partir de triglicridos del tejido
adiposo, que aportan 2/3 de las necesidades de energa durante el ejercicio mantenido. Salvo el aumento
del piruvato y lactato circulantes, debido a la estimulacin de la gliclisis, los cambios de los sustratos
plasmticos son similares a los que ocurren en el ayuno, pero ms rpidos.

Los aminocidos para cumplir una funcin energtica deben perder primero su grupo amino.
Reacciones de prdida del grupo amino:

Transaminacin

Aminocido-1 + a-cetocido-2 a-cetocido 1 + Aminocido-2
(Aa 1 sin amino)

PREGUNTA 10
Regulacin del metabolismo nitrogenado: participacin de la relacin [NADH]/[NAD] intracelular. Control farmacolgico de
la expresin gnica.

198

Citoplasma:

alanina + cetoglutarato Glutamato + Piruvato
(por alanina aminotransferasa ALT o Glutmico-Pirvica transaminasa GPT)

Matriz mitocondrial:

Glutamato + oxaloacetato aspartato + cetoglutarato
(por aspartato aminotransferasa AST o Glutmico-oxaloacetato transaminasa GOT)

Desaminacin:

Glutamato + H2O + NAD(P) NH4 + NADH(P) + cetoglutarato

El producto que conecta a glutamato con el CK es el cetoglutarato y NH
4
+
que constituye un sustrato
para ingresar al ciclo de la urea y producir este compuesto de desecho nitrogenado.

Regulacion: La deshidrogenasa glutmica puede usar tanto NAD+ como NADP+(citosol). SOLO la DH
glutmica mitocondrial es regulada alostericamente, activada por ADP e inhibida por GTP. Logica: Si
sobra ADP es porque falta ATP y necesitmos por ende alfa-cetogutarato para KREBS. Si sobra GTP
producto de Krebs no necesitamos alfa-cetoglutarato.

La eliminacin de nitrgeno puede ser como aido urico, creatinina, amonio y urea.

CICLO DE LA UREA

H
4
+
HCO
3
-
2 ATP
1
H
2
- CO - O - P - O
-
O
O
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H
3
+
COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - CO - H
2
COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H - CH - CH
2
- COO
-
COO
-
H
2 COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H
2
COO
-
H
2
+
Carbamoil fosfato sintetasa I 1
2
2 Ornitina transcarbamoilasa
+
H
3
- CH - CH
2
- COO
-
COO
-
3
3 Argininosuccinato sintetasa
4
CH = CH
2
- COO
-
COO
-
4 Argininosuccinato liasa
5
5 Arginasa
O = C - H
2
H
2
H
2
O
ATP
AMP + PPi
Pi
2 ADP
Pi
H
4
+
HCO
3
-
2 ATP
11
H
2
- CO - O - P - O
-
O
O
-
H
2
- CO - O - P - O
-
O
O
-
+
H
3
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2
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2
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2
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3
+
COO
-
+
H
3
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2
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2
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2
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3
+
COO
-
+
H
3
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2
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COO
-
+
H
3
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2
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2
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2
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COO
-
+
H
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2
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- COO
-
COO
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H
2 COO
-
+
H
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COO
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2 COO
-
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H
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COO
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+
+
H
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COO
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22
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COO
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-
33
44
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COO
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55
55 Arginasa
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urea
carbamoil-fosfato
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COO
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5
5 Arginasa
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O
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AMP + PPi
Pi
2 ADP
Pi
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33
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55 Arginasa
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O
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ornitina
arginina
citrulina
argininosuccinato
fumarato
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5
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Pi
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COO
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COO
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33
44
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COO
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CH = CH
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COO
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55
55 Arginasa
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O
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COO
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COO
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O
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COO
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O
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Pi
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COO
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COO
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5
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O
ATP
AMP + PPi
Pi
2 ADP
Pi
H
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11
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COO
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COO
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CH = CH
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COO
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55 Arginasa
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urea
carbamoil-fosfato
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5
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2 ADP
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COO
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5 Arginasa
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AMP + PPi
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2 ADP
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H
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H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H
2
COO
-
H
2
+
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H
2
COO
-
H
2
+
- CH
2
- CH
2
- H - CO - H
2
COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - CO - H
2
COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H - CH - CH
2
- COO
-
COO
-
H
2 COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H - CH - CH
2
- COO
-
COO
-
H
2 COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H
2
COO
-
H
2
+
+
H
3
- CH - CH
2
- CH
2
- CH
2
- H - C - H
2
COO
-
H
2
+
22
+
H
3
- CH - CH
2
- COO
-
COO
-
+
H
3
- CH - CH
2
- COO
-
COO
-
33
44
CH = CH
2
- COO
-
COO
-
CH = CH
2
- COO
-
COO
-
55
55 Arginasa
O = C - H
2
H
2
O = C - H
2
H
2
H
2
O
ATP
AMP + PPi
Pi
2 ADP
Pi
ornitina
arginina
citrulina
argininosuccinato
fumarato

199

Regulacion: Las cuatro enzimas del ciclo y la carbamoil fosfato sintetasa I son inducidas por la
composicin de la dieta (aumentan en dietas con alto contenido proteico, y en ayunos prolongados)
Ademas, la carbamoil fosfato sintetasa I es regulada alosterica y positivamente por N-acetilglutamato
(glutamato+acetil-CoA), cuya formacin es catalizada por N-acetilglutamato sintetasa, quien a su vez es
regulada por arginina, que se acumula si el ciclo de la urea es insuficiente para eliminar el amonio (en
condiciones de dieta hiperproteica y ayuno).

Funcin: Sntesis cidos Nucleicos

BIOSTESIS DE OVO DE RIBUUCLETIDOS PRICOS

1. La Ribosa se transforma a Ribosa 5-P (Adicin de Fosfato)
2. La enzima Fosforribosil Pirofosfato Sintetasa (PRPP Sintetasa) forma Fosforribosil Pirofosfato (PRPP),
ya que agrega un pirofosfato (Con gasto de ATP)
3. La glutamina, junto a la Fosforribosil Pirofosfato Amidotransferasa (PRPP Amidotransferasa),
reemplaza, en C1 el pirofosfato por un grupo Amino, formndose 5-Fosforribosil Amina.
4. Despus la Glicina (NH2-CH2-COOH) forma un enlace Amida
5. Formil Tetrahidrofolato pega grupo formilo (Aldehdo, ester, CHO).
6. Glutamina adiciona grupo amino en donde estaba el grupo Ceto
7. Se cierra el ciclo y queda as la primera parte, unida por C1
8. Luego el CO2 carboxila y se forma la otra parte del anillo.
9. Aspartato aporta el grupo amino que forma el enlace y el resto se va en fumarato.
10. Se agrega otro carbono con Formil tetrahidrofolato.
11. Cierre de anillo
12. As se forma Inosin Monofosfato (IMP) o cido inosnico, que es el nucletido precursor inmediato de
los precursores purnicos (Pricos)
13. Despus hay 2 vas
a. IMP deshidrogenasa oxida (usa NAD+) y forma Xantilato, despus la Glutamina (con gasto de ATP)
adiciona un amino para formar finalmente el primer nucletido Prico cido Guanosnico o Guanosina
Monofosfato (GMP)
b. Adenil Succonato Sintetasa adiciona un grupo amino donde est el grupo Ceto y luego Aspartato
entrega grupo amino (Con gasto de GTP). El resto del Aspartato
es liberado como Fumarato. Se forma Adenilo succionato y posteriormente se transforma a cido
Adenlico o Adenosil Monofosfato (AMP)
14. Finalmente para formar los nucletidos difosforilados y trifosforilados se usan las reacciones
auxiliares.

Regulacion: Alosterica negativa por productos (IMP, AMP, GMP) a nivel de las dos primeras enzimas:
PRPP sintetasa y PRPP amido transferasa. PRPP amido transferasa es estimulada por PRPP. AMP y
GMP inhiben su sntesis (adenilo succinato sintetasa e IMP deshidrogenasa)

BIOSTESIS DE OVO DE RIBUUCLETIDOS PIRIMDICOS

1. Carbamoil fosfato sintetasa II utiliza 2 H
2
O, CO
2
, Glutamina y 2 ATP para producir Carbamoil
Fosfato.
2. El Aspartato se incorpora por Completo gracias a la Aspartato Transcarbamilasa

200

3. Se forma el ciclo Dihidroorotato por la enzima Dihidroorotasa

-A todo esto se le llama el Completo CAD por las iniciales de las enzimas (Carbamoil, Aspartato...,
Dihidroorotasa) y se encuentran en el citosol.

4. Luego el Dihidroorotato se oxida con Dihidroorotato deshidrogenasa (pierde 2 H y 2 Electrones
que se unen al NAD+) y queda un doble enlace, llamndose ahora Orotato.

-Esta deshidrogenacin ocurre en la membrana mitocondrial interna

5. Se forma el nucletido primitivo OMP (Oritidina 5-P) por la accin de la PRPP (que aporta ribosa
fosfato, liberndose pirofosfato inorgnico) y la Orotato fosforibosil transferasa.
6. Luego por una descarboxilacin realizada por la OMP descarboxilasa (se pierde CO
2
) se va a
formar el UMP (Uridil Monofosfato) obteniendo as el Primer nucletido Pirimdico =D!.
7. El resto de las reacciones son complementarias y de ellas se obtienen el resto de los nucletidos
Pirimdicos. Tiene 2 opciones:

a. El UMP se Fosforila a UDP, y ste a UTP (Utilizando ATP y Nucletidos quinasas). Despus la
Glutamina le agrega un grupo amino (gasta ATP y Agua) y forma el CTP liberndose Pi, ADP y
Glutamato (Utilizando la CTP Sintetasa).

b. UMP se Fosforila a UDP. A la UDP se le agrega un grupo metilo formando la Timina. Esto ocurre
a travs de reacciones enzimticas en donde el UDP se transforma a Deoxi UDP dUDP y ste
reacciona anexamente fosforilndose convirtindose en Deoxi UTP dUTP. Finalmente se
transforma con dUTPasa y agua a dUMP, y ste con Timilidato Sintasa (Enzima que transporta el
grupo metilo, que puede ser inhibida por agentes anticancergenos) se obtiene dTMP.

Regulacion: Principalmente Carbamoil fosfato sintetasa II, inhibida alostericamente por UDP y UTP,
y activada por ATP (permite balance entre sntesis de puricas y pirimidicas). UMP y CMP inhiben
OMP descarboxilasa, o sea, su propia sntesis.

COTROL FARMACOLGICO DE LA EXPRESI GICA.

i) inhibidores de la PRPP sintetasa: no se forma PRPP y no hay sntesis de Novo

ii) anlogos estructurales del cido flico (Ej: Metrotrexato): Se necesita el acido flico para formar
junto con el frmico, THF.
Va: ac.flico ac.dihidroflico ac. tetrahidroflico (ez:dihidrofolato reductasa), ste acido es el
precursor de purinas y cofactor para pirimidinas (dTMP)
El metotrexato (MTX) inhibe la dihidrofolato reductasa, no se produce nucletidos pirimdicos ni
tampoco pricos. sta es una terapia usada en el cncer para impedir que la clula se reproduzca
(como no hay nucletidos no puede replicar el DNA, etc.). MTX bloquea proliferacin celular tanto
en mamferos como en bacterias.

201

iii) anlogos estructurales del cido p-aminobenzoico PABA (ej: sulfonamidas): Pterina (vit. B)
Ac. Dihidropteroico ( ez:dihidropteronato sint.) Ac. Dihidroflico. Contribuye a la formacin de
THF.
Las sulfonamidas, anlogo del PABA, inhiben competitivamente, la dihirdopteronato sint,
impidiendo que se produzca dihidrofolato, por lo que no se podr formar ni ATP ni GTP.

iv) anlogos estructurales de la xantina (Ej: Alopurinol): acumulacin de xantina y de IMP que
inhibir la sntesis de novo de bases pricas
Este compuesto inhibe la Xantino oxidasa, por lo que no se puede pasar de hipoxantina a xantina, ni
tampoco de xantina a ac. rico. No hay produccin de ac.rico, por lo que es un tratamiento para la
GOTA. Adems se estimula la va de rescate porque se acumula hipoxantina. Luego se va a bloquear
la sintesis de novo tambin porque van a haber muchos productos, que van a producir un Feedback
negativo.

v) anlogos estructurales de glutamina (Ej: azaserina): Estos bloquean la glutamina amidotransferasa,
enzima presente en todas las afinaciones con glutamina, al bloquearla, se bloquea tanto la va de
sntesis de nucleotidos pricos como pirimidcos.

Captulo VI

FISIOLOGA CARDIOVASCULAR

Original de
Annimo

203
EXAME FCM II Captulo VI: Fisiologa Cardiovascular

La parte contrctil del corazn o miocardio - est compuesto de miocardiocitos, los cuales son excitables y
contrctiles (entre muchas otras propiedades), por lo que pueden generar y/o conducir potenciales de accin (PA) y
una contraccin en respuesta a ello. Hay dos clases de PA en los miocardiocitos: los PA que se generan en el
ndulo sinusal (NSA) y aurculo ventricular (NAV) que son los de miocardiocitos automticos -, y los del
sincicio muscular ventricular y auricular que son los de miocardiocitos no automticos. Estas diferencias se deben
a que los canales que tiene cada miocardiocito son distintos a los de los dems, y lo veremos ahora.
Los miocardiocitos automticos son los que dan el estmulo para que los no automticos se despolaricen, es por
esto que se activan en forma permanente y automtica (no necesitan un estmulo de una clula vecina para
despolarizarse). La gran mayora est en el NSA y NAV.
Las oscilaciones de su potencial de membrana (Vmb) ocurren en 3 etapas claras:

a) Prepotencial: (de -65mV a -45mV) Aqu hay tres canales:
- Canal de K (Ik): Provoca hiperpolarizacin de la membrana, llegando al potencial diastlico mximo (PDM), que
es de -65mV (ver ms adelante). As, todo parte de un Vmb de -65mV.
- Canal If: inespecfico para cationes (K y Na). Se abren slo con potenciales negativos alrededor de -60mV.
Cuando se abre, entra Na y sale K, pero predominar la entrada de Na porque a este Vmb se est ms lejos del
potencial de equilibrio del Na, as, la clula se va despolarizando.
- Canal de Ca tipo T (IcaT): Se abren luego de la entrada de Na por If (y la consiguiente despolarizacin). Ayudan
a alcanzar el potencial umbral de los canales de Ca tipo L (PU), responsables del PA. Por lo tanto, el If y el IcaT
llevan lentamente el Vmb desde -65mV a -45mV, en donde se desata el PA.
FISIOLOGA CARDIOVASCULAR
PREGUNTA 1
Electrofisiologa de las clulas automticas del miocardio y regulacin de la frecuencia cardaca

204

b) Potencial de Accin: dos fases:
- Despolarizacin: (de -45mV a +20mV) Se abren canales de Ca tipo L (IcaL) que son dependientes de Vmb, e
ingresa el Ca a la clula. La despolarizacin ocurre entre los -40 y +20mV y es slo causada por la entrada de Ca
- Repolarizacin: (de +20mV a -65mV) Se abren canales Ik, sale K de la clula y se llega nuevamente al PDM.
En resumen, la despolarizacin en estas clulas es relativamente lenta y se debe a la apertura de canales If,
IcaT (en el prepotencial) e IcaL (en el PA). Estas clulas no tienen potencial de reposo (a causa de los If, que
se abren apenas la clula se hiperpolariza).

MECAISMO DE CAMBIO DE LA FRECUECIA DE COTRACCI
(CAMBIO E LA FRECUECIA CARDACA)

Hay 3 mecanismos por los cuales las clulas cardacas automticas aumentan su frecuencia de despolarizacin:

1. Modificacin de la pendiente del prepotencial: As,
llegamos antes al PU, y se abren antes los IcaL, y aumento la
frecuencia de despolarizacin. Esto lo hace el SNA simptico
a travs de las catecolaminas, y el efecto contrario lo hace el
SNA parasimptico a travs de acetilcolina (Ach) a bajas
concentraciones.

2. Modificacin del PDM: Se produce un PA con mayor
facilidad, y as variamos la frecuencia de despolarizacin. El
efecto contrario lo lleva el SNA parasimptico a travs de la
Ach a altas concentraciones.

3. Modificacin del PU: En general el umbral se modifica
poco. Las catecolaminas aumentan el cAMP, y ste no slo
es capaz de elevar la corriente If, sino que tambin de activar la PKA la que fosforila al canal de Ca-L. Estos
canales responden mejor al potencial cuando estn fosforilados, de manera que habr una densidad de canales
disponibles mayor y por lo tanto el umbral va a descender. Esto, junto con los otros factores, favorece un aumento
de la frecuencia. Claramente el efecto principal de las catecolaminas es sobre la pendiente.

205

En el detalle, esto lo logra el SNA mediante sus dos componentes:
a) SA simptico: produce catecolaminas.
Vara la frecuencia de los PA aumentando la
pendiente del prepotencial, aumentando la
corriente If de la siguiente forma: catecolamina
se une a receptor (adrenergico) acoplado a
adenilato ciclasa a travs de la protena Gs, lo
que conlleva al aumento de AMPc, el que se une
directamente al canal que provoca la corriente If
(no activa a protena kinasa A).
La unin del AMPc permite que el canal se active a potenciales ms
negativos (-50 a -55mV), de tal manera que al llegar a potenciales de -65mV
hay ms canales abiertos, as gana la corriente de Na, entra ms Na, la pendiente
es mayor y por lo tanto la despolarizacin ocurre antes.
b) SA parasimptico: produce acetilcolina (Ach):
Vara la frecuencia de los PA, haciendo el efecto antagnico al de las catecolaminas de dos formas:
I. Nervio vago secreta Ach a bajas concentraciones, activa a receptor M2
acoplado a protena Gi, la que inhibe a la adenilciclasa, por lo tanto
disminuye el AMPc. La disminucin del AMPc achica la corriente If
directamente y disminuye la rapidez con que la clula se despolariza.
II. Nervio Vago secreta ACh a altas concentraciones, el que se une a
canales especficos de K dependientes de Ach (IkAch). Estos IkAch se
mantendrn abiertos independientes del Vmb y permitirn la salida de K
que llevar a la clula a potenciales an ms negativos que el PDM (-70 a -
75mV).
Como se ve, el efecto de Ach es totalmente dependiente de su concentracin

Los miocardiocitos no automticos son el otro tipo de miocardiocitos presentes en el msculo cardaco. Forman dos
sincicios (dadas sus uniones intercelulares): el auricular y el ventricular, separados por tabiques fibrosos y unidos a
travs de miocardiositos especializados en conduccin (Haz de Hiss) y por NAV. Tienen un PA de larga duracin,
con un potencial de reposo estable provocado por corriente Ik1.
PREGUNTA 2
Electrofisiologa de las clulas no automticas del miocardio y regulacin del inotropismo.

206

Las oscilaciones de su Vmb ocurren en 5 etapas claras:
- Fase 0: Despolarizacin rpida (de -95mV a +40mV) debida a la apertura de gran cantidad de canales de Na
dependientes de voltaje (cNadV) luego de la llegada del PA generado por la clula automtica, que entran cargas
positivas que aumentan el Vmb muy rpidamente, hasta +40mV, valor en donde los cNadV se inactivan (comienzo
de perodo refractario absoluto, en donde ningn estmulo provocar un nuevo PA)
- Fase 1: Repolarizacin inicial (de +40mV a 10mV), debida a que a altos valores de Vmb, se abren en forma
transitoria canales de K dependientes de voltaje (kTo) que, debido a su cintica, se activan e inactivan rpidamente,
as, el Vmb desciende a 0mV.
- Fase 2: Meseta, aqu la clula mantiene relativamente su polaridad. A 10mV se abren canales Ca tipo L (s,
distintos a los del prepotencial, porque esos se abran a -45mV PU y estos se abren a 0mV) que ingresan Ca,
responsable de activar la maquinaria contrctil. A 10mV tambin se abren canales de K dependientes de voltaje
(pero con cintica distinta a los kTo) que son los kr e ks, los que sacan K de la clula, lo que compite con la entrada
de Ca producida fruto de la despolarizacin. De esta manera, el potencial durante la meseta es ligeramente positivo
(pero cercano a 0mV) y permanece casi constante durante unos 100 a 300 milisegundos, porque flujos de Ca y K se
compensan. Finalmente, los caL se inactivan (debido a su cintica) y gana la corriente ks e kr (que no se inactiva),
que repolariza la clula, dando inicio a la siguiente fase. En esta fase ocurre el acoplamiento excitacin
contraccin, tema al que me referir en los prrafos posteriores.
- Fase 3: Repolarizacin final (de 0mV a -95mV), la salida de K durante la fase 3 recupera rpidamente los
niveles de reposo del Vmb (por la inactivacin de los Ca tipo L), hacindose negativo Vmb, lo que aumenta la
conductancia de otros canales de K, los k1. En la segunda mitad de esta fase, comienza la recuperacin de los
cNadV, por lo que empieza el perodo refractario relativo, en donde se necesitar un estmulo mayor para
desencadenar un PA, el que adems ser de menor intensidad y duracin)
- Fase 4: Potencial de reposo, mantenido estable alrededor de los -95mV, explicado por la activacin de k1 en las
clulas ventriculares, que llevan a la clula a potenciales de reposo cercanos al potencial de equilibrio del K. De
esta forma, Ik1 es el responsable del potencial de reposo de las clulas no automticas. Al alcanzar el potencial de

207

reposo, todos los cNadV se han recuperado, significando el fin del perodo refractario relativo), y quedando listo el
miocardiocito no automtico para la llegada de un nuevo PA de un miocardiocito automtico.
El inotropismo es la medida de cuntos puentes se forman entre actina y miosina, mide cun fuertemente se
contrae el miocardiocito (una definicin ms completa de inotropismo se encuentra en la pregunta 4), lo que
depende de:
a) Concentracin de Ca citoplasmtico y de la afinidad de la troponina C por ste (grado de activacin)
b) Geometra sarcomrica, lo que a su vez depende de la precarga. Esto es la base de la Ley de Starling, es por eso
que no ser tratado aqu, sino que en las preguntas 4 y 5.
COCETRACIOES DE CALCIO
Cuando llega el PA desde los miocardiocitos automticos del NSA a los no automticos, por los procesos dichos
anteriormente, se despolariza la membrana y se produce la apertura de los canales de Ca
+2
tipo L y los receptores de
dihidropiridinas (DHP). La entrada de Ca
+2
por los canales caL se ocupar de activar el sistema contrctil
directamente, en cambio, la entrada de Ca
+2
por DHP se ocupar de activar la apertura de los receptores de
ryanodina en el retculo sarcoplsmico (RS), para que el Ca
+2
salga del RS (liberacin de Ca
+2
inducida por Ca
+2
).
Cuantitativamente, es mayor la liberacin de Ca
+2
proveniente del RS (interaccin DHP ryanodina) que del
extracelular (por IcaL). Sin embargo, el alza de Ca
+2
que se alcanza en el PA (por salida desde el RS y por entrada
por IcaL) no alcanza para ocupar todas las troponinas C, por lo que no se alcanzan a formar todos los puentes actina
miosina disponibles, as, para aumentar el inotropismo (o aumentar la cantidad de puentes entre actina y miosina,
lo que es lo mismo que decir inotropismo) se puede aumentar la concentracin de Ca
+2
citoplasmtico o aumentar
la afinidad ste por la troponina C.
El aumento del inotropismo se logra gracias a la accin del SNA simptico, que acta a travs de catecolaminas,
que se unen a su receptores (1), que a su vez est acoplado a protena Gs, el que produce un aumento de AMPc, lo
que activa a protena quinasa A, que va a fosforilar a 4 protenas:
1. Receptor DHP: al fosforilarse, responde mejor al PA, permitiendo as que se produzca una mayor corriente de
calcio que active ms al receptor de ryanodina, el que a su vez sacar ms Ca
+2
del RS, y aumentar el inotropismo.
2. Protena fosfolambano (PLB): esta es una protena que, desfosforilada, inhibe la bomba Ca
+2
ATPasa del RS
(que ingresa Ca
+2
al RS). Cuando se fosforila, el PLB se separa de la bomba, y sta recupera su afinidad por Ca
+2
,
logrando acumular ms concentracin de Ca
+2
dentro del RS, lo que aumenta la cantidad de Ca
+2
disponible para
liberar en la prxima contraccin. As, se tendr una mayor concentracin de Ca
+2
citoplasmtico en la prxima
contraccin, lo que aumentar el inotropismo. Esto tambin prepara al miocardiocito no automtico para un
aumento de la frecuencia de descarga del miocardiocito automtico (provocada por las mismas catecolaminas, ver
pregunta 1), el que lleva a un aumento de la frecuencia cardaca. Sucede porque la Ca-ATPasa del RS hace que el
Ca
+2
se mantenga menos tiempo en el citoplasma, lo que hace que el sistema contrctil se contraiga por menos
tiempo.
3. Troponina I: Es una protena inhibitoria perteneciente al filamento delgado, hace que el sistema contrctil sea
menos afn al Ca
+2
, pero el aumento de [Ca
+2
] es tan grande , que se anula este efecto. Por otro lado, este cambio es
la afinidad colabora con una disociacin ms rpida de Ca
+2
en la relajacin, de este modo se produce una
contraccin ms breve.

208

4. Receptor de ryanodina: Segn el manual su efecto es dudoso.
En resumen, el inotropismo se ver aumentado por la accin de las catecolaminas porque se activa al
receptor de DHP, activando ms al receptor de ryanodina, el que debido que ahora el RS est ms lleno de
Ca
+2
por la fosforilacin de la protena PLB sacar ms Ca
+2
explosivamente del RS, el que entrar de
nuevo rpidamente debido a la mayor actividad de la bomba de Ca
+2
ATPasa. As, las catecolaminas logran
una alta concentracin de Ca necesario para formacin de mayor cantidad de puentes y aumento del
inotropismo

En esta pregunta se pide la descripcin del ciclo cardaco, ligndolo con lo que pasa en el electrocardiograma
(ECG), en el fonocardiograma (FCG), y en la actividad mecnica del corazn. Es por eso que describir cada etapa
del ciclo cardaco segn la actividad mecnica del corazn, indicando luego qu pasa en el ECG y en el FCG.
Adems, dado lo increblemente extenso y amplio de la pregunta, la expreso aqu lo ms escuetamente posible,
rescatando slo lo esencial.
El ciclo cardaco son los sucesos que ocurren en el corazn entre dos sstoles ventriculares. En reposo dura 0,8
segundos, siendo las distoles (2/3 del tiempo) ms largas que las sstoles (1/3 del tiempo)
Recordar que:
- El fenmeno elctrico antecede al mecnico (es decir, que una despolarizacin de los miocardiocitos
llevar a una sstole de un sincicio determinado, y una repolarizacin llevar a una distole, pero con un retardo
temporal)
- Adems estos procesos ocurren paralelamente en corazn derecho e izquierdo (guardando las
diferencias de presiones).
Anatmicamente, el corazn est hecho de 4 cmaras (2 aurculas(atrio pa morfo XD) y 2 ventrculos) homlogos
en funcin en derecha e izquierda. Aurculas y ventrculos estn separados por las valvas aurculo ventriculares
(VAV), y los ventrculos estn separados de la aorta por la valva sigmodea artica (VSA).
Ahora, para entender mejor, imaginemos al ventrculo como una pieza con dos puertas, una puerta que se abre slo
hacia dentro la VAV, y otra que abre slo hacia fuera la VSA, o sea, no pueden salir cosas desde la pieza por la
puerta de la VAV, pero s pueden salir cosas por la puerta de la VSA. As se entiende mejor.
La actividad elctrica del corazn se mide a travs del ECG, que mide diferencias de potencial elctrico entre 3
zonas distintas del corazn. La diferencia de potencial (o derivacin bipolar) ms usada es la que va de brazo
derecho a brazo izquierdo, porque tiene la direccin de despolarizacin del corazn: desde las clulas automticas
del NSA hasta las clulas no automticas de los sincicios auricular y ventricular. Con estas derivaciones se ven 5
ondas: P (despolarizacin auricular), Q (despolarizacin desde la parte izquierda del tabique interventricular hacia
la parte derecha de ste), R (despolarizacin ventricular generalizada a travs de las Fibras de Purkinje y
repolarizacin auricular), S (despolarizacin de la zona posterior lateral del ventrculo) y T (repolarizacin
PREGUNTA 3
Ciclo cardaco. Relacin entre actividad elctrica y mecnica del corazn. Consecuencias de la actividad mecnica.

209

ventricular), con los consiguientes segmentos entre estas ondas. Recordar siempre que la actividad elctrica precede
a la actividad mecnica, por lo que el ECG est desfasado con respecto a la actividad contrctil miocrdica. Otro
punto que hay que tener presente es que slo cuando la mitad de un sincicio est despolarizado, empieza a ocurrir
contraccin, nunca antes, esto sucede en el peak de una onda del ECG: ejemplo, en el peak de la onda P se empieza
a despolarizar el sincicio auricular, no cuando comienza a verse la onda P, todo esto debido a que el fenmeno
elctrico precede al mecnico. El ECG es mucho ms de lo que est aqu explicitado, pero esto nos servir para
entender el ciclo cardaco.
La actividad mecnica del corazn (o sea, las contracciones diferenciales y los consiguientes flujos de sangre) da
lugar a ruidos cardacos, medibles a travs de un FCG. Estos corresponden al sonido de la turbulencia de la sangre
en la zona de las valvas, adems del sonido que hace la pared ventricular al contraerse. El cierre de las valvas no
causa ruido, dado que son igual a unas puertas de cortinas (que abren hacia slo un lado, sostenidas por los
msculos), que por supuesto no hacen ruido al cerrarse. Los ruidos cardacos son generados por la turbulencia de la
sangre originada en la zona de las valvas y por la contraccin de la pared ventricular (que es como un latigazo).
Nunca las valvas (fuente: Dr. Enzo Brunetti, docente de TPA)
El ciclo cardaco se divide en etapas, y como es un ciclo, vamos a partir con un punto: el ventrculo lleno (con
160 ml) y a punto de comenzar su sstole, la aorta en pos de su presin diastlica y la aurcula terminando su
perodo de sstole, empezando su distole (conceptos explayados ms adelante)

SSTOLE VETRICULAR
a) Contraccin isovolumtrica: Una vez llenado el ventrculo desde la aurcula, se despolariza el sincicio
ventricular y se inicia la contraccin, con el consiguiente aumento de la presin intraventricular, por lo que ocurre

210

el cierre de la VAV (porque la presin ventricular le gana a la presin intraauricular aurcula est en distole - y
como la VAV es una puerta que se abre hacia dentro, se cierra). La VSA permanece cerrada desde el fin de la
protodistole (ver ms adelante), dado que la presin artica supera a la ventricular (y la VSA abre hacia fuera), y
en este perodo, an se mantiene cerrada, porque aunque aumenta la presin intraventricular increblemente, an no
supera a la presin artica. Como ambas valvas estn cerradas, el volumen dentro del ventrculo no cambia, es por
esa razn que la presin del ventrculo aumenta abruptamente debido a la contraccin de sus paredes (por ley de
Boyle P*V=K). Cuando la presin del ventrculo supera la presin de la arteria aorta, se abre la VSA con lo que se
inicia el perodo expulsivo. Pero justo antes que se abra la VSA (justo antes que la presin ventricular le gane a la
artica) se tiene el punto de menor presin artica, que es de 80 mmHg, y corresponde a la presin diastlica
artica (PDA, debido a que la aorta est casi sin sangre, porque toda est en vasos perifricos)
* ECG: segmento RS, por despolarizacin ventricular
* FCG: primer ruido cardaco por cierre de VAV, grave, baja tonalidad, dura 0,15 segundos.

b) Vaciamiento: Expulsin del contenido ventricular, una vez que la presin intraventricular supera la PDA. Se
divide en 2 etapas:
- Expulsin rpida: aumento drstico de la presin artica, que alcanza su mximo debido a la presin de
la sangre sobre sus paredes esta es la presin sistlica artica (PSA). La presin intraventricular sigue
aumentando, a pesar de estar expulsando sangre, debido a que el ventrculo tiene una gran capacidad contrctil.
Tambin hay una cada brusca de la presin auricular, por motivos que veremos en la descripcin del ciclo cardaco
auricular. Se expulsa de esta forma 2/3 del total expulsado.
- Expulsin lenta: presin artica e intraventricular caen debido a que la capacidad contrctil del
ventrculo va disminuyendo porque a medida que el msculo acorta sus sarcmeros, disminuye el nmero de
puentes que puede formar entre los filamentos de actina y miosina, as, la velocidad con que se expulsa sangre va
siendo cada vez menor, de esa manera la presin artica e intraventricular va disminuyendo. Finaliza esta etapa con
una presin ventricular equivalente a la presin artica. Se expulsa casi todo del 1/3 restante. Comienzo de la
repolarizacin de los miocardiocitos ventriculares.
* ECG: desde el fin de la onda S al peak de la onda T (segmento ST)
* FCG: no se escuchan ruidos importantes.

DISTOLE VETRICULAR
a) Protodistole: El ventrculo comienza su distole, con lo cual la presin del ventrculo va disminuyendo, pero el
ventrculo sigue expulsando sangre, debido a su inercia (es como ir empujando un auto: cuando ya no lo empujas,
sigue andando; y el auto la sangre seguir andando hasta que tenga se le acabe su inercia), con lo que sigue
abierta la VSA (porque el movimiento de la sangre mantiene abierta la VSA, como si pasara gente a travs de una
cortina). Luego, debido a que ya no hay inercia de la sangre que mantiene abierta la valva, la VSA se cierra
abruptamente (porque la presin artica es sustancialmente mayor a la intraventricular) y el ventrculo contina su
repolarizacin y consiguiente relajacin isovolumtrica.

211

En este perodo del ciclo cardaco se expulsan 80 ml, quedando en el ventrculo izquierdo 80 ml que no se
expulsaron. Este volumen se llama volumen residual (VR o volumen sistlico final).
* ECG: onda T
* FCG: -
b) Relajacin isovolumtrica: Cuando se cierra la VSA se inicia este perodo, donde ambas valvas estn cerradas
(porque la presin auricular an es menor a la intraventricular y, como sealamos, la presin artica es mayor que
la intraventricular). Cuando el ventrculo se est relajando, su presin disminuye rpidamente (con ambas valvas
cerradas), hasta que la presin del ventrculo se hace inferior a la presin de la aurcula. As, se abre la VAV (que
abre hacia dentro del ventrculo) y pasa sangre desde la aurcula al ventrculo.
* ECG: onda T, desde donde termin la protodistole hasta el final de la onda.
* FCG: segundo ruido cardaco por cierre de VSA, ms agudo, de alta tonalidad y de 0,12 segundos de duracin

c) Llenado rpido: Sangre ingresa al ventrculo movida por la gran diferencia de presin auricular e
intraventricular (recordar que el ventrculo est en distole, haciendo el efecto de succin). Se vaca el 70% del
contenido auricular. A medida que se va llenando el ventrculo, la gradiente de presin se va disipando, por lo que
la presin auricular se va igualando a la presin intraventricular, con lo que el flujo desde aurcula a ventrculo se
enlentece, dando paso al ingreso lento.
* ECG: parte del segmento isoelctrico TP
* FCG: -

d) Diastasis: es el perodo de llenado lento, ya que la gradiente de presin ya se ha disipado. Estas dos etapas
culminan cuando la presin ventricular iguala a la auricular. Se llena el 5% del llenado ventricular en esta etapa. En
ejercicio, el ciclo cardaco se acorta a prescindiendo de esta fase.
* ECG: continuacin del segmento isoelctrico TP (hasta el peak de la onda P)
* FCG: en jvenes, tercer ruido cardaco (entre llenado rpido y diastasis)

SSTOLE AURICULAR
Es la ltima etapa del llenado de ventricular. Las presiones de aurcula y ventrculo ya son equivalentes, as que el
sincicio auricular debe contraerse para terminar de inyectar de sangre los ventrculos, es un llenado activo. Ocurre
un 25% del llenado ventricular en esta fase

212

En este perodo del ciclo cardaco se pasan 17 ml desde la aurcula al ventrculo, por lo que se alcanza un volumen
cercano a los 160 ml, llamado volumen diastlico final (VDF). As, diremos que durante el perodo de llenado
ventricular, se le agrega sangre al ventrculo para subir desde el VR hasta el VDF.
Ahora, si se dirige al punto uno del tema ciclo cardaco, podr continuar con el ciclo y entenderlo mejor.
* ECG: desde el peak de la onda P, pasando por Q hasta el peak de la onda R
* FCG: -
Hay casos especiales, como el de la aurcula y el del pulso venoso, en los cuales las fluctuaciones de presin que
tienen son denominadas con letras:

PRESI AURICULAR

Onda a: por el aumento de presin en la aurcula durante la sstole auricular.
Onda c: coincide con la contraccin isovolumtrica, debido al abombamiento de las VAV hacia la aurcula (por el
brusco aumento de presin intraventricular), por lo cual disminuye el volumen en la aurcula y aumenta la presin
(por ley de Boyle). Despus de la onda c la presin en la aurcula disminuye, dando origen al valle x.
Valle x: coincide con el inicio del perodo expulsivo rpido ventricular. Para acelerar una masa desde la velocidad
cero a la velocidad con la que la sangre sale del ventrculo, el ventrculo le aplica una fuerza, y por ley de accin y
reaccin, la masa la sangre le aplica una fuerza equivalente a la pared ventricular, por lo que ella es empujada
hacia caudal. As, como el corazn est fijo al esqueleto axial a travs de los grandes vasos que llegan a las
aurculas, el corazn no desciende, sino que es el ventrculo el que desciende, estirando el corazn, tirando el surco
aurculo ventricular hacia caudal y agrandando la aurcula (que est fija), por lo que disminuye su presin (por ley
de Boyle).
Onda v: posteriormente la presin de la aurcula aumenta debido a que la aurcula se est llenando de sangre, y su
presin va aumentando (hasta superar a la presin intraventricular y comenzar el llenado rpido, cabe destacar que
el ventrculo est en perodo de relajacin isovolumtrica). El valor de esta onda es mximo justo antes del
comienzo del perodo de llenado.
Valle y: viene inmediatamente despus de la onda v. Coincide con el llenado rpido del ventrculo. Luego de la
diastasis, viene la sstole auricular, continuando con la onda a.

PULSO VEOSO

En el caso del pulso venoso medido en la vena yugular- la fluctuacin de presiones es muy parecida a la auricular
(por la no existencia de valvas que separen compartimiento venoso del auricular) y ocurre con un desfase temporal
considerable (por la lejana de la vena yugular con la aurcula). Las fluctuaciones son:

213

Onda a: Debida a la sstole auricular (pero con desfase temporal)
Valle x: inicio del perodo expulsivo rpido ventricular, baja de presin considerable debido al desplazamiento del
ventrculo hacia caudal y posterior aumento de volumen auricular (por estar sujeto por los grandes vasos al eje
axial). Este valle est interrumpido por la onda c.
Onda c: Interrumpe al valle x, y es debido al latido de la arteria cartida, que comprime a esta vena, aumentando la
presin en ella.
Valle x: Luego de terminado el latido de la arteria cartida, el valle x es la continuacin del valle x, pero con
menos cada de presin, debido a que el ventrculo ya se encuentra en relajacin isovolumtrica.
Onda V: Aumento de presin debido al llenado auricular (que se transmite a las venas), por lo tanto, coincide con
la relajacin isovolumtrica ventricular.
Valle Y: Baja de presin debida al inicio del llenado ventricular (rpido y diastasis). Esta baja de presin termina
cuando aumenta bruscamente la presin auricular para terminar el llenado ventricular.

Para que la sangre llegue a los tejidos, necesita energa que la mueva. La funcin de los ventrculos es entregar esta
energa a la sangre. Ahora, imaginemos que la sangre sali con una cantidad determinada de energa desde el
ventrculo: esta energa se va a ir perdiendo a lo largo de todo el recorrido desde el ventrculo a la aurcula. Esto
sucede porque la sangre que estaba en el reposo que significaba estar en el ventrculo a punto de ser vaciada a la
aorta, y lleg nuevamente al reposo que significa estar en el mismo ventrculo justo al final del llenado ventricular,
tiene la misma energa, por lo que toda la energa que le imprime el ventrculo se pierde, transformndose en calor.
El calor resulta del choque de la sangre contra los vasos sanguneos, lo que expulsa calor.
Entonces, si restamos la energa con la que sali la sangre del ventrculo con la que lleg a la aurcula, se obtiene la
cantidad de energa que el ventrculo le pas a la sangre, es decir, el trabajo que realiz el ventrculo.
La sangre puede tener hasta tres formas de energa:
1 Energa en forma de presin (EP)
2 Energa cintica (EC)
3 Energa potencial gravitacional (EG)
Luego:
- EG: en aurculas y aorta es la misma (por igual altura), y se anulan
- EC: en venas cavas y aorta es la misma (por la disminucin del dimetro transversal, la que aumenta la
velocidad de la sangre), y se anulan
PREGUNTA 4
Funcin ventricular. Cambios de la relacin entre volumen y presin ventricular en diferentes situaciones que afectan al
volumen expulsivo.

214

- EP: responsable de las diferencias de energa, por lo que las diferencias energticas entre aurculas y
ventrculos est dada slo por la EP.
Aplicando lo dicho matemticamente, se tiene:
(ECaorta + EPaorta) (ECvenapulmonar + EPvenapulmonar) Energa contenida en la sangre

Como ECaorta es parecido a ECvenapulmonar, la energa contenida en la sangre va a depender slo de la
EPaorta menos la Epvenapulmonar:
(EPaorta EPvenapulmonar)Energa contenida en la sangre
Como sabemos que la sangre llega con muy poca EP a las venas cardacas (por la obvia baja presin del circuito
venoso, a cambio del aumento de velocidad), podemos despreciarlo y queda esto igualado.
EPaorta Energa contenida en la sangre.
All queda demostrado que la mayor parte de la energa que contiene la sangre est dada por EP.
Ahora, podemos expresar a EP como presin por cambio de volumen (imagnense que inflamos un globo, y le
soplamos en total 1000 mmHg de presin; el globo se deforma, por lo que su presin interna baja; por eso se
importante el cambio de volumen que haga la presin sobre la cavidad que lo contiene. Ver demostracin
matemtica ms adelante) y el cambio de volumen corresponde a la cantidad de sangre que expulse el corazn, o
sea, el volumen expulsivo (VE). De esta manera, el trabajo que realiza el ventrculo izquierdo en cada sstole es:
EPaorta = Paorta * VE
La energa contenida en la sangre viene slo del trabajo que desarrolla el ventrculo o trabajo expulsivo (WE).
As, como EPaorta = energa contenida en la sangre, reemplazamos,
WE = Paorta*VE
As, podemos medir el trabajo que realiza el ventrculo en cada contraccin, midiendo dos parmetros fcilmente
pesquisables. Aunque este valor no ser muy preciso, porque consideramos la EPvenapulmonar como cero, adems
de otros desprecios matemticos hechos.
Este trabajo expulsivo (WE) corresponde a la energa que el ventrculo izquierdo entrega a la sangre, la que se
puede observar como el rea comprendida por la elipse que forma la curva en el grfico volumen versus presin
intraventricular (pgina 67 de Manual 1 de Cardiovascular)

215

En el grfico se ven cuatro segmentos, que unidos forman un rea cerrada. El segmento horizontal abajo representa
el llenado ventricular (distole ventricular), por lo que se ve el aumento de presin intraventricular, adems del
aumento de volumen del VR al volumen diastlico final. El segmento vertical izquierdo ascendente denota la
contraccin isovolumtrica, vindose un gran aumento de presin intraventricular con nulo aumento de volumen.
En el segmento levemente horizontal arriba se representa el vaciado ventricular (rpido, lento, protodistole) por lo
que el volumen intraventricular baja y la presin sigue aumentando (por la contraccin robusta del ventrculo),
hasta el segmento vertical derecho descendente, en donde se ve la relajacin isovolumtrica, con caractersticas
opuestas a la contraccin isovolumtrica. El rea cerrada entre estos 4 segmentos significa el WE, por la definicin
que dimos de EP, que la podemos expresar como presin por cambio de volumen (ejemplo del globo inflado), esto
se demuestra matemticamente porque:
Trabajo (W) = Fuerza * Desplazamiento
W = Presin * rea (por Ley de Pascal) * Desplazamiento
W = Presin * Volumen (un rea desplazada da un volumen)
As, aplicndolo al trabajo expulsivo,
WE = Presin intraventricular * Cambio de volumen

Fuentes de energa del ventrculo (para darle la EP a la sangre):
Reposo:
- 1/3 catabolismo oxidativo de la glucosa
- 1/3 lsis de cidos grasos
- 1/3 ac lactico
Ejercicio:
- 60% gluclisis(hasta ac lctico)
- El resto predominantemente por protelisis y cuerpos cetnicos

216

Rendimiento energtico del corazn: De la energa que produce, slo le pasa el 3% al 10% a la sangre como EP
(bajo rendimiento). El resto de la energa se expulsa como calor, por lo que el ventrculo tambin calienta la sangre.
Ahora, sabemos que el ventrculo le da EP a la sangre; esta entrega de energa est determinada por factores. El
ventrculo est formado por fibras contrctiles dispuestas circular y diagonalmente. Al contraerse se van a tensar y
van a aumentar la presin intraventricular.
Esta tensin generada va a depender de tres factores:
1 - Postcarga: Tensin que las paredes ventriculares necesitan ejercer para expulsar la sangre del ventrculo, es
todo lo que se opone a la expulsin de la sangre. Depende de la presin diastlica artica (PDA) y del volumen
diastlico final (VDF)
Si la PDA es mayor, mayor presin tendr que desarrollar el ventrculo en la contraccin isovolumtrica para
vencer a la presin artica, o sea, tendr que desarrollar mayor tensin en sus paredes. As, un aumento de la PDA
es un aumento en la poscarga.
Para vencer la presin artica, el ventrculo genera tensin (T) en sus paredes, segn la ecuacin de Laplace.
PTM = T
fibras de la pared
* (1/r1 * 1/r2)
Aqu adems se define el concepto de presin transmural (PTM) que es la diferencia entre presin interna y externa
de un ente hueco.
P
TM
= Tensin * 2/radio (considerando el ventrculo como esferico)
Por lo tanto, T = PTM * radio/2,
Por anatoma sabemos que, PTM = (Paorta Ppericardio),
Y esto lo podemos reemplazar, quedando, T = (Paorta Ppericardio) * radio/2

Significa que la tensin que genere el ventrculo va a ser directamente proporcional a su radio y a su Paorta
(porque la Ppericardio es generalmente constante)
Con la ecuacin se comprueba que la tensin que desarrollar una fibra muscular, y por lo tanto, cun rpido podr
expulsar la sangre depende de, adems de la PDA, del radio ventricular al final de la distole (rDF), lo que hace
referencia a cun lleno est el ventrculo, o al VDF. Como se ve, es directamente proporcional: mientras ms lleno
est, ms T tendr que producir, por lo que significa ms poscarga. Reemplazando esto en la ecuacin, tenemos que
la tensin que tendr que desarrollar el ventrculo para expulsar sangre estar dada por:
T = (Paorta Ppericardio) * rDF/2
Dado que la pared ventricular no es infinitamente delgada, se habla a veces de estrs (E) y no de tensin, que es T
dividido el espesor de la pared (e) sometida a la tensin, quedando la ecuacin como:
E = T/e

217

Como, T = (Paorta Ppericardio) * rDF/2
Reemplazamos, E = (Paorta Ppericardio) * rDF/2e
Por conocimientos previos sabemos que, aunque parezca extrao, el aumento de VDF, adems de aumentar la
poscarga, aumenta la precarga (ver ms adelante). Esto puede suceder porque el VDF es muy poco relevante al
momento de determinar la poscarga, porque el componente ms importante de la poscarga es la Paorta (o PDA).
As, un aumento de VDF desarrollar un aumento pequeo de la poscarga,
pero tambin generar un aumento mucho ms importante en la precarga
(ver ms adelante). El VDF aumenta precarga y poscarga, pero aumenta
mucho menos la poscarga, nunca olvidar eso.
Cuanta ms T tenga que desarrollar el ventrculo, su contraccin ser ms
lenta.
Resumiendo, podemos decir que la poscarga se opone a la expulsin, por lo
que el WE necesario para expulsar un VE, aumenta con la poscarga,
WE = poscarga * VE
Si reemplazamos en WE = Paorta * VE, se ve que poscarga = Paorta, lo
demuestra que la Paorta es el componente ms importante de la poscarga (ms que el VDF, por lo que el aumento
de VDF genera un muy poco aumento de poscarga, en contraste con el gran aumento de precarga que genera, ver
ms adelante)
2- Precarga: Volumen de sangre necesario para llenar el ventrculo. Este volumen se llama VDF, y tiene
importantes repercusiones en la generacin de tensin en el ventrculo.
Si se liga la aorta, se aumenta la poscarga a niveles infinitos, por lo que el WE se hace infinito. Por lo tanto, en el
ventrculo slo se produce contraccin isovolumtrica. En estas condiciones se puede medir la capacidad del
ventrculo para generar tensin en una curva VDF versus presin intraventricular: cuando ste est vaco, su
capacidad de contraccin es pequea, y aumenta a volmenes mayores, llegando a un mximo, para luego decrecer
con volmenes aun mayores. Esto demuestra la existencia de una longitud sarcomrica ptima para desarrollar
tensin.
A medida que se estira la fibra (al aumentar VDF)
se mejora la geometra de interaccin entre actina y miosina, se mejora la capacidad de formar puentes (ms
cabezas de miosina interactuarn con las actinas)
se aumenta la afinidad de la troponina C por el Ca (por el efecto de la longitud de llenado) , los sarcmeros
toman una longitud ptima que hace que una mayor parte de las troponinas C queden expuestas al medio
citoplasmtico, quedando desnudas para su unin al Ca, as se mejora la afinidad por aumento del VDF). Las
diferentes longitudes de los sarcmeros se alcanzan modificando la precarga, esto es la base de la Ley de Starling
del corazn, por lo que se requiere que vaya a la pregunta 5, para continuar contestando esta seccin de la pregunta
4.

218

3 - Inotropismo: Medida de cuntos puentes se forman entre actina y miosina, lo que denota el grado de activacin
del sistema contrctil, lo que depende de:
a) concentracin de Ca citoplasmtico y de la afinidad de la troponina C por ste.
b) geometra sarcomrica, lo que a su vez depende de la precarga.
El tema a est desenvueltamente explicado en la pregunta 2. En cuanto al tema b, est ntegramente
desarrollado en la pregunta 5.
Para entender el concepto, hay que recordar que la funcin cardaca est regulada en dos ejes:
- Frecuencia cardaca: Cuntas veces me contraigo?
- Inotropismo: Cmo me contraigo?
As, vimos en la pregunta 1 los mecanismos que el cuerpo tiene para controlar el primer eje, y en la segunda
pregunta vimos los mecanismos neurohumorales que el organismo posee para manejar el inotropismo. En las
preguntas 4 y 5 vimos que el inotropismo se puede manejar por dos conceptos mecnicos, como lo son la precarga
y la poscarga.
En consecuencia, y como puede ver, el inotropismo no es ms que la capacidad que tiene el ventrculo de
desarrollar tensin, y por consiguiente, trabajo. Es decir, es uno de los dos mecanismos efectores de la regulacin a
nivel de la fisiologa cardaca. No est al nivel de precarga y poscarga, sino que es un efector de estos dos (adems
de efector de mecanismos neurohumorales, o sea, precarga, poscarga y mecanismos nerviosos ejercen control sobre
el inotropismo). Por lo tanto, todo lo que haga que el miocardiocito produzca una mayor (o menor) fuerza
contrctil, sern aumentos (o descensos) del inotropismo. Como ve, a este balde entran tensin y trabajo contrctil,
por lo que hablar de estas variables es lo mismo que hablar de inotropismo.

La Ley de Starling del corazn tiene incidencia en la funcin ventricular, pues explica los efectos que los cambios
de la precarga tienen sobre sta. Dice que el trabajo expulsivo que es capaz de realizar el corazn (no es el que
tiene que desarrollar, como en el caso de la poscarga, sino el que es capaz de desarrollar), es proporcional a cunto
se ha llenado ste, es decir,
WE (capaz de desarrollar) = precarga * K
Esta Ley se basa en dos hechos:
- Existencia de una longitud sarcomrica ptima para la interaccin entre actinas y miosinas
- Existencia de una longitud sarcomrica ptima para el aumento de la afinidad del Ca por la troponina C
A longitudes sarcomricas ms altas o ms bajas de las ptimas, la tensin (y por lo tanto el trabajo) que es capaz
de desarrollar el ventrculo, cae.
PREGUNTA 5
Funcin ventricular. Ley de Starling del corazn.

219

El mayor determinante de la precarga (y el nico que importa en esta unidad) es el VDF, porque, al llenar el
ventrculo, hace que las paredes ventriculares estn ms distendidas, lo que a la postre har que aumente la longitud
sarcomrica de los miocardiocitos no automticos.

Este grafico es de msculo esqueltico
A ms VDF, ms precarga. Y como a ms precarga, ms WE, y a ms WE, ms VE, tenemos que a mayor VDF,
mayor VE. Pero esta proporcionalidad se interrumpe luego de alcanzar la longitud ptima del sarcmero, por
razones geomtricas (llegar un punto tal de longitud sarcomrica en que la interaccin entre las cabezas de
miosina con las actinas interactuar menos)

220

En resumen, la Ley de Starling nos dice que, mientras ms lleno tenemos el
ventrculo (mayor VDF) ms tensin generamos y ms expulsamos (mayor
VE), lo que constituye un mecanismo adaptativo vital para las condiciones
de estrs cardaco.
Si no existiera la ley de Starling

En el nivel ms bsico decimos que el gasto cardaco se define como el producto de la FC y el VE, por lo tanto, el
GC se relaciona de manera directa con la FC. Ahora bien, si consideramos que el GC es uno de los determinantes
junto a la RPT y la PV de la PA, podemos decir que ante cambios de presin arterial podramos necesitar cambiar
el GC, y para esto podemos cambiar la FC. De esto podemos decir que la PAM es una variable regulada, mientras
que la FC corresponde a una variable modificada a fin de regular la PAM.
Por lo tanto, una modificacin de la FC provocar un cambio del GC, y por ende, de la PAM (esto se ver ms en
detalle en la pregunta 8). Para esto, el organismo puede modificar el GC modificando o el VE o la FC. Esta ltima
se modifica por medio de 2 influencias:
-Tono simptico, que controla las FC sobre 120, y cuyo aumento provoca un aumento de la FC, y por ende, del
GC.
-Tono parasimptico, que regula FC entre 50 y 120, y cuyo aumento provoca bradicardia, reduciendo el GC.
El tono simptico regula la FC a nivel del miocardio especfico con la unin de catecolaminas a receptores 2. De
las catecolaminas, la epinefrina tiene un efecto superior a la norepinefrina, pero la catecolamina exgena
isopropilnorepinefrina tiene un efecto mucho ms fuerte.
En relacin al tono parasimptico, es el nervio vago derecho el que tiene un efecto directo sobre las clulas del
nodo sinusal, reduciendo la FC, por unin de Ach a receptores M2.
El aumento del tono simptico endgeno eleva, adems de la FC, la PS, PD, P diferencial, y PAM, mientras que el
del tono parasimptico eleva la presin diferencial, pero disminuye la PS, PD y PAM.

PREGUNTA 6
Relacin entre gasto cardaco y frecuencia cardaca.

221

En el grfico se observa:
1. Aumento de la FC y del GC, ya que
VE es independiente.
2. Aumento de la FC y disminucin del
GC, porque vara el VE. Primero aumento
el GC y luego disminuye.
3. Lo que ocurre en la realidad. Al
principio hay un aumento proporcional,
luego aumenta ms por accin del
simptico y finalmente disminuye porque
baja el VE.

Cuando hablamos de hemodinamia estamos hablando de cmo la sangre se
mueve a travs del organismo, en este caso en particular, de la circulacin
mayor o sistmica. Lo primero que debemos entender es que el flujo que sale
desde el VI es el mismo que vamos a tener en el total de los vasos sanguneos
de un determinado tipo, as como es tambin el mismo que tendremos al final
del circuito, en la AD (GC=RV). Si consideramos a un vaso sanguneo como
un cilindro de base igual a la seccin transversal del cilindro y de altura igual a la distancia a travs de la cual
observamos el movimiento de la sangre durante 1 segundo, podemos decir que el flujo va a ser el volumen que
atraviesa este segmento durante ese segundo. Desde otro punto de vista,
si tomamos la velocidad de la sangre (v/t), y la multiplicamos por el rea
transversal que atraviesa (cm2), obtendremos tambin el flujo.

A esta igualdad (Q=V x T), (ojo T de seccin Transversal) se le ha llamado
ecuacin de continuidad de flujo, y fundamentalmente explica que el flujo
PREGUNTA 7
Hemodinamia. Explicacin de las funciones de los diferentes tipos de vasos de la circulacin sistmica.

222

depende de la velocidad de movimiento de la sangre y del rea transversal por la que atraviesa, vale decir, el calibre
del vaso, o mejor dicho, de la suma de los calibres de los vasos que estamos observando, por lo que si un vaso se
bifurca, el rea de seccin transversal entre los 2 vasos nuevos es mayor que la original, por lo que la velocidad
disminuye, ya que el flujo se mantiene constante. Por la misma razn, si aumenta el rea de seccin de un vaso en
particular, la velocidad con que la sangre se mueve a travs de el disminuye. Flujo = v1*A1 = v2*A2

Si llevamos esta informacin a un nivel ms global, podemos observar que si
entregamos a la aorta un rea arbitraria de 1 y consideramos que la sangre sale
de ella con una velocidad de 30 cm/s, obtenemos que el rea de seccin
transversal aumenta 1000 veces a nivel de los capilares, y por ende la
velocidad disminuye a 0,03 cm/s, y tambin que la velocidad de llegada de la
sangre a la AD es algo menor a la que sale de la aorta, ya que las 2 cavas
tienen un rea de seccin transversal mayor a la aorta.

Es importante tambin considerar que todo flujo de lquidos, incluida
la sangre, va a depender de una diferencia de presin que moviliza la
sangre de un punto al siguiente, y en este sentido podemos observar
que mientras esta diferencia de presin se agranda, tambin lo hace el
flujo, mientras que si aumenta la resistencia, este flujo disminuye. Si
la diferencia de presin aumenta mucho, llega un momento en el cual
el flujo deja de aumentar de manera directamente proporcional. Esto
sucede porque el flujo cambia de laminar (en que varias lminas viajan
a velocidades cada vez mayores a medida que van ms al centro del
vaso) a turbulento. Esto est dado por el nmero de Reynolds (N=[(v x
r x D) / ] o bien N=[(2 x Q x D ) / ( x x r)]) y que determina un
flujo laminar si es menor a 1000 y uno turbulento si es mayor a 2000.
Por lo visto, los factores que tienden a aumentar el N de Reynolds y por ende provocar turbulencia son un
aumento de la velocidad, una disminucin de la viscosidad de la sangre, o una disminucin del radio del vaso.

Ahora bien, existen factores que van a determinar el flujo de tipo laminar, que segn los experimentos de
Poiseuille, depende de factores geomtricos (longitud, radio), las caractersticas del fluido (viscosidad), y la
constante de proporcionalidad (/8). As tenemos que Q= [(Pi-Pf) x r4 x ] / [ x l x 8]. Fisiolgicamente, esta
ecuacin determina que el factor ms importante es el radio de los vasos, esto por 2 razones, primero que est
elevado a la cuarta (esto es as porque la resistencia disminuye de manera monumental al aumentar el radio,
particularmente en las arteriolas), y segundo, porque este factor es regulable por el organismo.

Otro punto es la fuerza de roce que se genera entre las lminas que viajan a travs de un vaso. Debemos recordar
que la lmina adyacente al endotelio no se est moviendo, y que por ende no existe fuerza de roce con la
pared del vaso. La fuerza de roce depende del rea de contacto entre las capas (capas perifricas tienen mayor

223

roce), la viscosidad del fluido, y la gradiente de velocidad entre 2 capas contiguas, as tenemos que F= (A x x
dv/dx).
Finalmente, debemos hablar de la viscosidad sangunea, esta vara en base a 3 factores: el hematocrito, que
aumenta la viscosidad del plasma, la velocidad de la sangre a medida que la sangre viaja por los vasos (un
aumento de la velocidad acumula los elementos figurados en el centro del vaso, disminuyendo la viscosidad
aparente de la sangre en la periferia del vaso y aumentndola en el centro), las ramificaciones de los vasos (lo
primero que pasa es plasma sin elementos figurados, por lo que los capilares tienen un hematocrito menor) y el
radio de los vasos, que a medida que disminuye incluye menos capas de elementos figurados, por lo que
disminuye la viscosidad (efecto sigma).
FUCI VASCULAR
a) Sistema arterial: Las arterias basan sus funciones en su alta proporcin de componentes elsticos y su alto
radio, que le entregan una buena capacidad para mantener su forma y una baja resistencia, respectivamente.
En funcin de esto, las funciones de las arterias son:
1.- Ser vasos de conduccin, ya que gracias a su baja resistencia mantienen la gradiente de presin desde la entrada
al sistema hasta la salida relativamente constante, moviendo la sangre a altas velocidades.
2.- Amortiguar la diferencia de presin entre la sstole y la distole, lo que sucede gracias a la alta elasticidad de las
paredes de las arterias de gran calibre. Esto permite que mientras la presin arterial es oscilante, en capilares ya no
lo sea. Adems de la elasticidad arterial, en esto influye la alta resistencia arteriolar.
3.- La misma funcin arterial permite que a nivel de capilares se mantenga el flujo constante durante la distole.
b) Sistema arteriolar: Al contrario de las grandes arterias, las arteriolas basan su funcin en el gran aporte que
hacen a la RPT (41%), por ende su principal funcin es ser vasos de resistencia. Si bien estos vasos no son los de
menor rea transversal, tienen la mayor resistencia debido a que todas arteriolas se encuentran en serie, en contraste
con los capilares que se encuentran en 9/10 casos en paralelo. As, las funciones arteriolares son:
1.- Son vasos de resistencia, y producen la mayor cada de presin.
2.- Su resistencia es variable en relacin al tono simptico, por lo mismo, las arteriolas determinan el flujo de
sangre hacia los distintos territorios.
3.- Su gran resistencia aporta en la transformacin del flujo intermitente a continuo.
4.- Sin esta resistencia a la salida del lecho arterial, las paredes arteriales no se distenderan, y por ende no se
generara la presin arterial necesaria para movilizar la sangre.
5.- Por su alta influencia sobre la RPT, la modificacin del tono vascular arteriolar modifica la P arterial, y es por
esta va por la cual el tono simptico modifica la presin arterial.
c) Sistema venoso: Las venas, en contraste con las arterias, poseen pocos elementos elsticos, lo que determina que
se distiendan con facilidad, esto sumado a su alto dimetro determina sus funciones.
1.- Debido a su amplio dimetro, las venas determinan un sistema de baja presin y resistencia.

224

2.- Conducen la sangre hacia el corazn con poca prdida de energa y a una velocidad medianamente alta.
3.- Son un reservorio de sangre, gracias a que son tremendamente distensibles. Este reservorio puede ser pasivo,
con modificaciones de menos del 10% de la volemia, o activo, cuando la volemia cambia un 10% o ms. Por
ejemplo, si baja la volemia ms del 10%, un incremento del tono simptico har que disminuya la distensibilidad
venosa, y por ende, har que la sangre salga de este reservorio y aumente la presin venosa, compensando la baja
de la volemia.

La PAM se define como la ponderacin de las presiones sistlica y diastlica en relacin a la duracin de la sstole
y la distole en el ciclo cardaco:
PAM = PS + 2PD
3 3
Adems, en relacin al Gasto Cardaco (GC), existen dos variables reguladas: PAM y Volemia:
PAM = GC * RPT + Pvenosa
os centraremos en la mantencin de la PAM (variable regulada). En general, para mantener estables las
variables reguladas, modificamos las variables manipuladas:
1. Inotropismo
2. FC
3. Distensibilidad Venosa (Dv)
4. RPT
Las variables manipuladas pueden ser modificadas a nivel de sus efectores correspondientes:
1. Miocardio contrctil (inotropismo)
2. Miocardio especfico (FC)
3. Musculatura lisa venosa (Dv)
4. Musculatura lisa arteriolar (RPT)
La modificacin de las variables manipuladas se logra a travs de los sistemas de regulacin, cuyos
componentes son:
1. Detector (distintos tipos de receptores)
2. Centros coordinadores (a nivel de SNC)
PREGUNTA 8
Regulacin de la Presin Arterial Media (PAM)

225

3. Efectores (tejidos donde se producen los cambios)
Mecanismos de regulacin de la PAM:
i) erviosos
1. Receptores: baroRcp, quimioRcp, reflejo de isquemia cerebral.
2. Coordinadores: centro cardiovascular en bulbo (tronco enceflico).
3. Efectores: todos los ya nombrados.
ii) Fsicos
- Mecanismos pasivos que corrigen la PAM a travs de la mantencin de la volemia:
- Si PAM PHcapilar P efectiva filtracin reabsorcin volemia y PAM.
- Si PAM PHcapilar volemia y PAM.
iii) euroendocrinos
- Las variables reguladas son dos: cambios en la resistencia y regulacin de la reabsorcin de sodio y agua
(volemia).
- El principal efector es el rin
- La variable detectada es la volemia
- Si cambia la volemia hasta en un 10%, se compensa el cambio asociado a la PAM con una modificacin de la
Dv sin cambios en la Pvenosa.
- Si cambia la volemia en ms del 10%, se altera la Pvenosa y se gatillan los mecanismos neuroendocrinos.
Cambio de volemia mayor al 10% (se analizar volemia, en general los efectos son los completamente opuestos
al aumentar la volemia)
1. Receptores: Auriculares tipo A y tipo B (los importantes). Los ltimos sensan cambios de tensin en la pared
auricular por cambios de volumen (ej: cuando volemia, tensin, su frecuencia de descarga).
2. Variable modificada: ADH (en este ej aumenta su secrecin):
- Aumenta reabsorcin de agua a nivel de tubulo colector renal via receptores V2 (de las clulas principales).
- Vasoconstriccin arteriolar perifrica via receptores V1.
- Aumenta sensacin de sed.
- Todo lo anterior provoca osmolaridad plasmtica y volemia.

226

3. Variable modificada: tono simptico renal yuxtaglomerular (en este ej aumenta):
- El aumento del tono simptico (Norepinefrina) vasocontrae arteriolas aferente y eferente via receptores a1.
Disminuiye el FPR y VFG.
- La Norepi provoca secrecin de renina via receptores b1, la cual AT-II (mecanismo ultra familiar).
- La AT-II a su vez estimula la secrecin de Aldosterona en corteza suprarrenal, lo cual finalmente lleva a un
aumento en la reabsorcin de sodio con consiguiente arrastre de agua.
- El efecto es volemia por contenido total de sodio (ojo, no confundir con natremia, la cual no se ve afectada
por este mecanismo).
Un volemia mayor al 10% gatillar la secrecin del PA o atriopeptina, en respuesta al aumento de la
tensin de la pared auricular. Sus efectos son antagnicos a los de la AT-II:
- Vasodilatador
- secrecin de renina
- AT-II
- Diurtico ( secrecin ADH)
- Natriurtico ( secrecin Aldosterona)
- Sed
Nota. El mecanismo NERVIOSO de regulacin de la PAM est extensamente explicado en el manual y la verdad
es k es tarde y me da paja resumirlo, asique les recomiendo que una vez q tengan esto estructurado en la mente, se
aprendan la regulacin nerviosa. Nati Morales.

Conceptos varios para las siguientes preguntas:
Para las preguntas 9 y 10 hay que tener claros un par de conceptos:
- Las catecolaminas actan en el corazn a travs de receptores 1(los nicos que hay en el corazn pa
catecolaminas) aumentando la FC y el inotropismo que aumenta el VE y por ende el GC
- A nivel arteriolas hay tanto 1 como 2 y a nivel venoso solo hay 2; los 1 provocan vasoconstriccin y los
2 son vasodilatadores
- La norepinefrina tiene ms afinidad por los 1 y la epinefrina mayor afinidad por los 2 ; a baja concentraciones
acta sobre estos y a altas sobre los 1
- La estimulacin del vago provoca liberacin de Ach

227

La presin arterial diastlica depende de :
-La FC (miocardio especfico)
-RPT (Msculo liso arteriolar y venoso)
- La distensibilidad de la aorta (no importa para la modificacin de la Diastlica)
Por lo tanto cualquier variacin a estos, modificara la Diastlica
ACCIO DE LAS CATECOLAMIAS
A) OREPIEFRIA
La Norepinefrina acta en el corazn a travs de receptores 2 aumentando la FC, aumenta la RPT al actuar sobre
la musculatura lisa arteriolar a travs de 1 con lo cual aumenta la presin arterial diastlica
B) ISOPROPILOREPIEFRIA (catecolamina sinttica especfica para receptores )
EN el corazn aumenta la FC pero a nivel arteriolar disminuye mucho la RPT. Este efecto es el que prima, por lo
que se produce una gran baja de la presin arterial diastlica.
C) EPIEFRIA A MEDIAA COCETRACI
Aumenta la FC, disminuye la RPT donde hay mas receptores 2 (msculo esqueltico, y circulacin heptica) la
aumenta donde hay mas receptores 1 (piel riones vsceras abdominales) por lo tanto la RPT se mantiene
constante o disminuye pero muy poco ; como aumenta la FC el efecto final sobre la Diastlica es aumentarla poco
D) ESTIMULACI DE U ERVIO VAGO
Ach baja la FC pero no afecta la RPT baja mucho la Diastlica
E) Ach EDOVEOSA
Ach va receptores M2 en el ndulo sinusal baja la FC,pero menos que en la estimulacin del vago por que se
disipa Ach en su camino endovenoso
Va receptores M3 aumenta la produccin de NO produciendo vaso dilatacin , bajando la RPT en total se produce
una mayor baja de la Diastlica
C) OCLUSI UILATERAL CAROTIDEA
Baja el flujos sanguneo, baja la PTM, baja la tensin en la pared del seno carotideo se simula una baja de la PA y
se desencadena el reflejo barorreceptor; En la regin bulboprotuberencial se inhibe el CCI con lo que disminuye el
tono parasimptico y se activa el CVM aumentando el tono simptico ( aumenta FC, Aumenta el Inotropismo
aumenta la RPT, aumenta el RV y con ello el VDF y con ello el VE
PREGUNTA 9
Modificacin de la presin arterial diastlica.

228

Por lo tanto con estn aumentadas la FC y la RPT aumenta la Diastlica
D) OCLUSI BILATERAL: SE POTECIA LOS EFECTOS
E) DURATE EL EJERCICIO
F) ISOTICO
Aumenta la FC ya que aumenta el tono simptico y disminuye el parasimptico
Pero disminuye la RPT por que se estimula el simptico colinrgico en arteriolas musculares por vaso dilatacin
aunque aumente la Resistencia en rganos como rin piel y vsceras es mayor la dilatacin en los msculos lo que
produce como resultado neto una disminucin de la RPT. Este efecto es mayor que el aumento de la FC por lo que
se produce una disminucin de la presin arterial diastlica.
G) ISOMTRICO
Aumenta la FC por aumento del tono simptico y disminucin del parasimptico. Al ser un ejercicio isomtrico se
comprimen algunos vasos lo que produce un aumento en la resistencia y adems cierto grado de isquemia con lo
que se activa el CVM y aumenta la resistencia en territorios bien irrigados para redistribuir el flujo
Como aumenta la FC y aumenta la RPT aumenta la Pdiastolica
H) HEMORRAGIA SOBRE EL 10%
Esto produce una disminucin de la P venosa, baja el retorno venoso, baja el VDF y por ende el VE y el GC lo que
ocasiona una baja en la PA media. Esto produce una activacin en el reflejo barorreceptor entre otros efectos
(nombro aqu los importantes para que la presin diastolica solamente)
Aumento de la FC y de la RPT los que aumenta la Pdiastolica

La PDif depende de:
-El volumen expulsivo (VE)
( inotropismo precarga y postcarga )
-El flujo expulsivo (Q)
- La distensibilidad de la aorta ( no importa para la modificacin de la PDif)
Por lo tanto cualquier variacin a estos, modificara la PDif

PREGUNTA 10
Modificacin de la presin arterial diferencial ( PAdif).

229

ACCIO DE LAS CATECOLAMIAS
A) OREPIEFRIA
La Norepi acta en el corazn a travs de receptores B2 aumentando el inotropismo ,pero adems aumenta la RPT
y la FC aumenta la postcarga . Estos cambios producen el efecto neto de aumentar la PDif pero poco
B) ISOPROPILOREPIEFRIA (catecolamina sinttica especifica para receptores )
En el corazn aumenta la FC pero a nivel arteriolar disminuye mucho la RPT lo que provoca una baja en la
postcarga lo que junto con el aumento en el inotropismo aumenta el volumen expulsivo lo que provoca un gran
aumento de la PDif.
C) EPIEFRIA a mediana concentracin
Disminuye la RPT donde hay mas receptores 2 (msculo esqueltico, y circulacin heptica) la aumenta donde
hay mas receptores A1 (piel riones vsceras abdominales) por lo tanto la RPT se mantiene constante o disminuye
pero muy poco ; como aumenta la FC aumenta la postcarga, pero como hay un aumento en el inotropismo,
aumenta el VDF y con ello el volumen expulsivo, con lo cual el efecto neto es un leve aumento de la PDif.
D) Estimulacin de nervio vago
Ach baja la FC pero no afecta la RPT baja mucho la Diastlica, baja la postcarga, lo que aumenta el volumen
expulsivo lo que provoca un aumento de la PDIF
E) Ach ITRAVEOSA
Ach va receptores M2 en el ndulo sinusal baja la FC,pero menos que en la estimulacin del vago por que se
disipa Ach en su camino endovenoso
Va receptores M3 aumenta la produccin de NO produciendo vaso dilatacin , bajando la RPT
Como baja la FC,disminuye la Diastlica, baja la postcarga lo que aumenta el VE y con ello aumenta la PDif
F) Oclusin unilateral carotidea
Baja el flujos sanguneo, baja la PTM, baja la tensin en la pared del seno carotideo se simula una baja de la PA y
se desencadena el reflejo barorreceptor; En la regin bulboprotuberencial se inhibe el CCI con lo que disminuye el
tono parasimptico y se activa el CVM aumentando el tono simptico ( aumenta FC, Aumenta el Inotropismo
aumenta la RPT, aumenta el RV y con ello el VDF y con ello el VE
Como aumenta el inotropismo y el VDF aumenta el VE, pero como aumenta la RPT aumenta la postcarga, de estos
efectos los que mas influyen son los que provocan un aumento en el VE lo que produce aun aumento de la PDIF,
pero leve
G) Oclusin bilateral: se potencian los efectos
H) Durante el ejercicio

230

I) Isotnico
Como aumenta el tono simptico, aumenta el inotropismo y esto el VE lo que aumenta la PDIF
J) Isomtrico
Aumenta el inotropismo por el simptico, pero como esta aumentada la RPT debido a la compresin de las
distintas arterias musculares aumenta la postcarga, lo que produce un efecto neto de aumentar levemente la PDIF

Existen tres tipos de factores locales que regulan la presin arterial (y por lo tanto el flujo):
1.- Mecanismos relacionados con la actividad metablica (PO
2
, PCO
2
, pH)
a) Hiperemia (aumento del flujo) reactiva
Cuando se produce isquemia en el territorio muscular y piel durante un cierto periodo, existe una
vasodilatacin como respuesta, lo que va a aumentar el flujo al tejido daado. Durante la isquemia baja la PO
2
y la
PCO
2
sube lo que hace que el pH disminuya, esto es similar a lo que ocurre cuando el musculo est en actividad.
La duracin de la vasodilatacin es proporcional a la obstruccin, ya que luego del tiempo necesario para la
compensacin sangunea, el flujo cae lentamente hasta la normalidad.
b) Hiperemia activa
Cuando el msculo aumenta su actividad baja la PO
2
, sube la PCO
2
y baja el pH, por lo tanto, aumenta el
flujo de sangre lo que permite recuperar los valores normales de esos factores.
Por lo tanto la hiperemia activa se debe a la produccin de metabolitos anaerbicos que actan como
vasodilatadores locales.
Tambin participa la adenosina, ya que si un tejido aumenta su actividad o le llega menos O2 el ATP va a
tender a degradase a ADP, luego a AMP para finalmente ser degradado a adenosina y va a salir al extracelular
donde ira al msculo liso de la arteriola para producir vasodilatacin.
2.- Miognico
Este mecanismo es el que tiende a hacer que el flujo se comporte acorde a la actividad del tejido.
Si la presin aumenta el flujo aumenta directamente proporcional con ella, llega un momento en que al subir la
presin el flujo aumenta poco para que a valores ms altos de presin (sobre 200 mm de Hg) el flujo vuelva a subir
linealmente con la presin. Esto se debe a que en la meseta donde al aumentar la presin el flujo aumenta poco
deben existir cambios en la resitencia. (Q=P/R)
El control miognico (despolarizacin por estiramiento) es un mecanismo propio de la pared de los vasos. Como
consecuencia de un aumento de la presin existe una vasodilatacin (aumento del dimetro de los vasos) lo que
lleva a que el musculo liso de la pared de los vasos se estire provocando la apertura de canales cationicos regulados
PREGUNTA 11
Autorregulacin del flujo local.

231

por tensin y cierre de canales hiperpolarizantes lo que conduce a la apertura de canales de Ca
2+
dependientes de
potencial, lo que provoca la contraccin del musculo y por lo tanto, la disminucin del dimetro y el aumento de la
resistencia. As se mantiene el flujo al haber un aumento de presin.
3.- Mecanismos dependientes del endotelio
El endotelio es capaz de sintetizar sustancias que provocan vasodilatacin o vasoconstriccin, que permiten
mantener un flujo constante:
a.- PGI2: aumenta AMPc en el musculo liso, lo que produce vasodilatacin.
b.- O: activa la guanidil ciclasa en el msculo liso, aumentando el GMPc intracelular lo que provoca
vasodilatacin.
c.- Endotelina: vasoconstrictor potente asociado a protena G.
d.- ATII: produce vasoconstriccin.
Existen algunos territorios en los cuales la regulacin local (la resistencia) prima por sobre la regulacin general,
ocurre en forma muy importante y muy ordenada en la circulacin cerebral y en la circulacin coronaria.
Circulacin cerebral
A pesar que la presin arterial media aumenta a valores superiores a 70 mmHg el flujo cerebral a largo plazo no
cambia. El flujo sanguneo cerebral es de 54 ml/min por 100gr de tejido entonces necesariamente tiene que haber
un aumento de la resistencia a medida que aumenta la presin y viceversa, de tal forma que un descenso de la
presin arterial media implica una mantencin del flujo sanguneo cerebral mediante una cada de la resistencia.
Qu cosa es capaz de modificar la resistencia en la circulacin cerebral? Prcticamente no influyen los
mecanismos del simptico, del parasimptico ni de las hormonas circulantes sobre el tono de la circulacin pero si
influye sobre l la composicin de la sangre
La pendiente de la curva de PO
2
es muy alta lo que significa que los
cambios de PO
2
tienen muy poco efecto en comparacin con los efectos de
la PCO
2
sobre la resistencia de la circulacin cerebral. Normalmente la
PCO
2
es de alrededor de 40 mmHg y frente a aumentos de la PCO
2
arterial
se produce un gran aumento del flujo cerebral, frente al descenso bajo los
40 mmHg el flujo disminuye pero no demasiado. Hay una gran
vasodilatacin a medida que la PCO
2
arterial aumenta sin importar la PO
2

para una diferencia de presin arteriovenosa constante.

En resumen, la circulacin cerebral esta fundamentalmente mediada por cambios locales de tal forma de asegurar el
flujo dependiendo de la actividad, es importante en clnica recordar que la circulacin cerebral ocurre dentro de un
sistema rgido, todos los vasos estn dentro de la caja craneana que es inextensible entonces el problema es cuando
dentro de la caja craneana hay un aumento de volumen porque va a quitarle espacio a lo que da menos resistencia,

232

comprimiendo principalmente el lado venoso de la circulacin lo cual va a dificultar el drenaje y va a subir la
presin arterial, aumentando el paso de lquido desde la sangre hacia el tejido lo que va a contribuir a aumentar
ms el volumen y a comprimir ms las venas de tal forma que el flujo cerebral va a disminuir por compresin fsica
de los vasos y esto va a tender a perpetuarse.
Circulacin coronaria
La mayor parte del flujo que llega a los capilares viene de la aorta a travs de las arterias coronarias luego
la sangre vuelve principalmente a travs de venas al seno coronario, se califica como circulacin superficial
coronaria. Hay otros vasos, la circulacin profunda que va desde los capilares a los sinusoides miocrdicos que
comunican directamente con la cavidad cardaca. Una parte de la sangre que pasa por las arterias coronarias se
capilariza y vuelve a travs de las venas de Tebesio a la cavidad cardaca y no a la aurcula derecha.
Durante la contraccin isovolumtrica el flujo en la arteria coronaria izquierda desaparece debido a la compresin
que ejerce el msculo al contraerse, luego en la expulsin de la sangre el flujo coronario vuelve aumentar debido a
que aumenta la presin en la aorta para luego descender durante la expulsin rpida y cuando cesa la contraccin
y se inicia la relajacin isovolumtrica el flujo rpidamente aumenta y llega a un valor mximo para descender a lo
largo de la sstole.
Durante la sstole la zona ms cercana a la cavidad no tiene flujo y la ms cercana al pericardio conserva el flujo de
acuerdo a sus necesidades. Las arteriolas cerca de la cavidad acumulan catabolitos y adenosina y en la distole
que sigue van a relajarse y tener un dimetro mayor que las arteriolas pericrdicas. El flujo en la zona pericrdica
ocurre a lo largo de todo el ciclo cardiaco, llegando a ser mayor durante la sstole que la distole y en la zona de la
cavidad hay flujo slo durante la distole.
Las arteriolas tienen la posibilidad de aumentar su dimetro en funcin de disminuir el tono arteriolar pero tiene un
limite que esta dado cuando el msculo liso esta totalmente relajado y va a tener un cierto dimetro entonces en
distole no necesitan dilatarse tanto por lo que todava tienen la capacidad de dilatarse y esto se conoce como
reserva coronaria.

-Cambio de presin: El corazn bombea la sangre a la
aorta de forma continua a una presin de 100 mmHg,
debido que el bombeo es pulstil, la Parterial flucta
entre 80 y 120 mmHg. A medida que la sangre fluye por
la circulacin sistmica, la presin se reduce de forma
progresiva, hasta aproximadamente 0 en el momento en
que alcanza la aurcula derecha. La presin en los
capilares sistmicos vara desde los 40 mmHg cerca de
los extremos arteriolares hasta los 10 mmHg cerca de los
extremos venosos, pero su presin funcional media en la
mayor parte de los lechos vasculares es de
aproximadamente 17 mmHg, una presin
suficientemente baja para que poca cantidad de plasma
PREGUNTA 12
Cambios de presin, velocidad y tensin en los vasos sistmicos.

233

atraviese los capilares, aunque los nutrientes puedan difundir a las clulas tisulares. En las vnulas la presin es de
16 mmHg. En las arterias pulmonares la presin es pulstil, al igual que en la aorta, que va de 25 a 8 mmHg y una
presin media de slo 16 mmHg. Ahora, la presin capilar pulmonar es slo de 7 mmHg.
-Cambio de velocidad:
Al rea de seccin transversal de la aorta se
le dio un valor de 1 en el grfico. Las
arterias que nacen de la aorta tienen un rea
de seccin transversal mayor, las arteriolas
tienen un rea de seccin transversal mayor
an. Los capilares tienen un rea de seccin
transversal de aproximadamente 1.000
veces del rea de seccin transversal de la
aorta. A partir de los capilares nacen las
vnulas y las venas. A nivel de las venas el
rea de seccin transversal comienza
nuevamente a disminuir. El rea de las dos
cavas sumadas es mayor que el rea de la
aorta, y aproximadamente es el doble. Como consecuencia de este cambio de rea de seccin transversal la
velocidad del flujo sigue un flujo inverso: es mximo a nivel de la aorta, mnimo a nivel de los capilares y la
velocidad comienza a aumentar a medida que la sangre se acerca al territorio venoso. Por lo tanto, de acuerdo a la
ecuacin de continuidad de flujo (Q1=Q2; Q=AxV; A1xV1=A2xV2) se puede deducir que la velocidad de la aorta
es mxima debido a que es la regin que presenta la mnima rea de seccin transversal dentro del lecho vascular
sistmico. Y a medida que la aorta se ramifica, el rea de seccin transversal aumenta y la velocidad de la sangre
disminuye. Que la velocidad es mnima a nivel de los capilares, ya que es la regin donde est la mayor rea de
seccin transversal dentro del lecho vascular sistmico. Que la velocidad sea mnima en los capilares, es
importante, por que es aqu donde se realiza el
intercambio de agua y solutos entre la sangre y los
tejidos. La velocidad de la sangre a medida que se
acerca a territorio venoso aumenta porque el rea de
seccin transversal disminuye. Esto es importante
porque es importante que la sangre vuelva al
corazn en forma rpida. La velocidad en la aorta es
aproximadamente 50 cm/seg y en los capilares es de
0,5 mm/seg. Por lo tanto podemos ver que el
producto punto a punto entre el rea de seccin
transversal y la velocidad de la sangre, es siempre
constante y nosotros sabemos que el producto es el
flujo.

234

- Cambio de tensin:
Ec de Laplace: T = P
TM
x r
Los vasos no solo deben soportar la presin interna sino tambin la tensin.
La aorta soporta una tensin que es casi 10.000 veces mayor que la tensin que soporta la pared de un capilar y es
por esto que la pared de la aorta es muy gruesa. Si el grosor de la pared es proporcional al radio, entonces a mayor
radio mayor grosor y tambin es mayor la tensin que debe soportar el vaso.
Si tanto la presin como el radio caen a travs del lecho vascular la tensin que deben soportar los vasos tambin
debe caer.

Captulo VII

FISIOLOGA REAL

Agradecimientos a
icole Cuneo Barbosa
Ben Hur Palma Horta
Ignacio Riquelme Lpez

236
EXAME FCM II Captulo VII: Fisiologa Renal

Cada rin pesa cerca de 120 grs, en el que se definen dos sectores uno ms externo conocido como
corteza y otro ms profundo conocido como mdula.
Corteza: formada por laberintos corticales, los cuales contienen glomrulos y tbulos que poseen una
trayectoria contorneada, y por rayos medulares que contienen tbulos con una trayectoria recta.
Mdula: posee una porcin externa y otra interna.
La unidad funcional de este rgano, es el nefrn, que est compuesto por dos sectores, el glomerular que:
Est formado por dos capas, la visceral y la parietal.
La parietal est compuesta por un epitelio plano que se
contina con el Tbulo Proximal. El sector visceral est
formado por podocitos que poseen prolongaciones
llamadas pedicelos que se interdigitan y envuelven a los
capilares glomerulares. Entre pedicelos quedan las
ventanas de filtracin o espacios recubiertos por lmina
basal y se caracteriza por la presencia de nefrina. Esta
lmina es secretada por los podocitos y cls. endoteliales.
Los capilares glomerulares se encuentran rodeados
por la cpsula de Bowman que recibe el ultrafiltrado.
Por otra parte se encuentra el sector tubular compuesto
por
Tbulo proximal; su epitelio tiene microvellosidades y una gran cantidad de protenas transportadores
como SGLT1, SGLT2, NPT2, AQP1 en el sector apical, y en el basolateral encontramos Na
+
K
+
ATPasa y
el NBC. Estos permiten que casi 100% de la reabsorcin de glucosa y de aminocidos. Adems 2/3 de la
reabsorcin de una parte importante del Na+, Cl
-
, K
+
, agua, HCO
3
-
, HPO
4
-2
, Mg
+2
y se secretan protones
y sustancias orgnicas.
Asa de Henle; posee dos sectores, el descendente que es impermeable a solutos y permeable al agua
con presencia de AQP1, y el sector ascendente que es impermeable al agua producto de la carencia de
AQP1 pero si hay permeabilidad a solutos, por la presencia del NKCC2 en la membrana apical, mientras
en la basolateral hay Na
+
K
+
ATPasa. Es el encargado del manejo en contracorriente, y es parte del aparato
yuxtaglomerular. Este aparato est formado por la mcula densa, las cls. Mesangiales extraglomerulares y
las granulares que afectan a la AA, mediante la secrecin de renina, que est bajo el control del sistema
simptico y la angiotensina II.
Tbulo contorneado distal; En el sector apical posee ECaC y NCC. Su membrana basolateral posee
interdigitaciones con presencia de Na
+
K
+
ATPasa.
Tbulo conector; presenta ENaC, ECaC y ROMK en el sector apical. Las cls conectoras de este sector,
son sensibles al manejo hormonal por parte de la aldosterona, ADH y calcitriol. Tambin existen las cls.
Intercaladas.
Tbulo colector; hay dos tipos de clulas:
FISIOLOGA RENAL

PREGUNTA 1
Estructura funcional del rin. Formacin de la orina. Reflejo de miccin.

237

o Principales en las que hay abundante ENaC y ROMK, junto con AQP2 en la membrana apical. En
el sector basolateral tenemos las AQP3 y la Na
+
K
+
ATPasa. La presencia de AQP2 es sensible a la
presencia de ADH, y esta misma hormona estimula el actuar de la UT1.
o Intercaladas, hay A que se encargan de la secrecin de cidos (posee en apical al H+ATPasa y en
basolateral al AE1), y las B que se encargan de la secrecin de Bicarbonato (en apical est el AE1 y
en basolateral est el H+ATPasa).

En el tbulo colector medular hay clulas que tienen en su sector apical AQP2, y la permeabilidad al agua
es dependiente del actuar de ADH. En el sector basolateral est la AQP3 y la AQP4.
Segn la disposicin que tenga el nefrn en la corteza, existen dos tipos: los corticales (85% de los
nefrones) y los yuxtamedulares (15% de los nefrones), que se diferencian en algunos aspectos tales como:
La presencia de un Asa de Henle ascendente delgada en los nefrones yuxtamedulares, a diferencia del
cortical, que no presenta este.
La eferencia de los glomrulos corticales forman los vasos peritubulares, en los nefrones
yuxtamedulares se forman las vasas rectas.

Toda esta conformacin sumado a que es un rgano que recibe el 25% del gasto cardaco (1,2 Lt/min),
siendo el flujo plasmtico renal (FPR) 600 ml/min con un hematocrito del 40-50%. Permite que el rin
sea fundamental en las siguientes funciones:
Mantencin de la homeostasis de lquidos corporales. (Ayuda a la formacin de orina)
o Volumen.
o Composicin.
o Osmolaridad.
o pH.
Excrecin de desechos metablicos.(Ayuda a la formacin de orina)
Mantencin de la PA a largo plazo. (Ayuda a la formacin de orina)
Activacin de la vitamina D.
Produccin de la eritropoyetina.
Realizacin de la gluconeognesis en ayuno prolongado.

La principal es la formacin de orina lo que se logra en parte por la filtracin de FPR, sin embargo no
todas las sustancias que llegan filtran, lo que es producto de las caractersticas que confiere la barrera de
filtracin. sta tiene la capacidad de seleccionar principalmente por tamao, y por medida (cuando las
molculas poseen el tamao de los poros). Pero adems la composicin del ultrafiltrado vara a lo largo
del tbulo producto de tres procesos:

Filtracin: paso desde el capilar glomerular al interior de la cpsula de Bowman, producto de la
gradiente de presin existente entre el capilar glomerular y la cpsula de Bowman.
Carga Filtrada (CFx) = VFG x [X]
o
Reabsorcin: paso desde el tbulo a los capilares peritubulares, producto del transporte de membrana
principalmente.
Secrecin: paso desde los capilares peritubulares a los tbulos por transporte de membrana.

Cada sustancia sufre al menos dos de estos procesos (no todas son secretadas), lo que permite que al final
del tbulo colector se obtenga la composicin final de la orina y que corresponde a la carga excretada de
cada una de las sustancias.

238

Carga excretada (CEx) = Flujo de orina x [X]
pl
Carga Excretada = Carga Filtrada Carga Reabsorbida + Carga Secretada

Este lquido tubular que alcanz su
composicin final en el tbulo
colector es drenado por los ductos
papilares hacia los clices y
posteriormente a la pelvis y urteres.
Todo este lquido ira a parar a la
vejiga donde se producir el reflejo
de miccin. En adultos la miccin
est bajo el control voluntario porque
el esfnter externo es musculo
esqueltico. Sin embargo el reflejo de
miccin es controlado por el sistema
nervioso autnomo y ocurre cuando la
vejiga se comienza a llenar. El m.
detrusor y el esfnter interno son de m.
liso que est controlado por el
simptico (originado en L1-L3) y por
el parasimptico (originado en S2-S4).
Se est llenado (todava no en su mximo): predomina el control simptico, que produce la relajacin
del m. detrusor va receptores 2 y la contraccin del esfnter interno va receptores 1. En cuanto al
esfnter externo ese se mantiene cerrado por control voluntario.
Llena: por medio de mecanoreceptores en la pared de la vejiga se sensa el llenado de sta (niveles
cercanos a 200 ml) y se transmite la informacin aferente a la mdula y luego a la corteza. El reflejo de
miccin es coordinado por centros en el mesencfalo y ahora predomina el control parasimptico. ste
produce la contraccin del m. detrusor (aumentando las presiones dentro de la vejiga) y relaja al esfnter
interno. Simultneamente si la situacin lo amerita, mediante control voluntario se relaja al esfnter
externo.

El flujo sanguneo renal en reposo es de 1200 mL/min, que corresponden al 25% del gasto cardiaco, un
90% de este se distribuye a la corteza donde estn los glomrulos y un 5-10% a estructuras no filtrantes
como mdula, pelvis, hilio y cpsula renal. De estos 1200ml/min, 700ml/min corresponden al flujo
plasmtico renal , de los que filtran 125-100 ml/min.
La fraccin de flujo plasmtico renal que filtra en los glomrulos se conoce como fraccin de filtracin y
es un 15 a 20 %

Medicin del flujo plasmtico renal:
Clearance de Acido paraamonohiprico(PAH)

PREGUNTA 2
Flujo plasmtico renal. Fraccin de filtracin. Filtracin glomerular: factores que la determinan, regulacin y evaluacin.
Autorregulacin del FPR y de la VFG.

239

PAH: En concentraciones menores a 10mg/100ml, todo el PAH ser excretado x combinacin de
filtracin y secrecin.
La extraccin renal de PAH no ser de 100% sino de un 90%, ya que el otro 10% se encuentra en las
estructuras no filtrantes(Medula, pelvis, hilio y capsula renal)

FPR=[PAH]orina x V/[PAH] plasmtica art.

FSR= FPR/1-HTO

Filtracion Glomerular:

Para poder generar la orina, lo primero que debe suceder es que se forme un ultrafiltrado de plasma, lo
que se genera a travs de la filtracin glomerular. La composicin del filtrado glomerular es de
caractersticas similares al plasma pero con una menor cantidad de protenas.

Una de las caractersticas importantes de destacar y que tiene relacin con la filtracin glomerular es la
barrera de filtracin glomerular, la que discrimina por ejemplo por el tamao de los solutos, y esto se
debe a los poros que existen en esta barrera, otro factor que tambin puede determinar si una molcula
pasa por esta barrera es la carga elctrica de la molcula, y es importante cuando el radio molecular llega
a su punto crtico. Cuando la molcula tiene un tamao menor a 18 no es determinante la carga
elctrica, cuando la molcula supera este tamao comienza a influir la carga elctrica, retardando la
filtracin de los aniones comparados con los neutros y cationes. La barrera de filtracin glomerular
presenta cargas negativas debido a la existencia de glicosaminoglicanos en la lmina basal. Por esa razn
se retrasara el paso de aniones para la formacin del ultrafiltrado glomerular.

Ahora bien, hay fuerzas que favorecen la filtracin glomerular y otras que no, en conjunto son las Fuerzas
de Starling, las que favorecen la filtracin glomerular son la presin hidrosttica capilar glomerular y
la presin onctica capsula de Bownman, y las fuerzas que estn en oposicin a la filtracin glomerular
son la presin onctica capilar glomerular y la presin hidrosttica capsula de Bowman.

Capilar glomerular: - Mayor permeabilidad hidrulica (Lp)
-Gran superficie de contacto
-Entre dos vasos de resistencia (arteriolas Aferente y eferente)

En los capilares glomerulares la filtracin cesa o disminuye en funcin del aumento de la presin onctica
capilar, debido a que las protenas que no filtran
.
VFG= Lp S (PHCG-PHCB)-(CG-CB)

Y la presin de ultrafiltracin (PUF), sera solamente las diferencias de presiones (misma formula sin Lp
S)

240

Factores que afectan y regulaciones:

-FPR
Aumento del FPRDisminucion CG- Aumento de VFG (Debido a un aumento del PUF)
Disminucion FPR-Aumento CG- Disminucin VFG (Debido a una cada del PUF)

-Tono contraltil arteriolas:

Art.Aferente: Contrae : Disminucion FPR y Disminucion PHcg, porlotanto Disminuye VFG
Dilata: Aumento FPR y Aumento PHcg, Aumenta VFG
Art.Eferente: Contrae: Reduce FPR, Aumento PHcg y este conlleva el aumento del VFG
Dilata: Aumenta FPR, Reduce PHcg y asi disminuye la VFG

-Autoregulacion FSR:
Su autoregulacion determina indirectamente el VFG y asi se
logran mantener constantes ambos. El FSR (y VFG) se
mantiene constante entre cambios de 180-80 mmHg.
Mecanismos:

1) Miogenico: Es en la arteriola aferente,a mayor presin,
va a haber una mayor tensin(distencin), lo cual
mecnicamente se abren canales cationicos (canales
cationicos sensibles al estiramiento) que estn presentes en
las clulas musculares lisas- despolarizacin- apertura de
canales de Ca++ - contraccin y asi disminuye el flujo y
disminuye la PHcg.

2) Feedback Tbulo Glomerular: Al igual que el miogenico
este actua a nivel de la arteriola aferente

Un aumento del flujo por la macula densa provocara un
aumento en la resistencia de la arteriola
aferente(contraccin)
Una disminucin del flujo por la macula densa provocara
una disminucin de la resistencia de la art. Aferente.

Lo que se censado en verdad es la entrega de NaCl(es lo
que se cree), mediante el transportador NKCC2, y no el
flujo propiamente tal, debido a esto, si es que se administra
furosemida, no habr feedback tubulo-glomerular.

241

Clearence Renal
El clearence renal corresponde a la cantidad de plasma que es totalmente depurada de una determinada
sustancia por unidad de tiempo. Se utiliza como un indicador de la funcin renal, y se puede calcular
para cualquier sustancia. Se calcula como:

Cx= Vo*[X]o / [X]p ;

donde Vo es el flujo urinario(ml/min); [X]o, concentracin de la sustancia en la orina; [X]p,
concentracin de la sustancia en el plasma.

Se destacan los siguientes clearences:
I. Inulina: Sustancia exgena que filtra libremente, no se reabsorbe ni se secreta.

Carga Excretada (CE)in = Carga filtrada (CF)in
CEin= Vo*[In]o y CFin= VFG*[In]p

Vo*[In]o = VFG*[In]p
Finalmente,
VFG= Vo*[In]o / [In]p = Clearence de inulina (C in)

II. Creatinina: Sustancia endgena con manejo renal similar a la inulina.
VFG= Vo*[CR]o / [CR]p = Clearence de creatinina (C cr) (aproximadamente)
Su produccin es constante y se encuentra en estado estacionario en el plasma (creatinina
producida=creatinina excretada).

CEcr= Produccin= k
Por lo tanto,
VFG= k/ [CR]p
De acuerdo con la frmula de Cockroft Gault:
VFG= (140-edad)*peso / [CR]p *72 para mujeres multiplicar por 0,85
En condiciones normales, VFG=120ml/min

III. Para aminohipurato (PAH): Sustancia exgena que filtra libremente, no se reabsorbe y que a
concentraciones bajas (umbral de PAH = 80mg/dl) se secreta todo lo que no filtra.

CEpah = Vo*[PAH]o
PAH que llega al nefrn = FPR*[PAH]p
PAH que llega al nefrn = CEpah
Vo*[PAH]o = FPR*[PAH]p

PREGUNTA 3
Clearence renal.

242

Finalmente,

FPR= Vo*[PAH]o / [PAH]p = Cpah (Clearence de PAH)

*Segn clase de funcin tubular, Cpah=90%FPR

ormalmente FPR=600ml/min

Si las concentraciones de PAH son mayores al umbral, los transportadores secretores se saturan y no se
secreta todo el PAHque no filtra, disminuyendo el Clearence de PAH y subestimando FPR.

En condiciones normales, la razn Cin/Cpah (fraccin de filtracin) es cercana a 0,2. Esto significa que se
filtra un 20% del plasma que llega al rin (VFG=20% FPR)

IV. Clearence osmolar y Clearence de H2O libre: Imaginariamente, el flujo urinario est formado
por dos componentes:
Vo = Closm + Cl H20

Clearence osmolar (Cl osm): corresponde a la cantidad de plasma que es totalmente depurada de
todos los solutos que se encuentran en la orina por unidad de tiempo. Es el clearence total de solutos
excretados en la orina.
Cl osm= Vo * Uosm / Posm ,
donde Uosm es la osmolaridad urinaria y Posm, la osmolaridad del plasma
Clearence de Agua libre (Cl H20): representa la capacidad del rion para generar agua libre de
solutos. Se utiliza para evaluar la capacidad renal para concentrar o diluir la orina.
Cl H20= Vo Cl osm
Cl H20= Vo * (1- (Uosm/Posm))
Si el Clearence de agua libre es positivo, se est generando una orina diluda. Si es
negativo, la orina est concentrada.

V. Clearence de urea, dependiente de ADH. Disminuye en presencia de ADH (disminuyen Vo y
[Urea]o) y aumenta en su ausencia (aumentan Vo y [Urea]o). Recordar que ADH estimula la reabsorcin
de urea en el tbulo colector.
Curea= Vo*[Urea]o / [Urea]p

243

Tbulo Renal

El tbulo renal tiene propiedades que se
mantienen a lo largo de todo su trayecto:
- Epitelio monoestratificado, cuyas
caractersticas van variando de acuerdo al
segmento (por ejemplo aparicin de
microvellosidades).
- Tiene siempre un dominio apical (membrana
apical) orientado hacia el lumen con
transportadores caractersticos.
- Tiene siempre un dominio basolateral, tambin
con sus transportadores caractersticos, y orientado
hacia el espacio intersticial donde estn los
capilares sanguneos.

Est formado por:

Tbulo Proximal
- Tbulo Proximal contorneado (TCP) (S1).
- Tbulo Proximal contorneado/recto (S2).
- Tbulo Proximal recto(S3)

Asa de Henle
- Asa delgada descendente.
- Asa delgada ascendente (solo en nefrones
yuxtamedulares).
- Asa gruesa ascendente (termina en la
mcula densa)

efrn Distal
Segmentos post mcula densa:
- Tbulo Contorneado Distal (TCD).
- Tbulo conector.
- Tbulo colector cortical y medular.

Tbulo Proximal: S1 tiene ms microvellosidades (ribete en cepillo) y transportadores caractersticos
(glucosa).

Propiedades:
- Alta capacidad reabsortiva por el ribete en cepillo apical.
- Epitelio Leaky, baja resistencia transepitelial.

PREGUNTA 4
Caractersticas generales y particulares que tiene el sistema de tbulos renales. Funciones tubulares. Caractersticas del
transporte renal de glucosa.

244

- Alta permeabilidad hidrulica transcelular.

Asa de Henle:
Delgada Descendente: Alta permeabilidad para urea y agua, baja capacidad de transporte de Na+.
Delgada Ascendente: Nula permeabilidad al agua, capacidad moderada de transporte de Na+.
Gruesa Ascendente: Nula permeabilidad al agua, sin embargo gran capacidad de transporte de Na+.

Aparato Yuxtaglomerular
Marca el lmite entre asa ascendente de Henle y nefrn distal.
Tiene un componente tubular y uno vascular.
Est formado por:
- Asa gruesa: pasa entre arteriolas aferente y eferente del glomrulo de origen.
- Mcula densa: clulas epiteliales del asa gruesa orientadas hacia el polo vascular.
- Celulas granulares de la pared de la arteriola aferente: sntesis y secrecin de renina.

Funciones:
- Participa en el mecanismo de autorregulacin del flujo sanguneo renal a travs de la deteccin de
cambios en la concentracin del Cl- en la mcula densa (regulado por aldosterona).
- Participa en la regulacin de la volemia (regulada por angiotensina II).
- Secrecin y excrecin de renina por clulas granulares, contribuyendo a lo anterior.

efrn Distal
El trmino nefrn distal agrupa a 3 segmentos tubulares localizados despus de la mcula densa y que
comprende:
- Tbulo distal.
- Tbulo conector.
- Tbulo colector.

El nefrn distal se caracteriza por ser un sitio de
regulacin fina de la reabsorcin de a+, Ca++ y
agua, y de la secrecin de K+. Todos estos procesos
sujetos a regulacin hormonal.

Tbulo Contorneado Distal
Se encuentra en los laberintos corticales y se ubica
justo despus de la mcula densa. Su epitelio est
formado por clulas con microvellosidades cortas, y
que poseen una alta cantidad de mitocondrias, que
generarn la energa necesaria para el funcionamiento
de las bombas a/K-ATPasas, que junto a co

245

transportadores a-Cl (CC sensible a tiazidas) (que por cierto son el principal mecanismo) llevarn
a cabo la reabsorcin de a+. Este segmento es impermeable al agua, o ms bien dicho, tiene una
permeabilidad mnima (de todas formas una cantidad despreciable de agua difunde a travs de la bicapa
lipdica), ya que no presenta aquaporinas en su superficie.

Tbulos Conector y Colector
Tambin en los laberintos corticales. La transicin epitelial de TCD a conector es gradual. El tbulo
conector es el primer segmento donde encontramos heterogeneidad celular, es decir, ms de un tipo
celular con funciones notoriamente distintas, estas son las
siguientes:
- Clulas principales o conectoras: Escasas
microvellocidades, al contrario, tienen invaginaciones.
Entre sus funciones estn el transporte de Na+, K+, Ca++
y agua (regulados por aldosteronaNa/K,
calcitriolCa++ y vasopresinaagua). Tambin son las
nicas clulas renales que sintetizan y secretan
calicrena, que generar bradicinina a partir de
ciningeno, fundamental para la homeostasis del a+.
(Recordar que aldosterona afecta la funcin de
reabsorcin de a+, como de secrecin de K+)

- Clulas intercaladas: Son las ms abundantes y se
encargan fundamentalmente del transporte cido-base (H+
y HCO3-). Hay clulas intercaladas de dos tipos: Clulas
A secrecin de H+, Clulas B secrecin de HCO3-.
(Transportadores en espejo)

CARACTERSTICAS DEL TRASPORTE DE
GLUCOSA

iveles en sangre: 70 -90 mg/dl en ayunas

Carga Filtrada de Gluc = [Gluc] plasma x VFG = 1g/l x 180 l/da = 180g/da

La glucosa por su radio hidratado (18A) y al ser una
molcula neutra filtra libremente y es reabsorbida
completamente en el tbulo proximal, esta reabsorcin de
glucosa ocurre por los cotransportadores de Na+/gluc o
SGLT (dependientes de la gradiente generada por la
NA+/K+ ATPasa) que poseen 2 isoformas. En S1 y S2 se
expresan SGLT2 (su ausencia causa glucosuria familiar) y
en S3 y S4 SGLT1. La salida basolat de gluc ocurre
a travs de transportadores Glut1 y Glut2 en forma pasiva.
Con glicemias superiores 200 mg/dl, comienza aparecer
glucosa en la orina (glucosuria) decir, estuvo muy

246

hiperglicemico. El grafico tiene una curvita llamada
SPLAY, en castellano CHAFLAN (?), el nombre antiguo
de las esquinas de las calles. Este Splay refleja que la
capacidad de reabsorcin de cada tbulo proximal que
forman todos los nefrones es variable, ya que algunos son
ms cortos o tienen quizs menos transportadores que se
saturaran antes o hay algunos que son ms grandes y que
expresan ms transportadores en la membrana (mayor
capacidad por unidad de tbulos) por lo que se saturan
despus. As, la magnitud del Splay refleja la magnitud de
la heterogeneidad de los tbulos en cuanto a su capacidad
para reabsorber glucosa. Siendo la tasa mxima de
transporte(Tm) de glucosa es de 375 mg/min. Mientras ms se van acortando los tbulos los
transportadores son menos y va a aparecer glucosuria antes (aunque el Tm este conservado). Ahora la
[Gluc] plasmtica a la que aparece gluc en la orina se denomina umbral renal de la gluc. (180 -
200mg/dl), lo que puede ocurrir frente a una saturacin de los transportadores Na+/gluc apicales. Si la
glucosa no es reabsorbida en el TP, pasa a los otros segmentos, actuando como un soluto osmticamente
activo, reteniendo agua en el lumen tubular = diuresis osmtica, es decir, hay una prdida del balance
hdrico, se da una elevada osmolalidad en el plasma, lo que gatilla la sed en diabticos.

En una hiperglicemia descompensada de un paciente diabtico tambin gatilla:

Cetoacidos (cuerpos cetonicos) con alteracin de anin GAP (anin gap elevado, 12.5 2 )
Perdidas intracelulares de potasio por acidosis y perdidas de K+ en la orina (por tanto
hipokalemia) junto con otros iones como Ca+ y mg+. Adems se existe una prdida global de Na a
consecuencia de una diuresis osmtica (hiponatremia), acentuada por una hiponatremia dilucional
secundaria a hiperosmolaridad plasmtica
El fosfato est depleccionado en la cetoacidosis.

Se produce del metabolismo de las protenas en un orden de 25 a 30 grs/da; 0.26 mg/dl en sangre.

Esta filtra libremente por el glomrulo, de la CF el 50% se reabsorbe pasivamente en el tbulo. Mientras
se va absorbiendo agua (junto con el agua por AQP3), esta aumenta su concentracin en el lumen, lo que
con esta gradiente que se genera favorece su reabsorcin.
La urea tiene participacin en la osmolaridad del intersticio medular cuando el rin forma la orina
concentrada. El mecanismo de reabsorcin en la medula renal es el siguiente, la urea se reabsorbe un poco
por el asa delgada descendente y SE SECRETA EL 50% X LOS CANALES UT2 K NO TIENEN
REGULACION, EN EL ASA DELGADA DESCENDENTE y ascendente) a travs de los canales UT-2
apicales y basolaterales por lo que nuevamente alcanza un 100% d la CF.

Cuando llegan a los tbulos colectores medulares se Reabsorbe un 50% de la CF de Urea siempre q haya
permeabilidad y que exista gradiente de concentracin de urea (por salida de H2O) por movilidad pasiva

PREGUNTA 5
Manejo renal de la urea.

247

a travs del transportador UT1, que es estimulado por vasopresiona. El transportador UT4 es el
responsable de la salida basolateral. Esto produce el reciclaje de la urea entre el tbulo colector medular y
el asa de Henle. La recirculacin de la urea desde el tbulo colector hasta el asa de Henle contribuye a la
hiperosmolaridad de la medula renal.

Nota: el 50% de los solutos medulares son urea

Se deben consumir un promedio de 1 a 2 lts
diarios de agua
El glomrulo filtra 180 lts/da.

En el tbulo proximal se absorben los 2/3 del
agua ultrafiltrada. Se genera una pequea
gradiente osmtica que es suficiente para
explicar la gran parte de agua que se reabsorbe
a este nivel de la mano con la reabsorcin de
electrolitos y otras moleculas. Se produce por
ruta transcelular (la mayor) y paracelular de
manera isosmotica a travs de AQP-1 por lo que
es por transporte facilitado (Las AQP no se
saturan), LT/PLASMA = 1 (epitelio leaky) el
movimiento del agua se debe a que existe una
diferencial de osmolaridad real, de 5 mosm,
por la reabsorcin de electrolitos y molculas
osmticamente activas. Adems el agua sale
de las clulas tubulares a los capilares
peritubulares debido a las fuerzas de starling
(explicndose el paso mayormente por la
presin oncotica de los capilares peritubulares
ya q no se filtraron las protenas plasmticas
aumentando su potencial osmtico al perder
agua en el glomrulo).

En el asa delgada descendente (solo presente
en nefrones yuxtamedulares) es permeable al
agua dependiendo de las acuaporinas AQP1-
12 (principal AQP1) y del gradiente
corticomedular, siendo la osmolaridad mxima al final de este segmento de 1200 mOsm/L. La zona
ascendente es impermeable pero bombea NaCl a traves de NKCC2 por lo que se le conoce como
segmento dilutor disminuyendo la osmolaridad pudiendo llegar al final de asa gruesa a 100mOsm/lt y
menor incluso llegando al tbulo colector una orina con una concentracin de 100 mosm y en este
segmento se diluye aun ms la orina por la presencia del transportador Na/Cl hasta 50mosm.

PREGUNTA 6
Reabsorcin de agua por el nefrn.

248

En el tbulo colector la permeabilidad al agua depender de la presencia de AQP 2, estimulada por la
vasopresina. Si no hay vasopresina eliminaremos una orina con 50 mosm. Por el contrario en condiciones
de hiperosmolaridad plasmtica habr una gran cantidad de AQP 2, permitindose absorber mucha agua
por parte del tbulo colector y eliminando una orina con una concentracin de hasta 1200 mosm (urea
principal osmolito).

En condiciones normales la orina que se elimina tiene una concentracin de 600mosm. Si aumenta la
presin hidrosttica de los vasos peritubulares disminuye la reabsorcin de agua a todo nivel.

Reabsorcin de agua en el tbulo colector
Al final, el tbulo colector recibe alrededor del 10% del agua que se haba filtrado, y es aqu donde se va
a regular cunta agua se excreta.

El tbulo colector tiene permeabilidad variable al agua, que depende de la presencia de ADH (hormona
antiidiurtica o vasopresina). En ausencia de ADH, el tbulo colector es impermeable al agua, y uno
orinara 18 litros al da (que es lo que pasa en la diabetes inspida, en que no hay ADH). En presencia de
ADH, el tbulo colector se hace permeable al agua porque induce la translocacin de AQP 2 hacia la
membrana luminal. El agua se va a poder mover entonces a favor de su gradiente osmtico.

Furosemida : Diuretico de asa x inhibicin de NKCC2
Tiazida: Diuretico en tbulo distal por bloqueo de NCC

La regulacin de la osmolaridad plasmtica es fundamental
para la mantencin de la integridad celular en nuestro
organismo Un desequilibrio puede producir muerte celular.

Teniendo en cuenta que el volumen intracelular se encuentra
determinado por la osmolaridad plasmtica, su normalidad
se consigue
mediante la
regulacin de sta
a travs de los
cambios en el balance de agua. Para mantener esta variable
homeosttica en sus niveles normales, el aumento de
osmolaridad, el cual se encuentra determinado principalmente
por:

Osm plasmatica = 2 [Na+] + glic/18 + BUN/2.8 o Osm
efectiva = 2Na++ (el multiplicar el sodio por 2 es por que se
considera su ion acompaante)

PREGUNTA 7
Regulacin de la osmolaridad plasmtica.

249

La osmolaridad es censada a nivel de hipotlamo, en los ncleos supraptico y paraventricular, por un
grupo de neuronas que presentan AQP-4, (permanentemente presente) en su membrana. La disminucin
del volumen neuronal debido a la salida de agua ante una condicin de hipertonicidad, gatillada por un
ambiente hiperosmolar, provoca la descarga de estas neuronas produciendo dos efectos:

1) Sed (solo cuando el mecanismo de la ADH es sobrepasado)
2) Liberacin de ADH contenida en vesculas de los terminales sinpticos de sus axones en
la neurohipfisis.

La ADH estimula 2 tipos de receptores:
V
1
: En capilares perifricos, provoca vasoconstriccin.
V
2
: Aumento de la cantidad de AQP-2 por movimiento de vesculas y fusin en la membrana luminar del
tbulo colector, y de la expresin. (V
2
Receptor acoplado a Gs)

Adems, incrementa la insercin de NKCC2 en el asa ascendente de Henle, transportadores de Urea en el
tbulo colector (UT
1
). AQP-3 y AQP-4 son independientes de los efectos de ADH, pero en condiciones
suprafisiolgicas aumenta la expresin de AQP-3 basolateral (Fuente: Trascripcin).

As, mediante el aumento de la ingesta de agua, la
redistribucin del flujo sanguneo y el aumento de
la reabsorcin de agua, disminuye la osmolaridad
plasmtica.

En el caso contrario, ante una gran ingesta de agua,
sta se distribuir homogneamente en el LEC,
disminuyendo la osmolaridad del plasma, por lo
que los osmorreceptoreces dejars de ser
estimulados y disminuir la secrecin de ADH al
circuito porta hipofisiario, disminuyendo as la
cantidad de AQP-2 en el T.C., volvindose ste
impermeable, eliminndose una orina de
concentracin semejante a la que llega desde
segmentos anteriores del nefrn distal, aumentando
la diuresis.

250

Lo anterior puede ser cuantificado mediante el clculo del Clearence de agua libre.
El volumen de orina (Vo), es igual a la suma del Clearence Osmolar (Closm) + Clearence de agua libre
(Cl
H2O
)

Vo = Closm + Cl
H2O

Ahora bien, el Closm es mide mediante la siguiente frmula:
Closm = (Uosm/ Posm) x Vo ; donde Uosm es la osmolaridad en la orina
Posm es la osmolaridad en el plasma
Vo es el flujo urinario

En caso que la osmolaridad de la orina sea superior a la osmolaridad plasmtica, su cuociente ser
superior a 1, y el clearance de agua libre ser negativo, por lo que tendremos que la solucin tubular ha
sido concentrada respecto a la sangre, con esa cantidad -C
H2O
de H2O, en cambio, si la osmolaridad de la
orina es inferior a la osmolaridad plasmtica, su cociente dar menor a 1, dndonos un valor de clearance
de agua libre positivo, por lo que comprendemos que el nefrn ha retirado esa cantidad +C
H2O
de agua del
fluido tubular, obtenindose una orina finalmente ms diluida.

De modo de facilitar la visualizacin de la explicacin, se adjunta lo siguiente:

Vo = Closm + Cl
H2O
Cl
H2O
= Vo Cosm ; pero Closm = (Uosm/ Posm) x Vo
Por lo tanto: Cl
H2O
= Vo Cosm Cl
H2O
= Vo (Uosm/ Posm) x Vo ; Factorizando...
Cl
H2O
= Vo x (1-(Uosm/Posm))

Lo anterior sirve para cuantificar la capacidad de concentracin o dilucin de la orina. Se multiplica la
razn entre la osmolaridad de la orina y la osmolaridad sangunea por el volumen de orina para saber
cunto de ese volumen corresponde a la carga osmolar excretada, el que al ser restada a este mismo Vo,
nos indica la cantidad de agua libre que la acompaa. En la prctica, se realiza con la cantidad de orina
recolectada durante un da completo, y este se divide en la frmula por 24, para obtener el clearence
osmolar por hora y poder hacer anlisis. El clearence osmolar normal es cerca de 120 mL/hr

251

MECAISMO MULTIPLICADOR DE COTRACORRIETE
Uno de los mecanismos ms importantes del rin, consiste en la formacin de una orina concentrada,
cuya caracterstica principal es que la osmolalidad exceda a la del plasma, niormalmente una orina puede
sufrir un proceso de concentracin hasta cuatro veces, con una osmolalidad de 1.200 mOms/lt., ello se
realiza mediante la rebsorcin del agua y el mecanismo multiplicador de contracorriente, este se lleva a
cabo gracias a la disposicin anatmica que tiene el asa de Henle, la proximidad de sus dos ramas
favorece el movimiento del sodio; el principio fsico que explica este mecanismo se halla basado en las
experiencias realizadas por WRS,HRGITAY y KUHN, que utilizaron tubos arquados en forma de
orquilla, cuyas ramas se hallan separads por una membrana semipermeable.
La rama descendente del asa es muy permeable al agua, poco permeable a la urea y totalmente
impermeable al sodio. Por su parte la rama ascendente es muy permeable al sodio, poco permeable a la
urea, e impermeable al agua. El lquido isotnico que proviene del tbulo proximal, conforme recorre la
rama descendente se vuelve hipertnico, debido a la salida de agua hacia el tejido intersticial, alcanzando
una osmolaridad de 1.200 mOsm.Este liquido que circula por la rama ascendente del asa de Henle pierde
esa hipertonicidad, debida a la salida del sodio hacia el intersticio renal. Esa salida del sodio no se
acompaa de auga. El sodio que ha salido de la rama descendente determina aumento de la osmoliridad
en el intersticio, y como la rama descendente del asa de Henle no permite la salida del sodio, pero s su
entrada desde el intersticio, la osmolaridad de ste aumenta. En cambio el agua pasa de una rama
descendente del asa de Henle hacia el intersticio y de ste a la rama ascendente. La disposicin anatmica
entre ambas ramas permite el pasaje de los solutos a contracorriente desde la rama ascendente al
intersticio, y de ste a la rama descendente, este efecto se multiplica a medida que se profundiza en la
zona medular.

ITERCAMBIO A COTRACORRIETE
Este mecanismos permite conservar la hipertonicidad del intersticio, creada por el asa de Henle, la
disposicin anatmica de los vasos rectos permite la realizacin del intercambio a contracorriente. Los
vasos rectos descendentes (arteriolas) se continuan con los vasos rectos ascendentes (vnulas), de trayecto
paralelo y sentido contrario. En su recorrido descendente, los vasos pierden agua y ganan solutos,
mientras que en su trayecto ascendente, el agua pasa hacia el interior y los solutos hacia afuera. La sangre
que circula por el interior de los vasos rectos medulares se equilibra con la osmolaridad intersticial. En
condiciones normales, la sangre que ingresa a los vasos descendentes tiene una osmolaridad de 285
mOsm/kg., mientras que la que sale de los vasos ascendentes tiene 315 mOsm/kg. de osmolaridad. Este
incremento de la osmolaridad indica que el mecanismo de intercambio a contracorriente de los vasos
medulares supone la retirada de los solutos del intersticio renal e impedir su acumulacin

PREGUNTA 8
Caractersticas y funcin del mecanismo multiplicador de contracorriente.

252

La Regulacin renal de la Volemia se centra la mantencin del volumen plasmtico efectivo. En un
sujeto normal el volumen plasmtico efectivo es lo mismo que la volemia. En el fondo se tiene un
volumen normal en un continente arteriovenoso normal con una funcin cardiaca normal. Esto se logra a
partir de la regulacin de cantidad total de a y no con su concentracin. Podemos tener mucho sodio
en concentracin normal, mucho sodio con una alta concentracin, mucho sodio en una concentracin
baja. Luego osmolaridad y volemia se regulan en forma independiente (osmolaridad tiene que ver con
concentracin y volemia con la cantidad total de Na).

Existen ciertas condiciones patolgicas donde se pueden tener aumentos de la volemia que por alguna
razn (como una IC donde se tiene mala contractibilidad miocrdica) son censadas como lo contrario, es
decir, como una volemia disminuida. Esto porque no llega sangre a los rganos de manera correcta: se
pueden tener los 5 L de sangre, pero si la bomba est muerta se va a tener presin nula y los receptores no
censaran la cantidad de sangre. Vemos entonces que estos mecanismos tambin dependen del estado de
las arterias, cun dilatadas o contradas estn.

Entonces lo que se censa es el volumen plasmtico efectivo, y una vez que es monitoreado el rin hace
los ajustes necesarios en la excrecin renal de Na. Si se detecta una disminucin del volumen plasmtico
entonces todos los mecanismos van a ir a ahorrar Na. Si esta aumentado se aumenta la excrecin.

El volumen plasmtico efectivo (VPE) o Volumen circulante es la porcin de LEC que esta en el
intravascular pero que efectivamente perfunde los tejidos (por eso en el caso de la insuficiencia cardiaca
se mide una volemia disminuida, a pesar de que si la medimos es en verdad una volemia aumentada).

Cmo sabe el organismo si la volemia o el VPE est normal?
Existen una serie de receptores que son barorreceptores ubicados en:

zonas de alta presin (seno carotideo, cayado artico y aparato yuxtaglomerular de AE). Aqu se
censa tensin de la pared vascular derivada de cambios en la presin.
Zonas de baja presin (circulacin pulmonar y aurculas). Registran cambios en la distencin de la
aurcula.

Estos receptores al ser activados actan por medio de mecanismos efectores que van a interferir la
excrecin de Na en el rin.

Los Receptores de baja presin ubicados en los miocitos auriculares, aumentan la liberacin de
hormona natriurtica auricular o atriopeptina frente a una distencin. Esta hormona promueve la
excrecin de Na renal (estimula la VFG, produce vasodilatacin renal y antagoniza todas las acciones de
la angiotensina II).

PREGUNTA 9
Regulacin renal de la volemia.

253

Los Receptores de alta presin frente a una volemia disminuida estimulan al SS que lleva a
liberacin de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina) lo que tiene efectos a nivel tubular y en la
secrecin de la renina

El aparato yuxtaglomerular aumenta la secrecin de renina en forma directa.

En condiciones de hipovolemia, la cada de presin es detectada en los barorreceptores de ambos
sistemas. El sistema simptico se estimula, liberndose catecolaminas y renina.

Sistema simptico: junto con la angiotensina II tienen una accin directa a nivel de la AE,
provocando vasoconstriccin. Esto aumenta la presin en el capilar glomerular, lo que favorece la
filtracin. Las protenas del capilar se concentran y la presin onctica ser mayor en los capilares
peritubulares, mientras que la hidrosttica es menor.

Entonces todo lo filtrado en el tbulo proximal se encontrar con fuerzas que favorecen la reabsorcin
(presin onctica elevada y presin hidrosttica disminuida en los peritubulares).
Este aumento de la FF provocado por el SNS y la angiotensina II ayudan a la reabsorcin proximal de
agua y de Na.

La angiotensina II que es liberada en parte por la estimulacin directa del aparato yuxtaglomerular y en
parte por el SNS, estimula el contratransportador Na/H del tbulo proximal.

La ADH est relacionada con la
regulacin de la osmolaridad, es decir,
con el balance de agua. Sin embargo, en
casos extremos de hipovolemia (ms de
10%) se activa. Absorber agua es muy
inefectivo para expandir volumen, ya que
al incorporarse al organismo se comparte
con la totalidad de los compartimentos
que la contienen y quedando muy poco
en el intravascular. Necesariamente debe
tener Na disuelto, porque l se distribuye
slo en el extracelular (intravascular).

254

Renina: estimula la formacin de AT II, sta aumenta la secrecin de aldosterona la que a su vez
aumenta la reabsorcin de Na, aumentando la insercin de los ENaC en membrana (canales epiteliales de
Na en el tbulo conector y colector).

De este modo frente a una hipovolemia los sistemas aumentan la reabsorcin de Na tanto a nivel tubular
proximal y nefrn distal.
Si seguimos el mismo anlisis, la hipovolemia a nivel de los sistemas de baja presin tambin genera
respuestas.
A nivel auricular hay una menor distencin y la secrecin de atriopeptina se inhibe.

En condiciones fisiolgicas, la volemia puede variar por cambios en el aporte de Na en la dieta.
Un sujeto normal ingiere 200 mEq de Na y elimina aproximadamente lo mismo. Supongamos el caso en
que una persona que come una dieta normal de Na (200 mEq) se le restringe a 100 mEq. Al da siguiente,
este individuo en vez de excretar 200 excretar probablemente 150, al siguiente 130, luego 120 y
finalmente, pasados unos 3 o 5 das, va a excretar los mismo 100 que est
comiendo.
El primer da la persona excreta ms de lo que come (balance negativo de
sodio)

Al da siguiente, los mecanismo para la conservacin del catin ya se han
gatillado. La cantidad excretada es menor, manteniendo an el balance
negativo de Na. Finalmente se obtiene el balance neutro (da 3-5)
eliminndose el mismo 100 mEq.
El rin se demora porque los cambios que va generando son sutiles. Por
otra parte, un cambio brusco en la volemia
(hemorragia de 1L) provoca que los mecanismos se
activen inmediatamente y la orina despus de una
hora del evento, la excrecin de Na ser nula.
No es que el mecanismo en si sea lento, los cambios
son graduales y precisos.

En el caso contrario, en que el individuo aumenta la
ingesta ahora desde los 100 a los 200 iniciales , en el
primer da se excreta menos de lo que esta ingiriendo
y por lo tanto queda en balance positivo. Esto es lo
que ocurre cuando se hace dieta. La perdida de Na
permite bajar de peso rpidamente, pero a expensas
solo de volumen de liquido.

Vemos que los cambios fisiolgicos en el balance de Na son pequeos, la ADH no juega un rol
importante. Se estimula en hemorragias, diarreas o cualquier cambio de volemia importante.

Cuando la aurcula se distiende ms de lo normal (aumento de Na, aporte de suero fisiolgico) todos los
mecanismos que tiende a ahorrar sal se frenan (SNS, inh. de la renina, inh. de la aldosterona). Junto con

255

esto se secreta atriopeptina, la cual inhibe la secrecin de la renina, el tono simptico y la secrecin de
vasopresina. Todos mecanismos que llevan a aumentar la natriuresis

En resumen, cuando el volumen plasmtico efectivo
disminuye hay una disminucin de la presin en la AA.
Esto estimula la secrecin de renina por las clulas granulares de la AA, lo que lleva a una aumento de la
angiotensina II. Esta hormona favorece la reabsorcin proximal de NaCl y agua (adems de la
reabsorcin de bicarbonato). Adems estimula la liberacin de aldosterona, la que acta en el tbulo
colector disminuyendo la excrecin de NaCl y agua. Por lo tanto en un sujeto hipovolmico se espera que
la excrecin de Na sea baja. Un hipovolmico franco debiera tener una concentracin de Na urinaria
menor a 20mEq/L.

Esta disminucin del VPefectivo activa al SNS, aumenta la norepinefrina la que aumenta la FF, lo que
promueve la reabsorcin proximal por factores hemodinmicos (juego de presiones) y si la hipovolemia
es extrema la vasopresina aumenta su nivel plasmtico, reabsorbiendo agua en el tbulo colector.

Cuando existe un cambio importante de la volemia, la ADH es
liberada. Se observan tres condiciones: normalidad, deplecin de
volumen y expansin de volumen. La concentracin de ADH se ha
graficado en funcin de la osmolaridad plasmtica.
Con una disminucin de volumen, para una misma osmolaridad
plasmtica, la concentracin de ADH es mayor. Aqu es donde se
generan los problemas. Si suponemos un sujeto que tiene su
osmolaridad normal (282mOsm) y hace una hemorragia digestiva, la
ADH aumenta inmediatamente. Por lo tanto el individuo ahorrar ms
agua de la que necesita para mantener la osmolaridad plasmtica y
caer en hiponatremia. Tendr mayor ADH que la necesaria para la
osmolaridad que l tena.
Cuando aumenta el volumen circulante (por ingesta de sal, o
aporte de volumen) el SNS y la renina se suprimen. Por lo tanto
no aumenta la reabsorcin proximal ni se expresan ms canales
en el tbulo colector. Por otra parte aumenta la atriopeptina lo
que favorece la excrecin de Na, Cl y agua. Esto es
independiente de la osmolaridad.

256

Se consumen 12 grs/da en la dieta

Diariamente se filtran 14000 mEq, de los cuales se eliminan aproximadamente 100 200 mEq (depende
de la dieta).
La bomba Na/K ATPasa, ubicada en basolateral, es elemental a lo largo de todo el nefrn, ya que es la
fuente energtica para todos los movimientos de sodio (y de otros solutos) a travs de todo el nefrn.
El epitelio del TP tiene un ribete en cepillo y uniones intercelulares bastante laxas, lo que ayuda bastante
a la reabsorcin de Na. No hay grandes cambios en los gradientes de concentracin entre el intersticio y el
lumen tubular, pero s hay un flujo enorme. Las mitocondrias otorgan el ATP para que funcionen las
bombas Na/K ATPasas.

Reabsorcin en TP:
- Mecanismo electrognico asociado a aminocidos y a glucosa. Ocurre mediante transportadores
SGLUT (uno con alta capacidad y no tanta afinidad en S1 y otro con alta afinidad y poca capacidad en
S3), se genera un potencial negativo (-40 mV) en el lumen. Da cuanta del 7% de la reabsorcin de Na en
este sector.
- Contratransporte de a
+
/H
+
. Electroneutral y da cuenta del 30% de reabsorcin de Na
+
.
- Cotransporte con Cl. Con este mecanismo se da cuenta de la mayor absorcin de Na
+
en este
segmento. El cloro se contratransporta (ingresa) con formiato, mientras este sale al lumen tubular. Por
otra parte el sodio se ingresa a la clula por contratransporte con H
+
. En el lumen se genera cido
frmico (H + F) el cual difunde de forma pasiva al epitelio, en donde se disocia, generando el
gradiente necesario para este mecanismo. Este mecanismo parece un cotransportador de cloro-sodio
electroneutro, pero en verdad son 2 que operan en paralelo.
En una hipovolemia se espera un ajuste renal por
aumento en la reabsorcin de Na.
En hipovolemia extrema (diarrea, hemorragias) se excreta
nada de sodio.
Esto a diferencia de los cambios en la osmolaridad, en los
que se espera cambios en la concentracin de Na (y no en
la cantidad del ion). Se pueden excretar 10 mEq de Na e
una orina que tenga 120mOsm o que tenga 50mOsm.
PREGUNTA 10
Manejo renal de sodio.

257

- Va paracelular. Aprovecha gradiente generado por el transporte de glucosa y es asociado a cloro.
Da cuenta de 1/3 del transporte de NaCl.

Reabsorcin Asa de Henle:
- Descendente: escaso transporte de sodio.
- Ascendente: Transportador a
+
/K
+
/2Cl
-
, electroneutro(NKCC2). Da cuenta de la absorcin del
20% del a
+
filtrado. Este mecanismo funciona en base a la Na-K-ATPasa (fuente de energa).
La cantidad luminar de K es bastante menor a la de Na y de Cl, por lo que debe re-circular mediante un
canal especial en membrana apical. Para salir genera un potencial positivo (+7mV) que favorece la
entrada de sodio por va paracelular.
- Este mecanismo es inhibido por furosemide, diurtico que inhibe a
+
/K
+
/2Cl
-
y la dilucin de la
orina para que luego tenga una mayor concentracin. Con esto se eliminan solutos y una gran cantidad de
agua.

efrn distal

En Tbulo distal (mcula densa) se da cuenta de la reabsorcin de un 7 10% de sodio por un
cotransportador de NaCl. Se inhibe con tiazida, tambin hay efecto diurtico pero no tan grave.
Hasta ahora el transporte de sodio depende de la carga filtrada.

En el tbulo colector estn las clulas principales que tienen canales de sodio sensibles a la
aldosterona.
La aldosterona estimula tanto la expresin de ms canales, como su liberacin de vesculas y
estimula la sntesis de Na/K ATPasas. Da cuenta de una reabsorcin del 3% de Na.

Regulacin

La aldosterona se une a su receptor dentro del citosol (permitido por la 11bhidroxiesteroide
deshidrogenasa dado que metaboliza los glucocorticoides q ocupan el receptor de mineralocorticoides
permitiendo que la aldosterona sea el nico corticoide disponible para ocupar este receptor) luego ocurre
la respuesta en dos fases una respuesta temprana(no estn dilusidados los mecanismos) que aumenta la
actividad de ENAC y NaK+Atpasa y fase tardiada q es aumento de actividad genica de ENAC
NA+K+Atpasa y enzimas del ciclo de krebs siendo el resultado un aumento del trasporte electrogenico de
Na+ .

Angiotensina II: por receptores AT1 apicales y basolaterales acomplados a fosfolipasa C y adenilciclasa
(Gq y Gi respectivamente) lo que aumenta la actividad de NHE3, NBC y bomba Na+K+atpasa

Atriopeptinas: Inhiben a la renina inhibiendo en consecuencia a la AgII y adems disminuyen la
reabsorcin de Na+ con aumentos de GMPc.

258

MAEJO REAL DEL POTASIO

Consumo de K+ 100 meq/da o 4.7 g/da ; Lec 65meq; Lic 3435 meq
Carga Filtrada: Filtra libremente

Manejo tubular
Tbulo proximal
Se reabsorbe 2/3 de lo filtrado, no es regulado, siguiendo al agua va para y trancelular

Asa de Henle

A travs del NKCC2 el K+ se reabsorbe en un 25% y parte de este recircula por lo q de manera neta se
reabsorbe algo menos q el Na+ . (el NKCC2 puede ser inhibido por los diureticos de asa como por
ejemplo la furosemida por lo que se afecta el reciclamiento del K+ y se pierde K+)

efrn Distal
Llega alrededor del 5% de la carga filtrada (30 meq) por lo que para completar los 70 mEq que se
excretan habitualmente se debe SECRETAR K+. En las clulas principales del tbulo colector, el canal
PREGUNTA 11
Manejo renal y extrarrenal de potasio.

259

de Na(ENAC) es regulado por aldosterona se reabsorve Na+ quedando un potencial transpitelial negativo
lo que estimula la salida del catin K+ intracelular, por canales de K+ los ROM-K(Renal Outer
Medullary Potassium channel), en ausencia de Na+ no se produce SECRECION de K+. Ojo que el nivel
de K+ no puede bajar a 0 en la orina como es el caso de Na+
*ota al parecer los canales ROMK y MAXi serian estimulados por aldosterona

Excrecin 70 meq en condiciones normales

Regulacin

Por tanto la secrecin de K depende del:
Consumo
Manejo extrarrenal K+
Manejo Renal K+
Hormonas como la aldosterona

Diurticos
Furosemida inhibe canales NKCC2
Diurticos ahorradores de potasio.
La inhibicin puede ocurrir por (1) antagonismo farmacolgico directo de receptores
mineralocorticoides (Espironolactona) o por (2) inhibicin del transporte de sodio a travs de los
conductos inicos en la membrana luminal (Triamtereno y Amilorida)

MAEJO EXTRARREAL DEL POTASIO

Su concentracin plasmtica es de 3.5 - 5 meq/L plasma. La mantencin de las cantidades de K
+
en sus
rangos normales es fundamental para la supervivencia del organismo. Fluctuaciones desde 2 mEq/L del
2% de K
+
ubicado en el compartimiento extracelular, provoca desde ciertas patologas hasta incluso la
muerte. (Ej: arritmia, trastornos musculares y nerviosos). Este proceso se realiza mediante dos
mecanismnos:
1) Manejo interno o extrarrenal
2) Manejo externo o renal

1) El manejo Extrarrenal se realiza mediante la mantencin del equilibrio existente entre las clulas y su
medio extracelular, ingresando ms potasio a sta sin ser eliminado, permitiendo la adaptacin a cambios
agudos.
Los mecanismos pueden ser:
1.1) Hormonales
1.2) No hormonales.

1.1) Dentro de los hormonales tenemos la accin de la insulina y la epinefrina.

260

1.1.1) La insulina, que se eleva
indirectamente por el consumo asociado de
potasio a hidratos de carbono, promueve la
activacin de la bomba Na
+
/K
+
ATPasa y
del antiport Na
+
/H
+
en los tejidos,
permitiendo as la formacin de una
gradiente para el ingreso de K
+
.
1.1.2) La epinefrina, al actuar sobre
receptores B
2
acoplado a protena G
s
,
estimula la bomba Na
+
/K
+
ATPasa y
aumenta el nmero de stas, favoreciendo
el ingreso de K
+
.

1.2) Dentro de los no hormonales
tenemos la adaptacin crnica al K
+
, la
osmolaridad y el pH.
1.2.1) La adaptacin crnica al potasio ocurre al ser estimulada la produccin de aldosterona por efectos
del aumento de ste mismo ion, y ambos en su conjunto aumentan el n de bombas Na
+
/K
+
ATPasa y
probablemente la estimulen (acordarse de que la aldosterona aumenta la reabsorcin de Na+ y la salida
K+).
1.2.2) El incremento de la osmolaridad del medio extracelular favorece la salida de lquido a ste,
arrastrando sus electroltos, incluyendose el potasio.
1.2.3) La disminucin del pH por u aumento de [H
+
] implica su ingreso, y en respuesta la salida de K
+
por
potencial elctrico. (Slo cuando la membrana es impermeable al anin acompaante, sino, no saldran
cationes. Ej: HCl, ingresa H
+
, y Cl queda fuera.)

La mantencin del equilibrio cido-base es fundamental para la supervivencia del organismo. Se expresa
en valores de pH siendo su valor ptimo 7,4, determinada por la concentracin de protones y
estrechamente regulada en un valor de 40 nM, y su rango normal se encuentra 7,35 y 7,45, llegndose
a considerar extremo entre las 6,8 y 7,8 unidades de pH. La falta de mantencin de esta variable dentro de
sus valores normales, puede afectar la funcionalidad de enzimas que actan de manera ptima en aquel
rango e incluso llegar a denaturarlas, afectar la gliclisis (inhibicin de la PFK-1) y la produccin de
lactato, los niveles de saturacin de la hemoglobina (tendencia a la hipoxia por disminucin de la afinidad
por O
2
), entre otras.

La produccin de cidos ocurre por efecto de dos tipos de cidos:
cido carbnico (cidos voltiles)
15.000 mmol CO2 diario derivados del metabolismo de grasas y carbohidratos
El manejo pulmonar se encarga de los niveles de CO
2
en la sangre mediante la ventilacin alveolar,
regulada por la PaCO
2
y la PaO
2
,.

PREGUNTA 12
Equilibrio cido- Base. Manejo renal del bicarbonato. Acidosis y alcalosis. Compensacin. Manejo de una sobrecarga cida.
Anin gap

261

As, si tenemos un exceso de CO
2
y/o una baja de O
2
, se gatillar una hiperventilacin, que disminuir la
concentracin plasmtica de CO
2
, que desplaza el sentido de la reaccin por accin de masas,
asocindose protones a bicarbonato, y el pH se eleva.

cidos no Carbnicos (cidos fijos)
50 a 100 mEq/da derivados del metabolismo proteico (1 mEq / kg carga diaria; en una persona de 70
kg ingresan 70 m moles de cidos fijos). El metabolismo de protenas y aminocidos genera cidos
fosfrico, clorhdrico y sulfrico, que no se pueden eliminar por el pulmn ("cidos fijos"), pero s por los
riones. En condiciones patolgicas, tales como diabetes y ayuno, se pueden producir grandes cantidades
de ketocidos.

En primer lugar, recordar que la variable regulada en este caso es la concentracin de protones. Estos
tienen carga positiva, son esenciales para la f(x) celular y son altamente reactivos con las cargas negativas
de las protenas. Dependiendo de la [H+] las protenas ganaran o entregaran sus protones, ejemplo muy
importante es la albumina. Las protenas, as, cambian la distribucin de sus cargas que puede afectar su
conformacin y su funcin. Siguiendo con la albumina, est a pH fisiolgico tiene carga negativa
tamponando protones , pero tambin Ca+2 (uniendo un 60% del Ca+2 en sangre). Entonces, a bajo pH la
albumina une ms protones liberando Ca2+, aumentado el Ca+2; y a alto pH la albumina libera protones
uniendo ms Ca2+, bajando el Ca2+ libre.

Procesos Reguladores de la concentracin de protones
Son tres los procesos que regulan la [H+]:
1) Tamponamiento qumico del LEC y del LIC. Hay tampones dentro y fuera de la clula, el ms
importante el bicarbonato y es extracelular. (LEC <1 seg/LIC 2-4 hrs)
2) Control pCO2. Control de esta mediante la ventilacin alveolar. (seg a min)
3) Control de la [HCO3-]. Ocurre en el rin mediante reabsorcin y regeneracin. (12-24 hrs)

1) Tamponamiento qumico del LEC y del LIC

Buffers/tampones/Amortiguadores

Previenen los grandes cambios en la [H+]. Los cidos o bases dbiles actan como buenos buffers por no
estar totalmente disociados y establecer un equilibrio. La ecuacin general de un sistema tampn dice
que el pH de una solucin es igual al pKa mas el logaritmo de la sal partido en su acido. Es importante
entender que es el pKa, es el pH al que existe la misma concentracin de sal y acido en un sistema
tampn. Si tenemos un tampn con pKa igual al pH del tejido extracelular tendramos un buffer ptimo
para tamponar tanto bases como cidos. Supongamos un ser humano normal de 60 kg, tendra un 60% de
agua, o sea, 36 lts; y si dijimos que uno recibe un mEq por kg son 60 mEq. Entonces, recibiramos 1,5- 2
mM de carga diaria; y gracias a los buffers mantenemos nuestro pH de 7,4. A este ejemplo le
agregaremos 1 mM por litro de cido fuerte, y no tenemos sistema tampn. Inmediatamente, tenemos una
concentracin de 10-3 M, o sea, pH= 3. Ahora consideramos un sistema tampn, como el del fosfato
(pKa= 6,8), en este caso el pH cae 6,7 y no a 3.

262

I. Buffers del Compartimento Extracelular
a) HCO3-/CO2 en el plasma y liquido intersticial. 75% del buffer extracelular

La reaccin ocurre de la siguiente manera:
La [H2CO3] es tan baja que

Con esa reaccin en el equilibrio se desprende: La ecuacin de Henderson
Aplicando log se obtiene la ecuacin de Henderson y Hasselbach

A [HCO3-] de 24mM, y paCO2 de 40 mmHg; el pH resultante es 7,4.
Analizando el pKa de este buffer (6,1) a pH fisiolgico presenta una relacin HCO3-/CO2= 20/1, o sea,
tampona muy bien cidos, pero no as bases. Aun as, es un excelente tampn porque; primero, su
componente gaseoso el CO2 es muy difusible permitiendo su modificacin rpidamente; segundo, el
bicarbonato tambin se regula. Puede no ser muy bien buffer en un sistema cerrado, pero en el organismo
si es un muy buen buffer.

b) Protenas plasmticas. Albumina
c) Fosfato disdico/monosdico. Menos importante

II. Buffers del Compartimento Intracelular
Estos tienen una importancia cuantitativa. Equivalen al 60% de todo
el buffer (40% extracelular). El gran problema de este sistema es que
se desconoce su funcionamiento. Entre ellos tenemos: la
hemoglobina, sistema fosfato disdico/monosdico y protenas
intracelulares. En este sistema los protones tienen que entrar a la
clula y se intercambian por potasio fundamentalmente, pero podra
ser sodio o salir cloro. Entonces, si a un paciente con acidosis le sube
el potasio extracelular ya est actuando el sistema buffer intracelular.
Recordar si hay alta [H+]e habr hiperkalemia y si baja [H+] habr
hipokalemia.

2) Control pCO
2
: Ver captulo de Sangre Respiratorio para el detalle

3) Control de [HCO
3
-
]: corresponde MAEJO REAL DEL BICARBOATO

iveles
24 meq/dl

Filtracin
El bicarbonato es capaz de filtrar libremente por la cpsula de Bowman, por lo tanto debe ser
reabsorbido.

263

Manejo tubular
Reabsorcin del 80% en el tbulo proximal, a travs de un complejo sistema que integra bombas
de protones (H+Atpasa, intercambiador Na+H+ (NH3) estos protones acidifican el HCo3 generando
H2CO3 el cual es sustrato de la anhidrasa carbnica epitelial la cual lo rompe en CO2 y H2O de esta
manera difunden a la cel. Tubular (x AQP1)r donde son reconvertidos por una isoforma de la anhidrasa
carbnica epitelial a H
2
CO
3
, este se desprotona y sale como HCO3- a travs de la mb. basolateal gracias
a un cotransportador Na - 3HCO3-, llamado NBC cuya energa deriva de la bomba de Na+ H+ (NHE3)

Asa de henle

Se reabsorbe un 15% por el mismo mecanismo anterior

efrn distal

Se reabsorbe el 5% restante en celulas A tbulo conector y colector! a travs de un complejo
sistema que integra bombas de protones (H+Atpasa, intercambiador Na+H+((NH3)) estos protones
acidifican el HCo3 (del espacio tubular) generando H2CO3 el cual es sustrato de la anhidrasa carbnica
epitelial la cual lo rompe en CO2 y H2O de esta manera difunden a la cel. tubular donde son
reconvertidos por una isoforma de la anhidrasa carbnica a HCO3-, este sale a travs de la mb. basolateal
gracias a un intercambiador Cl-HCO3- (intercambiador anionico de banda 3 o AE3)

Excrecin

Al final en la orina la concentracin de bicarbonato es casi 0

El manejo Renal se encarga directamente de la concentracin de protones y de los niveles
plasmticos de HCO
3
-
en dos pasos.

1) Reabsorcin del bicarbonato filtrado.
2) Regeneracin del bicarbonato gastado en la neutralizacin.

1) La reabsorcin de bicarbonato se realiza a nivel de tbulo proximal. Los protones que llegan a este
segmento sumados a los secretados al lumen por NHE
3
(antiport Na
+
/H
+
), se unen con el bicarbonato que
se ha filtrado en la cpsula de Bowman. La unin de ambos iones, forma cido carbnico, el que por
accin de la enzima anhidrasa carbnica IV, se disocia en CO
2
y

H
2
O. El dixido de carbono formado,
ingresa a la clula por AQP-1, y por accin de la enzima anhidrasa carbnica II, ocurre el proceso
inverso, formndose bicarbonato dentro de la clula. Mediante NBCe1-A (cotransportador Na
+
/3HCO
3
)
en la membrana basolateral, se pueden reabsorber tres bicarbonatos formados asociados a un sodio
(transporte electrognico). Finalmente, el bicarbonato que llega al intersticio, es absorbido por los
capilares peritubulares, y es incorporado a la circulacin. Si la cantidad de sodio en el lumen es baja, el
pH plasmtico disminuye, puesto que la secrecin de protones por NHE
3
se ve disminuido, y la
reabsorcin de bicarbonato por NBCe1-A tambin. Si la cantidad de sodio es baja en el intersticio, el pH
plasmtico aumentar porque ocurrir la situacin contraria, favorecindose la reabsorcin de bicarbonato
debido a una mayor gradiente de sodio.

264

La reabsorcin de bicarbonato depende de:
a) [HCO3
-
] luminal. La reabsorcin aumenta linealmente hasta valores entre 24 a 25 mEq/L,
excretandose el excedente por la orina. Umbral del bicarbonato.
b) pCO
2
plasmtica formacin de bicarbonato en clula tubular.
c) Volumen extracelular. Una contraccin de ste provoca la secrecin de angiotensina II, que va a
estimular la reabsorcin de sodio por NHE
3
, favoreciendo su cotransporte por NBCe1-A.
d) Nivel de mineralocorticoides: Accin de aldosterona sobre tbulo distal. Un hiperaldosteronismo
aumenta la reabsorcin de bicarbonato por una mayor secrecin de protones en el tbulo distal. (ingreso
de CO
2
a nivel de T.D? se que tb tenemos en T.C. en clulas intercaladas alfa pero en T.D.?)
e) Nivel de potasio plasmtico: La hipopotasemia aumenta la reabsorcin de bicarbonato por su salida
de la clula debido al ingreso de protones a la clula, que estimulan la secrecin de stos, y la reabsorcin
de bicarbonato, generando una alcalosis metablica.

2) La regeneracin del bicarbonato se refiere a la absorcin de ste ion por el motivo de no ser utilizado
en el tbulo renal dado que otros mecanismos cubren su funcin de tamponamiento. As lo protones
pueden ser tamponados:

a) Como acidez titulable

- En forma de fosfato monoacido o diacido (pH = [6,0-6,8] Justamente el de la orina
- En forma de creatinina (a rango de pH ms bajo)

b) Como amonio

-Produccin de amoniaco a partir de glutamina o glutamato en el T.P, sale como amonio por NHE
3
en
lugar de protn, y se disocia en el lumen. Luego, es capaz de asociarse a protones liberados en el tbulo
colector por las clulas intercaladas alfa. A mayor acidez metablica, mayor es la excrecin de amonio.
Este proceso se encuentra regulado por la formacin de amoniaco a partir de la glutamina.

Por lo tanto, la excrecin neta de cido (E.N.A.) se encuentra determinada por:

E.N.A.= acidez titulable + [NH
4
+
]V
o
[HCO
3
-
]V
o

E.N.A.= ac. titulable + amoniaco - bicarbonato

Por lo tanto, entre las respuestas que tenemos a la sobrecarga cida se encuentran:

1 Tamponamiento por [HCO
3
-
].
2 Sistema respiratorio. (Hiperventilacin) (Comienza entre minutos y horas)
3 Buffer intracelular. (Comienza entre 2 a 4 horas)
4 Aumento en la excrecin de amonio. (Comienza entre horas y das)

265

ALTERACIOES ACIDO- BASE

Dentro de las alteraciones encontramos la acidosis y la alcalosis.

-La acidosis es un proceso que tiende a disminuir el pH extracelular o aumentar la concentracin de H+
libres. Destacar que una acidosis no implica acidemia, o sea, puede tener acidosis, pero no se nota porque
estn activados los mecanismos de tamponamiento (puede que tenga pCO2= 35 mmHg).

-La alcalosis es un proceso que tiende a aumentar el pH extracelular o disminuir la concentracin de H+
libres.

Consideramos valores normales fisiolgicos de pH entre 7,35- 7,45. Si se tiene ms de ese valor se tiene
alcalosis, y menos de ese valor, acidosis.

Recordando la ecuacin de Henderson y Hasselbach.

Si el trastorno primario ocurre en el bicarbonato se habla de una trastorno metablico. En cambio, si
primero se altero la pCO2 se habla de trastorno respiratorio. Siempre en respuesta al trastorno primario
hay un trastorno secundario que intenta compensar el proceso.

Trastornos metabolicos

Acidosis metabolica
Trastorno primario asociado a bajo pH y baja concentracin de bicarbonato. Ej.: cetoacidosis diabtica.
Acidosis tubular, diarrea, acidosis lctica.
En compensacin, como trastorno secundario baja la pCO2.
Por cada 1 mEq/L que baja el HCO3-, la pCO2 baja 1,2
mmHg. Ej.: pH= 7,3; [HCO3-]= 14 mEq/l; pCO2= 28 mmHg.
Cuando se encuentran los valores en los rangos esperables se
habla de trastorno acido-base simple. Cuando el trastorno
secundario no se comporta como yo espero (ej: la pCO2 baja a
35 mmHg), se habla de trastorno acido-base mixto. Ej.:
Intoxicacin por aspirina, produce acidosis lctica, o sea, baja
el bicarbonato. Debera bajar mi pCO2, pero la aspirina
estimula el centro respiratorio bajando mucho mi pCO2.
Entonces, trastorno mixto es un valor que no compensa o que
se pasa para el otro lado.
El aumento de la [H+] puede deberse a ingreso de cidos fijos exgenos en aumento, aumento de cidos
fijos endgenos debido a disminucin de la excrecin de H+, o perdidas anormales de bicarbonato.

Las acidosis metablicas se clasfican:
Acidosis metablicas con anin GAP normal. Son aquellas donde baja el bicarbonato. Para lograr
mantener la electroneutralidad sube el cloro. Ej.: diarreas, acidosis tubulares.

266

Acidosis metablicas con anin GAP aumentado. Son aquellas donde aumentan los aniones
provenientes de cidos fijos exgenos o endgenos, como cetoacidos, acido urmico, cido acetisalisilico,
metanol, aldehdos, cido lctico y etilenglicol. Ej.: Acidosis diabticas.

El anin GAP son aquellos aniones plasmticos que habitualmente no se miden, como protenas,
sulfatos, fosfatos y cidos orgnicos como lactato y piruvato. Su valor normal es 12-16 mEq/L.

Alcalosis metablica
Trastorno asociado a alto pH y alta concentracin de bicarbonato. Ej.: Vmitos.
En compensacin, como trastorno secundario sube la pCO2. Por cada 1 mEq/L que sube el HCO3-, la
pCO2 sube 0,7 mmHg. Ej.: pH= 7,5; [HCO3-] 34; pCO2= 47 mmHg. Es trastorno mixto si pCO2=43
mmHg.
En los vmitos, ocurren dos mecanismo de la alcalosis metablica: uno de generacin, perdida de cido; y
otro de mantencin, que elevan el umbral renal al bicarbonato, aumenta la pCO2, baja el potasio,
contraccin de VEC, sube la aldosterona, baja el cloro.

Trastornos respiratorios

Acidosis respiratoria
Trastorno asociado a bajo pH y alta pCO2. Ej.: EPOC.
Se ha observado que no aumenta su excrecin de bicarbonato. Si aumenta su reabsorcin de bicarbonato
cuando es crnica.
En compensacin, como trastorno secundario sube la [HCO3-]. En aguda, por cada 10 mmHg que sube la
pCO2, la [HCO3-] sube 1 mEq/L. En crnica, por cada 10 mmHg que sube la pCO2, la [HCO3-] sube 4
mEq/L.

Alcalosis respiratoria
Trastorno asociado a alto pH y baja pCO2.Ej: Crisis histrica.
En compensacin, como trastorno secundario baja la [HCO3-]. En aguda, por cada 10 mmHg que baja la
pCO2, la [HCO3-] baja 2 mEq/L. En crnica, por cada 10 mmHg que baja la pCO2, la [HCO3-] baja 5
mEq/L.

Captulo VIII

FISIOLOGA DE LA SAGRE Y
DEL SISTEMA RESPIRATORIO

Original de
Annimo

268
EXAME FCM II Captulo VIII: Fisiologa de la Sangre y del Sistema Respiratorio

Sangre
La sangre corresponde el 8% del peso corporal. Est constituida por:
a) 45% elementos figurados
- Glbulos rojos: 4 5 millones mm3
- Glbulos blancos: 4000 10000
- Plaquetas: 150.000 400.000
b) 55% plasma
- 90% agua
- 8% protenas (albmina, globulina, fibringeno)
- 2% otros solutos

El suero sanguneo tiene la misma composicin del plasma, pero sin fibringeno.
En el plasma, el catin ms abundante es el sodio, y el anin ms abundante es el cloro.
Las protenas plasmticas ms importantes son la albmina y las globulinas.

Hematopoyesis
Durante el desarrollo, el saco vitelino es el primero en producir componentes sanguneos. Siguen
el hgado y bazo. Por ltimo, participan los huesos largos. A medida que pasan los aos, las costillas,
vrtebras y esternn realizan esta funcin.

FISIOLOGA DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA RESPIRATORIO
PREGUNTA 1
Sangre. Hematopoyesis y eritropoyesis. Esquema general y regulacin.

269

270

Eritropoyesis
La formacin de glbulos rojos toma aproximadamente 7
das, esta estimulada por a eritropoyetina secretada por los
capilares peritubulares del rin [la seal es la hipoxia
peritubular]. La eritropoyetina estimula la divisin mittica,
la aparicin de receptores para transferrina, y proteinas
apoferritinas para guardar Fe
+3
.
Frente a un exceso de eritropoyetina, se va a dar una
eritropoyesis acelerada, que implica glbulos rojos ms
grandes.
Hay un porcentaje de eritropoyesis inefectiva, con la que se
pierde hemoglobina. Otra forma de perder hemoglobina es
cuando sale el ncleo, porque sale rodeado de ella. Se cree
que la salida del ncleo se debe a la cantidad de hemoglobina, como si sta lo empujara hacia afuera.
La hemoglobina fuera del eritrocito tiene una vida de 200 minutos, dentro de l dura los 120 das de vida
del glbulo rojo.
Una adecuada eritropoyesis necesita Fe y vitamina B6 (piridoxal fosfato, coenzima) para la produccin de
hemoglobina y cido flico y vitamina B12 para el DNA. Adems se necesita Cu, Co y vitamina C.

271

Sntesis de RAm (ortocromtico)
Sntesi de hemoglobina
Receptores para transferrina
Sntesis de hemoglobina: el grupo hem se
forma por una serie de reacciones en citoplasma
y mitocondria. Succinil CoA se une con glicina,
forman el cido -aminolebulpinico, que sale de
la mitocondria, forma el porfobilingeno, una
serie de reacciones da el coproporfobilingeno,
que entra a la mitocondria, forma el
protoporfobilingeno y luego pa protoporfirina
IX (hem sin Fe), se le une el Fe por la
ferrocatalasa, forma hem, que sale de la
mitocondria, se une con la globina (producida
como cualquier otra protena) y juntas forman la
hemoglobina

Degradacin de hemoglobina: sale la globina al
pool de aminocidos, queda Hem, sale CO y Fe,
queda la biliverdina, que se transforma en
bilirrubina. sta sale a la circulacin, se una a
albmina que la lleva al hgado, la conjugan con
cido glucurnico, sale conjugada al intestino
donde se excreta como estercobilingeno. Desde
el intestino tambin puede ser reabsorbida y
finalmente se elimina en la orina como
urobilingeno.

272

Parmetros morfomtricos
Las dimensiones del Glbulo Rojo (GR) son del orden de los
7.5 m de dimetro y unos 2 m de ancho en su parte ms
angosta. Esta forma del GR es de gran importancia pues si
tienen problemas con su citoesqueleto, que es el que mantiene
la forma, se produce hemlisis y anemia. Dentro del
citoesqueleto existe una molcula muy importante, la
espectrina.

En el esquema se presenta el GR con una forma bicncava que
es muy buena, en el sentido que hay una gran relacin superficie/volumen. Por ejemplo, el oxgeno tiene
que difundir a travs del plasma, pasar la membrana del GR y llegar a la Hemoglobina (Hb). Con esta
forma del GR las Hb que estn al centro van a tener posibilidades similares a las que estn ms cerca de la
membrana, por que la distancia se acorta. De lo contrario, si el GR fuera esfrico, el oxigeno va a tener
que recorrer una gran distancia para llegar a la Hb que este en el centro del eritrocito.

Deformabilidad
Adems con esta forma el GR tiene una gran plasticidad y resistencia. Como ya se dijo, tiene un dimetro
de 7.5 m., sin embargo puede pasar por capilares de hasta 3 m, esto significa que se tiene que
deformar, sin embargo despus de pasar vuelve a recuperar su forma.

Ahora del citoesqueleto la espectrina es el constituyente principal, el que hace todo el enrejado. Esta tiene
abundantes grupos sulfhidrilos, los que debido al estrs oxidativo que sufre el GR tienden a oxidarse y
formar puentes disulfuro, entonces la molcula pierde plasticidad, se pone ms rgida y por lo tanto esto
se transmite al citoesqueleto. Sin embargo existen en el GR mecanismos reparadores que pueden revertir
esta situacin, aquellos grupos sulfidrilos de la Hb que se hayan oxidado pueden volver a reducirse y para
eso el GR necesita mantener una maquinaria metablica que es bastante simple, comparado con otras
clulas.

El GR no tiene mitocrondrias ni ncleo, no puede
biosintetizar ms protenas, entonces debe
sobrevivir con las enzimas y vas que le quedan,
que incluye la gliclisis anaerbica y la va de las
pentosas fosfato.

PREGUNTA 2
Eritrocitos. Parmetros morfomtricos y deformabilidad.

273

Respecto a otras protenas, adems de la espectrina, se encuentra la actina, la protena Banda 4.1 y
tambin la protena que se llama Banda 3 (protena transportadora de Aniones (TA), que est en GR
y a nivel renal), importante en el intercambio cloruro-bicarbonato a nivel de la membrana del GR.

Mecanismos de Defensa:

Hay una recuperacin de una de las sustancias reductoras que produce el GR para mantener reducidos a
los grupos sulfhidrilos y los puentes disulfuro. El glutation debe ser recuperado para reducir los puentes
disulfuro de las espectrinas y mantener la integridad del citoesqueleto. Gracias al ciclo de las pentosas
fosfato se forma NADPH que es usado como cofactor de enzimas reductoras como la glutatin
reductasa y la metahemoglobina reductasa accesoria.
La metahemoglobina reductasa principal (que usa NADH como cofactor) conserva al grupo hem en
estado funcional manteniendo al fierro de la hemoglobina en estado de oxidacin +2 ya que si se oxida a
+3, se transforma en metahemoglobina perdiendo la capacidad de transportar O2.

Ojo, que el que tiene
relacin directa con
la deformabilidad
(espectrina) es el de
la glutatin
reductasa, que
utiliza ADPH y
sirve para reciclar el
Glutatin ocupado
en reducir a la espectrina (volverla a su estado
funcional por decirlo de alguna forma).
Los otros mecanismos son para mantener
funcional a la hemoglobina.

Tabla de ndices eritrocitarios

VCM: volumen corpuscular medio; RDW:
dispersin del tamao de los eritrocitos; HCM:
hemoglobina corpuscular media; CHCM:
concentracin de HCM; IR: ndice
reticulocitario

274

Hemostasia: conjunto de procesos fisiolgicos mediante los cuales se repara un dao endotelial o taponea
la salida de sangre frente a la lesin de un vaso sanguneo.

Etapas de la hemostasis:
1) vasoconstriccin local: finalidad detener temporalmente el sangrado.
2) Formacin del trombo paquetario. detener definitivamente el sangrado.
3) Coagulacin. Formacin de malla de fibrina (polmero proteico), este proceso va desde la
trasformacin de fibrinogeno a fibrina, sin embargo tambin implica la fibrinolisis (destruccin del
coagulo), ya que esto da paso para que se produzca la reparacin del tejido, adems el coagulo puede
impedir el flujo sanguineo.

Divisin de la hemostasia:

Hemostasia 1:
Funciones: evitar perdida de sangre (por vasoconstriccin)
Adhesin y agregacin plaquetaria (tapn plaquetario)
Hemostasia 2:
Funciones: Formacin del coagulo sanguneo.

HEMOSTASIA 1
ria

El proceso se inicia con la ruptura de un vaso sanguneo, las clulas musculares estn rodeadas de fibras
nerviosas simpticas con grnulos de norepinefrina, al romperse las clulas, aumenta el potasio
extracelular y esto provoca la despolarizacin de las fibras simpticas, activacin de canales de calcio y
exocitosis del contenido de los grnulos, de modo que la vasoconstriccin primaria al dao de un vaso
se debe primeramente a la accin de la noradrenalina, simultneamente la exposicin del colgeno del
subendotelio permite la activacin de las plaquetas.

Activacin de las plaquetas:
Las plaquetas en su forma circulante son de forma lenticular, forma que es mantenida por el glucocalix,
en la superficie de la membrana presenta dos glicoprotenas que participan en el proceso de adhesin y
agregacin plaquetaria (GP Ib-IX-Vy GP IIb/IIIa).En el interior de la plaqueta existen dos tipos de
grnulos, los grnulos densos (Ca
+2
, serotonina, histamina, adrenalina y ADP) y grnulos alfa (contienen
Factor de von Willebrand), a su vez las clulas endoteliares tambin producen factor de von Willebrand
PREGUNTA 3
Hemostasia. Plaquetas. Evaluacin.

275

(FVW), parte del cual es liberado al subendotelio y el resto a la circulacin*. Cuando existe la ruptura del
endotelio y exposicin del subendotelio se produce la adhesin plaquetaria.

Pasos en la formacin del trombo plaquetario:

1) Adhesin plaquetaria

Al producirse la adhesin la plaqueta se activa, al activarse muestra hacia el exterior fosfolpidos que
usualmente estaban en la parte interna de la membrana celular (proceso se denomina Eversin) y se
produce la reaccin de liberacin, en la cual se libera el contenido de los grnulos que estaban al interior
de la plaqueta.

2) Reaccin de liberacin:

La adrenalina tiene un efecto de feedback positivo sobre las plaquetas que no han iniciado su reaccin de
liberacin, adems junto con ADP (que tambin es liberado por el tejido daado) son agregantes
plaquetarios. Por otro lado tanto el tromboxano A2 como la serotonina liberada de los grnulos, al ser
vasoconstrictores mantienen la vasoconstriccin iniciada por la norepinefrina, esta vasoconstriccin da
tiempo para la formacin del trombo plaquetario y el inicio de la coagulacin.

3)Agregacin plaquetaria:

Molculas participantes:
FVW
Colgeno
GP Ib-IX-V
Molculas liberadas:
ADP
Adrenalina
Tromboxano A2
(Entre otras)
Moleculas participantes:
GP IIb/IIIa
Fibrinogeno, molecula de unin entre
plaquetas, ademas de su funcin de precursor
de ffibrina

276

La agregacin plaquetaria permite la
formacin del tapn plaquetario, para que
ocurra la agregacin plaquetaria se requiere de
Ca
+2
, el liberado por la plaqueta, sin embargo las
cantidades de calcio presentes en el medio son
suficientes para la ocurrencia de este proceso.
La agregacin se hace irreversible cuando se
le agrega fibrina.

EVALUACI DE LA HOMEOSTASIS 1:

Vasos sanguineos Integridad vascular (exclusin)

Recuento plaquetario (10 a 15 plaquetas por campo)
Agregacin plaquetaria (agregmetro)
Tiempo de sangra:
Duke: normal menor a 3 minutos, se realiza corte en lbulo de la oreja.
Yvi: normal menor a 7 minutos, corte se realiza en antebrazo.

*La porcin de FVW que es liberada por las clulas endoteliares hacia la circulacin desempea un rol
fundamental, puesto que forma un complejo con el factor VIII, aumentando la vida media de ste. Tanto
el factor VIII como el V, son los denominados factores lbiles, por destruirse con cierta facilidad.

En resumen

*- Hemostasia. Factores vasculares

Definicin: mantencin de la constancia respecto de la sangre. En esta mantencin participan:
- Vasos sanguneos
- Plaquetas
- Factores de coagulacin

Ellos permiten que se forme fibrina, y este proceso debe estar siempre acoplado a la fibrinlisis.
Plaquetas
FVW

277

Plaquetas

a. Rol en la hemostasis primaria: tapn
b. Rol en la hemostasis secundaria: liberar factores
c. Estructura:
- En su membrana est la glicoprotena Ib IX V: permite la adhesin plaquetaria
- En su membrana est la glicoprotena IIb/IIIa: permite la agregacin plaquetaria
- Grnulos alpha: contienen PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGF-b, PF-4,
fibronectina, VWF (factor von willebrand)
- Grnulos densos: contienen ADP (activa la agregacin plaquetaria), calcio (gatilla la coagulacin),
adrenalina

Hemostasis primaria

Cuando se produce una lesin ocurre:
a) 1: vasoconstriccin mediada por la estimulacin de las terminaciones sinpticas y liberacin de
serotonina y tromboxanos plaquetarios
b) 2: tapn plaquetario, gracias a la adhesin y agregacin plaquetaria.
- Adhesin plaquetaria ocurre gracias al VWF (factor von willerbrand; acta como puente entre el
colgeno y las plaquetas), colgeno y glicopotena Ib IX V
- Reaccin de activacin: por la liberacin de ADP, adrenalina y tromboxanos
- Agregacin plaquetaria: participan la glucopotena IIb/IIIa y el fibringeno (ste acta como puente
para unir 2 plaquetas)

Entonces: primero se produce la vasoconstriccin. El dao a la pared vascular, a su vez, expone las fibras
de colgeno subendotelial. Este dao tambin provoca la liberacin de tromboplastina tisular. Las
plaquetas se unen al colgeno (adhesin), y luego se unen entre ellas (agregacin), formando un tapn.

278

HEMOSTASIA 2: FORMACI DEL COAGULO DE FIBRIA
1) Factores de la coagulacin:
Factor I: Fibringeno.
Factor II: Protrombina.
Factor III: Tromboplastina tisular.
Factor IV: Calcio.
FACTORES ATIHEMOFLICOS:
Factor antihemoflico A: Factor VIII, es el principal, cuyo dficit constituye la hemofilia clsica, la
hemofilia A.
Factor antihemoflico B: Factor IX.
Factor antihemoflico C: Factor XI.
Dentro de los factores estn aquellos que son vitamina K dependientes (Factor II, VII, IX, X), esto es por
que son sintetizados en el hgado y requieren de una trasformacin previa, en su estructura aminoacdica
comparten un domino GLA, rico en Ac. Glutamico, para que puedan ser activados requieren que en este
dominio ocurra una carboxilacin extra, accin que es llevada a cabo por la enzima gamma carboxilasa,
la que tiene como cofactor a la vitamina K (si se usa bloqueadores de vit K se causa hemorragias, como
en el caso de veneno para ratas). Estos factores en los dominios GLA tiene una gran afinidad por los iones
Calcio (a ms carboxilaciones ms afinidad). Al encontrarse con calcio estos factores sufren cambios
conformacionales y exponen sitios de unin para fosfolpidos presentes en el tapn plaquetario, lo que
permite que estos factores se acumulen en los lugares donde se form el tapn.
VA ITRSECA DE LA COAGULACI:
Esta va se inicia con el factor XII, el cual para activarse lo hace a travs del Ciningeno de alto peso
molecular (CAPM) y la Calicrena, de modo que para su activacin no requiere nada externo, pero la
activacin por esta va es muy lenta. En cambi cuando este factor se encuentra con el Colgeno
subendoteliar que se expone producto de una lesin del vaso, sufre un cambio conformacional y se activa
rapidamente. (Reaccin que tambin requiere de cininogeno de APM).El factor XII activo (XIIa) se
encargar de activar al XI y XIa activar al IX, el IXa al ser un factor vitK dependiente, formar un
complejo con Calcio y fosfolpidos, a los cuales se les unir el factor VIIIa (que ya fue activado por la
trombina, puesto que siempre hay niveles basales de trombina).Todo este complejo (IXa, VIIIa, Calcio y
fosfolipidos) es proteoltico y activara al factor X, ste factor tambin es vitK dependiente y con Calcio y
PREGUNTA 4
Hemostasia. Coagulacin. Va intrnsica y extrnsica. Evaluacin.

279

fosfolpidos atraer al factor Va (que junto con el VIII previamente fueron activados por niveles basales
de trombina). Este complejo ser el responsable de la activacin del factor II o protrombina a trombina, la
cual tambin es vitK dependiente. La trombina finalmente es la que corta los extremos del fibringeno
trasformndolo en fibrina, esta tiene un extremo + y otro -, lo que permite su polimerizacin espontnea.
Al inicio esta fibrina de manera laxa (como hilos) se incorpora al tapn plaquetario (recordar que la
agregacin se hacia irreversible con la formacin de la fibrina), paralelamente la trombina activa al
factor XIII a XIIIa, cual introduce enlaces cruzados en los hilos de fibrina para estabilizar el coagulo.
(Enlace peptdico, trasamidacin)
VA EXTRSECA DE LA COAGULACI:
Paralelamente a la va intrnseca se inicia la va extrnseca. Ac el factor VII plasmtico entra en contacto
con la tromboplastina tisular (factor III o factor tisular) , la cual se ubica en el subendotelio quedando
expuesta por el dao al vaso, su funcin es la activacin del VII, VIIa, ms factor tisular, fosfolpidos y
calcio activan al factor X, de modo que el factor X se puede activar por las dos vas, tambin existe la
activacin por parte de este complejo( III y VIIa) del factor IX, de modo que hay una infiltracin en una
va que no es la suya.

Esquema ambas vas

280

Fases de la coagulacin:

EVALUACI FUCIOAMIETO DE LA COAGULACI:
Tiempo de protrombina, protrombinemia o tiempo de quick, evala el funcionamiento de la va
extrnseca

Lo primero que se hace es agregar citrato (atrapa el calcio del medio) a una muestra de sangre para evitar
la coagulacin espontnea, luego se centrifuga y se separan los elementos figurados, en el caso de la va
extrnseca usamos una solucin que contenga una gran cantidad de factor III (tromboplastina), plasma y
CaCl
2,
con esos elementos la reaccin ocurre de manera muy rpida. Cuando el monmero se polimeriza
(forma hilos) aumenta la viscosidad por lo tanto cuando se produce la coagulacin se ve que el plasma

281

pierde fluidez y eso se puede observar moviendo el tubo. Y se detecta de una forma automtica, si un rayo
de luz atraviesa el tubo. Este tubo tiene una bolita de tefln que gira gracias a la accin de un imn y no
deja pasar la luz a travs. Resulta que cuando aumenta la viscosidad, la bolita ya casi no se mueve,
entonces aumenta el paso de luz. De esta forma se mide un tiempo entre el momento en que agregamos
Ca+2, para que se produzca la coagulacin, y el momento en que para la bolita. Y esto es lo que se llama
de Quick o de protrombina.
De acuerdo al grfico de tiempo de protrombina el tiempo de la coagulacin ser mayor mientras
menos plasma haya
Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTP-A) o tiempo de Cefalina-Kaolin: evala el
funcionamiento de la va intrnseca.
En un tubo que contiene plasma se agrega kaolin (silicato de aluminio) que reemplaza la funcin del
Colgeno de activar el factor XII (reaccin entre el colgeno y el factor XII no es muy especifica, puede
ser realizada por cualquier superficie que tenga gran cantidad de cargas negativas). Tambin a la solucin
se le agrega Cefalina (fosfolpidos del cerebro) que reemplaza a los fosfolpidos plaquetarios, tambin
llamados factor 3 plaquetario (no estn porque se sacaron los elementos figurados), finalmente se agrega
el calcio y comienza la reaccin.
Resumen: 1- tubo con plasma 2.- agrega kaolin(silicato de aluminio) 3.- Agrega cefalina
(fosfolipido de cerebro) 4.- Ca++ y comienza la medicin

282

** . Hemostasia. Mecanismos anticoagulantes:
Dentro de los componentes de la hemostasis debe existir un
equilibrio entre los agentes coagulantes y los anticoagulantes.
Desequilibrios en los agentes coagulantes son causa de trombosis y
en el caso de anticoagulantes hemorragia.
Rol anticoagulante de la heparina:
Es una sustancia no proteica (heparn sulfato) que tiene un sitio de
accin en la antitrombina III, formando un complejo, esta hace que la
antitrombina III sea ms eficiente en degradar a la trombina, por lo
tanto tiene funcin anticoagulante fisiolgica.
El endotelio sano es anticoagulante, mientras que el endotelio
daado, subendotelio y plasma son coagulantes.

283

Limitacin de la coagulacin:
1) En el plasma sanguineo hay limitantes de la coagulacin una de ellas es la Antitrombina o alfa-2-
antitrombina III, la cual es una enzima proteoltica que degrada, trombina, Xa, VIIIa, IXa, XIIa.

2) Accin de la proteina C y fibrinolisis: En la membrana de las celulas endoteliares existe una proteina
llamada trombomodulina, cuando a esta proteina se le une la trombina forman un complejo proteolitico
que actua sobre la proteina C, la cual al perder un segmento se trasforma en la proteina C activada (PCA),
a su vez en las plaquetas existen receptores para la proteina S plasmtica (PS), cuando estos receptores se
unen a PS y a esto se le suma PCA, forman un complejo proteoltico que degrada a los factores VIIIa y
Va.(ver esquema)
Tambin las PCA promueven la fibrinolisis, proceso que se produce principalmente por esta enzima
llamada plasmina, que es una fibrinolisina (lisa a la fibrina) y no est todo el tiempo presente en el
plasma, sino que hay un precursor (plasmingeno). ste tiene un activador tisular que normalmente est
inhibido, la PCA para producir plasmina, inactiva al inhibidor. Por lo tanto queda liberado el activador de
este inhibidor y se activa plasmingeno a plasmina. Esta activacin tambin puede ser producida por la
trombina en forma directa. La trombina, por lo tanto acta directa e indirectamente. Al actuar
directamente lo nico que hace es promover la fibrinolisis. Cuando acta indirecta activa un mecanismo
limitante de la coagulacin y adems la fibrinolisis, as que no hay redundancia.
En resumen protena C acta sobre:
1) factor Va
2) factor VIIIa
3) factor inhibidor del activador tisular del plasmingeno (inhibidor del tPA)

284

Regulacin finalmente esta dada por:
1) flujo sanguneo (arrastra factores)
2) plasmina (fibrinolisis)
3) Molculas reguladoras:
a) Antitrombina III (proteoltica que degrada, trombina, Xa, VIIIa, IXa, XIIa)
b) Complejo PC, PS, trombomodulina, trombina (PC degrada finalmente a factores Va,VIIIa e inhibidor
del tPA)

En resumen
Hemostasis secundaria: cogulo de fibrina

Ocurre a travs de 2 vas: extrnseca e intrnseca

285

XI
CAPM PC VII
XII XIIa Ca
C X Factor tisular (III)
XIa
IX IXa Ft-VIIa
Ca
Ca, fosfolpidos
VIII VIIIa

FIBRONGENO Xa, Ca
TROMBINA PROTROMBINA (II)

FIBRINA (I) V Va

Va intrnseca:
1: Activacin del factor XII (que est interactuando con el colgeno subendotelial expuesto) por
accin de CAPM (ciningeno de alto peso molecular), y de la precalicrena (PC), que se activa a
calicrena (C). sta potencia la formacin de XIIa.
2: XIIa activa al factor XI, con la ayuda de calcio.
3: XIa activa al factor IX, con ayuda de calcio
4: IXa y VIIIa (activado por trombina) colaboran en la activacin del factor X

Va extrnseca
1: Liberacin del factor tisular, que activa al factor VII, unindosele
2: El complejo factor tisular-VIIa, junto con IXa y VIIIa, activan al factor X, con ayuda de calcio y
fosfolpidos
3: Xa-Va (V es activado por la trombina) activan a la protrombina
4: La trombina activa al fibringeno.

La fibrina es un monmero. Para formar el cogulo, es polimerizada gracias a la formacin de
puentes de hidrgeno y de enlaces peptdicos. Este ltimo se llama transamidacin, y ocurre gracias
al factor XIII (activado por trombina y calcio).

Fibrinlisis

1: tPA (activador tisular de plasmingeno) (liberado por la clula endotelial, y activado por trombina
y factor XIIa) transforma al plasmingeno en plasmina

286

2: la plasmina degrada al cogulo de fibrina en PDF (productos de degradacin de la fibrina)

Recordar:
El endotelio sano es anticoagulante.
El plasma y el subendotelio son procoagulantes.

Regulacin de la hemostasis

- Flujo sanguneo
- Plasmina
- Antitrombina III (principal): inhibe la coagulacin degradando los factores de
coagulacin. Usa como cofactor a la heparina.
- Protena C, apoyada por: protena S, trombomodulina, trombina. Regula a Va y VIIIa, y
activa al plasmingeno.

Mecanismo de accin de la protena C: cuando la trombina se une a la trombomodulina (protena en
la membrana de la clula endotelial), hace que en ste se expresen cargas negativas, lo que permite la
unin de la protena C, a travs del calcio. La protena C-Ca activada se une a la protena S (que est
unida a un receptor en la membrana de la plaqueta). Los factores Va, VIIa, y el inhibidor del tPA se
unen a la protena C activada, y sta los degrada.

Factores de coagulacin dependientes de potasio:
- Protrombina
- IX
- VII
- X
- Protenas C y S

Evaluacin de la hemostasis

1) Hemostasis primaria
- Vasos sanguneos: evaluados segn su integridad
- Plaquetas. Evaluadas segn:

287

o Recuento plaquetario
o Agregacin plaquetaria
o Tiempo de sangra: Duke (normal menos de 3 minutos) e Ivy (menos de 7
minutos)
- VWF

2) Hemostasis secundaria
- Va intrnseca: evaluada segn
o Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTP-A) o tiempo de cefalina kaoln
(TCK). Se agregan plasma, kaoln (como colgeno), cefalina (como fosfolpidos),
y calcio para gatillar la coagulacin. Debe demorar 36-45 segundos. Si el tiempo
es mayor, hay un problema en el factor VIII.
- Va extrnseca: evaluada segn
o Tiempo de protrombina (protrombinemia)

La respiracin es el proceso involuntario y automtico mediante el cual la sangre venosa se arterializa.

La respiracin est compuesta por 2 fases:
- Inspiracin: fase activa. Dura 40% de una respiracin normal.
- Espiracin: fase pasiva. Dura 60% de una respiracin normal.

El objetivo de la respiracin es proveer de oxigeno a las clulas del cuerpo, quien es el aceptor final de la
cadera transportadora de electrones, mecanismo indispensable en el metabolismo aerbico y la expulsin
de gases de desecho como el CO2, producto final de la oxidacin de la glucosa.

Adems tiene otras funciones como la disipacin de calor, agua (como vapor de agua) y tambin cumple
un rol fundamental en el control cido base del cuerpo, permitiendo la eliminacin de cido mediante
hiperventilacin.

PREGUNTA 5
Respiracin. Composicin y presiones del aire atmosfrico, del aire inspirado y del aire alveolar.

288

En aire atmosfrico y aire inspirado:
composicin presiones
O2 21% 160 mm Hg
CO2 0,04% = 0% 0,3 mm Hg = 0

En aire alveolar:
composicin presiones
O2 100 mm Hg
CO2 40 mm Hg
* El cambio de pO2 desde ambiente a alveolo se debe a que en esta zona se le agrega CO2 y vapor de
H2O.

La ventilacin se separa en 4 mbitos principales:
1) Mecnica respiratoria.
2) Distensibilidad pulmonar.
3) Resistencia de las vas areas.
4) Trabajo respiratorio.

1) MECICA RESPIRATORIA:

Lo primero que debemos tener en cuenta, es que al final de una espiracin normal, las fuerzas de
retraccin (pulmn) y de expansin (trax) se encuentran en equilibrio. El inicio de la inspiracin est
dado por una fuerza externa que rompe este equilibrio, dando origen a la inspiracin, que es la parte
activa de la respiracin.
Este equilibrio se rompe gracias a la intervencin de los msculos respiratorios (inspiratorios) que son
principalmente:
1) diafragma principal.
2) intercostales externos que levantan caja torxico en sentido vertical, hacia la 1ra costilla),
3) msculos escalenos (levantan 1ra costilla)
4) pectorales y EMC (levantan esternn)

La espiracin es la parte pasiva de la respiracin. Dura el 60% total del tiempo de respiracin. Es pasiva
porque se utiliza la fuerza elstica acumulada en el pulmn durante la inspiracin para expulsar el aire.
Adems existen msculos que cooperan en el trabajo espiratorio como lo son los intercostales internos y
la pared abdominal.

PREGUNTA 6
Ventilacin. Evolucin de presiones, flujos y volmenes a lo largo del ciclo respiratorio.

289

Entonces, lo primero que ocurre es la contraccin del diafragma, que tiene por consecuencia el aumento
del volumen de la caja torxico y una baja en la presin alveolar. Al bajar la presin alveolar se genera
una mayor gradiente entre la presin baromtrica y la alveolar, lo cual permite que ingrese aire. Esta
gradiente a medida que progresa la inspiracin se va disipando. Adems producto del aumento de
volumen, la presin intrapleural disminuye durante toda la inspiracin. En la espiracin ocurre lo
contrario, es decir, la presin intrapleural vuelve a ser la inicial dado que el diafragma se relaja.

2) DISTESIBILIDAD PULMOAR:

Al final de una espiracin normal la
distensibilidad pulmonar es mxima.
En un grfico de Presin vs Volumen, la pendiente
de la curva es la distensibilidad.
Se define como el cambio de volumen (variable
dependiente) ante un cambio de presin (variable
independiente).

En enfermedades como el enfisema pulmonar, a una misma presin el cambio
de volumen es mayor. Esto es muy malo porque en reposo, el alveolo est ms
inflado de lo que debera, entonces al cambiar la presin habr un menor
cambio de volumen y por ende una menor ventilacin.
En un experimento (con un pulmn fuera del trax) se vio que es ms fcil
distender un pulmn con agua que con aire. Que para meter aire al pulmn era
necesario tener una presin basal.

3) RESISTECIA DE LAS VAS AREAS:

A medida que las vas areas se van ramificando, disminuye la resistencia por lo que se favorece el flujo.
La mayor resistencia se encuentra en la nariz, faringe y laringe donde el flujo es turbulento, mientras que
en los bronquios es un flujo intermedio y en las vas menores es laminar.

En un grfico de resistencia vs volumen pulmonar, vemos que a menor
volumen pulmonar hay mayor resistencia. De ello se desprende que cuando
el pulmn est vaco la resistencia es mxima y a medida que se va
llenando la resistencia disminuye al mnimo. Luego durante la espiracin
ocurre lo contrario, las vas van colapsando. Por ello forzar la espiracin es
muy malo, porque uno comprime aun ms las vas. La mejor forma de
expulsar el aire es haciendo una espiracin prolongada para que las vas no
colapsen.

290

4) TRABAJO RESPIRATORIO:

El trabajo por el cual el pulmn se va llenando corresponde al rea de P vs V.
Las fuerzas que deben ser superadas para que ingrese el aire son:
1) Fuerza elstica de retraccin que pone el pulmn.
2) Resistencia que ponen las vas areas.

La distensibilidad o Compliance es la pendiente de la curva Vol. / presin (o bien: es el cambio de
volumen por unidad de cambio de presin) y simboliza la elasticidad del pulmn midiendo cuando Vol.
se mueve al aplicar cierta presin transpulmonar. En condiciones normales, el pulmn es muy distensible:
200 ml/ cm. H2O.

Tanto el trax como los pulmones tienen capacidades elsticas:
- Trax: tiende a distenderse
- Pulmn: tiende a colapsarse; su distensibilidad esta dada por 2 factores (ambos tienden a
distensibilidad y por lo tanto, tienden a colapsar los pulmones):
1. fibras elsticas (elastina + colgeno): responsable de 1/3 de la elasticidad del pulmn; por lo tanto, si
estas disminuyen, por ej por cigarro: no podremos retraer el pulmn y VR en desmedro de cap vital
(CV) p alv y por ende, gradiente y el intercambio.
2. tensin superficial (F retrctil que se produce en interfases aire-liq.): responsable de 2/3 de la
elasticidad del pulmn.

Finalmente, la distensibilidad de ambos,
dar la distensibilidad al sistema y permitir
la ventilacin y son estas mismas
propiedades elsticas que permitirn que
una vez suspendida la accin de los
msculos inspiratorios, disminuya el
volumen de los pulmones y el trax en
forma pasiva.
Distensibilidad Pulmn > distenibilidad
trax > distensibilidad pulmn+trax

PREGUNTA 7
Distensibilidad torcica y pulmonar. Interacciones.

291

Estos grficos estn hechos midiendo la presin de relajacin a partir de inspiraciones determinadas a un
volumen constante cada vez, de manera que el volumen se considera como una constante, y la ecuacin
de distensibilidad te queda dV/dp=C, all, la suma de presiones entre el pulmn y la pared torcica es
Pp+Pt, osea, dV/Cp+dV/Ct, pero considerando constante el volumen cada vez, queda que el inverso de
la distensibilidad total es la suma de los inversos de la distensibilidad de cada uno. En el fondo se debe a
la relacin inversa entre presin y distensibilidad

* Dato: mientras ms distendidos estn los alvolos: + difcil ser expandirlos y su compliance ser
menor.

El flujo de las vas areas depende de la resistencia que opongan estas.
La resistencia que oponen las vas areas depende de su radio. A mayor
radio existe una menor resistencia y por ende un mayor flujo, y por el
contrario, a menor radio existe una mayor resistencia y por ende un menor
flujo.

Como muestra el grfico, cuando el volumen pulmonar es mximo la
resistencia de las vas areas es mnima, y a medida que se va vaciando el
pulmn la resistencia va aumentado. Esto sucede porque a medida que
expando el pulmn, tambin lo hacen las vas areas, disminuyendo la
resistencia y aumentando el flujo.
Por el contrario, cuando tengo un pulmn lleno y espiro, las vas areas van comprimindose
paulatinamente, aumentado la resistencia progresivamente lo cual disminuye el flujo.

Inspiracin:
Entonces, cuando tengo mi pulmn vaco, a medida que lo voy llenando el flujo va a ir aumentando,
porque al expander el pulmn tambin lo hacen las vas areas. Es por ello que no hay problemas para
forzar la inspiracin, porque el flujo adecuado est asegurado.

Espiracin:
PREGUNTA 8
Flujo inspiratorio y espiratorio en funcin del volumen pulmonar. Compresin dinmica
de las vas areas.

292

A medida que yo espiro, mi pulmn ir disminuyendo su volumen, lo cual trae por consecuencia la
compresin de las vas areas, aumentando la resistencia y disminuyendo el flujo. Lo peor que uno puede
hacer es forzar una espiracin, porque al forzarla uno est comprimiendo aun ms las vas areas,
aumentando ms la resistencia y disminuyendo aun ms el flujo espiratorio. La mejor forma de solucionar
este problema es prolongando la espiracin. En enfermedades obstructivas, donde se dificulta la
espiracin se utilizan corticoides para expandir las vas areas, pero la mejor solucin es entrenar al
pulmn, practicar una espiracin mas prolongada. Esto tiene 2 ventajas: 1) el centro regulador de la
respiracin aprende el nuevo ritmo 2) no se fatigan ms de la cuenta la musculatura respiratoria.

Adems, es necesario aclarar que este grafico, el cual se refiere a inspiraciones y espiraciones mximas,
pues llega a VR (y en caso de una espiracin normal, se llegara hasta la CRF).

En la inspiracin, primero debemos tener claro que cada una de las lneas corresponde a distintos grados
de esfuerzo para inspirar, siendo la curva mas pequea en la que se realiza menos esfuerzo y la mas
grande la que se realiza ms esfuerzo.

Entonces, al hacer mas esfuerzo al inspirar lograremos un mayor flujo inspiratorio, es decir, que el aire
entre en un menor tiempo y como es una inspiracin mxima, llegaremos a la CPT. Por lo tanto, se dice
que la inspiracin es dependiente del esfuerzo.

En el caso de la espiracin, observamos que al hacer distintos esfuerzos en una primera instancia,
aumenta el flujo espiratorio al aumentar el esfuerzo, pero llega un minuto, en que para cualquier tipo de
esfuerzo el flujo espiratorio ser el mismo, solo depender del volumen pulmonar (es decir, el volumen de
aire saldr en el mismo tiempo independiente del esfuerzo que se haga) y es en ese minuto cuando la
espiracin se hace independiente del esfuerzo. Esto se debe a la compresin de las vas areas, esto se
debe a que durante la espiracin, la presin dentro de las vas areas y en algn minuto, la presin fuera
de las vas areas la sobrepasar (p transmural p alv p pleural) y dado que las vas areas son
compresibles, su rea de seccin transversal, su resistencia y por ende haciendo menor el flujo
espiratorio. Al cerrarse la va area, el flujo pasa a depender ya no de la diferencia entre ambiente y
alveolo, sino que entre alveolo y espacio intrapleural( simulado por el resistor de starling), y como ambos
estn relacionados (si aumenta presin intrapleural, aumenta la presin intraalveolar en la misma
cantidad) al final aunque sigas aumentando la presin con esfuerzo, te aumenta el otro, y termina siendo
el mismo flujo.

Adems, al hacer ms esfuerzo, tengo que gastar + ATP y por lo tanto, estoy ms cerca de la fatiga.
Por lo tanto, la solucin para esto (para R en forma paliativa), es prolongar la espiracin pero con la
boca semicerrada y as se R en los extremos de las vas areas y p hacia interior espiracin es mas
lenta pero se espira el volumen que debe ser espirado (y as evitamos un VR en desmedro de la CV).

293

Adems es posible sealar que existen distintos factores que broncodilatan o broncocontraen:
Broncodilatadores: Broncoconstrictores:

1) Sistema Simptico (catecolaminas)
2) Agonistas Beta adrenrgicos
3) Atropina (inhibidor de Ach)

1) Sistema Parasimptico (Ach)
2) Histamina
3) Hipocapnia
4) Tromboxano
5) Sustancia P (de la inflamacin)

Las fuerzas que intervienen en la respiracin son bsicamente 2:
1. La F que hace la presin transmural (PTP) = p alv p pleural; es la encargada de vencer la fuerza
de retraccin del pulmn y por lo tanto, tiende a durante la inspiracin.
2. La F motriz= p baromtrica p alv; es la que permite vencer la resistencia de las vas areas para
que el aire pueda entrar y tiende a en inspiracin (al la p avl como la pleural recordar que como p
pleural se hace mas negativa el de la resta se cancela con el de la p pleural se + )

El trabajo respiratorio (W) es el trabajo necesario a realizar para que el trax y el pulmn cambien de
volumen (o tambin: es el trabajo realizado durante un ciclo respiratorio), y es

W = P x V

Tiene 2 componentes:

1. W para contrarrestar la retraccin del pulmn, dado por la PTP ( si me falta F para esto , tengo
enfermedad restrictiva)
PREGUNTA 9
Fuerzas involucradas en la respiracin. Componentes del trabajo respiratorio.

294

2. W para vencer la R de las vas areas, dado por la F motriz que impulsa la entrada de aire (si me
falta F para esto, tengo enfermedad obstructiva)
Ambos, necesitan ATP, por lo tanto, en hipoxia cuando ATP, llegamos al fenmeno de fatiga, el cual es
una seal de alerta frente a un posible dao estructural.

Isquemia: ATP- se activan proteasas pasa de xantino deshidrogenasa $a xantino oxidasa:
transforma la hipoxantina a xantina y esta en ac rico)

Reperfusin: se ofrece O2 a xantino oxidasa produccin EROS denatura protenas.

En el caso del W espiratorio: se efectua por liberacin de la E elstica almacenada durante la inspiracin
no necesita ATP.

Anexo: Respuesta 2002 o_o

El trabajo fisiolgico puede ser:
a) Fsico: Fuerza x Distancia Presin x Volumen.
b) Muscular (mbito fisiolgico).

La musculatura respiratoria realiza ambos tipos de trabajo, Fsico = P. Transpulmonar x Volumen y tb. un
trabajo metablico representado por el consumo de O2 o la produccin de calor de la musculatura
Respiratoria.

La musculatura respiratoria realiza 2 tipos de trabajo:

1) Trabajo dinmico o cintico: Se refiere a la presin necesaria para impulsar el flujo de aire. El flujo
de aire de las vas areas puede ser laminar o turbulento. El flujo laminar est determinado por la Ley de
Pouseille que establece que la diferencia de presin entre dos puntos es proporcional al flujo de aire y esta
constante es la misma constante de Pouseille para la resistencia al flujo. En esta ley n= viscosidad del gas,
l= longitud del bronquio o bronquiolos, r= radio del bronquiolo.

Diferencia de presin es igual a (8/ ) x (ln/r
4
)

En cambio para flujos turbulentos la diferencia de presin es proporcional al cuadrado del flujo y la
constante. de proporcionalidad en vez de considerar viscosidad considera la densidad del Gas

El trabajo cintico total est determinado por la suma de ambos trabajos

Las fibras musculares circulares de las vas del sistema afectan fundamentalmente al dimetro.

295

La inervacin proviene del S.N. Vegetativo con 2 tipos de fibras:
a) Colinrgicas: Del sist. Parasimptico que al ser estimuladas producen broncoconstriccin. El mismo
efecto broncoconstrictor lo produce la Ach y la Histamina.
b) Noradrenrgicas: Origen simptico y que son broncodilatadoras y por lo tanto van a producir igual
efecto la N.Adr. y la Adr.

2) Trabajo esttico: Es aquel que se realiza para distender los pulmones. Mientras que el T. Dinmico es
mayor cuando es mayor el flujo de aire, el T. Esttico va a ser mayor a mayor distensin pulmonar, por lo
tanto al final de la Inspiracin el T. Dinmico vale 0 y el T. Esttico tiene su mximo valor porque est en
su mxima distensin. El factor que ms se opone a la distensin es la ELASTICIDAD TRACO-
PULMONAR. Por lo gral. la elasticidad de los tejidos de la pared torcica es pequea y constante, en
cambio, el pulmn presenta diversos sist. elsticos. Podemos definir los SIST. ELSTICOS
PULMONARES como aquellos que desarrollan fuerzas dirigidas hacia el interior de los pulmones y se
pueden dividir en:

a) Elasticidad Tisular: Presenta varios factores:
- Presenta fibras colgenas, elsticas y reticulares en pleuras, bronquios y vasos sanguneos.
- Musculatura Lisa bronquial.
- Volumen Sanguneo Pulmonar.
- Conducta elstica del mucus bronquial.
b) Elasticidad Fsico-Qumica. Posee Tensin Superficial que existe en el interior de los alvolos.
Si se distienden los pulmones con una solucin Salina se encuentra que la Presin necesaria para
distender los pulmones a capacidad mxima fue de dicha capacidad. Con este experimento, se
demostr que si se anula la Tensin Superficial (TS) con solucin Salina, porque para que exista TS
deben existir 2 fases diferentes en contacto. En el interior de los alvolos existe una delgadsima pelcula
lquida que est en contacto con el aire y entonces estn ah las 2 fases en contacto y hay TS que en el
caso de una esfera (alvolo) det una fuerza que se dirige al interior del alvolo. De los experimentos se
deduce que el mayor componente de la elasticidad pulmonar es la TS. El SURFACTANTE PULMONAR
disminuye la TS y est constituido por un complejo llamado en general dipalmitoil lecitina El sist.
surfactante es producido por los neumocitos granulocitos de Mackln (neumocitos II) y por las Clulas de
Clarke.

Efectos de la TS: Tiende al colapso pulmonar (en grandes zonas pulmonares produce Atelectasia),
aumenta el Trabajo respiratorio esttico, promueve el edema pulmonar.
Efectos del Surfactante: disminuye la TS (entre 0 10 en reposo), es un factor antiatelectsico, es decir,
se opone al colapso pulmonar, disminuye el Trabajo respiratorio esttico., permite que coexistan alvolos
de diferente dimetro ubicados en paralelo.
Resistencias:

296

Estticas: elasticidad, tensin superficial
Dinmicas: resistencia al flujo, viscosidad

La resistencia de las vas areas (R) es la oposicin al paso del aire dado por las vas areas.
En general, es (0,5 a 1,5 cm H2O/l x seg), pero no es igual para todos los segmentos del rbol
respiratorio:
- En las vas extratorcicas (nariz, faringe, laringe) se encuentra un 50 -75% de R total, dado por las
vibrisas: donde hay + probabilidad que partculas queden atrapadas en pared

* Dato: En vas areas, donde Q es + rpido, con R: flujo turbulento cuesta ms Q (hay que
cuadriplicar la F motriz; a diferencia de Q laminar, basta con duplicar F motriz)

- Grandes bronquios tienen un 15% de R total. (Q transicional)

- Vas menores tienen un 5% de R total (Q laminar).

Esta determinada por distintos factores:
- Volumen pulmonar: A Vol. pulmonar R: compresin dinmica de las vas areas.
- Tono muscular liso: El tono muscular liso esta dado por el Nervio Vago (Parasimptico), por lo
tanto, frente a irritantes, se destruyen uniones estrechas del endotelio respiratorio dejando descubiertos los
receptores irritantes se estimula el vago: R de vas areas, lo que si se mantiene por largo plazo
generar una Bronquitis Crnica (toser por 3 meses seguidos por 2 aos consecutivos). Por lo tanto, para
el Asma se dan adrenrgicos (2: relajan msculo liso; estos estn en msculo liso bronquial, vasos
sanguneos y tero).
- Densidad del aire: si R
PREGUNTA 10
Resistencia de las vas areas. Factores involucrados y evaluacin.

297

- P transmural. El volumen de las vas areas es uno de los factores que determina la p transmural,
cualquiera que te afecte la presin interna o la externa te generara un cambio en ella.

Para evaluar la R de las vas areas se usa una Espirometria forzada (mediante espirometria se mide una
espiracin forzada) que nos entrega la Capacidad vital forzada (CVF), que se logra haciendo una
inspiracin mxima y posteriormente, espirando lo mas posible en el 1 segundo (espiracin rpida) que
recibe el nombre de Volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF1). Luego al calcular la relacin
VEF1/CVF, su resultado debiera ser = al 80%, es decir, en el 1 segundo debiera botar un 80% de lo que
debo botar finalmente.

En el caso de una enfermedad:

Obstructivos (asma) Restrictivos (fibrosis)
CVF Disminuido Disminuido
VEF1 Disminuido Disminuido
VEF1/CVF Disminuido Igual o aumentada

Por lo tanto, este ndice solo nos sirve para descartar una patologa obstructiva.

* Existen factores antropomtricos que hacen variar estos ndices: edad, sexo, talla, peso

a) A lo largo del ciclo respiratorio se presentan distintos volmenes:
- Corriente (VC = 0,6 lt): es el volumen que se inspira o espira en un ciclo respiratorio en reposo.
- De reserva inspiratoria (VRI = 3 lt): Vol. mx. que se puede llegar a inspirar desde la posicin
inspiratoria de reposo.
PREGUNTA 11
Volmenes y capacidades pulmonares. Medicin.

298

- De reserva espiratoria (VRE = 1,2 lt): Vol. mx. que se puede espirar desde la posicin espiratoria de
reposo.
- residual (VR = 1,2 lt): Vol. que queda en pulmn despus de espiracin mx.
- residual funcional (VRF = VR + VRE)

b) Capacidades:
- pulmonar total (CPT = CV + VR = 6 lt)
- vital (CV = VC + VRI + VRE): Vol. mx. que se puede espirar a partir de espiracin mx.
- residual funcional (CRF = VRE + VR): Vol. que queda en pulmn al final de espiracin normal en
reposo.
- Inspiratoria (CI = VC + VRI)
- Espiratoria (CE = VC + VRE)

c) Medicin
A travs de la espirometra se pueden medir la mayora de los volmenes (y por ende la mayora de las
capacidades), excepto el volumen residual (y por lo tanto tampoco: CPT y CRF)

El volumen residual no es medible por espirometra y para medirlo se utiliza el mtodo de Bohr, que
consiste en:

Ve x [He]i = (Ve + Vp) x [He]f (Ve=Volumen espirometro)

El fundamento de este mtodo consiste en que en un principio tengo un volumen en el espirmetro y una
concentracin de helio en este mismo. Despus de una espiracin normal (por lo tanto el volumen
contenido en el pulmn sern el volumen residual funcional y el de reserva espiratorio) se conecta el

299

espirmetro al sistema respiratorio y la el helio se distribuir homogneamente entre el espirmetro y el
pulmn, y su concentracin cambiar al distribuirse en el nuevo volumen.
A partir de la nueva concentracin de helio puedo calcular la capacidad funcional residual (Volumen
residual + Volumen reserva espiratorio). Luego por espirometra calculo el volumen de reserva
espiratorio y se lo resto a la capacidad funcional residual y obtengo el volumen residual.

La difusin alveolo-capilar consiste en el trasporte de CO
2
desde la sangre capilar y de O
2
desde el
alveolo hacia el capilar. La difusin es un flujo y como tal se rige por la Ley de Ohm, segn la cual el
flujo depende de una conductancia y una fuerza motriz.
El flujo se mide en ml de gas STPD*/min, la fuerza motriz en este caso corresponde a diferencia de
presiones de los gases a un y otro lado de la barrera hemato-gaseosa.La conductancia en este caso recibe
el nombre de Capacidad de difusin (D
L
) la que se mide en ml de gas(STPD)/min x Mg y corresponde al
volumen de gas que difunde por unidad de tiempo y por unidad de diferencia de presin.

A su vez corresponde a la solubilidad del gas siendo la del
CO
2
24 veces mayor a la del O
2,
de modo que el CO
2
es aprox 20 veces ms difusible que el O
2,
por esta
razn requiere de un gradiente de presiones (fuerza motriz) significativamente menor.
PREGUNTA 12
Capacidad de difusin pulmonar. Factores involucrados y evaluacin.
DL= K x A/G
DL depende del area (A), el grosor de la barrera (G) y el
coeficiente de Krongh (K).
A su vez K= d x

300

Efecto del rea (A): a mayor superficie disponible mayor es el flujo de gases, la superficie de
intercambio es aproximadamente de 60 a 80 m
2
(equivalente a 300 millones de alvolos), ahora si
suponemos que la T superficial aplicada sobre cada alveolo es la misma, por la Ley de Laplace (T= P
r/2), los alvolos ms pequeos, al tener un radio menor deberan tener una mayor presin y de ser as
vaciaran el aire que contienen a los alvolos de mayor radio (tienen menor presin), producindose su
colapso y la reduccin de la superficie de intercambio al de una pelota de ftbol. Sin embargo lo anterior
no ocurre por el surfactante pulmonar, el que reduce la tensin superficial en los alvolos de menor radio
bajo el principio de estar en la misma cantidad en todos los alvolos variando su concentracin.

Efecto grosor (G): es de 0,5-1 micrn considerando el epitelio alveolar, espacio intersticial,
endotelio, plasma y membrana eritrocitaria, sin embargo esta distancia no es estable, puede ser
modificada principalmente por el componente intersticial, ya que cuando el drenaje linftico se ve
sobrepasado (por ejemplo por un alza de presin capilar que aumenta la presin de filtracin),
acumulndose liquido y engrosando la barrera.

Medicin de la Difusin:

Para medir la capacidad de difusin del O
2
usamos al CO, ste tiene una afinidad por la hemoglobina
alrededor de 200-300 veces ms que el oxigeno, de modo que cuando esta presente en pequea cantidad
en el gas alveolar todo se une a la hemoglobina, no quedando en solucin, de modo que su presin capilar
se considera como cero, as slo necesitamos conocer la presin de CO en el gas alveolar, lo cual se
puede obtener haciendo una espiracin forzada y lo ultimo que sale es el aire alveolar y ah se mide la
presin de CO, con esto tenemos el gradiente de concentracin, ahora se necesita el CO consumido
(VCO)para lo cual se mide antes y despus de una respiracin el volumen de CO consumido y ah se tiene
entonces, por unidad de tiempo el volumen de CO que paso del alveolo a la sangre. Con esto calculamos
la D
L
del CO y entre esta y la del O2 existe una relacin constante de modo:

*STPD gas en condiciones estndar de temperatura (273K), presin (760 mmHg) y seco (sin vapor de
agua)

*. Difusin alveolo-capilar. Gradientes de presin y coeficientes de solubilidad.

301

La difusin alveolo capilar consiste en el transporte de CO
2
desde la sangre al alvolo y de O
2
desde el
alvolo a la sangre, lo que permite la arterializacin de la sangre venosa, por lo tanto, es un flujo
Flujo (Q) = conductancia (1/R) x F motriz (Ley de Ohm).
Q = Capacidad de difusin pulmonar (Dl) x (p alv p capilar)
*para el CO2, se deben invertir los trminos en la F motriz.

Dl = K x (A/G)
- Es el volumen de aire que difunde por unidad de tiempo y por unidad de p parcial.
- se mide en ml gas STPD / min x mm Hg
- K: coef de krogh = d x
d : coef de difusin ; depende de : viscosidad y densidad
(ambiente donde sustancia difunda), peso molecular (ley de graham :
PM = (CO2/O2) = (44/32) = 1,17 = 1,17 veces difunde el O2 mas
rpido que el CO2) y t ( + difcil es difusin).

A: rea (60-80 m2)
- G: grosor (0,5 1 m): epit alv + intersticio + endot + plasma + mb eritrocito (cambia un poco
dependiendo si Hb es perifrica o central solucin: Hb esfrica, adems de producirse conveccin
dentro de g. rojo); puede variar tb dependiendo de: equilibrio de filtracin capilar y ph capilar.
- Se mide Dl O2 en base a Dl CO: este gas se U con gran afinidad a Hb (200-300 veces + que O2),
y su nica limitacin para ser captado es la difusin. (a diferencia del O2 cuya limitante es Q sanguneo,
aunque a veces tb puede fallar en la difusin). Entonces, reordenando la ec de flujo queda:

Dl Co = Q CO / (p alv CO p capilar CO) * p capilar CO = 0 aprox.
Dl Co = Q CO / (p alv CO) Se mide con el mtodo de inspiracin nica: se realiza 1 sola inspiracin de
una mezcla de CO diluido y se calcula la tasa de desaparicin del CO del aire alv durante una retencion
de la ventilacin de 10 segs, a traves de la medicion de [CO] inspiradas y espiradas (Q CO) y p alv CO se
mide en una espiracion max (al final solo sale aire alv).
Dl CO = 25 ml / min x mm Hg
Dl O2 = 1,23 Dl CO
Dl O2 = 30, 75 ml / min x mm Hg.

302

Por otra parte, los gradientes de p parciales estn dados por:
P O2 amb = 160 mm Hg P CO2 amb = 0
P O2 alv = 100 mm Hg P CO2 alv = 40 mm Hg
P O2 art = 95- 90 mm Hg P CO2 art = 40 mm Hg
P O2 ven = 40 mm Hg P CO2 ven = 46 mm Hg
* pO2 alv y amb = por shunt: arterias bronquiales desembocando en venas pulmonares + venas de
Tebesio a ventrculo izq.

La ventilacin es el proceso mediante el cual ocurre un recambio de O2 por efecto de la irrigacin y no a
una mayor distensin del alveolo y la perfusin corresponde a la sangre que esta pasando por los capilares
que rodean los alvolos.
En reposo, la ventilacin total es de 4 Lts/min y el gasto cardaco es de 5 Lts/min, por lo que el valor
normal de la relacin es de 0,8.
La relacin entre ventilacin y perfusin (dada por el equilibrio entre el aporte de O2 por parte de la
ventilacin y su eliminacin por el flujo sanguneo dado por la perfusin), da la pO2 en el pulmn, por lo
que esta relacin es fundamental para el intercambio
gaseoso.

Si se obstruye un segmento del rbol respiratorio, se alterara
la ventilacin, pO2 y pCO2, si esto permanece, las p
parciales de ambos gases tanto en el alveolo como en la
sangre arterial, sern iguales a las de la sangre venosa. Por lo
tanto, la relacin.

Si se obstruye un vaso sanguneo, se altera la perfusin,
pO2 y pCO2, si esto permanece, sern las p parciales del
aire inspirado las que predominen. Por lo tanto, la relacin se hace aumenta gradualmente hasta hacerse
infinita.
Efecto de la posicin corporal
Teniendo en cuenta que ni la perfusin ni la ventilacin son homogneas en el pulmn, tenemos:
- Distribucin del flujo sanguneo pulmonar: Q casi linealmente desde la base del pulmn hacia el
pice, esto se debe al Ph dentro de los vasos sanguneos a lo largo del pulmn. Si decimos que la
distancia entre la base y el vrtice pulmonar = 30 cm. Y teniendo en cuenta que la arteria pulmonar +
aurcula izq. estn aprox. en el centro del pulmn, diramos que la p media seria (P media + 15 cm
H2O) en la base y (P media - 15 cm H20) en el vrtice. Dado que la elevada distensibilidad de la
circulacin pulmonar, determina que si presin radio R Q (por Hagen-Poiseuille).
PREGUNTA 13
Relacin ventilacin/perfusin. Efecto de la posicin corporal, xido ntrico e hipoxia.

303

En consecuencia, en el sujeto en posicin vertical,
es mayor el flujo de sangre en la base que en el
vrtice del pulmn y la relacin.
Por lo tanto:
- zona + alta: pueden haber zonas en que P
a
<P
A

capilares se colapsan: no hay Q = Espacio
muerto. Esto no ocurre en circunstancias normales,
pues la presin es siempre suficiente para vencer la
resistencia y exista flujo normal.

- zona media: P
a
>P
A
Q determinado por P
a
y
P
A
. A medida que bajamos, P
a
p
distensibilidad de los vasos y cantidad de estos que
han sido reclutados (P
a
>P
A
>P
V
).

- zona + basal: P
V
> P
A
Q por distensin de capilares y su reclutamiento.

Distribucin del aire pulmonar
La p pleural es siempre (-) en reposo (puedes llegar a presiones + en espiracin forzada), pero no es
pareja en todo el pulmn, ya que este tiene cierto peso y por efecto de la gravedad ejercer mas F en la
base, lo que implicar que por una parte se este comprimiendo al liq. pleural (en la base) y por otro lado,
se va a estar distendiendo (en l vrtice). Por lo tanto, la p intrapleural ser ms (-) a nivel del vrtice del
pulmn que a nivel de la base.

Esto, tendr como consecuencia, que los alvolos del vrtice estn ms sobredistendidos que los de la
base que estn a medio llenar y como algo que esta distendido es mas difcil seguir distendindolo, se
ventilaran mas los alvolos de la base. Por lo tanto, la ventilacin disminuye desde la base al vrtice.

Finalmente, desde la base al vrtice, la ventilacin menos que la perfusin, por lo que la relacin
ventilacin / perfusin desde la base al vrtice, encontrndose la relacin ideal a nivel del hilio
pulmonar.
Esta tendencia se anula en posicin supina (acostado). Ya que lo que te produca esa diferencia, era el
estar parado, la diferencia de altura que se generaba a lo largo del pulmn respecto al piso. Cuando te
acuestas, esa diferencia se anula, ahora quizs pueda haber una pequea diferencia en el eje antero
posterior

* Se dice que hay un Shunt arteriovenoso en la base del pulmn, porque Q sanguneo con mas rapidez
que la ventilacin, entonces parte de la sangre que pasa por la base no se oxigena, lo que compensa la
Rel. en el vrtice, quedando un promedio de 0,8.

304

* Durante el ejercicio la relacin del pice se acerca mucho al ideal, porque aumenta el GC mejora
perfusin y disminuye el espacio muerto de distribucin.

Efecto del Oxido ntrico.
- Oxido Ntrico (NO): es un vasodilatador especifico, producido por los alvolos bien ventilados, se une a
Hb y es llevado hasta las venas donde se libera y media vasodilatacin venosa, disponibilidad de O2 en
esta zona.
Es necesario en casos como:
- Infarto: en presencia de vasodilatador inespecfico, el vaso enfermo no dilatara porque se
encuentra rgido, en cambio si lo harn sus vasos colaterales que sacaran + sangre desde el sector
obstruido ms Q en zona infartada.
- Hipertensin pulmonar: se produce por una p en las arterias pulmonares, por lo que
debemos R con vasodilatador especifico se produce fenmeno steel: un vaso de abre y le quita sangre
a los vecinos, por lo que se genera una arterializacin deficiente.
*NO se puede obtener desde viagra.

Efecto de la hipoxia
- Hipoxia: Una de las caractersticas ms singulares de la circulacin pulmonar es la vasoconstriccin
heterognea en hipoxia: a diferencia del resto del cuerpo, frente a una O2, las arteriolas se contraen
como recuerdo de la vida fetal, pues en ella, no se usan y esta sangre se redistribuye a lugares que
realmente lo necesitaban, como la placenta. Por lo tanto, R p arteria pulmonar postcarga
(tensin a generar) en ventrculo derecho Responde con hipertrofia para tratar de compensar (de
miocitos) desproporcin entre requerimientos y disponibilidad de O2 destruccin cuando esta es
parcial, si es global es fisiolgica.
Es heterognea porque no todos los vasos la recuerda, por lo que se generara hipertensin en algunos de
ellos (los que recuerdan esto) y esta se transmitir al resto de los capilares, dada la distribucin reticular
de estos (como esponja) p hidrosttica p de filtracin + liq. a intersticio intercambio
gaseoso al grosor de barrera gaseosa.
Lo bueno, es que arteriola se cierra frente a un alveolo no ventilado sangre es enviada a uno mejor
ventilado
Por lo tanto, se genera una redistribucin de la relacin ventilacin /perfusin.

Shunt, o cortocircuito, significa que la sangre ingresa al sistema arterial sin haber pasado por reas
ventiladas del pulmn. Estos de pueden generar por:
- arterias bronquiales desembocando en venas pulmonares
- venas de Tebesio (desde Miocardio) desembocando en ventrculo izq.
- Malformaciones congnitas como comunicacin interventricular o conducto arterioso persistente.
PREGUNTA 14
Relacin ventilacin/perfusin. Concepto de shunt y sus implicaciones.

305

Entonces estoy mezclando sangre venosa pobre en oxigeno con sangre arterial rica en oxigeno. Esto
produce que la presin parcial de oxgeno no sea de 100 sino de 98 en el lecho arterial.

Ms que medir el shunt en si, lo importante es medir la relacin:

Q shunt = ([O2]art [O2]capilar)
Q total ( [O2]ven [O2]capilar)

Por ej, si esta relacin es = 0,15 es como si el 15 % del GC no se hubiera puesto en contacto con el aire
alveolar. Siendo una relacin normal del 2%.

Por tanto, como afecta la arterializacin de la sangre, tiende a la relacin ventilacin / perfusin.

*. El shunt no conduce a un aumento en la PCO
2
en la sangre arterial, porque los quimioreceptores sensan
los aumentos momentneos de PCO2 y hacen que aumente la ventilacin con el fin de disminuirlo, la
sangre que no paso por el shunt, viene con una PCO2 mas baja de lo normal, y al combinarse con la
PCO2 del shunt, queda normal.

La hemoglobina es una molcula formada por 4 cadenas polipeptdicas (2 y 2 ) de subunidades de
globina unidas a 4 grupos Hem (anillos de Fe + porfirina). Existen distintos tipos de Hb, dentro de las que
esta la Hb normal del adulto que es la Hb A.

A la hb, se le unen distintas molculas:
a) CO2 se une a la parte proteica o globulina.
b) El CO se une al grupo Hem (+ afinidad que O2: 240 veces +)

*En intoxicaciones con CO: quimiorreceptores sistmicos censan O2 disuelto en plasma y no detectan lo
que realmente ha cambiado que es el O2 unido a Hb.

c) O2: se acerca a grupo Hem (Hb relajada) Fe es retrado por Histidina al plano de las porfirinas (se
aplana lomo segn Behn) VER DIAPO ME TINCA MAL REDACTADO traccin sobre aa y luego,
sobre toda la cadena cambio conformacional: se abre bolsillo para O2 efecto alostrico: la
apertura del 1 bolsillo, facilita la apertura de los bolsillos siguientes.
*Hb desoxigenada: Hb tensa (tiene como un lomo): Fe esta fuera del plano de las porfirinas (0,06 m
por fuera de este).

PREGUNTA 15
Saturacin de la hemoglobina con oxgeno. Bases moleculares y factores involucrados.

306

La mayora del O2 viaja unido a Hb, aunque en el plasma tambin hay O2 disuelto, no es suficiente para
cubrir nuestras necesidades energticas.

* 3 ml O2/ l sangre x 5 l/min = 15 ml/min. aporte O2 disuelto en plasma y nosotros consumimos en
reposo = 300 ml/min.

La oxigenacin en reposo se lleva a cabo en el 1 tercio del capilar, el resto de este funciona como reserva
fisiolgica.
- Cada gramo de Hb contendr 1,34 ml O2 x 150 Hb/l x 5 l/min = 1005 ml O2/min. (70 veces mas el
aporte del O2 disuelto)
- La Hb saturada c/ O2: 98% en sangre arterial (200 ml O2/l sangre) y 75% en sangre venosa (150 ml
O2/ l sangre) arterio venosa = 50 ml O2 / l sangre = es lo extrado de la sangre en reposo = 25 % de
O2 unido a Hb. (puede llegar a 100% en ejercicio).
* Slo es posible transportar una molcula (2 tomos), o sea, 4 molculas por hemoglobina cada O2
ocupa 2 espacios.

La sigmoicidad de la curva se debe a que si tomamos en cuenta una molcula de O
2
, esta se va a unir a
una de las subunidades, entonces, va a formar un compuesto distinto a la hemoglobina, una
oxihemoglobina. Con esto, mejora la afinidad de la hemoglobina por el O
2
. Cada vez que se une un O
2
,
aumenta la afinidad.

La saturacin se mide con un saturometro: usando un transiluminador en la ua de un dedo, distingue
distintas longitudes de onda dependiendo si Hb esta unida a O2 o no.
Cuando tenemos una saturacin de un 50%, se habla de la P50: p O2 que corresponde a un 50% de
saturacin, que en condiciones normales es de 26 mm Hg. Esta curva se puede mover a la izq. si gana

307

afinidad por O2 y a la derecha si pierde afinidad por O2, lo que es sper bueno porque permite separarlas
ms fcilmente y favorecer la entrega de O2 a los tejidos.

Mueven hacia la derecha la curva:
- pCO2 (CO2 se combina con N-terminal de valinas en cadenas y de Hb)
- pH (H+ se une a ncleo Imidazol de Histidina en Hb)
- t (como en ejercicio: se hace menos afn y se suelta mas rpido)
- 2,3 bifosfoglicerato (se produce en los glbulos rojos por el metabolismo anaerbico: se une a cadenas
, bloqueo que se produce en fosfofructoquinasa en relacin a cidos en sangre)

*Efecto Bohr: Cambio en la afinidad Hb por el O2 debido a cambios en el pH (el efecto bohr se debe a
los cambios de PCo2, que tiene 2 implicacias, pCO2 (CO2 se combina con N-terminal de valinas en
cadenas y de Hb) y disminuye el pHl , ambos cambian la afinidad . En otras palabras, es un
aumento de la p50 ( afinidad por O2) de la oxihemoglobina producida por las presiones de CO
2

aumentadas.
*Efecto Haldane: Capacidad de Hb de unin a H+ cuando esta desoxigenada capacidad de
transportar CO2 en sangre.

El CO
2
se transporta de tres maneras:
1. Disuelto.
2. Como bicarbonato.
3. Combinado con protenas como compuestos carbamnicos.

1) Disuelto:
C = PCO
2

Sigue la ley de Henry: la concentracin de un gas en un lquido es proporcional a una constante, que
depende de la solubilidad del gas en el lquido, y la presin del gas.
PREGUNTA 16
Formas de transporte de CO2 en la sangre, relacin cuantitativa y factores involucrados.

308

Como el CO
2
es 24 veces ms soluble que el O
2,
el CO
2
disuelto ejerce un papel ms significativo en el
transporte (5% del CO2 total en la sangre).

[CO2] disuelto = (coef. de solubilidad) x PCO
2

(0.03 mmol/l x mmHg) x 40mm Hg
= 1.2 mmol/l (en sangre arterial)
[CO2] disuelto = < 5 % del CO2 total en la sangre

o tambin.

Pparcial = [CO2]
S

2) Como bicarbonato:

-
Transporta el 90% del CO
2

-
El bicarbonato se forma en la sangre mediante la siguiente secuencia:

AC
Reaccin: CO
2
+ H
2
O H
2
CO
3
H
+
+ HCO
3
-

La primera reaccin (formacin H
2
CO
3
) es muy lenta
en el plasma pero muy rpida en el globulo rojo,
porque este contiene la enzima anhidrasa carbnica
(AC) . La segunda reaccin, disociacin inica del
cido carbnico ocurre con rapidez sin enzima.
La cantidad de CO
2
es 500 veces mayor en el glbulo
rojo que en el plasma debido a la enzima anhidrasa
carbnica que permite la sntesis de bicarbonato.

Los productos de la reaccin no se acumulan: los H+
son atrapados por el ncleo imidazol de la Hb y el HCO3- sale de la clula mediante un intercambiador
HCO
3
-

/Cl

(protena banda 3) que permite la entrada de Cl- en un proceso llamado Shift de Hamburger
(intercambio HCO
3
-

/ Cl

).
Los H
+
atrapados por la Hb causan un cambio conformacional que permite que la Hb entregue con mayor
facilidad el oxgeno.

H
+
+ HbO
2
H
+
Hb + O
2

309

H
+
es tamponado por la Hb, que en ese momento est entregando su O
2
a nivel perifrico, y al entregar el
O
2
la Hb oxigenada se transforma en desoxigenada y aumenta su capacidad tampn.
La Hb reducida (desoxigenada) es menos cida (mejor aceptora de protones). Por lo tanto, la presencia de
Hb reducida en la sangre contribuye a la captacin de CO
2
mientras que su oxigenacin que ocurre en el
capilar pulmonar contribuye a su descarga.
Efecto Haldane: sangre desoxigenada de acrecienta su aptitud para transportar CO
2.

3) Compuestos carbamnicos.
- CO
2
se une a los grupos amino terminales de las protenas sanguneas
- Cuando se une con la globina de la hemoglobina se forma carbaminohemoglobina
-La Hb reducida como carbaminohemoglobina fija ms el CO
2
que la HbO
2

Distribucin porcentual de la concentracin de CO
2
en la sangre arterial y en la diferencia arteriovenosa:
La mayor parte se transporta en forma de bicarbonato en la sangre arterial (90%); un 5% disuelto y otro
5% como carbaminoHb.
En la diferencia arteriovenosa, que corresponde a la renovacin tisular, con eliminacin de O
2
y carga
de CO
2
, el bicarbonato es 60%, 30% de carbaminoHb y 10% disuelto.

CURVA CATIDAD DE CO
2
VS PCO
2
:

Esta es la curva de cantidad de CO
2
en relacin a la presin parcial de
CO
2
. No es una curva sigmoidea como en el caso del oxgeno ya que la
cantidad de CO
2
que puede captar la sangre a una determinada presin
parcial de CO
2
depende de si la sangre es arterializada o venosa.
Evidentemente la sangre venosa puede contener ms CO
2
que la sangre
arterializada debido al efecto Haldane que ejerce el oxigeno, ya que la
presencia de O
2
en la sangre disminuye la afinidad de sta por el CO
2
y
esto ocurre durante el intercambio gaseoso alveolar, donde la sangre se
arterializa permitiendo que la Hb se cargue de oxigeno y sea menos afin liberando el CO
2
para excretarlo
en la espiracin.

Los 3 elementos del sistema de control respiratorio son:
1. Receptores que recogen informacin y la envan al
2. Controlador central en el cerebro, que coordina la informacin y a su vez enva impulsos a los
PREGUNTA 17
Quimiorreceptores perifricos. Funciones y su modulacin.

310

3. Efectores (msculos respiratorios) que producen la ventilacin.

Quimiorreceptores Perifricos
Ubicados en:
Cuerpos carotdeos: bifurcacin de ambas cartidas (ms importantes en el
hombre).
Cuerpos articos: por encima y debajo del cayado de la aorta.

Cuerpos Carotdeos
Tienen clulas tipo I (intensa tincin fluorescente por su alta cantidad de
dopamina) y clulas tipo II.
Estos responden a la disminucin de la presin parcial
de O
2
arterial (responde al O
2
disuelto solamente, es
decir, puede haber ausencia total de O
2
en Hb y QR no
lo registrarn), aumentos de la PCO
2
arterial y a
disminuciones del pH.

La figura muestra la relacin entre la frecuencia de
disparo del cuerpo carotdeo y aumentos en la PO
2

arterial, la relacin no es lineal:
La repuesta aumenta rpidamente cuando la
PO
2
esta bajo los 100 mmHg.
(Ojo! La PO
2
tiene q bajar bastante antes de que estimule a los QR)
A PO
2
ms altas la respuesta es baja y disminuye progresivamente.

Al disminuir la presin parcial de O2 aumenta la descarga de los receptores y se estimula la ventilacin.
Tambin se presenta como un aprendizaje (aclimatizacin) para las personas que originariamente viven
a nivel del mar y van a la altura, lo que demora bastante tiempo. Mientras que, en los nativos a la altura
la respuesta hiperventilatoria a la hipoxia est disminuida.

Los quimiorreceptores del cuerpo carotdeo son muy sensibles, incluso pueden cambiar su frecuencia de
descarga durante los pequeos cambios en las presiones durante un ciclo respiratorio.

Ojo!
Cambios en la PO
2
slo son registrado por los QR perifricos, por lo tanto, son responsables de todo
el aumento en la ventilacin como respuesta a la hipoxemia arterial. En ausencia cuerpo carotdeo se
observa perdida completa del estmulo ventilatorio hipxico. (Reseccin bilateral).

311

Los QR Perifricos responden a la PO2 (O
2
disuelto por ley de Henry) y no al contenido de la sangre
arterial, no responden a la intoxicacin con CO ni a la anemia.
La PO
2
se censa en QR de cuerpo carotdeo mientras que la cantidad de O
2
es registrada nivel del rin.
La respuesta de los quimiorreceptores perifricos a la PCO
2
es mucho menos importante que la de los
quimiorreceptores centrales (menos del 20% de la respuesta ventilatoria ante aumentos en la PCO
2
) ,sin
embargo, esta respuesta es rpida y puede servir para corregir la ventilacin frente a cambios repentinos
de la PCO
2
.
Slo los cuerpos carotdeos responden a la cada del pH arterial, no los articos.

Interaccin entre estmulos:

Ojo! Los efectos son potenciados unos a otros, una disminucin de
la PO
2
, se potencia con un aumento en la PCO
2
y disminucin del
pH.
El CO
2
es registrado con mayor precisin y sensibilidad si hay
disminucin del O
2
. Y viceversa, un aumento en la presin parcial
de CO
2
(disminucin del pH) ,eleva la sensibilidad a la respuesta a
la falta de O
2.

Qu ocurre cuando tengo aumento de la PCO
2
(hipercapnia)? Una
sensibilizacin de la respuesta a la falta de O
2
, y esto se traduce en
un aumento de la ventilacin (para aumentar la PO
2
) pero este
aumento ser ms marcado mientras menor sea la PO
2
y ms
elevada sea la PCO
2
.

Efecto en el pH
Se produce una acidosis respiratoria producto de la disminucin de
la ventilacin alveolar con elevacin de la P
a
CO
2
.El aumento de la
PCO
2
determina un aumento de H
2
CO
3
y por consiguiente un
incremento en iones H
+
con cada del pH. Segn la ecuacin:
CO
2
+ H
2
O H
2
CO
3
H
+
+ HCO
3
-
Como mecanismo compensatorio el rin elimina H
+
y retiene bicarbonato, con lo que, al cabo de 24
horas, el pH comienza a subir. El equilibrio isoelctrico se mantiene eliminando cloro.

312

Visin general, componentes y localizacin:
El Centro Respiratorio (CR) est constituido por grupos de neuronas en la formacin reticular de la
protuberancia y el bulbo. Cooperan estas neuronas para regular la frecuencia y la amplitud respiratoria en
el contexto de una actividad respiratoria involuntaria e inconciente. Es importante consignar que en los
ltimos aos han cambiado ciertas afirmaciones sobre la el mecanismo de accin del centro
respiratorio. Por lo tanto para responder esta pregunta me baso en la informacin ms actual y la
proporcionada por el Dr. Behn en las clases tericas.

El CR responde a:
- requerimientos metablicos
- tambin a receptores mecnicos en msculos, en articulaciones y estructuras toraco
pulmonares que al ser distendidas envan una informacin destinada a inhibir la inspiracin.
- Centros superiores.

Cmo est constituido este CR? Por grupos neuronales en
el bulbo y en la protuberancia.

a.) Grupo respiratorio dorsal que antes era el rea
inspiratoria.(BULBO)
b.) Grupo respiratorio ventral de neuronas, que antes era el
rea espiratoria. (BULBO)
c.) CR de la protuberancia, antes era el rea neumotctica o
apneuteca.
Qu hace cada grupo?

a.) El grupo resp. ventral mantiene la ventilacin espontnea basal ( un ritmo respiratorio basal o
eupnea) en base a una autoritmicidad generada por neuronas inspiratorias y espiratorias, es decir no hay
un marcapasos, sino que hay neuronas inspiratorias y neuronas espiratorias y estas alternan en base
a 1 sistema de feedback negativo entre ellas. De eso resulta un ritmo respiratorio basal que es generado
en el grupo ventral y modulado por el grupo respiratorio dorsal.

PREGUNTA 18
Centro respiratorio. Participacin de la protuberancia y de grupos neuronales bulbares.
La imagen es solo de referencia para saber la ubicacin de los grupos,
pero la nomenclatura cambi as que ya no es correcta.

313

b.) Este ritmo basal es influenciado por el grupo respiratorio dorsal que reciben informacin
bsicamente de los requerimientos metablicos y modifican la actividad de las neuronas ventrales de
acuerdo a ellos.
POR LO TATO el grupo respiratorio dorsal modula al ventral en base a los requerimientos de
intercambio de gases y al equilibrio cido-base.

c.) El CR de la protuberancia, que inhibe la inspiracin. Esto ocurre en base a informacin de centros
cerebrales superiores y tambin perifricos. Tambin, este CR de la protuberancia modula la respiracin
en relacin a actividades como hablar, dormir, ejercicio fsico, etc.

otas aparte:
****por si llegan a preguntarlo o si algun profe se qued en el pasado, antiguamente el CR de la
protuberancia era as:
Centro apnesico: en protuberancia inferior. Su funcin se supona que era estimular al rea inspiratoria.
Centro neumotxico: en prot superior. Centro (-) rea inspiratoria, regulando el volumen inspiratorio
y secundariamente la Frec. Respiratoria. Centro hace la regulacin fina del ritmo respiratorio, en su
ausencia existe ritmo normal.
****en cuanto a la Corteza: ejerce el control voluntario dentro de lmites. Con hiperventilacin se puede
PpCO2 a la aunque alcalosis (pH en 0,2) puede producir tetana. Hipoventilacin es ms difcil,
ayuda hiperventilar antes.
Otras partes del encfalo, como lmbico e hipotlamo pueden influir sobre en tipo de respiracin, como
estados afectivos.

Captulo IX

IMUOLOGA BSICA

Agradecimientos a
Pabla Yaikin Armaroli
Roco Quinteros Daz
icole Cuneo Barbosa
icols Pons Casanueva

315
EXAME FCM II Captulo IX: Inmunologa Bsica

Respuesta Inmune Innata
La respuesta inmune innata de un organismo se activa como consecuencia de exposicin frente a un patgeno que
es reconocido y que normalmente va a tender a ser eliminado, proceso que se da a cabo a nivel de distintas clulas
o tejidos en combinacin con factores solubles.
La principal funcin es que proporciona la primera lnea de defensa, disminuyendo el crecimiento del proceso
infeccioso hasta que la inmunidad adaptativa sea activada. Es una respuesta inmediata, preformada, por lo que
tiene poca especificidad.
Por otra parte, direcciona a la respuesta innata adquirida mediante liberacin de elementos solubles (citoquinas
y quimioquinas) hacia el foco infeccioso. Esta direccionalidad depender del patgeno al cual nos estamos
enfrentando.
Est conformada por distintos elementos, entre los que se encuentran:
Barreras: piel y mucosas.
Protenas Circulantes: Sistema del Complemento
Clulas: eosinfilos, basfilos, mastocitos, neutrfilos, macrfagos, natural killers.
Mediadores Solubles: citoquinas de macrfagos y clulas dendrticas.

Receptores y Ligandos
Si es que el patgeno logra encontrar la forma de traspasar la piel o las mucosas, se pone en contacto con las
clulas mencionadas previamente, las cuales reconocen molculas que son expresadas por l (PAMPs), a travs de
receptores de reconocimiento de patrones de patgenos o PRRs. Estos PAMPs se caracterizan por ser estructuras
altamente conservadas, presentes tanto en bacterias como virus, pero el husped no cuenta con ellas y adems son
fundamentales para la sobrevida del patgeno. Por su parte los PRRs, estn solo presentes en el husped, en casi
todos los tipos celulares y distinguen entre lo propio y ajeno. Cabe agregar, que los PRRs reconocen DAMPs o
alarminas, de modo que diferencian tambin lo propio, de lo propio alterado.
Los PRRs son de varios tipos:
Receptores de manosa, la cual est en la superficie de los patgenos.
Receptores Basureros (Scavengers): reconocen clulas apoptticas y lipopolisacridos (LPS).
INMUNOLOGA BSICA
PREGUNTA 1
Respuesta inmune innata. Caractersticas. Receptores y ligandos. Inflamacin.

316

Receptores OD1 y 2: estn al interior de las clulas y reconocen metabolitos del peptidoglicano
(estructura bsica de la pared celular de las bacterias).
TLR (toll like receptors): Cuando la clula dendrtica es inmadura tiene muchos TLRs. Sin embargo,
cuando se activa, su cantidad baja al igual que su capacidad fagoctica, puesto que despus de madurar no tiene la
necesidad de reconocer ms patgenos, sino que va a procesar y presentar a un linfocito lo que ya haba fagocitado.
Al mismo tiempo, el reconocimiento del patgeno lleva a la activacin de vas inflamatorias: secrecin de
citoquinas (IL-1, IL-6, IL-12), quimioquinas. Tambin a la expresin de molculas MHC y co-estimuladoras para
presentarle un pptido a un linfocito.
Los TLR no solo se ubican en la membrana, sino que tambin en el endosoma o fagolisosoma. Aquellos
que reconocen cidos nucleicos se localizan en el interior celular.
Un ejemplo de TLR: En los macrfagos est el CD14, un receptor basurero anclado a la membrana que
forma un complejo con el TLR4 (el cual atraviesa la membrana y tiene un dominio intracelular) y MD2 que es una
protena secretada por la clula. Este complejo es necesario para que la unin sea ms estable, de modo que cuando
se une el LPS a l, se activan vas intracelulares que a nivel de ncleo activan diversos genes de produccin: de
citoquinas, quimioquinas, MHC, molculas coestimuladoras y molculas de adhesin, las cuales son fundamentales
para la interaccin entre clulas (por ejemplo, entre una clula dendrtica y un linfocito).
Inflamacin
La respuesta inflamatoria va de la mano de la inmunidad innata y se caracteriza por: calor, rubor, hinchazn, dolor

317

y prdida de funcin.
Los patgenos son reconocidos por macrfagos a travs de PRRs, los cuales producen quimioquinas y citoquinas
proinflamatorias (TF-, IL-1 e IL-6). stas ltimas tienen efectos a nivel celular y sistmico.
A nivel celular:
- Activan a clulas endoteliales para que estas se vuelvan ms permeables no solo a fluidos (influjo de plasma,
anticuerpos, componentes del complemento, etc.) sino tambin a clulas, lo que va a permitir la migracin de
clulas inmunes al tejido va extravasacin.
Adems, las citoquinas aumentan la eficacia de la clula fagoctica para destruir al patgeno.
- Activan la produccin de molculas de adhesin (integrinas, por ejemplo) que permitirn que las clulas
leucocitarias que van rodando por el endotelio se adhieran a la clula endotelial y migren a travs del epitelio
guiados por quimioquinas
A nivel sistmico:
- Pueden atravesar la barrera hematoenceflica y activar a nivel de hipotlamo la produccin de prostaglandinas
(relacionadas con el proceso de fiebre).
- Activan eje hipotlamo-hipfisis-corteza suprarrenal, responsable de la produccin de corticoides, los cuales
regulan tanto el nmero de clulas mononucleares como la produccin de citoquinas.
- Adems, a nivel de hgado activa la produccin de protenas de fase aguda: protena C reactiva (PCR), amiloide
A srico (SAA), fibringeno y componentes del complemento.
A nivel de mdula aumentan la produccin de clulas blancas (leucocitos).
No slo los macrfagos son capaces de secretar citoquinas inflamatorias (pero s son los que ms lo hacen), sino
que tambin lo puede hacer el epitelio infectado y las clulas dendrticas.
Etapas
1. Vasodilatacin y aumento de la permeabilidad: secrecin de citoquinas y otros mediadores por macrfagos y
tejido endotelial. Histamina, bradiquinina, prostaglandinas, NO. Mediadores plasmticos activacin del
complemento, cininas, calicrenas.
2. Expresin de molculas de adhesin: Inducida por citoquinas (IL-1, TNF) secretadas por macrfagos, inducen
expresin de Selectinas, Integrinas y quimioquinas en endotelio y leucocitos. Permiten que las clulas sanguneas
(que traen el ligando) se detengan en la microcirculacin, sean retenidas por el endotelio (receptores) y puedan
atravesar el endotelio mediado por PCAM-1.
3. Quimiotaxis: Citoquinas (quimioquinas), componentes del complemento, productos bacterianos guan sobre
todo a los PMN al sitio del dao.
4. Opsonizacin: Hay sustancias (opsoninas) que se unen a la bacteria, como una inmunoglobulina, fragmentos
del sistema complemento, entre otras, que facilitan que el neutrfilo pueda reconocerlos porque tiene receptores
para ellos.

318

5. Fagocitosis: Adems, es posible que algunos lisosomas se fusionen con la membrana plasmtica, no con la
vacuola digestiva. Entonces el contenido de los lisosomas va al exterior, lo que hace que en las inflamaciones se
produzca dao tisular va colagenasas, elastasas, lo que causa
6. Lisis Celular
7. Migracin y proliferacin de Fibroblastos: Los Macrfagos liberan mediadores que van a guiar a los
fibroblastos al sitio daado.
8. eoangiognesis: Formacin de nuevos vasos, estimulado por productos liberados por los macrfagos y luego
desaparecen. Son necesarios porque si se produce un gran dao tisular se necesita gran cantidad de nutrientes y de
oxgeno para producir todo el proceso. Se originan a partir de las propias clulas endoteliales y luego son
reabsorbidos.
9. Fibrognesis: Formacin de fibrina y fibronectina de la matriz extracelular para reparar el dao tisular.
10. Formacin y maduracin de la cicatriz: Primero las fibras son sintetizadas desorganizadas, luego se
reorganizan para lograr la fuerza y la tensin necesarias para el tejido.
___________________________________________________________________________________
OTRA VERSI DE RESPUESTA A ESTA PREGUTA
Todos los organismos ya sean vertebrados o invertebrados presentan mecanismos de respuesta para defenderse
contra infecciones o invasiones patgenas. Hay respuesta inmune (RI) tanto en vertebrados como en organismos
inferiores; en los primeros la RI se divide en innata (RII) y adquirida. Las funciones de la RII son:

-Ser la primera lnea de defensa, la cual acta disminuyendo el crecimiento del agente infeccioso hasta
que la inmunidad adaptativa o adquirida se activa. Es una respuesta inmediata, preformada. Si funciona
eficientemente no va a evitar la infeccin, pero s que se propague.
-Direccionar la respuesta adaptativa qu clulas se van a activar, qu factores solubles se van a activar.
De este modo, segn el tipo de patgeno la respuesta vara.
Barrera Epitelial:
Es la primera barrera contra la infeccin. Dependiendo de la barrera
vamos a tener mecanismos diferenciales para poder hacer frente a los
patgenos:
-Mucus producido por clulas secretoras especializadas, intercaladas
entre las clulas ciliada; poseen cilios que se mueven constantemente
para remover partculas (pulmn, intestinos).
-pH Acido del estomago limitan el paso de un patgeno a travs de la
pared del epitelio intestinal.

319

-Pptidos anti-microbianos secretados por algunas clulas epiteliales (intestino delgado [clulas de Paneth], vas
areas) y por neutrfilos defensinas ( pptidos catinicos pequeos (29-35 aa) que interactan con molculas de
carga opuesta, fosfolpidos acdicos de bacterias o parsitos, generando poros capaces de producir un cambio tal en
la osmolaridad intrabacteriana que la bacteria se va lisar. Tambin son quimioatrayentes, reclutando mastocitos,
neutrfilos y otras clulas inflamatorias desde los vasos sanguneos).
-Bacterias comensales que son bacterias que conviven con nosotros y hay una cantidad y variedad impresionante a
lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Estas compiten con bacterias patognicas evitando que stas accedan.

Reconocimiento de una infeccin al traspasar la barrera epitelial
Entonces en la etapa en que se traspas la barrera, no fue suficiente la barrera fsica para detener al patgeno. Para
solucionar esto existen:

- elementos solubles ( colectinas, ficolinas, complemento): por ejemplo la Lectina, receptor de manosa (este
reconocimiento de azucares, por ejemplo en la superficie de una CD permite establecer contacto con patgenos
para procesarlos y llevarlos a un tejido donde se genere una RI adaptativa, tambin en la superficie de un
macrfago produciendo citoquinas y quimioquinas). Estas molculas solubles convergen en la activacin de
molculas que estn solubles en la circulacin sangunea que son elementos del sistema del complemento y
cuando se activa el complemento puede activar la inflamacin, puede inducir fagocitosis, y destruir patgenos
mediante un mecanismo llamado ataque a membrana y a nivel ms tardo activa la produccin de anticuerpos
para evitar que la infeccin se propague.

- Celulas centinelas del sistema inmune innato presentes en los tejidos: macrfagos de tejido, mastocitos y CD
inmaduras, estas ltimas son sper importantes porque conectan la inmunidad innata con la adaptativa y estos
tipos celulares (los 3) pueden producir inflamacin.
** tambin forman parte de la RII NK y neutrfilos.

Induccin de Inflamacin posterior al reconocimiento de patgenos:
Cercano al epitelio se encuentran macrfagos y mastocitos quienes en caso de que un patgeno atraviese el epitelio
e ingrese, lo reconocen y liberan mediadores inflamatorios: citoquinas (TNF, IL-1 e IL-6), quimioquinas (IL-8) y
factores lipdicos. Destacar que las clulas epiteliales son parte activa de la respuesta inmune: aparte de secretar
defensinas, son capaces de secretar tambin citoquinas, quimioquinas (IL-8, que atrae a neutrfilos) y factores
lipdicos.
Las clulas (macrfagos,CD) reconocen molculas de diversas caractersticas que son expresadas por el patgeno:
PAMPs (Patrones moleculares asociados a patgenos; presentes en agentes infecciosos pero ausentes en el
husped, poseen estructuras altamente conservadas y son requeridos para la sobrevida del patgeno) a travs de

320

receptores de reconocimiento de patrones patgenos este modo, los PRRs que estn preformados en el husped,
son capaces de reconocer lo propio de lo no-propio. Adems los PRRs son capaces de reconocer DAMPs (danger-
associated molecular patern) o alarminas, de modo que diferencian tambin lo propio de lo propio alterado.

PRRs
Receptores de manosa: Reconocen la manosa que est en la superficie de los patgenos.
Receptores basureros o scavengers: Reconocen clulas apoptticas principalmente. Tambin LPS.
Receptores de N-formilmetionil: Reconocen protenas estructurales del patgeno
Receptores de tipo Toll (TLR): Se asocian al reconocimiento de alarminas.
Receptores NOD1 y NOD2: son receptores de reconocimiento que estn al interior de la clula que se
asemejan a algunas protenas de plantas resistentes a enfermedades. Reconocen metabolitos del peptidoglicano y
promueve respuestas inmunes innatas. Mutaciones en el gen NOD2 aumentan la susceptibilidad a Enfermedad de
Crohn.

TLRs y maduracin de clulas dendrticas: Cuando la clula dendrtica es
inmadura tiene muchos TLRs. Sin embargo, cuando se activa la cantidad de
TLR baja al igual que su capacidad fagoctica. Al mismo tiempo, el
reconocimiento del patgeno lleva a la activacin de vas inflamatorias:
secrecin de citoquinas (IL-1, IL-6, IL-12), quimioquinas. Tambin a la
expresin de molculas MHC y coestimuladoras para presentarle un pptido a
un linfocito. Los TLR se ubican en la membrana, endosoma o fagolisosoma.
*En la imagen se detallan los ligandos especficos para los tipos de TLR y su
respectiva ubicacin.
Unin de LPS a TLR4 En los macrfagos est el CD14, que forma un
complejo con el TLR4 y MD2. Este complejo es necesario para que la unin
sea ms estable, de modo que cuando se une el LPS a l, se activan vas
intracelulares que a nivel de ncleo activan diversos genes de produccin: de
citoquinas, quimioquinas, MHC, molculas coestimuladoras y molculas de
adhesin, las cuales son fundamentales para la interaccin entre clulas (por ejemplo, entre una clula dendrtica y
un linfocito).
Inflamacin
La respuesta inflamatoria va de la mano de la inmunidad innata y se caracteriza por: calor, rubor, hinchazn, dolor
y prdida de funcin. Los patgenos son reconocidos por macrfagos a travs de PRRs, los cuales producen
quimioquinas y citoquinas proinflamatorias (TNF-, IL-1 e IL-6). stas ltimas tienen efectos a nivel celular y
sistmicos

321

A nivel celular:
Activan a clulas endoteliales para que estas se vuelvan ms permeables no solo a fluidos (influjo de plasma,
anticuerpos, componentes del complemento, etc.) sino tambin a clulas, lo que va a permitir la migracin de
clulas inmunes al tejido va extravasacin. Adems, las citoquinas aumentan la eficacia de la clula fagoctica para
destruir al patgeno.
Activan la produccin de molculas de adhesin (integrinas, por ejemplo) que permitirn que las clulas
leucocitarias que van rodando por el endotelio se adhieran a la clula endotelial y migren a travs del epitelio
guiados por quimioquinas

A nivel sistmico:
Pueden atravesar la barrera hematoenceflica y activar a nivel de hipotlamo la produccin de prostaglandinas
(relacionadas con el proceso de fiebre).
Activan eje hipotlamo-hipfisis-corteza suprarrenal, responsable de la produccin de corticoides, los cuales
regulan tanto el nmero de clulas mononucleares como la produccin de citoquinas.
Adems, a nivel de hgado activa la produccin de protenas de fase aguda: protena C reactiva (PCR),
amiloide A srico (SAA), fibringeno y componentes del complemento. A nivel de mdula aumentan la produccin
de clulas blancas (leucocitos).
No slo los macrfagos son capaces de secretar citoquinas inflamatorias (pero s son los que ms lo hacen), sino
que tambin lo puede hacer el epitelio infectado y las clulas dendrticas.
Sndrome de sepsis
La septicemia bacteriana lleva a la activacion de TLRs en monocitos presentes en la sangre, liberacin
sistemica de citoquinas (TNF e IL-1 promueve la inflamacion generalizada), Shock debido a perdida de presion
arterial por cambios en la vasculatura (vasodilatacion y perdida de fluidos en los tejidos), TLRs tambin pueden
inducir coagulacin (va factor tisular) o al sistema del complemento; la combinacin de efectos puede conducir a
falla multiorgnica y muerte.

eutrfilos vs. Monocitos
En la reaccin inflamatoria se reclutan primero los neutrfilos (se encargan de destruir bacterias y presentan vida
corta.), pero despus predomina en fases ms tardas los monocitos (son multipotenciales dependiendo de las
seales de citoquinas que abundan adquieren distintos fenotipos**).

322

Fagocitosis
La fagocitosis de un patgeno involucra protenas de superficie del macrfago y engloba con un proceso de
membrana y reacomodamiento del citoesqueleto lleva a la formacin de un fagosoma que se puede fusionar con un
lisosoma y tambin con grnulos primarios y secundarios en los cuales hay distintas enzimas (lisosima, proteasas,
NADPH oxidasa, iNOS) que destruyen al patgeno.
Inmunidad antiviral; Interfern de tipo I (IF-/)
Las clulas infectadas por virus producen interfern de tipo I que lleva a que las clulas vecinas entren en un
estado antiviral. El interfern tiene 3 efectos:
Inhibicin de la traduccin de protenas
Degradacin del mRNA
Inhibicin de la transcripcin y ensamblaje de protenas virales

**
+IFN-: adquiere un fenotipo altamente destructor, similar a neutrfilos fagocticos.
+IL-10: adquiere un fenotipo cicatrizador de heridas o reparador si hay un cuadro mas antinflamatorio.
+GM-CSF: adquiere un fenotipo de celula dendritica, que propaga la activacion de la respuesta inmune adaptativa. (controlado por quimioquinas
secretadas por las clulas endoteliales).

Los rganos linfoides se pueden dividir en dos tipos, los centrales o primarios donde se generan las
clulas del sistema inmune y los linfocitos expresan por primera vez los receptores de antgenos
permitiendo su madurez fenotpica y funcional, y los perifricos o secundarios donde los linfocitos
vrgenes madurados son mantenidos y comienzan la respuesta inmune adaptativa. Los rganos centrales o
primarios son la mdula sea (lugar de generacin de todos los linfocitos, y maduracin de los LB) y el
timo (lugar de maduracin del LT), y los perifricos o secundarios son los linfonodos, el bazo y el tejido
linfoide mucoso (MALT, SALT, BALT).
rganos Linfoides primarios
Mdula sea:
Lugar de generacin de todas las clulas sanguneas en el adulto, incluyendo a los linfocitos, y donde
ocurren los primeros fenmenos de la maduracin de LB. La mdula sea roja consta de un entramado
reticular situado entre trabculas alargadas. Los espacios entre esta malla estn llenos de adipocitos,
fibroblastos del estroma y precursores de las cls. Sanguneas. Todos las cls sanguneas surgen a partir de
PREGUNTA 2
rganos linfoides primarios y secundarios. Estructura y funcin. Recirculacin linfocitaria. Sistema inmune asociado a
mucosas.

323

una cl. Troncal hematopoytica (con marcador CD34) que dependiendo de la citoquina secretada y los
factores estimuladores de colonias (ambas secretadas por cls. del estroma y macrfagos) generar dos
ramas:
o Mieloide: da origen a los granulocitos, a los macrfagos, megacariocitos y eritrocitos.
2

o Linfoide: da origen a los LT, LB y a las NK. Permitiendo que stas vayan al linfonodo para
transformarse en clulas efectoras con funciones citotxicas (NK, LT CD8) o de secrecin de anticuerpos
(tras diferenciacin de LB a cl. Plasmtica).
FUNCIN: Generacin de clulas del sistema inmune y maduracin de LB.
Timo:
rgano bilobulado situado en la regin anterior del mediastino.
Cada lbulo posee mltiples lobulillos separados por unos
tabiques fibrosos, que constan de una corteza externa y una
mdula interna. En la corteza encontramos la mayor poblacin
linfocitaria T y en la mdula encontramos los corpsculos de
Hassall que estan compuestos por espirales de clulas
epiteliales muy apretadas que pueden representar restos de
clulas en degeneracin.
Los linfocitos del timo, son linfocitos que atraviesan diversas
fases de maduracin. Aquellos ms inmaduros se encontraran
en la corteza (donde llegaron va sangunea), dando lugar al comienzo de la maduracin y a medida que
avanza los LT van migrando a la mdula, donde estn los LT maduros que son aquellos que abandonan el
timo.
*Es en este rgano donde el linfocito T decidir si es CD4+ o CD8+ dependiendo del tipo de MHC que
encuentre.
FUNCIN: Maduracin LT
rganos linfoides secundarios:
Linfonodos:
Pequeos rganos nodulares situados a lo largo de los conductos
linfticos por todo el organismo. Constan de distintas zonas:
cortical donde encontramos folculos (gran cantidad de LB),
paracorteza donde se encuentran principalmente los LT y una zona
medular donde se encuentran los LT, LB, cls plasmticas y
macrfagos. Cada linfonodo est rodeado por una cpsula fibrosa
perforada por numerosos vasos linfticos aferentes que vierten la
linfa en el seno subcapsular o marginal. sta se filtra por la corteza para llegar al seno medular donde sale
por el vaso linftico eferente. Adems posee un sector conocido como hilio, por donde entran y salen los
vasos que lo irrigan.

2
Ver esquema de subpoblaciones que se generan clase de tejido linfoide 2010, pgina 3, diapo 12

324

Existen dos tipos de folculos: los primarios que carecen de centros germinales y poseen en su interior LB
vrgenes (o naive), y los secundarios que si presentan centros germinales (lugar de alta proliferacin de
LB). Es importante recordar que por las vnulas de endotelio alto entran los linfocitos T y B post su
maduracin, al mismo tiempo la salida de los linfocitos tambin se realiza por estas vnulas.
FUNCIN: Permitir el encuentro entre los antgenos, tanto solubles como aquellos presentados por DC,
con los LB y los LT.

Bazo:
rgano de 150 grs ubicado en el hipocondrio izquierdo. Irrigado por
la arteria esplnica que perfora su cpsula para entrar por el hilio y se
divide en pequeas ramas, que se encuentran rodeadas por trabculas
fibrosas como medio de proteccin y apoyo. Posee sectores de gran
concentracin de linfocitos (pulpa blanca), ubicados en torno a las
arterias centrales. La pulpa blanca posee una separacin de los
linfocitos por tipo, anloga a la del linfonodo. En el ratn hay ramas
que salen de las arterias centrales y se encuentran rodeadas por LT,
esta zona se conoce como vaina linftica periarteriolar. Otra zona es
la folicular llena de LB; una zona marginal (interna y externa) que
forma el lmite externo de la pulpa blanca poblada de LB y
macrfagos, aqu los LB poseen funciones distintas a la de los folculos; y una zona perifolicular.
FUNCIN: Generacin de respuesta inmune contra antgenos transportados va sangre. Tambin es un
importante filtro de la sangre.

Sistema inmune asociado a mucosas:
Al igual que la piel, constituyen una barrea interpuesta entre el medio interno y el externo, por lo mismo
es un lugar de gran entrada de agentes agresores. En el tubo digestivo los linfocitos se pueden ubicar en
tres partes:
o Dentro de la capa epitelial: la mayora de los linfocitos
intraepiteliales son del tipo T, mayoritariamente CD8+ y un
10% con cadenas . Sin embargo tanto los TCR como los
manifiestan una diversidad reducida de receptores del
antgeno.
o Salpicados en lmina basal: su poblacin es mixta, pero
principalmente hay CD4+, dotados de fenotipos de las clulas
activadas. Debido a que es muy probable que su contacto con el
antgeno se de en los linfonodos mesentricos, desde donde
vuelven a migrar a la lmina basal.
o Placas de Peyer: con organizacin muy parecida a la del linfonodo y el bazo, una regin folicular
con gran cantidad de LB, y las regiones intrafoliculares con un pequeo nmero de CD4+

325

Adems es de suma importancia, el encontrar una gran concentracin de IgA en las secreciones de este
sistema.
FUNCIN: La superficies mucosas del tubo digestivo y de las vas respiratorias estn colonizadas por
linfocitos y APC que participan en las respuesta inmunitarias contra los antgenos ingeridos e inhalados.
En cuanto a la recirculacin linfocitaria se refiere a la constante migracin de linfocitos entre los
rganos linfoides por medio de la linfa y la sangre, producto del actuar de la quimioquinas. stas son
protenas secretadas por un tejido determinado, por ejemplo hay clulas epiteliales dentro del linfonodo
que secretan unas quimioquinas que difundirn, generando esta gradiente que atraer a los linfocitos
vrgenes que poseen altos niveles de receptores para esas quimioquinas.

Respuesta Inmune Primaria y Secundaria

PREGUNTA 3
Respuestas inmunes primarias y secundarias. Inmunidad pasiva y activa. Definicin de antgeno e inmunogenicidad.
Caractersticas de la inmunidad adaptativa. Definicin de repertorio inmunolgico.

326

Inmunidad Pasiva y Activa

Siguiendo el esquema, la
inmunidad pasiva tiene que
ver con que el individuo no
produce por s mismo su
inmunidad si no que la recibe
desde alguien o algo ms. Por
ejemplo la madre durante la
lactancia le entrega
anticuerpos de ella al beb.
Por otro lado, la inmunidad activa tiene relacin con que el individuo genera su respuesta en frente a
patgenos como sera el caso de las vacunas o en una infeccin.

Antgeno
Es la sustancia reconocida por el BCR o por el receptor del LT (el linfocito T requiere la presentacin de
antgeno por presentadoras de antgenos con sus MHC).
Antigenicidad: capacidad para combinarse de forma especfica con los productos finales de la RI
humoral, celular o ambas (anticuerpos y linfocitos T citotxicos respectivamente). No desencadena
necesariamente la respuesta, slo se une.

Inmunogenicidad
Es la capacidad de inducir la respuesta inmune humoral, celular o ambas. Es todo aquello que es
capaz de activar al SI. El antgeno se une al receptor, lo activa y es capaz de estimular la diferenciacin
de la clula que lo est reconociendo.
Un antgeno puede ser inmungeno, pero tambin se podra unir a un anticuerpo y no desencadenar
respuesta alguna.
Todos los inmungenos son antgenos, pero no todos los antgenos son inmungenos.
Estos antgenos no inmungenos se denominan hapteno. Requieren de una protena para poder gatillar
una respuesta ya que por s mismos no son capaces de estimularla.

Afinidad: es la fuerza de unin entre un nico lugar de fijacin (paratopo-epitopo). Esta afinidad
est dada por la suma de las fuerzas de atraccin y las de repulsin y es representada por la constante de
afinidad K.
Avidez: como la regin bisagra de los anticuerpos proporciona flexibilidad, uno solo puede unirse
a un antgeno multivalente por ms de un punto de unin. Para las IgG e IgE esta fijacin puede implicar
como mximo a dos lugares de unin, uno en cada Fab. Sin embargo, en las IgM pentamrica un solo
anticuerpo puede unirse en 10 sitios diferentes. Aunque la afinidad de cada unin puede ser la misma para
cada epitopo, la fuerza de unin ag-ac debe tener en cuenta la fijacin de todos los lugares a los epitopos

327

disponibles. Esta fuerza de unin global se conoce como avidez. La avidez depende tanto de la afinidad
como de la valencia de las interacciones. Con esto las IgM poseen una mayor avidez que las IgG. La
avidez es una afinidad funcional. Siempre tiene valores mayores que la afinidad.

Caractersticas de la Inmunidad Adaptativa [Son las que se me fueron ocurriendo, as que si saben
ms avsenme]
Se llama as porque durante el transcurso de la infeccin, se ajusta para tener un mejor manejo frente al
microorganismo que est causando la enfermedad.
Altamente especfico
Dos subclases: Humoral y Celular
Requiere de la activacin por parte de la Inmunidad Innata
Presente solo en organismos ms complejos
Dota al sistema inmune de memoria

Repertorio Inmunolgico
Es el conjunto de clulas (B y T) que existen en un individuo, es decir, los 10
16 o 17
linfocitos T y los 10
12

linfocitos B. [Esto sala en una transcri de este ao]
Repertorio inmunolgico es el conjunto de clulas y molculas del que dispone el individuo para
enfrentar los posibles ataques externos. Esto incluye la cantidad de clones diferentes de linfocitos, tanto T
como B, otras clulas especializadas como macrfagos, clulas NK, clulas dendrticas, y molculas
sintetizadas, expresadas y/o liberadas por estas clulas (citoquinas, anticuerpos, quimoquinas, etc). [Sala
en un compilado del captulo para el examen. No s cul ser el ms correcto, as que prefer poner los
dos].

Los receptores para antgenos corresponden a:
a) BCR: Receptor para antgenos de linfocitos B
b) TCR: Receptor para antgenos de linfocitos T
ATICUERPOS
Los anticuerpos (Ac) son el elemento central del SI. Corresponden a glicoprotenas secretadas por los LB,
siendo los elementos efectores de la respuesta inmune humoral. Son esenciales para marcar a quien se
debe eliminar con los mecanismos defensivos.
PREGUNTA 4
Receptores de antgenos. Anticuerpos. Estructura y funcin. Cambio de clase de anticuerpos. Funciones de los diferentes
clases de anticuerpos. Maduracin de afinidad.

328

Estructura
Es una glicoprotena formada por dos cadenas polipeptdicas pesadas y dos livianas (ambas idnticas
entre si). Entre la cadena liviana y la cadena pesada se encuentran enlaces intracatenarios que las
unen, y entre las misma cadenas pesadas la unin esta a cargo de enlaces disulfuro.

inmunoglobulina o ac con una regin transmembrana que le permite anclarse a la superficie celular. Su
cola citoplasmtica es muy pequea y por lo tanto al reconocer una molcula extraa no se activar, ya
que no posee secuencias de seales en dicha regin. Es por esto que el receptor esta acoplado a otra
molcula que permite la transduccin de seales. Por lo tanto la estructura del BCR es una
inmunoglobulina (Ig) ms dos molculas que confieren la capacidad de transduccin. Estas dos molculas
son una Ig y una Ig.

La zona del ac que reconoce al patgeno es una regin que depende tanto de la cadena pesada como de la
liviana. A esta regin que reconoce y une a los antgenos se le denomina regin variable. Cada regin
variable esta formada por el primer dominio (dominio variable) de la cadena liviana y el primer dominio
(dominio variable) de la cadena pesada. El resto de los dominios del anticuerpo son constantes, es decir,
Esta estructura glicoproteica
puede ser soluble (presente en
secreciones y suero) o puede
estar unida a la membrana del
LB. En este caso conforma el
receptor del LB o BCR. Esta
molcula es quien va a reconocer
al ag y va activar a la clula.
En esta representacin de un ac, la
cadena liviana esta formada por dos
glbulos. Estas estructuras
globulares equivalen a 110 aa cada
una, caracterstica tpica de la
familia de las inmunoglobulinas.
Cada loop equivale a un rectngulo
del esquema anterior.

329

todas las Ig de la misma familia sern idnticas en sus regiones constantes (mientras que en su regin
variable todas las Ig de una misma familia son distintas).
Esta variabilidad permite tener ms de 10 a la 9 distintas regiones variables. Con esto siempre habr un ac
que reconozca a cualquier antgeno que ingrese.
Los dominios constantes forman la regin constante del ac o regin Fc. Permiten la unin de molculas
del complemento (C1) que son las molculas efectoras, clulas NK, neutrfilos, etc.
Esta regin Fc tiene relacin con las funciones efectoras de los ac. Por lo tanto la inmunoglobulina tiene
una doble funcin:
1. Reconoce al ag.
2. Permite la destruccin del patgeno

Otra estructura del ac es la regin bisagra, que le otorga una capacidad de movimiento a sus brazos,
abrindose o cerrndose segn la distancia de los epitopos a los cuales se esta uniendo. Corresponde a la
zona en la que estn los enlaces disulfuro entre las dos cadenas pesadas.

En condiciones experimentales, una enzima que corte a nivel de la regin bisagra como la papana
permite liberar tres fragmentos:
Un fragmento que contiene las funciones efectoras de los ac, llamada Fc (fragmento cristalizable).
Dos fragmentos formado cada uno por el dominio variable y el primer dominio constante de la cadena
pesada, ms la cadena liviana completa. Estos fragmentos mantienen la propiedad de unirse al ag y se
nombran Fab.

Por el contrario si una enzima corta justo debajo de la unin entre las dos cadenas pesadas, como lo hace
la pepsina, se liberan las dos Fab unidas. Este conjunto se denomina F (ab)2. Esta porcin es bivalente
(se puede unir a dos epitopos). La regin Fc queda totalmente digerida y por lo tanto no es til.

330

Cuando se habla de regin variable se esta refiriendo al primer dominio de ambas cadenas, en cambio
cuando se habla de Fab se esta haciendo referencia a los dos primeros dominios (el primero variable y el
primero constante de ambas cadenas). Los dominios Fc son los que estn debajo de la regin bisagra. Esto
hay que saberlo bien porque lo preguntan en examen (ojo: la regin Fc no contiene a todas las regiones
constantes. La primera regin constante no esta incluida en Fc). El ag ms el ac pueden disponerse de
diversas maneras, formando estructuras bien definidas (ver dibujo, no dijo nada ms).
Descripcin de la regin variable de los anticuerpos.
En la regin variable de un anticuerpo existe una porcin mnima de ella que es imprescindible para poder
unirse al antgeno. Esta porcin mnima esta formada por tres puntos que exhiben la mayora variabilidad
dentro de la regin variable. Estos puntos se denominan regiones hipervariables. Las regiones
hipervariables se nombran con una sigla: CDR (regin determinante de la complementariedad).
Por lo tanto se tiene un CDR1, CDR2 y CDR3. Cada una de estas regiones hipervariables o CDR es la
que complementa con el antgeno para poder captarlo.
Los segmentos proteicos que se encuentran entre cada CDR tambin son variables (porque pertenecen a la
regin variable) pero no son tan variables como los CDR. Estas regiones intermedias se denominan
regiones de andamiaje. En el diseo de ac recombinantes se podra agregar solo los CDR y regiones de
andamiaje ajenas a la estructura original del ac, y la funcin se mantendra intacta en la mayora de los
casos.

Dentro de los CDR el CDR3 es el ms variable. Los aa que intervienen en la unin con el ag son los de
las regiones hipervariables y alguno que otro de las regiones de andamiaje.
El sitio de combinacin del ac para unirse al ag (aas que intervienen en el reconocimiento de los ag) se
denomina paratopo. Es la suma de los CDR y los aa de la regin de andamiaje que son necesarios
para unirse al antgeno. Es una zona perteneciente a al estructura del anticuerpo, ubicada en la regin
variable (no es TODA la regin variable).
En el antgeno, la zona especfica que es reconocida por el paratopo del ac se conoce como epitopo.

331

CAMBIO DE CLASE
Recordar que nosotros tenemos 5 clases de anticuerpos: G,A,M,E,D; 4 de los cuales son secretados.
Tambin se dijo que en la respuesta primaria, prcticamente el nico anticuerpo que se secreta es IgM. Y
que cuando activan al linfocito de memoria, se tendrn anticuerpos que no son IgM. Ahora, cuando
nosotros hablamos de anticuerpos, hablamos de unas molculas que son similares al BCR. Similares en el
sentido de que tienen 2 cadenas pesadas y 2 cadenas livianas. Lo mismo que con BCR. Tenemos 2 zonas,
la zona carboxi-terminal y la zona amino-terminal. La zona amino-terminal es la que reconoce al
antgeno. Si yo tengo un LB virgen que reconoce un antgeno X, y lo activo, comenzar a secretar
anticuerpo de clase IgM que reconocern al antgeno X, si reconoce al antgeno-X por la zona
aminoterminal, significa que lo que determina que el antgeno sea IgM es la zona carboxi-terminal de las
cadenas pesadas (despus de la bisagra, hacia abajo)
Ahora, cuando este linfocito se transforma en memoria, ya no secretar ms IgM, sino que har el cambio
de clase. Entonces nos reconocer el mismo antgeno X y secretar anticuerpos (supongamos que ahora
secretar del tipo IgG). Qu cambi? La zona despus de la bisagra, por lo tanto, este anticuerpo seguir
reconociendo lo mismo, pero cambi la zona carboxi-terminal de las cadenas pesadas, despus de la
bisagra.

A nivel del DNA, tenemos un exn que codifica para la zona de reconocimiento del antgeno. Hacia 3
tendremos segmentos gnicos que determinarn si este anticuerpo va a ser M, G, A, E. (no importa
saberse el orden). Entonces, cuando se activa un L virgen, la maquinaria transcripcional que va a llevar el
ADN a ARN va a empezar a funcionar leyendo de 5 a 3. Si se dan cuenta, en el orden de la
transcripcin, lo primero que se encuentra es con el segmento gnico (mu), es por esto que el primer
anticuerpo que se secreta es siempre IgM. Despus de esto, hay un codn de trmino y para la
transcripcin. Cuando un L de memoria es activado se va a empezar a trascribir esto, pero existirn
ciertos factores que van a influenciar a que la maquinaria transcripcional se salte , y codifica
(gamma), (alfa) o (psilon). Si uno se salta hasta , por ejemplo, tendremos anticuerpos de clase IgA.
El saltar significa que se pierde DNA. Se hace un loop y se escinde. Por ejemplo, si este linfocito de
memoria est secretando IgE, cuando yo lo active nuevamente y en el caso de que se requiera cambiar de
clase, va a poder secretar IgA o IgG? NO! No podr, porque el segmento gnico se perdi. En cambio, si
se est secretando IgG, eventualmente, si yo lo vuelvo a activar, podra secretar IgA o IgE? S.

332

Si se fijan, (delta) est muy cercano a , por lo tanto cuando hay activacin primaria, se va a generar
tanto IgM como IgD, pero IgD no tiene una sealizacin que le permita entrar al sistema endosomal y ser
secretado, slo tiene el pptido seal que la lleva a la membrana.
Por qu cambiamos de clase? Qu determina que un anticuerpo sea IgG, IgA o IgE?
IMPORTANTE: Cuando uno activa un linfocito B reconoce antgenos no proteicos, no se generarn 3
cosas: Ni memoria inmunolgica, ni cambio de clase, ni maduracin de afinidad.
Por lo tanto frente a un antgeno exclusivamente no proteico, como un lipopolisacrido (LPS) la respuesta
ser siempre de clase IgM.
En el linfonodo los LT estn separados de los LB. Los LB estn en los folculos linfoides y los LT estn
en las zonas parafoliculares. Un antgeno, que est en la periferia, puede llegar al linfonodo slo a travs
de la linfa, y lo puede hacer de dos formas: Solubles, o transportados en las clulas dendrticas. Si es
transportada en las clulas dendrticas, llega
a las zonas parafoliculares para activar a los
LT. En cambio, si viene soluble, llegar a
las zonas foliculares para activar a los LB.
Entonces, si el antgeno logra activar a los
LT y a los LB, y es un antgeno proteico,
va a pasar lo siguiente: El LT, que est
activado, va a migrar hacia el LB, que
tambin est activado (cuando los
Linfocitos se activan por un antgeno
proteico, pierden su capacidad de quedarse
en el folculo (LB) y en la zona
parafolicular (LT), de manera que los que
estn activados van a migrar; los T hacia las
zonas foliculares y los B hacia las zonas
parafoliculares) Cuando el LT y el LB se
encuentran, va a determinar que el LT le
ayude al LB a cambiar de clase, hacer
maduracin de afinidad y a tener memoria.
Para que un LB secrete otro anticuerpo que no sea IgM, requiere ser activado por una protena, y requiere,
por lo tanto, recibir ayuda del LT helper. El LT helper lo va a ayudar de dos maneras: uniendo su CD40
ligando al CD40 del LB (segunda seal) y le va a entregar citoquinas. Esas dos cosas son las seales que
necesita la maquinaria transcripcional para elegir qu segmento, que no sea (mu), transcribir. La unin
de CD40 ligando y CD40 permite en cierta forma, exponer estos segmentos de DNA, descomprimir la
cromatina en el lugar adecuado para que los segmentos puedan ser transcritos. Las citoquinas van a
definir qu segmento se transcribe. Si por ejemplo, se tiene que ese LT secreta IL-4, el anticuerpo que va

333

a generar ese B va a ser siempre de
clase IgE. En cambio, si uds tienen
IF- como citoquina, el anticuerpo
resultante ser IgG.
Ahora, qu pasa si uno muta CD40
y CD40 ligando, Qu anticuerpo
voy a secretar casi nicamente?
IgM. Eso ocurre, es una
inmunoinsuficiencia llamada
sndrome de hiper IgM. Al mutar
esta clula, el T no le puede
entregar la ayuda al B, no hay
exposicin de los segmentos y no
hay cambio de clase.
Para que el LT secrete citoquinas,
el CD40 ligando debe unirse al
CD40.

CLASES DE IMUOGLOBULIAS

Las Ig se organizan en clases. Una clase o familia esta determinada por la secuencia aminoacdica de
la regin constante. De esta forma se pueden diferenciar las IgG, IgA1, IgM, IgD e IgE.

En cuanto a la regin constante de la cadena liviana hay dos tipos de cadena:
Cadena k
Cadena
Las secuencias aminoacdicas de la regin constante de la
cadena pesada son las que determinan la clase de Ig. Estas
son de 5 tipos:
Cadena
Cadena
Cadena
Cadena
Cadena
La IgM tiene un dominio ms con respecto a la IgA e IgD,
al igual que la IgE.
Dependiendo de la clase ser la funcin que tendr cada
Ac.

334

Estas cadenas no determinan clase ni funcin. El 80% de los ac
son k porque esta es la primera de las cadenas livianas que se
ordena durante la formacin de las inmunoglobulinas. Ser
detallado en la clase de gentica de las Ig. Es as como podemos
tener IgM con cadena k o , sin que esto la diferencie.

IgM: la IgM soluble es una Ig pentamrica. Esta formada
por 5 estructuras bsicas (con forma deY). Tiene 10 sitios de
combinacin a ag posible. Entre las unidades bsicas existen
uniones disulfuro y poseen una cadena anexa, la cadena J, que
estabiliza al complejo. Cuando la IgM se dispone como una
inmunoglobulina de membrana se presenta slo como una
estructura bsica (como en los BCR de clase IgM).
Todos los anticuerpos que forman la IgM soluble son iguales, porque provienen de un mismo LB.
Reconocen a un mismo antgeno.
IgA: es el otro ejemplo de inmunoglobulina que se asocia con otra de su misma clase. En este caso se
forma un dmero, siendo la principal Ig de las secreciones. Estn unidas por dos enlaces disulfuro, una protena de
unin y una protena secretora que la estabiliza y protege de la digestin enzimtica intestinal y salival (no
aparece en el esquema). La funcin de la IgA es fundamentalmente de neutralizacin: se une a una zona del
patgeno e impide su ingreso a la clula.Por esto mismo no importa que la regin Fc est bloqueada.

IgG: se divide en 4 subclases, lo que significa que su cadena se divide en 1, 2, 3, 4. Son las ms
estables, salvo la IgG3 que tiene una regin bisagra muy larga y eso disminuye su vida media. Algunas
activan al complemento (IgG3). Las Ig de esta clase traspasan la placenta y son las que protegen al
beb de infecciones.
En suero la mayor parte de las inmunoglobulinas corresponde a IgG.
IgE: fundamental en reacciones de hipersensibilidad.
IgD: fundamentalmente de membrana, su concentracin en plasma es muy baja.

335

MADURACI DE AFIIDAD

El paratopo (o zona del BCR, TCR e Ig que
contacta con el eptopo) est formado por 3 regiones
variables (CDR1, CDR2 y CDR3) unidas por
regiones andamio. Si uno toma Ig correspondientes
a RI 1, 2 y 3 y se analiza el nmero de
mutaciones que se van acumulando en el paratopo
se observa que en una RI 1 aparecen algunas en
CDR3, en una RI 2 aparecen ms mutaciones y an
ms en una 3. Esto se debe a que cuando el LB
prolifera en el linfonodo tiene una inestabilidad
cromosmica que hace que acumulen mutaciones. De todas
formas estas Ig reconocen al mismo antgeno, lo que hacen
estas mutaciones no es cambiar la especificidad sino mejor la
afinidad. La maduracin de afinidad se da en LB de
memoria, por lo que las Ig sern cada vez ms afines por su
antgeno cada vez que el antgeno genere una RI.
Si activo un LB virgen tendremos expansin clonal, donde un
10% formar clulas de memoria. stas viajan a la
profundidad del folculo (al centro germinal) donde hay una
clula dendrtica folicular (CDF). La CDF no es una APC.
Las CDF tienen receptores para complemento y para Ig, por
lo que sern capaces de unir patgenos opsonizados. Los
patgenos opsonizados viajarn por la linfa hasta un
linfonodo donde se unirn a una CDF. El LB activado que es
una clula de memoria va a ir a encontrarse con una CDF,
donde si reconoce el antgeno que sta tiene pegado va a
recibir una seal para sobrevivir, sino muere.
Si nos contextualizamos en una RI donde se est eliminando
el patgeno la cantidad de patgeno presente que puede viajar por la linfa hasta un linfonodo y unirse a
una CDF ser cada vez menor, por lo que los LB de memoria tendrn que competir para poder unir su
antgeno y recibir la seal de sobrevivencia, donde los ganadores sern los que tengan una mayor afinidad
por el antgeno, otorgada por mutaciones en los CDR. Las mutaciones que hacen que se cambie la
especificidad por el antgeno hacen que ese LB muera.

Para que un LB pueda generar clulas de memoria, cambio de clase y maduracin de
afinidad es necesario que una vez activadas interacten con un LT CD4
+
activo.

336

(Sigo el orden lgico de la clase sobre el temaaun as responde a la pregunta en su totalidad)
DESARROLLO Y MADURACIO DE LIFOCITOS B
A partir de una clula troncal, hematopoytica, en la mdula sea, se genera una lnea linfoide. Aqu, en
el estroma, estn clulas del estroma. Estas son capaces de secretar factores de crecimiento (la mayora
de los cuales no estn caracterizados hasta hoy) que participan en la diferenciacin de la clula troncal, la
que finalmente va a ser una clula B efectora. Esta va a transformarse posteriormente en una clula
plasmtica o en una clula de memoria, que son las que van a interactuar con sustancias exgenas. Hasta
aqu vamos a llegar hoy; es decir, toda la parte independiente de antgenos exgenos.
Seleccin negativa: Los BCR y TCR son expuestos a antgenos propios. Aquellos linfocitos que
reconocen lo propio con demasiada fuerza, son eliminados por apoptosis; eso ocurre con un gran
porcentaje de los linfocitos. Entonces desde la mdula sea viajan a travs de va sangunea hacia los
rganos secundarios slo los que tengan baja afinidad por receptores propios. La mayor parte de las
clulas del repertorio (B y T) nunca llegan a tener contacto con agentes exgenos; entonces mueren y son
reemplazadas por clulas nuevas.
Figura 1: En el estroma de la mdula sea estn los precursores de linfocitos en etapa de diferenciacin
(bolitas amarillas); hacia la derecha estn ms diferenciados. En estrecho contacto con las clulas del
estroma (gris gigante). Los precursores interactan con ciertas molculas, como las molculas de
adhesin (CAMs y VCAMs) que los ligan a las clulas del estroma. La citoquina que est caracterizada
es la IL-7, secretada por la clula del estroma. Participa en la diferenciacin. Es reconocida por la clula
de la lnea linfoide, que tiene tempranamente el receptor para IL-7.

Figura 1
PREGUNTA 5
Inmunogentica. Generacin de la Diversidad. Receptores LT, Receptores LB, anticuerpos.
Clula del estroma

337

ESTADIOS DE DESARROLLO BCR
Clula troncal comprometida etapa temprana de la pro-clula B clula pro-B tarda pre-clula B
linfocito inmaduro, donde tenemos la expresin primeramente del pre-receptor y finalmente del
receptor BCR definitivo.

IgM y en menor proporcin IgD, son las molcula que participan como BCR en la etapa del desarrollo.
En las otras etapas todas las otras Igs pueden ser BCR. Los genes que nos interesan son los que codifican
para la cadena liviana, L, y la pesada, H. Conceptualmente importante es que la Ig se compone de 2
cadenas H idnticas y dos cadenas L idnticas. As se reconocen 4 dominios: C
H
, C
L
, V
H
y V
L
. Dado que
el BCR en este caso es una IgM, veremos que tiene 4 dominios C
H
(1,2,3 y 4); estos dominios constantes
de la IgM se llaman mu () (C
1
, C
2
, C
3 ,
C
4
) por esto esta Ig de llama IgM.
Eventos por cada estadio.
Clula Troncal: El genoma est completo. No hay receptores de superficie. El DNA est intacto.
Clula Pro-B Temprana: condensacin de la cromatina y reordenamiento de los genes DJ. En el
humano, estos Genes VDJ son un conjunto de genes (hay genes V, genes D y genes J) que cuando se
recombinan generan todo el dominio variable de la cadena H. Vamos a expandirlo (figura 2). En este
estadio los genes D y J se recombinan.
Vh se constituye de 110 a. Ahora, en la regin variable se reconoce el antgeno, por lo tanto es
entendible que hayan mayor cantidad de genes que codifiquen para l; as le da la posibilidad de que
existan distintos clones. Entonces uno (slo uno) de los genes V (son 45) codifica los primeros 97-98
aminocidos. Uno de los genes D (hay 23) codifica hasta el a 101-102. El resto es codificado por genes J
(son 6).
Clula
troncal
Clula.
pro-B
temprana
Clula.
pro-B
tarda
Clula.
pre-B
grande
Clula.
pre-B
pequea
Clula B
inmadura
Clula B
madura

338

o V:variable
o D:diversidad
o J: join. Codifica para el resto de la molcula.

Figura 2: segmento cromosmico de los genes en la lnea germinal que codifican a las Igs.

Figura 3: recombinacin DJ
Entonces, en este estadio lo que primero se va a recombinar son los genes D con los J.
Ro abajo estn los genes C (constante) que codifican para la regin constante. Hay 4 dominios para IgM.
Es importante el orden de su disposicin: mu delta - gamma3 - gamma1 pseudogen - alfa 1
pseudogen - alfa2 gamma 2 - gamma 4 - epsilon.
Disposicin cromosmica:
Cadena H : Cx14
Cadena kappa: Cx2. Dependiendo del dominio constante de la cadena liviana, se pueden clasificar
en kappa o en lambda. El 60% de los Acs tienen kappa, y el 40% lambda. En un anticuerpo siempre es o
kappa o lambda, no ambas.
Cadena lambda: Cx22.
Al recombinar D con J, como se ve en la figura 3, se eligen los exones (por ejemplo, D
H2
con J
H3
) y se
juntan. Se escinde el trozo de DNA que contiene los exones que no se van a ocupar. Algo importante es
que cada V
H
se acompaa de una secuencia L (morado en la figura 3), que codifica para el pptido lider
que permite que la cadena mu salga del RE luego de ser sintetizada; luego este pptido es cortado. En la
figura, P es el promotor, y E es un enhancer. El reordenamiento ocurre en 1 cadena (o paterna o
materna). Si falla este reordenamiento, se pasa al otro alelo.

339

Cuando de recombinan, el promotor va estando cada vez ms cerca del enhancer, entonces la probabilidad
de ser transcrito es mayor, ya que la transcripcin del DNA comienza slo cuando un promotor est cerca
del enhancer (no an en esta etapa).
En el reordenamiento (figura 3), luego de que se acercan los exones D y J que van a elegirse para
expresarse, se forma un DNA circular que es eliminado; entonces aqu la clula empieza a ser distinta,
con un material gentico distinto.
Clula pro-B tarda: Empieza el reordenamiento de V con DJ. Transcripcin de la cadena
pesada: de ah hacia abajo. Entonces tenemos lista la cadena variable. En esta etapa se generan los
primeros transcritos ya que el enhancer se acerca lo suficiente al promotor.

Figura 4: reordenamiento V-DJ

Figura 5: RA transcrito primario
Clula pro-B gigante: Luego del reordenamiento VDJ, los exones que quedan ah y que no van a
codificar (V
H1
, J
H4
por ejemplo en la figura 5) son sacados a nivel de mRNA transcrito primario a travs
de splicing. Cuando ocurre la traduccin y la clula pro-B-gigante ha expresado las protenas a nivel de
membrana, la clula empieza inmediatamente a proliferar.

V D J C

Figura 6: cadena mu una vez traducida, arriba. Ampliacin de C, abajo.

340

El gen mu tiene un exn para cada uno de los dominios constantes (1,2,3 y 4, figura 6). Cuando la IgM es
secretada (no es BCR) es ms corta que un BCR y no transcribe los 2 exones TM, que codifica para
segmento transmembrana y CC, que codifica para segmento citoplasmtico; osea la transcripcin llega
a tt0. Esto ocurre slo en presencia de antgenos, en los rganos linfoides secundarios. Cuando la
transcripcin llega a tt1 corresponde a un BCR. Es importante saber que tanto TM como CC se
encuentran en todas las inmunoglobulinas, no solo en mu.
Clula pre-B pequea y clula B inmadura: Una vez que se genera la cadena mu completa (en
la clula pre-B gigante), esta se une a la cadena L sub-rogante o cadena lambda 5, que es la misma en
todos los linfocitos B. As, ambas cadenas forman un pre-receptor que se expresa en la superficie. Este
suceso es una seal para que esta clula empiece proliferar activamente. Por qu ocurre la expresin de
un pre-receptor? Si son 10
12
BCR, debe haber un mecanismo que aumente la diversidad. Hasta el
momento slo se han reordenado los genes de la cadena pesada; cada clula que se genere producto de la
proliferacin va a tener la posibilidad de reordenar su cadena L. Osea, la L subrogante de la posibilidad
de que hayan distintas cadenas L para la misma cadena mu; entonces cada clua hija, que corresponde en
este caso a la clula pre-B pequea, genera su propio L para su mu (ver figura 7). En la clula B pequea
se estar recombinando la cadena L, pero una vez que la cadena L junto con la cadena mu se expresan en
la membrana, pasa a ser una clula B inmadura.

Cadena mu, ya
recombinada
Cadena L
subrogante
Ambas
migran a la
membrana
proliferacin

Cadena L (recombina)
Clula pre-B gigante
Clula B inmadura: Generacin de LB con distintos
BCR, pero la misma cadena mu
Clulas pre-B
pequea
Figura 7

341

Cadena liviana (kappa): 35 genes variables (V) y 5 J. Estos tambin se recombinan al azar. Si falla el
reordenamiento de los kappa, recin empiezan a reordenarse los lambda.
Cadena liviana Lambda: 30 V, pero casa jota est ligado a un C, son pares. En total hay 6 pares J-C.
Cules son las molculas que se expresan en cada estadio? No slo est el BCR. Por ejemplo:
C19: lo tienen todos los LB. Es una fosfatasa.
Otros factores de crecimiento
Receptor de IL-7, vital para entregar la seal de diferenciacin.
Tenemos finalmente un linfocito con una IgM en su superficie. Ahora qu le pasa posteriormente a la
clula? Seleccin negativa. Las que terminan este proceso recin van a migrar hacia los rganos
secundarios.
En un mismo linfocito B inmaduro se pueden presentar BCR tanto de IgM como de IgD Cmo? Adems
de las seales de trmino de la transcripcin tt0 y tt1, est la tt2 (fig. 8). Si la transcripcin en los
linfocitos NAIVE sigue ro abajo hasta tt2, se pueden generar tanto IgM de membrana (mIgM) como IgD
de membrana (mIgD) poorque est la probabilidad de generar splicing alternativo.

Figura 8
Fenmeno de exclusin allica: Es lo que se trat de explicar anteriormente. Consiste en que si el
reordenamiento para formar la cadena pesada funciona bien, se inhibe el reordenamiento para el otro
alelo. Pero si falla el reordenamiento, se pasa inmediatamente al otro alelo y se sintetiza otra cadena mu.
En el caso de la cadena liviana, primero se sintetiza la cadena kappa de un alelo; si falla, se pasa al otro
alelo de la cadena kappa. Si ambos alelos de la cadena kappa fallan, recin se pasa a la cadena lambda.

342

Cmo se juntan V con el J? Porque hay una estructura secundaria del DNA que las gua, las une (no me
interesa que se la aprendan). Lo importante es que estas estructuras que se generan en el DNA son de tipo
secundario, y guan a unos complejos enzimticos que se llaman RAG-1 y RAG-2: genes activadores de
la recombinacin. Son alrededor de 20 protenas, que se unen a estas secuencias secundarias, las cortan,
las ligan y chequean que todo est en orden. Participan tanto en la diferenciacin de los LB como en la
diferenciacin de los LT. Ratas KO para ellos, no tienen ni linfocitos B ni T (no hay generacin ni de
BCR ni de TCR). Estas ratas se utilizan para saber si cierta respuesta se debe a RII o RIA.
OJO: La generacin de diversidad de BCR debe incluir al proceso de cambio de clase o switching que ya fue
explicado anteriormente
DESARROLLO Y MADURACI DE CLULAS T
Sucede lo mismo que para los linfocitos B, pero ocurre en el timo en vez de la mdula sea. En este caso,
el precursor que llega al timo va sangunea viene de la mdula sea; coloniza la corteza del timo. Alta
interaccin con clulas epiteliales. En la mdula hay presencia de clulas epiteliales medulares y clulas
dendrticas que presentan a los precursores el antgeno. Son indiferenciadas y bajan hacia la mdula a
medida que se diferencian. Los factores de crecimiento los proporcionan las clulas epiteliales corticales
como medulares.
Ocurre tanto seleccin negativa como positiva: para ser linfocito T debe presentar TCR. Las molculas de
MHC I y II sintetizadas en el retculo tienen un bolsillo donde entran los pptidos, se pegan, y eso
despus se expresa en la superficie. Como el MHC no es estable sin el pptido, todos los MHC que estn
en la membrana estn cargados con pptidos. La mayora de los pptidos que estn en la membrana son
protenas propias en ausencia de agresor, se estn presentando protenas
propias a los linfocitos T que recin estn ensamblando su receptor. La
seleccin ocurre en fracciones de segundos. Ambas selecciones ocurren
prcticamente al mismo tiempo.
La seleccin positiva lo linfocitos deben demostrar que su TCR recin
generado es capaz de ensamblar el MHC propio, es un requisito. As son
salvados de morir. Los que no hacen eso, son eliminados por apoptosis.
Seleccin negativa adems de ser capaces de unirse al MHC, deben ser
capaz de soltarse de los MHC; no pueden unirse por un tiempo
suficientemente largo, no tan fuerte.
Se mueren tanto los que son flojos como los tercos. Los LT que pasan ambas
selecciones entran a la circulacin.
Requisitos para poder salir a la circulacin: En un comienzo los LT son
negativos para CD3, CD4 y CD8; no se pueden distinguir si son citotxicos,
helper o incluso linfocitos T (porque n o tienen TCR). Luego empiezan a
expresar el receptor CD3, CD4 y CD8 (son positivos para los tres). Adems expresan pT y pT. Luego

343

de la seleccin (un 5% la pasan) los linfocitos o son 8+, o son 4+; no ambas; o citotxicos o helper, con
su TCR que no reconoce lo propio. La posibilidad de que se desencadene el proceso autoinmune siempre
est presente. De ac hay un porcentaje de clulas que salen con una afinidad mediana por complejos
propios. Entonces falta un factor adicional para que se genere una respuesta autoinmune:
- predisposicin gentica.
- factores ambientales (infecciones).
El TCR est compuesto por alfa y beta. Alfa es el homlogo de L y beta es el homlogo de H. NO ES LO
MISMO, es el homlogo, en el sentido de que tienen dominios V, V, C y C. 90% tienen el TCR alfa-
beta, mientras que el 10% tienen el TCR gamma (equivale a alfa)-delta (equivale a beta). La cadena alfa o
gamma tienen menos variabilidad, como la L, porque no tienen exones D, en cambio beta y delta tienen
cadena D, entonces tienen ms variabilidad.
Las clulas son o alfa-beta, o gamma-delta. Ya que el locus delta est dentro de los alfa, entonces cuando
se reordena uno, el otro se inactiva.

Figura 10: linfocito T helper no estimulado.

V V

C C

344

Funciones:
1.Complejo Destructor (Killer Complex o MAC: Membrane Attack Complex): Est formado
por 5 componentes: C5b, C6, C7, C8, C9 (letra b indica que este componente ha sido activado) que
circulan en el plasma en proporciones estequiomtricas muy bien definidas y cuando se activa cercana a
la mb donde fue detectada la seal de peligro, el 5 componente pierde un pequeo fragmento y se
produce un cambio dramtico de este complejo, que circula como complejo hidroflico, se transforma a
un complejo anfifilico y esto le permite insertarse en mb biolgica.
Funcin: Destruye membranas biolgicas extraas.
2. Opsoninas: condimentar a los agentes agresores, durante la activacin se generan estos 2
componentes C3b, C4b que tienen la propiedad de insertarse covalentemente en las mb en las cuales
se detect las seal de peligro, se genera una marca indeleble sobre los agresores, entonces las
molculas que son presentadoras profesionales (Clulas dendrticas, Macrfagos y otras clulas) tienen
inmunorreceptores justamente para estas molculas, detectando estas molculas opsonizantes
derivadas de la activacin del complemento.
Funciones:
- Opsonizar partculas agresoras.
- Solubilizar complejos inmunes: Durante la activacin del sistema se generan millones de molculas
c3b y c4b que tienen un enlace que les permiten reaccionar con grupos hidroxilos y aminos. El
complejo inmune comienza a crecer hasta volverse insoluble generando una malla, en esa malla (de
interacciones entre epitopo y paratopo) se genera las condiciones para que se active el sistema, en la
vecindad se generan C3b y C4b que se van a unir covalentemente a grupo hidroxilo y amino. Paratopo y
epito unidos por interacciones que no son covalentes, son reacciones reversibles, se une el paratopo y
se suelta, se une ac y se suelta (analoga de las dos manos agarradas y se suelta una y la otra pero no
ambas)*, entonces cuando se suelta uno se une un C3b o c4b y ese enlace queda inhabilitado,
solubilizando el complejo.
*El K de la interaccin es mayor que la suma de k1 y K2 (que son iguales), porque la probabilidad de que
se suelten ambos al mismo tiempo es muy baja.
3. Fragmentos de C3b y C4b, unidos covalentemente a antgenos, median segundas seales,
eficientes para activar a los linfocitos B: Linfocitos tienen en su mb un receptor que detectan epitopos
en los antgenos, el linfocito B requiere de segundas seales mediadas por sus receptores CR1 y
PREGUNTA 6
Funcin del sistema del complemento. Va clsica, va alterna y va de las lectinas. Relacin con la Respuesta inmune
innata y Respuesta inmune adaptativa.

345

CR2 que reconocen C3b y C4b. Esta Doble seal es activadora para que se decida exportar la
inmunoglobulina modificada.
4. Anafilotoxinas: Durante la activacin se producen los peptidos C3a, C4a, C5a que tienen afinidad
por receptores de mastocitos, basfilos y neutrfilos.
Funciones:
- Liberacin de mediadores promotores de inflamacin (clulas mastodeas y basfilos).
- Aumentar actividad leucotxica de los neutrfilos.

Entonces en sntesis acta de dos formas:
Directa: A travs de la destruccin de las mb por el complejo destructor.
Indirecta: - Aumentando la fagocitosis, opsonizando.
- Generando Anafilotoxinas, que aumentan la inflamacin, permitiendo que lleguen ms
clulas.
- Coestimulacin de los linfocitos B.
RUTA CLASICA
Entonces el complemento cuando se activa por la ruta clsica se va a unir, al fragmento FC (porcin
constante que permite funciones efectoras, se forma por las 2 cadenas pesadas)
Lo que permite activar esta va, es una protena llamada C1, que es el primer componente del
complemento, esta es una molcula proteica compleja, formada por 3 distintas cadenas C1R, C1S y
C1Q (formando un hexmero con estas cadenas). Entonces C1, formado por 3 tipos de cadenas:
C1R, que se encuentra formando un par (dmero), es decir hay 2C1R
C1S, tambin existe como un par, 2C1S
C1Q, forman 6 cadenas, 6C1Q
Las 6 cadenas de C1Q, se organizan como un ramillete de tulipanes, y en medio de la molcula van
intercaladas C1R y C1S. El segmento de C1, que se une al anticuerpo, son las porciones globulares de
C1Q, que se van a unir al segmento FC del anticuerpo. Pero para que C1 se active (o mejor dicho para
que C1Q se pueda unir eficientemente al fragmento FC del anticuerpo) debe darse como condicin que
al menos, 2 segmentos globulares, de C1Q, se unan al fragmento FC de este anticuerpo, es decir por
lo menos dos de este hexmero de C1Q, deben unirse a dos molculas de anticuerpo. Esto va a asegurar
que el complemento no se active, cuando los anticuerpos estn en fase fluida (plasma).

346

Los anticuerpos (inmunoglobulinas) que
pueden activar al complemento, son
solamente IgG e IgM, las cuales van a
diferir en sus estructura.
IgM, es una molcula cuya estructura es
pentamrica, es decir est formada por 5
molculas de anticuerpos unidas, formando
una especie de araa, cuando esta
molcula, circula en el plasma lo hace de
forma planar, con sus segmentos FC
hacia el interior de la molcula, en tanto
los fragmentos FAB, los cuales reconocen
al antgeno, hacia el exterior.
Cuando la IgM se une al antgeno en la
superficie celular, adopta una
conformacin como corchete, es decir se
eleva, se juntan las patitas que reconocen al antgeno (Fab), quedando expuestas las zonas FC, y si
quedan expuestas a la distancia mnima que permita que dos molculas o ms de C1Q, se unan a estos
fragmentos, solo en estas circunstancias se activa C1, siendo esto una forma lgica de regular la
activacin, porque si esto no fuera as el complemento en el plasma se podra activar, ya que los
anticuerpos se encuentran en el pasma, y en estas circunstancias tendramos inflamacin y muerte del
tejido, posteriormente del sujeto.
La IgG, circula en el plasma, en forma monomrica, es decir las puras molculas separadas, y es
requisito entonces que, la IgG se una a los antgenos de la superficie celular, para que exista una
distancia mnima, entre dos fragmentos de FC, de manera que se cumpla el requisito de que 2
molculas de IgG, se unan a estos fragmentos.
Si por ejemplo se tiene una superficie celular de un microbio o propia, la cual posee pocos
antgenos, y los anticuerpos se encuentran muy alejados entre s, se lograr unir C1Q?, la
respuesta es o.
Al momento de interactuar el segmento FC con C1Q, se activar el dmero C1R, cuando esta se
activa se forma una serina proteasa, la cual va a cortar a C1S, y cuando esta protena se corta se
produce un cambio conformacional, en la molcula, que permite la unin, del cuarto componente del
complemento o C4, est protena es cortada en dos fragmentos C4a y C4b, y estos sern los primeros
productos, de la activacin del complemento por la va clsica. C4b tiene un enlace especial en su
molcula, que cuando est en un estado no cortado, se esconde dentro de la molcula, y cuando se corta
se expone, y esto le permitir establecer uniones con la superficie celular (muy cercano al lugar en
donde el anticuerpo reconoci al antgeno), y una vez unido a esta, C4b, va a unir a otro componente

347

del complemento, denominado C2, el cual se partir en dos componentes ms C2a (no tiene funcin
conocida) y C2b, aqu se formar la primera C3 convertasa, de la va clsica, est constituida por la
unin de C4b y C2b. Una vez formada la C3 convertasa de la ruta clsica, la protena C3, se va a clivar
en 2 fragmentos, C3a y C3b. C3b se va a insertar como opsonina en muchos lugares de la mb, pero
las molculas que interacten con la C5 convertasa van a cambiar su especificidad actuando sobre
el 5 componente de la fase terminal lo digiere a C5b y este complejo hidroflico se transforma en
anfiflico se inserta en la mb, formando poro para la destruccin.
Importante:
La activacin de C1 requiere la unin a un antgeno o superficie antignica de por lo menos un
par de IgG a una distancia crtica o de una sola molcula de IgM en forma de corchete (con el cambio
conformacional que asegura que ya se uni el antgeno)
Solo C2b modulado por C4b es capaz de unirse a la superficie antignica y formar la C3
convertasa. (la enzima es C2b se sienta sobre C4b, no se une directamente a la mb)
La corta vida de los sitios de unin de C3b y C4b restringe sus uniones covalentes en un radio
pequeo, lo que asegura que el complemento no sea activado en forma errnea.

Capacidades de las Ig para activar el sistema de Complemento: IgE, IgG4 e IgD no activan el
complemento, IgM e IgG3 activan eficientemente.
Se requieren 3.000 molculas de IgG3 y una sola molcula IgM para generar seal de peligro.

RUTA DE LAS LECTIAS
Seal de peligro va a ser una azcar tipo manosa, c. lipoteicoico y variedad de molculas
relacionaciodas. El reconocimiento es por MBL (Lectina unida a manosa) o Ficolina que tienen la
misma conformacin de C1Q, con la misma forma de unin en hexmero y con el extremo globular.
A esta protena MBL se le unen protenas, todas globulares, similares a C1R
y C1S, llamadas MASP 1 y 2 (serinoproteasas).
Primero se corta C4, C4b se une a la membrana, corta a C2 y C2b se une a
C4b y se forma la C3 convertasa de la ruta de las lectinas, idntica a la de la
ruta clsica, la nica diferencia es la ruta de activacin.
Este mecanismo corresponde a un mecanismo efector de la inmunidad
innata, ya que se reconoce directamente la manosa de la superficie del
microbio, no es mediada por anticuerpos.

348

* Ficolina en el suero tiene una actividad lectina hacia N-acetilglucosamina por la porcin fibrilar y la
porcin globular detecta c. Lipoteicoico.
RUTA ALTERA
La va alterna comienza en C3, debido a que en el fondo esta es una molcula inestable y se parte
constantemente en el plasma, pero este corte no tiene importancia relativa. Siempre hay una pequea
cantidad de C3 activada. La ruta se activa por falta de cido cilico.
En C3 se activa su cadena alfa sin prdida del enlace del C3a y se genera un C3H
2
O (cadena alfa esta
hidrolizada en un enlace tiol-ester), en estas condiciones este C3 puede reconocer al factor B que
circula y se le une generando complejo C3B , el factor B es activado por la serinoproteasa y se
produce la activacin del factor B a Bb con liberacin de un fragmento Ba, se genera un producto
C3b, Bb que es la C3 convertasa de la va alterna (todo esto en fase fluda, no solo en mb
biolgicas) que puede activar a C3 que circula y generar C3b que se une covalentemente a la mb del
patgeno o a las mb propias.
*Hay una protena reguladora, la properdina que se puede unir al complejo (a la convertasa+C3b) y
estabilizarlo, aumentando su vida media. No es requerimiento para la funcin de la convertasa.
Protenas reguladoras se unen y destruyen C3b que estn unidas a mb propias del organismo,
pero no a las molculas de C3b unidas a patgenos. La diferenciacin se hace por la presencia de
ac. Cilico.
Entonces tenemos superficies activadoras y superficies no activadoras, ocurre que en las clulas
hospederas, protenas reguladoras como CR1, H, MCP, C4BP se unen a este complejo C3b y
desplazan al Factor B (este pasa a la fase fluida, sale de la mb), esto ocurre slo en las clulas propias.
En las clulas agresoras faltan estas protenas reguladoras, permitiendo el ensamblaje de la
convertasa C3 o C5 que las va a destruir, esto favorecido por ausencia de ac. Cilico.
Hay una serie de mecanismos que regulan la actividad excesiva, que puede conducir a dao tisular.
FORMACI DEL COMPLEJO DE ATAQUE A MEMBRAA:
- La C3 convertasa se forma para cortar a C3 en C3a y C3b (notar que la C3 convertasa est formada por
C3b).
- C3b va a unirse a su propia C3 convertasa (C4b y C2b en la va clsica y de las lectinas o C3b y Bb en
la alterna) formando la C5 convertasa.
- C5 convertasa cliva a C5 y forma C5b. Este forma un complejo C5b, C6, C7 y C8 que se ancla en la
membrana y permite la formacin de un poro a su alrededor de 9 unidades de C9 (poli C9).
- Complejo de ataque de membrana: C5b, C6, C7, C8 y poli C9.

349

- Entonces C9 est tutelado por C5,C6, C7 y C8 que se estructuran colgando de la convertasa y
alrededor de ellos se estructura C9 (formando poli C9), no permitiendo la autodestruccin. (C9 slo
destruye glbulos rojos propios)
El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral
y de la inmunidad innata.
1. Opsonizacin
Ej.: C3b y C4b presentan afinidad por macrfagos y otros fagotitos, unindose covalentemente a ellos,
produciendo una seal de peligro que atrae a fagocitos para que el agresor sea endocitado. Adems
estimula la llegada de linfocitos T por la liberacin de pptidos del patgeno. Asimismo, estimula a los
linfocitos B, simplemente por la presencia del eptopo + C3b-C4b.
Es decir, la opsonizacin potencia y adereza a los patgenos para que sean ms irresistibles por el
sistema inmune del husped.
2. Activacin de clulas inflamatorias mediante fragmentos proteolticos de las anafilotoxinas.
Ej.: C3a, C4a y C5a, tiene afinida por por receptores de mastocitos, basfilos y neutrfilos, de manera
que al ocurrir la unin, se liberan factores promotores de la inflamacin, as como aumentar la actividad
leucotxica de neutrfilos.
3. Citlisis medida por la formacin del MAC en las superficies celulares.
Ej.: Cada una de las 3 vas del complemento, terminan por activar al Complejo de Ataque a Membrana
(explicado anteriormente), que lisa al agente patgeno.

a) Respuesta inmune humoral.
La RIA se puede dividir en RIC y RIH. La especificidad de la RIH se basa en el receptor del LB (BCR).
El BCR reconoce un eptopo de un antgeno. Cuando se genera este reconocimiento siempre habr una
respuesta estereotipada, es decir, expansin clonal (donde un 10% de las clulas irn a formar memoria
inmunolgica), luego diferenciacin a clulas efectoras, cumplimiento de su funcin y muerte celular.

PREGUNTA 7
Respuesta inmune humoral. Activacin. Antgenos Timo dependientes. Antgenos Timo independientes.
Maduracin de Afinidad.
Importante: En la medida en que nosotros vamos acumulando experiencia de encuentros
con patgenos nuestro repertorio inmunolgico ir expandindose.

350

Los LB a travs de sus BCR pueden reconocer molculas de diversa ndole: protenas, lpidos y
carbohidratos sin que stos sean presentados en el contexto de una molcula propia (OJO: NUNCA un
complejo MHC-pptido activar un LB fisiolgicamente).
Si nunca se ha generado una exposicin a un
antgeno determinado la cantidad de anticuerpos
(Ig) circulantes contra ese antgeno ser 0. Si se
genera una primera infeccin con ese antgeno se
activarn los LB vrgenes cuyo BCR reconozca
eptopos en ese antgeno. Una vez producido el
contacto BCR-antgeno se producir la respuesta
estereotipada que conlleva su propia regulacin (el
destino de todo LB o LT activo es morir), de esta
forma la RI se mantiene activa slo ante la
presencia del patgeno. El peak en la
concentracin de Ig en una respuesta inmune
primaria est entre los 7 a 10 das. Posteriormente cuando ya se elimin el patgeno la concentracin de
Ig circulantes disminuye, pero no cae a 0, sino que mantiene un nivel determinado. Ante una segunda
exposicin se observa la presencia de memoria inmunolgica (caracterstica de la RIA) donde se tendr
una RI ms rpida, de mayor intensidad (con un peak en la concentracin de Ig al da 3) y de mejor
calidad debido a la maduracin de afinidad y el cambio de clase. Las clulas de memoria siguen la misma
respuesta estereotipada generando a su vez ms clulas de memoria en la expansin clonal. Luego de esta
RI secundaria el nivel de Ig circulantes tambin cae, pero queda un nivel mayor que el nivel basal
alcanzado tras una RI primaria. En una RI 3, 4, 5 ante el mismo microorganismo las respuestas
siempre sern mayores y mejores.

Antes de seguir: recordar que hay 5 clases de Ig (G, A, M, E, D), pero slo G, A, M, E se secretan.
La RI 1 y 2 son distintas. La 1 siempre est marcada por la gran predominancia de IgM, mientras que
las RI 2, 3 estn marcadas por una gran disminucin de IgM y la presencia de cualquiera de las otras
clases.
b) Activacin.
Necesita de la 1 seal: reconocimiento del antgeno por el BCR. El BCR est
formado por 4 cadenas polipeptdicas: 2 pesadas y 2 livianas, unidas no
covalentemente. La zona externa es la zona amino-terminal (en los 2 tipos de
cadenas) la cual determina el reconocimiento del antgeno. La porcin
citoplasmtica del BCR no es suficiente para transducir seales, as que se
necesitan correceptores que apoyan al BCR al transducir la seal al medio
intracelular. Los correceptores estn formados por 2 cadenas proteicas (Ig e
Detalle: El tiempo de memoria es finito y depende del patgeno.

351

Ig) que en su dominio intracelular tienen tirosinas
fosforilables que pueden ser ITAM (activan la RI) o ITIM
(inhiben la RI). Tras la unin antgeno-BCR se generarn
muchos cambios intracelulares que llevarn a la activacin
de factores de transcripcin: NFAT, NF-B y AP-1.
Si bien el BCR se activa con antgenos de distinta naturaleza
no lo hace de igual forma con todos. Se activa mejor con
antgenos proteicos porque por lo general las protenas de
patgenos vendrn opsonizadas (por el complemento o Ig).
En la membrana del LB se encuentra un tercer correceptor
llamado CR2, que reconoce uno de los componentes del
complemento: C3d, el cual viene unido al antgeno proteico.
Entonces viene el antgeno proteico opsonizado con C3d y es reconocido entonces por el BCR y tambin
por CR2, ambos receptores transducen la seal y por ende la fuerza para la activacin del LB ser mayor,
por lo que ser ms fcil activarlo.

Los LB tambin requieren de una 2 seal que asegure que ese antgeno que reconocieron sea un
patgeno. La 2 seal est dada por la RII a travs de citoquinas y el sistema del complemento. Si estos
elementos no estn presentes se genera anergia.
c) Antgenos Timo independientes.
Son aquellos antgenos que pueden estimular directamente a los linfocitos B para producir anticuerpos sin
requerir de la presencia de los linfocitos T cooperadores. En general los lipopolisacridos son antgenos
T-independientes. La respuesta a estos antgenos difiere de la respuesta inducida por otros antgenos.
Propiedades de los antgenos T-independientes
1. Estructura polimrica
Estos antgenos se caracterizan por presentar el mismo determinante antignico repetido varias veces.
2. Activacin policlonal de las clulas B
Varios de estos antgenos pueden activar clonas especficas de clulas B para otros antgenos (activacin
policlonal). Los antgenos T-independientes pueden ser subdivididos en Tipo 1 y Tipo 2, basados en su
habilidad para llevar acabo la activacin policlonal. El Tipo 1 es un activador policlonal mientras que el
tipo 2 no.
Un L virgen es muy difcil de activar en comparacin con un L de memoria,
debido a que tienen que generar una gran cantidad de maquinaria celular
que es necesaria para proliferar y diferenciarse

352

3. Resistencia a la degradacin
Los antgenos timo-independientes son por lo general ms resistentes a la degradacin de tal forma que
persisten por periodos largos de tiempo estimulando contnuamente al sistema inmune.
d) Antgenos Timo dependientes.
Los antgenos timo-dependientes son aquellos que no pueden estimular directamente la produccin de
anticuerpos sin la ayuda de las clulas T. Las protenas son antgenos T-dependientes. Estructuralmente
estos antgenos son caracterizados por la presentar pocas copias de muchos diferentes determinantes
antignicos .

e) Maduracin de afinidad.
Se analiz en la pregunta 4.

La respuesta inmune consta de dos ramas, la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa.
Esta ltima es la incluye a la que nos convoca, la respuesta inmune celular (aunque tambin est la
humoral) que consta de la participacin de los linfocitos T. Sin embargo, para entrar en juego necesita de
la participacin de las APC para direccionar el tipo de respuesta que se generar.
Las APC son un grupo de clulas (DC, LB, macrfagos) que se encargan de captar, procesar y presentar
compuestos antignicos en el contexto de molculas propias conocidas como Complejos de
Histocompatibilidad Mayor o MHC a linfocitos T. Dentro de sus funciones esta:
Activar a LT vrgenes (funcin principal de las DC)
permitiendo su expansin clonal y diferenciacin.
Activacin de la inmunidad celular en los tejidos.
Las DC son las APC profesionales, se encuentran en baja
cantidad en los tejidos, donde llegan por receptores de
quimioquinas. Sin presencia de antgenos poseen un estado
inmaduro con alta capacidad fagoctica, baja cantidad de MHCs,
gran cantidad de PRR y baja cantidad de molculas
coestimuladoras (B7.1/B7.2). Pero cuando fagocitan al agente
agresor y/o se infectan con l, madurando lo que produce una
disminucin de su actividad fagoctica, aumento de la expresin de MHC (tanto clase I y/o clase II,
dependiendo del origen del agente agresor), disminucin de la cantidad de PRR, aumento de las
molculas coestimuladoras (evento tambin favorecido por las citoquinas proinflamatorias) y comienza a
expresar receptores de quimioquinas que le permitirn migrar al linfonodo centinela de la regin para
interactuar con el LT.
PREGUNTA 8
Respuesta inmune celular. Activacin. Clulas presentadoras de antgeno. Importancia de la primera y segunda seal.
Seales coestimulatorias.

353

ACTIVACI DE LT
En la paracorteza encontraremos a los LT naive o vrgenes (aquellos que an no reconocen a su antgeno),
que presentan ciertas molculas en su membrana que sern vitales para su identificacin y para las
funciones que se llevaran a cabo, y son las siguientes:
Molculas para el reconocimiento del antgeno:
o TCR: Receptor de las Clulas T encargado de interactuar con el MHC presentado por la APC. Es una
molcula dimrica que en el 95% de los casos est compuesto por cadenas y , y en el restante 5% por
cadenas y . Cada cadena posee un sector constante y otro variable, en este ltimo posee la regiones
determinantes de complementariedad (CDR) que son las encargadas de dar la especificidad al
reconocimiento de pptidos antignicos presentados por el MHC. Sin embargo, carece de porcin
citoplasmtica que le permita transducir la seal, por lo que necesita de:

Molculas encargadas de transducir la seal al interior de la clula:
o CD3: Marcador que permite identificar a una poblacin de linfocitos T. Posee dominios ITAM
3
y su
unin al TCR NO es covalente.
4

o Cadena (zeta): permite la transduccin de la seal al interior del LT, posee dominios ITAM y
tambin se encuentra unido al TCR de forma no covalente.

Ambas molculas son fundamentales para el actuar del TCR.

o CD4/CD8: dependiendo del tipo de linfocito T que sea presentar alguna de estas molculas, si es un
LT Helper tendr el CD4, en cambio s es un LT Citotxico presentar el CD8. Esta molcula permite
restringir el reconocimiento del MHC, ya que si el LT es CD4+ reconocer a los MHC clase II, y si es
CD8+ reconocer a los MHC clase I.
o CD28: receptor de las molculas coestimuladoras que se encuentran en las APC (B7.1/B7.2). Su
sector intracelular presenta dominios ITAM.
Molculas de adhesin como las integrinas.
Cuando el LT reconoce por medio del TCR al MHC:Pptido se necesita de una fuerza importante para
que se produzca esta unin llamada sinapsis inmunolgica en la que convergen tres tipos de molculas:
Primera seal: reconocimiento del MHC:Pptido por parte del TCR hacia al centro.
Segunda seal: reconocimiento del B7.1/B7.2 por parte del CD28 que se encuentra en los LT.
Hacia los extremos las molculas de adhesin, que estabilizan a la sinapsis inmunolgica.

De todas estas, son MUY IMPORTANTE la presencia de la primera y segunda seal debido a que
permite que el LT slo se active en casos adecuados. Sin segunda seal (ej. Casos sin inflamacin) el LT
no se activa y entra en anerga.

3
ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif), permite generar una cascada de fosforilaciones asociadas a tirosin quinasas que activa a
distintos genes.
4
Aunque en la clase de Respuesta inmune celular sale que la unin es covalente, en la literatura (Abbas, pgina 142) dice que NO.

354

Estas molculas adems permiten que los LT secreten de forma autocrina IL-2 que ser fundamental para
su expansin clonal. Sin embargo, existen otras molculas de importancia como lo son:
CTLA-4 que aparece el LT activados, y posee dominios
intracelulares ITIM. Su ligando son las molculas coestimuladoras
presentes en las DC (B7.1/B7.2) a las que se une con mayor afinidad en
comparacin con el CD28 (tambin presente en LT). Su activacin
produce el silenciamiento de la respuesta inmune.
CD40L que se encuentra en los LT activados y es el ligando del
CD40 ubicado en las APC. Cuando esta interaccin se da, permite que
la APC comience a secretar citoquinas que sern importantes en la
actividad del LT. Como en el caso del LT Helper que producto de las
citoquinas que se producen tras activacin del CD40, puede
diferenciarse a algn tipo de subpoblaciones.
5

Entonces la activacin de los LT lleva a la proliferacin, diferenciacin,
memoria (10%) y muerte. Y sus mecanismos efectores sern el atacar al virus directamente (no como los
LB) activando ellas a otras clulas

Los segmentos genticos del MHC han sido descrito en todas las especies y juegan un rol central en el
direccionamiento de la respuesta inmune. Es un complejo gentico que no ocupa ms de 1/3000 del
genoma en especies como el H. Sapien Sapien y se conocen alrededor de 40 genes cuyos productos estn
definidos en trminos funcionales.
La inmunidad adaptativa mediada por clulas siempre pasa
por una etapa previa que consiste en la internalizacin
(fagocitosis) del agresor, lo que estimula a dos tipos de Linf.:
Microbios fagocitados por macrfagos, activarn a las
T helper (CD4+) que reconocern pptidos presentados en el
contexto de molculas propias (MHC II). De manera que el
TCR no va a reconocer al pptido, no va a reconocer al MHC,
si no que a una nueva estructura formada por una nube
electrnica combinada por la interaccin del pptido como el
MHC. Permitiendo que la clula T produzca citoquinas que
van a activar al macrfago para que destruya
intracelularmente los microbios que han sido fagocitados.

5
Con IL-12 pasa a Th1, sin IL-12 y con IL-4 pasa a TH2.
PREGUNTA 9
Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Herencia. Estructura de las molculas de histocompatibilidad. Vas de
presentacin de antgenos.

355

Microbios intracelulares que no estn dentro de vesculas, como los virus que se replican dentro
de clulas infectadas y sern T citotxicos (CD8+) los que reconocern pptidos presentados en el
contexto de molculas de histocompatibilidad clase I como veremos ms adelante. Y el TCR reconocer,
no al pptido, no al MHC, sino que a una nueva nube electrnica formada por el pptido y el MHC. Lo
que resulta finalmente en la muerte de la clula propia infectada, porque el CD8+ la destruye, siendo una
especie de autoinmunidad fisiolgica.
Los linfocitos T son como los ingleses: o aceptan conocer a alguien, a menos que se los presente
alguien que ellos conocen (Jan Klein)
Esto a diferencia de los B que son ms promiscuos, pues reconocen al antgeno de cualquier manera

Los MHC juegan un papel fundamental en la respuesta inmune celular y humoral: Proporcionan el
contexto correcto para el reconocimiento de entidades moleculares no propias, idealmente
presentes en organismos agresores.

El MHC tiene bien definida su localizacin cromosmica en
humanos y en la especie murina, ahora por razones
mltiples interesa conocer los MHC de otras especies. Y la
sorpresa es que la estructura gentica de los complejos, y la
estructura de los genes codificados aqu y la funcin de
estos, es virtualmente idntica en todas las especies
estudiadas. Este complejo es tan importante, que las
variaciones interespecies, a travs de miles de millones de
aos, son MNIMAS. Y as se ha descrito en humanos,
llamndolo HLA y con ubicacin en el brazo corto del
cromosoma 6. En la espacie murina se conoce como H2, y
fueron descubiertas primero en el ratn y luego en el ser humano. Lo que fue muy importante, ya que
aqu se encuentra una de las bases de la respuesta inmune.
Ahora si miramos la estructura de estos complejos, en las dos especies paradigmticas (humano y
murina). En la que podemos reconocer que los genes son prcticamente iguales, y se clasifican en genes:
Clase I
Humanos: genes en sentido telomrico, conocidos como locus A, B, C. Habran pseudogenes con
funciones importantes pero no bien delineadas.
Ratn: posee dos locus (D y L) en sentido telomrico, sin embargo tambin presenta uno (K) con
localizacin centromrica producto una duplicacin y traslocacin. Siendo sta la nica diferencia entre
un hombre y un ratn.
Codifican molculas de histocompatibilidad que presentan pptidos a los linfocitos T CD8+.

356

Clase II
Humanos: en sentido centromrico, conocidos como DP, DQ y DR.
Ratn: tambin se encuentran centromricos a los genes de clase III.
Codifican molculas de histocompatibilidad que presentan pptidos a los linfocitos T CD4+.

Clase III
Humano: se encuentra entre los genes de clase II y I
Ratn: estn en el centro entre la Clase II y la I.
Codifica para genes del complemento, que son molculas muy importantes en la inmunidad innata.
Tambin se encuentran genes para las citoquinas.

La capacidad de recombinacin de este gen es ENORME, por lo que uno puede asegurar que nunca hubo,
nunca habr dos individuos exactamente iguales. Cada individuo es una edicin nica, incluso los
gemelos que desde el momento en que queda cada ncleo separado, se ven expuestos a mutaciones
azarosas, que no son iguales, por lo que sus genomas son distintos. Adems sus repertorios
inmunolgicos, tambin es producido al AZAR.
El MHC I, tiene algunas caractersticas: no toda la molcula es
codificada en el complejo de histocompatibilidad, solo una de sus dos
cadenas es codificada aqu y es la cadena D, que tiene un dominio
Alfa-1, Alfa-2, Alfa-3, un transmembrana y uno citoplasmtico. La
otra molcula vital, es la cadena Beta-2 microglobulina que es
codificado en otra parte del genoma y variable en las especies. Se
conforma as una molcula funcional que puede presentar pptidos,
que se encontraban dentro de la clula, a los TCR quienes reconocen
la nueva nube electrnica producto de la interaccin del pptido con el MHC o sea lo ajeno en el contexto
de lo propio. En esta imagen se ven los dominios, las cadenas, puentes disulfuros que le dan estabilidad al
sistema.
El MHC II est formado por dos cadenas polipeptdicas, siendo
diferente con la MHC I, en que ambas cadenas son codificadas por el
complejo de histocompatibilidad por genes de clase II. Sus cadenas
son Alfa y Beta, y el bolsillo (a diferencia del de MHC I que se
forma por una homodimerizacin dentro de la misma cadena) es por
la interaccin de dos cadenas distintas comprometiendo sus
dominios Alfa-1 y Beta-1. El procesamiento del pptido intracelular

357

es preciso, y se pone en el bolsillo del MHC II para ser presentado a los CD4+, que reconocer lo ajeno en
el contexto de lo propio.

Cunto MHC se tiene en el organismo?
Tenemos 2 clases de MHC (I y II). MHC I tiene una cadena polimrfica (alfa). El Clase II est formado
por 2 cadenas polimrficas (alfa y beta). En humanos se llama HLA. Cuntos tipo de HLA conocen para
clase I? A, B y C, esto quiere decir que se tendrn 3 cadenas
A
,
B
y
C
. Y para clase II? DP, DQ y DR,
ahora es ms complicado porque se tendr
DP
,
DP,

DQ,
etc. Eso es lo que ustedes ven a nivel proteicos.
A nivel gentico, vamos a explicarlo con clase I que es ms fcil. Cuando ustedes tienen la clula de la
mam y la clula del pap, se juntan en una explosin de amor y generaron al cigoto que tendr, por
ejemplo (para clase I), por ser haploide la clula de la mam, receptores HLA A1, B15 y C0; y el padre
que ser completamente heterocigoto va a tener A3, B3 y C8. El beb cuando nace y se le toma una clula
cualquiera, esa clula expresar para sus HLA: A1, A3, B3, B15, C0 y C8. Clase I es fcil porque es slo
1 cadena polimrfica. El total de heterocigosidad es entonces 6 molculas distintas para MHC. El
conjunto de los distintos HLA que tenemos es el haplotipo. Entonces si desde el punto de vista de sus
HLAs queremos definir a un individuo tenemos que decir que este es HLA A1, HLA A3, etc. Para clase
II es distinto porque ambas cadenas son polimrficas, pero no es igual el traspaso de los HLA porque
tienen un fenmeno que es el desequilibrio de unin (es ms frecuente que ciertas combinaciones se
transfieran). El mximo de heterocigosidad de molculas HLA de clase II que puede tener una clula es
alrededor de 20. En total si fueran heterocigotos para todos, un individuo en cada clula puede expresar
cerca de 30 HLA distintos. Sin embargo, esa alta diversidad, no se asemeja a la diversidad del receptor T,
eso hace entonces que las molculas de MHC a pesar de ser diversas, son promiscuas, es decir, que un
mismo HLA puede tener distintos pptidos en su bolsillo.

Caractersticas MHC I MHC II
Cadenas polipeptdicas Alfa y Beta 2 microglobulina Alfa y Beta
Localizacin de aminocidos polimrficos
Dominios Alfa-1 y Alfa-2 Dominios Beta-1 y Alfa-1
Punto de unin para el correceptor de l
L.T. Regin Alfa-3 se une al CD8 Regin Beta-2 se une a CD4
Tamao de la hendidura que se une a los
pptidos Se acomoda a pptidos de 8-11 aminocidos.
Se acomoda a pptidos de 10-30 aminocidos o
ms.
omenclatura
(Humano) HLA-A, HLA-B, HLA-C
(Ratn) H-2K, H-2D, H-2L
(Humano) HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
(Ratn) I-A, I-E

358

PRESETACI ATIGICA
Existen vas distintas para la presentacin antignica, ya sea clase 1 o clase 2 o presentacin cruzada.
(les recomiendo que lo vean con el powerpoint para que les quede mas claro)

Presentacin antignica clase I
Existen protenas endgenas que pueden ser la mayora de las veces propias pero que llega un momento
en que ya se usan y se tienen que degradar. Lo primero que sucede
para que entre a este proceso de degradacin es que se ubiquitine,
cuando es ubiquitinizada, es capaz de ser reconocida por un
organelo que se llama proteosoma. Los proteosomas son protenas
capaces de cortar pptidos, las digieren de forma tal que son
capaces de generar un pool de pptidos de distintos largos, es
como una tijera que corta. Estos pptidos primero se acumulan en
el citoplasma y luego son transportados activamente al retculo por
unas molculas que se llaman TAP 1 y TAP2 que son
transportadores dependientes de ATP. Los TAP toman los pptidos y los bombean al interior del retculo.
AL mismo tiempo que est sucediendo esto, dentro del retculo se estn sintetizando ambas cadenas del
complejo (tanot la como la 2 microglobulina). El problema
est en que tanto el MHC clase I y II para ser estable y no
degradarse tiene que tener todos sus componentes, estos son:
pptido, cadena y cadena . Si no estn presentes esos 3
componentes las cadenas se degradan rpidamente. Para que no
se degrade esta cadena que se est formando, existen
protenas chaperonas que se asocian para darles estabilidad
mientras se produce el ensamblamiento de todas las partes. La
chaperona que estabiliza a la cadena alfa es la Calnexina. Una vez que est con la calnexina, la cadena 2
microblobulina es capaz de asociarse a la cadena alfa y genera una molcula que tiene dos de los tres
componentes, por lo tanto todava es inestable, por eso es que existe otra chaperona que se llama
Calreticulina que es capaz de asociarse a una cadena que ya esta unid a 2 microglobulina, para darle
estabilidad para permitir que los pptidos se asocien al bolsillo. Esto tb permite una movilizacin de las
cadenas hacia donde est la mayor concentracin peptdica. Para poder asegurarse que esta molec este lo
suficientemente cerca del sitio de mayor concentracin de pptidos, existe otra chaperona que una al TAP
con los complejos MHC inmaduros y se llama Tapasina. Esta cercana permite que el pptido se asocie al
bolsillo. Una vez que se asocia, se sueltan las chaperonas y esta molec comienza a migrar via Golgi hacia
la mb plasmtica. Cuando un MHC est completo, tiene alta estabilidad, soporta t altas, ph ms bajos.
Distintos haplotipos de los MHC tiene en su bolsillo distintos requisitos para la unin de pptidos, por lo
tanto un MHC de tipo HLA 2 va a elegir pptidos con ciertas caractersticas y un HLA 3 va a elegir otros
pptidos con otras caractersticas. Estas caractersticas necesarias son mnimas, corresponden a los
motivos de anclaje y son uno o dos aa que tienen que estar, los dems aa pueden ser cualquiera, por lo

359

tanto estos complejos no seleccionan antgenos, sino que seleccionan pptidos. El que selecciona antgeno
o el que tiene la capacidad de distinguir entre lo propio y lo no propio es el receptor T, no el MHC.

Presentacion antignica clase II
Ocurre en el mismo lugar al mismo tiempo. Lo primero que
hay que entender es que los antgenos aquie vienen de
afuera, son exgenos, por lo tanto tienen que ser
endocitados o fagocitados para que ingresen a su sistema de
procesamiento y presentacin clase II. Generalmente la
realizan solo las clulas presentadoras de antgenos
profesionales. Cuando se produce la endocitosis, el medio
que queda dentro de la vacuola es el mismo de afuera y eso
significa exgeno. Estas vacuolas se asocian a los
lisosomas, y estos lisosomas tienen una cantidad de
enzimas y caractersticas ambientales como bajo ph que son
capaces de degradar las protenas de los patgenos que han sido endocitados, de esta manera se producen
pptidos, pero que quedan atrapados dentro de esta vacuola. Mientras sucede eso se estn generando las
cadenas y del MHC II. Para estabilizarse, se les une una chaperona que se llama cadena invariante. La
cadena invariante tiene dos funciones, por un lado estabiliza a la molcula y por otro lado tiene una
estructura que se mete en el bolsillo del MHC que se denomina segmento CLIP, se mete en el bolsillo
para impedir que pptidos endgenos se asocien al MHC II. Hay 3 MHC clase 2 que se asocian a tres
dominios de la cadena invariante, cada una con su segmente CLIP entonces son complejos que son
protegidos por la cadena invariante y adems para que los pptidos endgenos no se asocien.
La estructura real de la cadena invariante es que generalmente forma trmeros, por
lo tanto tres complejos MHC II se unen a una protena de cadena invariante que
tiene tres segmentos CLIP, uno para cada MHC
Una vez que se producido todo lo anterior, empieza el transporte de estos
complejos a la mb, estos complejos van acompaados de otras molculas como
HLA DM y muchas otras mas que no las vamos a mencionar. Estos endosomas
con los MHC recin formados tiene que unirse en algn momento con los pptidos
con los cuales se van a asociar, eso se produce a travs de una fusin de la vacuola
que tiene los pptidos con la que tiene a los MHC. En esta nueva vescula, se forma un microambiente
que va a destruir a la cadena invariante, excepto el segmento CLIP, eso permite que otra molcula, la
HLA DM, que vena presente desde el retculo junto con los MHC, se les una. Esat unin permite que se
abra el bolsillo y salga el segmento clip y ah queda expuesto al los pptidos exgenos producindose una
molcula completamente estable. Los bolsillos de estos MHC tb tiene requisitos para los pptidos que se
le van a unir, tb necesita de ciertos aa presentes en el pptido para que se ensamblen bien.
La HLA DM es realmente un homologo de los MHC II pero que no presenta pptidos, sino que tiene una
estructura fija que no tiene bolsillo de presentacin peptdica, sino que cumple el papel que mencionamos
antes.

360

Presentacin Antignica Cruzada (solo DC)
Se empez a describir hace como 5 aos. Antes era difcil explicar cmo se produca una respuesta contra
un virus o contra un tumor, o sea respuestas mediadas por linfocitos T CD8 (por lo tanto MHC I). A que
me refiero? Me refiero a que si por ejemplo tengo un hepatocito infectado por un virus y las clulas
dendrticas no so infectadas, por lo tanto lo que van a ser es que se van a comer a las clulas infectadas o
partculas del virus, cuando se lo coman lo van a ingresar a travs del proceso de MHC clase II, van a ir al
linfonodo y van a activar los CD4 que van a ser direccionados para ir al hgado, pero los hepatocitos no
tienen MHC II, solo tiene MHC I, entonces un CD4 no pude reconocer a un MHC I. Entonces esto es lo
que no se explicaba, Cmo la dendrtica poda activar tambin a linfocitos CD8 sin ser infectada ella? (si
no es infectada todas los pptidos a presentar serian exgenos, por lo tanto MHC II, y lo que necesitasmo
es un MHC I). Esto se explica con un procese que solo se desarrolla en clulas dendrticas que se llama
presentacin cruzada. Estas cel son las nicas capaces de fagocitar o endocitar patogenso protenas etc, y
no solamente presentarlos en el contexto de MHC II, sino que en algn momento estos pptidos son
capaces de pasar al citoplasma, lo hacen a travs de mecanismos no plenamente identificados. Cuando
pasan al citoplasma se van al proceso de MHC I. Entonces as es como se activan tanto los CD4 y CD8 y
las CD8 en el hgado pueden reconocer a la clula infectada, ya que expresa MHC I y destruirla.

Abreviaciones: RII, RIA, LT, RIH, RIC, APC, NK, MHC.
En azul material anterior complementario. En rojo ejemplos.

a) Mecanismos efectores de la respuesta inmune celular.
La RIC se conforma por los LT CD4
+
y LT CD8
+
, los que tienen distintos receptores (ambos coinciden en
tener CD3), por ende, distinto reconocimiento por MHC y distintas funciones efectoras.
LT CD4
+
une el dominio -2 del MHC II (donde se presenta material fagocitado); su funcin es
secretar citoquinas que activan, direccionan, regulan y potencian la RIA.
LT CD8
+
une el dominio -3 del MHC I (donde se presenta material citoplasmtico); su funcin
es la citotoxicidad.
La RIC se activa ante virus intracelulares (si estn fuera ser mejor una RIH) donde hay que matar a la
clula (LT CD8
+
) y ante bacterias intracelulares en el interior de macrfagos, donde se busca potenciar su
capacidad fagoctica y de destruccin del material fagocitado (LT CD4
+
).
PREGUNTA 10
Mecanismos efectores de la respuesta inmune celular. Respuestas Th1 y Th2. Citotoxicidad mediada por LTCD8 y
Natural Killer. Activacin de Natural killer.

361

Para que se inicie la RIC se necesita de 1 seal (reconocimiento del
complejo MHC-pptido) y 2
seal (molculas de co-
estimulacin). La 2 seal es
expresada en la CD cuando hay
inflamacin en la regin donde
es activada, su presentacin
significa que habr proliferacin
de los LT que formen la sinapsis
inmunolgica con esa CD (en el
caso de que no haya 2 seal
habr anergia de los mismos LT que reconozcan esa 1 seal). Una
vez que los LT proliferaron (donde al igual que en la RIH tambin se
guarda el 10% como clulas de memoria) se diferencian en clulas
efectoras, cambiando sus receptores de quimioquinas y saliendo a la
periferia por el flujo sanguneo. Ojo con que las clulas efectoras
NO EJERCEN SU ACCIN HASTA ENCONTRARSE
NUEVAMENTE CON EL ANTGENO PRESENTADO COMO
PRIMERA SEAL EN LA PERIFERIA por macrfagos o clulas
epiteliales (las clulas efectoras no requieren de una 2 seal, la cual
toma un carcter regulatorio en la periferia).
LT CD4
+
y CD8
+
una vez activados viajan a la periferia a realizar
sus funciones efectoras (aunque el CD4
+
tambin se puede quedar en
el linfonodo ayudando a LB activos y a CD mientras siga
reconociendo la 1 seal). Se dirigen a los tejidos inflamados por 2
motivos:
+ En la inflamacin (RII) los endotelios aumentan su permeabilidad y expresan molculas de
adhesin (por TNF e IL-1)
+ CD entrega tambin seales de HOMING, le dice al LT dnde ir.

b) Respuestas Th1 y Th2.
LT CD4
+
direccionan la RI a travs de citoquinas, por lo que sus patrones de secrecin pueden variar, lo
que se conoce como Th1, Th2
Detalles: -La 2 seal slo es presentada por las APC.
-LB slo salen del linfonodo en inflamaciones muy severas

362

Cuando una CD llega al linfonodo tras una RII expresa 1 y 2 seal. La CD que presenta MHC II se
unir a un LT CD4
+
virgen, B7 (de la CD) se unir a CD28 (en LT) lo que estimula la expresin de
CD40L en el LT que se unir al CD40 de la CD. Esta ltima unin, igual que la que ocurre en la
interaccin de un LT CD4
+
con un LB (ambos activos), hace que la CD secrete citoquinas que van a
definir qu tipo de Th ser ese LT CD4
+
. Las citoquinas
secretadas por la CD estn determinadas por el patgeno.
+ IL-12 Th1
+ IL-4 Th2
Th1: -produce principalmente IFN-gamma, que
estimula:
o NK
o LT CD8
+

o Macrfagos
o CD (aumenta cantidad de MHC y 2 seal)
o LB: cambio de clase a IgG
-adems produce IL-2 (ayuda a la proliferacin)
Th2: secreta IL-4, 5, 13, que estimula:
o Eosinfilos
o Mastocitos
o Amplificacin de Th2
o LB: cambio de clase a IgE
Ejemplificacin:
Parsito intracelular: CD secreta IL-12 y no IL-4
estimulando Th1.
Parsito extracelular: CD secreta IL-4 y no IL-12
y por ende se estimula principalmente Th2. Tambin se
estimular Th1, pero no por IL-4, ya que IgG estimular
al complemento y por ende a los macrfagos.

Detalle: Las clulas K tienen 2 subpoblaciones, unas
citotxicas que se quedan en el tejido y otras capaces de secretar
citoquinas y que viajan al linfonodo a AYUDAR. Secretan IF-
gamma que apoya la produccin de IL-12 por las CD,
aumentando la formacin de Th1.

363

CD40L cumple un rol fundamental en la potenciacin que hacen los LT CD4
+
(sean Th1, 2) sobre la
RI. CD40 se presenta en las APC donde su unin con CD40L (de los LT CD4
+
activados) genera distintas
funciones:
+ LB: Cambio de clase
+ CD: Secrecin de citoquinas para diferenciar al LT CD4 en
distintos tipos de Th (1, 2)
+ Macrfagos: aumentan su actividad.
OJO: slo se producir la unin CD40-CD40L si hubo
reconocimiento de la 1 seal. Es un proceso ANTGENO
ESPECFICO.
c) Citotoxicidad mediada por LT CD8
+
.
Los LT CD8
+
activos proliferan, luego se diferencian al preparar grnulos
inductores de apoptosis los que quedan listos para ser secretados ante el
encuentro en la periferia con el antgeno generando el beso de la muerte
que es un proceso ANTGENO DEPENDIENTE. El LT CD8
+
activo al
unir su TCR con un complejo MHC I-pptido en la periferia sufre un
reacomodamiento interno de los grnulos los cuales se van a dirigir a la
zona del reconocimiento para liberar su contenido:
+ Perforinas: generan orificios en la pared de la clula infectada
+ Granzimas: enzimas que inducen las caspasas para generar
apoptosis de la clula infectada

d) Citotoxicidad mediada por atural Killer. Activacin de atural Killer.
Ver figura.

Las clulas NK adems presentan
citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos. Se unen a clulas recubiertas
por Ig mediante receptores de Fc
(FcRIII). FcRIII une IgG unida a la
superficie de un antgeno (no a IgG
monomrica circulante). Esta unin activa
a NK para que sintetice y secrete el
contenido de sus grnulos y tambin
citoquinas (como IFN-).

364

(CD4) o matndolos directamente (CD8).

La homeostasis del sistema inmune se hace por 4 mecanismos
1. Eliminacin o disminucin del antgeno (el principal mecanismo de control): En la medida que el
antgeno se elimine la respuesta inmune va a declinar, pero cada linfocito T activado y B activado, tiene
en su propia esencia, un programa de inactivacin y ese programa de inactivacin esta dado por 3
mecanismos (por eso son 4 mecanismos como se dice en la primera lnea de este apartado, el 1. referido al
antgeno y 2. - 3. - 4. referidos al linfocito)
2. Induccin de apoptosis a travs de la interaccin de FAS y FAS-L
3. Induccin de CTLA-4: Es una molcula que actualmente esta siendo ocupada en terapia antitumoral
4. Unin de anticuerpos a receptores Fc inhibitorios: slo para linfocitos B
La homeostasis del sistema inmune, cuando lo ves desde un concepto de poblacin, el principal
mecanismo es la eliminacin del antgeno, pero cuando uno lo ve de la clula individual, los
principales mecanismos son: la expresin de FAS y FAS-L, la expresin de CTLA-4 y PARA LOS
LINFOCITOS B la unin de anticuerpos a los sectores Fc inhibitorios.

QU ES TOLERACIA?
Es un proceso especfico, depende del antgeno. No hay tolerancia inespecfica. Es antgeno-especfica.
Depende entonces de cmo, en qu momento, en qu lugar y bajo qu condiciones ese antgeno se ha
reconocido.
Puede ser generada a nivel de los rganos de generacin (mdula sea y timo) o a nivel perifrico, en
conclusin, hay 2 tipos de tolerancia:

TOLERACIA CETRAL
La regla dice que cuando los linfocitos, siendo T B, encuentran a su antgeno y lo reconocen con alta
afinidad, en vez de proliferar, mueren por apoptosis. Es decir, de cientos y cientos de linfocitos que
entran al proceso de tolerancia central algunos van a ser rescatados de la muerte y van a egresar de los
rganos de generacin. Sin embargo ocurren otros 2 fenmenos que forman parte de la tolerancia central,
el primero, slo para los linfocitos B, que en ciertas circunstancias cuando los linfocitos B estn
madurando en la mdula sea y encuentran a su antgeno, en vez de morir por apoptosis pueden cambiar
su especificidad de receptor y pueden ser rescatado (este es un fenmeno raro), si yo en la prueba las
pregunto cmo es la tolerancia central de linfocitos B? sigue siendo la apoptosis el principal
mecanismo. Y por ltimo un fenmeno que es indispensable para la mantencin de la tolerancia
perifrica que es la generacin de linfocitos supresores o regulatorios. Estos linfocitos regulatorios o
supresores que son linfocitos TCD4+ y que su funcin efectora, en vez de activar la respuesta inmune, va
a ser inhibirla.
PREGUNTA 11
Regulacin de la respuesta inmune. Tolerancia central y perifrica. Rol del antgeno. Poblaciones de linfocitos reguladores.
Papel de CTLA-4.

365

Entonces, cuando un linfocito en desarrollo encuentra a su antgeno y lo reconocen con alta afinidad la
tolerancia central est mandada por 3 fenmenos:
1. Muerte por apotosis (principal), secundariamente ocurrir,
2. Edicin de receptor exclusivamente en linfocitos B (raro)
3. Generacin de linfocitos TCD4+ supresores o regulatorios (generados en el timo durante los procesos
de seleccin)
I. TOLERACIA CETRAL E LIFOCITOS T
a) Muerte por negligencia: Que el receptor T O reconozca absolutamente nada del complejo MHC
propio pptido propio, entonces se inducir apoptosis.

b) Seleccin negativa: En el extremo contrario, si ese receptor T reconoce con alta afinidad ese
complejo MHC-pptido, tampoco nos sirve y se inducir apoptosis del linfocito, porque al tener una alta
afinidad por el complejo significa que cuando salga a la periferia va a reconocer protenas propias y
generar autoinmunidad.

c) Seleccin positiva: Lo que nos sirve es que este receptor T reconozca el complejo pptido-MHC
propio con baja a moderada afinidad. Por tanto, los linfocitos T que son rescatados de la muerte son
aquellos que reconocen el complejo pero no con afinidad muy alta, es ms, mientras ms baja sea la
afinidad mucho mejor. Estos sobreviven para egresar hacia la periferia.

366

En la misma generacin de la seleccin de los linfocitos T, nosotros jugamos con la respuesta,
buscamos un lmite para responder contra lo propio.
II. TOLERACIA CETRAL E LIFOCITOS B
Es sper simple. Se trata de que cuando estos linfocitos B que se estn desarrollando reconocen a sus
antgenos en la mdula sea con alta afinidad, estos van a morir por apoptosis. Y aquellos que no son
capaces de reconocer antgenos en la mdula sea, son salvados de la muerte y van a la periferia para
cumplir sus funciones efectoras.

TOLERACIA PERIFRICA
Este mecanismo lo estamos haciendo ustedes y yo en este minuto, constantemente. En este mecanismo,
esta vez el reconocimiento del autoantgeno puede llevar a 3 mecanismos principales:
1. Anergia Clonal (el principal): entendida como el proceso de inactivacin funcional del linfocito
2. Supresin por clulas supresoras generadas en el timo
3. Apoptosis (tiene que ver ms con la 2 parte de la clase Regulacin de la Respuesta Inmune)
Entonces, la tolerancia perifrica es un mecanismo activo de tolerancia, que ocurre constantemente
durante la vida de un individuo y que se centra fundamentalmente en AERGIA CLOAL, en
supresin por linfocitos T regulatorios y en Apoptosis.

I. TOLERACIA PERIFRICA E LIFOCITO T
El principal mecanismo se llama AERGIA CLOAL
y esta se basa en lo siguiente: Para que un linfocito T
virgen se active requiere de 2 seales.
- Seal 1: Dada por el complejo pptido-MHC
reconocido por el TCR
- Seal 2: Dada por las molculas coestimuladoras B7 I
y II que se unen al receptor CD28 en la superficie del
linfocito T. Estas molculas B7 se expresan en la APC,

367

en este caso una clula dendrtica (DC). Por qu? Qu hace que las molculas B7 se expresen en esas
clulas? La inflamacin perifrica (respuesta inmune innata) es leda por las DCs y traducida a un
lenguaje que los linfocitos T entiendan; y ese lenguaje es el aumento de expresin de molculas
coestimuladoras (OJO: slo aprenderemos B7, pero hay muchas). Entonces, la DC en presencia de
inflamacin (dada por la entrada del patgeno), va a capturar el antgeno y va a migrar al linfonodo; y en
el linfonodo le va a presentar el antgeno proveniente del patgeno, pero tambin las molculas B7 que
indican que ese patgeno viene de un lugar inflamado.
En el caso anterior (presencia de seal 1 y 2) se tiene que el linfocito T prolifera y se diferencia.
Sin embrago, si esta DC proviene de un lugar no inflamado y porta antgenos (probablemente propios), va
a presentar antgenos en contexto de MHC pero NO va a haber molculas de coestimulacin: al no haber
molculas de coestimulacin el linfocito T se transforma en inactivo, no es capaz de responder a un
nuevo estmulo, aun cuando este sea dado de manera apropiada. (LIFOCITO T se vuelve
AERGICO)
Ustedes sentados aqu y yo parada ac, las DC nuestras continuamente estn llevando antgenos propios a
los rganos linfoides 2
rios
para producir tolerancia.
Ahora viene la preguntaSi dijimos que la tolerancia central eliminaba a los clones autoreactivos, para
qu necesito la tolerancia perifrica? Porque el timo no tiene todas las molculas que nosotros
expresamos en nuestro organismo, por lo tanto si esas molculas no estn expresadas en el Timo ni en
la Mdula sea, los linfocitos van a escapar y van a ser autoreactivos. Y por lo tanto el mecanismo
perifrico controla a estos linfocitos.

II. TOLERACIA PERIFRICA DE LIFOCITOS B
1. El principal mecanismo de tolerancia B es la
tolerancia T, tomando en cuenta que los
linfocitos T helper son esenciales para una
buena respuesta inmune humoral. Si se vuelve
tolerante a los linfocitos T helper, por lgica se
harn tolerante los linfocitos B. Sin embargo, los
B tambin tienen sus propios mecanismos y estos
tienen que ver con otras 3 cosas ms:
2. Anergia clonal: si ese linfocito B reconoce
antgenos en ausencia de otras cosas que mejoran
la activacin, como C3d del complemento.
3. Apoptosis: muchos linfocitos B autoreactivos que reconocen antgenos propios perifricos con alta
afinidad, mueren pronto.
4. Exclusin folicular: Linfocitos B autoreactivos no pueden expresar molculas que los llevan a los
rganos linfoides secundarios (no se sabe muy bien)

368

LIFOCITOS T SUPRESORES
Los linfocitos T supresores son linfocitos T que se generan en el Timo y tienen 2 caractersticas que los
marcan:
a) Son CD4+ siempre
b) tienen un factor transcripcional que los define y es Foxp3
Entonces, si queremos identificar la poblacin de linfocitos T reguladores basta con que vayamos a
ver los linfocitos TCD4 que expresan Foxp3. Este ltimo factor es el que le da el carcter a linfocito T
regulatorio; si ustedes transfectan Foxp3 a un linfocito T, este se va a transformar en una clula
regulatoria, tendr todas las caractersticas de un linfocito T regulatorio.
Estos linfocitos son rescatados de la muerte con una regla distinta: algunos linfocitos T que van a ser
reguladores y que van a expresar Foxp3 reconocen el complejo pptido-MHC en el Timo con muy alta
afinidad. Recuerden que en la seleccin negativa suceda reconocimiento de alta afinidad y linfocitos T
moran, pero algunos de ellos en vez de morir son rescatados y cuando son rescatados de la muerte
expresan Foxp3 y se transforman en clulas regulatorias. El porcentaje normal de linfocitos TCD4
Foxp3+ en nosotros vara de un 3-5% del total de linfocitos en sangre perifrica. Adicionalmente en el
Timo, se ha demostrado que pueden expresar protenas perifricas, por ejemplo, protenas asociadas al
pncreas y a la produccin de insulina tienen un rol fundamental en la generacin de estos linfocitos T
reguladores, es decir, se piensa que los linfocitos T reguladores que salen a la periferia reconocen a
antgenos perifricos.
Los linfocitos T regulatorios van a funcionar a travs de 2 vas:
1. Inhibir directamente las funciones efectoras de otros linfocitos T
2. Inhibir fase de activacin de otros linfocitos T, por la DC, transformndola a esta ltima en
tolerognica, es decir, disminuye la expresin de molculas de coestimulacin y la hace secretar
citoquinas que apagan la respuesta inmune, como la IL-10.

CTLA-4
Es una molcula que se induce en los linfocitos T que se activan, es
decir, cada vez que ustedes activan a un linfocito T virgen tarde o
temprano, este linfocito T, va a expresar CTLA-4. Esta molcula es
homloga a CD28 que tiene dominios ITAM, sin embargo, CTLA-
4 tiene dominio ITIM, y adems tiene mucha ms afinidad por B7
que CD28. Entonces cuando un linfocito es activado expresa CD28,
recibe la 2 seal y prolifera, en la medida que empieza a realizar
sus funciones efectoras empieza a expresar CTLA-4 en la
membrana. Cuando aparece CTLA-4 en su membrana compite con
CD28 y le gana, y al ganarle el linfocito se inhibe. Por lo tanto, la
respuesta inmune siempre tiene un Ying y un Yang, es decir, el
linfocito T cuando se activa, lleva implcita su propia maquinaria
para desactivarse y eso hace que la respuesta inmune slo dependa

369

de la persistencia del antgeno, mientras haya antgeno, los
linfocitos se van a activar, pero cuando ya no haya antgeno ya
no habr ms necesidad de linfocitos T activado. (o existe el
LTCD4 virgen CTLA-4 +)
Hoy en da CTLA-4 est aprobado para su uso en terapia: se
gener un anticuerpo monoclonal dirigido contra CTLA-4 que
lo bloquea. Si yo bloqueo CTLA-4, la respuesta inmune se
hace ms persistente, se favorece la respuesta inmune
antitumoral (uso en cncer, principalmente melanoma).
Se saben 2 formas de inhibicin de CTLA-4:
I. A travs del bloqueo por ITIM, ITIM (dominios de tirosina
inhibitorios) bloquea la sealizacin por TCR y a travs de los
CD28 que pudieran quedar.
II. Ubiquitinacin: marcaje para degradacin. CTLA-4 activa
ubiquitinas, que van a ubiquitinizar estos receptores para su
degradacin (CD28, etc)

a) Uso de anticuerpos para diagnstico.
Los anticuerpos son altamente especifico por un determinado antgeno, por lo que son herramientas muy
tiles y muy utilizadas para diagnstico (cuantificacin de hormonas, metabolitos, frmacos) y su tcnica
se basa en la reaccin antgeno-anticuerpo.

Esta deteccin la podremos, posteriormente, cuantificar, utilizando instrumentos o a simple vista. Para
que la reaccin sea visible a simple vista tenemos las reacciones de aglutinacin y de precipitacin en
donde vemos a simple vista como nuestro antgeno buscado se aglutina y precipita al fondo del vaso de
ensayo. Esta tcnica se utiliza en lugares en donde no se cuenta con equipos sofisticados que puedan
realizar anlisis instrumentalizado.

Pero la mayora de las reacciones antgeno-anticuerpo no logran esta aglutinacin y su consecuente
precipitacin, por lo que es necesario utilizar tcnicas de deteccin por medio de instrumental
especializado. Entre ellos estn los que permiten visualizar la reaccin, los cuales constan de anticuerpos
a los cuales se les adosa un radioistopo, un elemento fluorescente o una enzima. Dentro de ellos estn
6
:
ELISA (Prueba de inmunoabsorcin ligada a enzima)
RIA o IRMA (Elementos radiactivos)
Inmunoelectrotransferencia (Enzimticos o radiomarcados)

6
Para mayor detalle ir a clase de Metodologa Inmunolgica 2010. O en su defecto a la transcri 2008 de esta clase.
PREGUNTA 12
Uso de los anticuerpos para diagnstico. Caractersticas que los hacen buenas herramientas para el diagnstico clnico.
Definicin de anticuerpos monoclonales. Generacin de los anticuerpos monoclonales. Tipos de anticuerpos monoclonales.

370

Inmunofluorescencia directa o indirecta
b) Caractersticas que los hacen buenas herramientas para el diagnstico clnico.

Pueden ser utilizados como nanoherramientas capaces de reconocer especficamente y a las que
nosotros podemos sujetar, localizar o medir.

1. Especificidad en el reconocimiento aportada por la regin Fab del anticuerpo.

2. Posibilidad de marcaje: radioactivo, enzimatico, fluorescente, con puente biotina-avidina. Deteccin y
medida.

3. Unin a soportes (magnticos o de plstico) por regin Fc. Separacin y purificacin molecular y
celular.

c) Definicin de Anticuerpos monoclonales. Generacin de Anticuerpos Monoclonales
Se definen como anticuerpos que tienen como nico target un solo epitope conocido. En la fisiologa
estos no se dan, salvo que se tenga un cncer denominado mieloma. La respuesta inmune siempre es
policlonal y poliepitpica.
Se desarroll una tcnica para producir
grandes cantidades de anticuerpos
monoclonales con una especificidad
conocida. Se tomaba un antgeno y se
lograba crear un anticuerpo contra ese
antgeno. Para producir anticuerpos
monoclonales, primero se extraen
clulas B del bazo de un animal que ha
sido expuesto al antgeno. Estas clulas
B son fusionadas con clulas tumorales
de mieloma mltiple (un tipo de cncer)
que pueden crecer indefinidamente en
cultivo celular. Esta fusin hace a las
membranas celulares ms permeables. Estas clulas fusionadas hbridas, llamadas hibridomas pueden
multiplicarse rpida e indefinidamente, puesto que son clulas tumorales despus de todo y pueden
producir gran cantidad de anticuerpos. Los hibridomas son suficientemente diluidos y cultivados para
obtener un nmero diferente de determinadas colonias, las cuales producen slo un tipo de anticuerpo.
Los anticuerpos de diferentes colonias son analizados para conocer su capacidad de unirse a un antgeno
determinado, por ejemplo con un tipo de test llamado ELISA, y para seleccionarse y aislarse de la manera
ms efectiva.

371

d) Tipos de Anticuerpos Monoclonales
Los Ac. vistos en la b) como generan
en ratn Ac MURIOS. En terapia
NO pueden utilizarse ya que nuestro
organismo los reconoce como
extraos y reacciona contra la regin
constante. El nico caso aprobado por
la FDA es el Ac monoclonal dirigido
contra el CD3 (en linfocitos T,
fundamental en la activacin): este se
usa para transplantes. Los pacientes de
transplante estn inmunosuprimidos,
por lo tanto la respuesta anti-ratn
ser muy baja.
A partir de esto, se piensa lgicamente
que necesitamos Ac humanos. Pero, la tcnica de obtencin de Ac monoclonales humanos es poco
viable, ya que no podemos sacar los linfocitos del bazo. No existe adems una clula tumoral
adecuada (como la presente en el ratn) para inmortalizarla. Por esto, debe acudirse a ingeniera
gentica.
Como mencionamos antes, la primera reaccin ocurre contra las porciones constantes de los Ac
murinos, por lo tanto, lo ms lgico sera intervenir esta zona primero para evitar el reconocimiento.
Lo primero que hay que hacer entonces, es cambiar las regiones constantes de las cadenas liviana y
pesada por humanas. Esto es un Ac QUIMRICO, la gran mayora de los Ac recombinantes que hay
en el mercado hoy en da son de este tipo. Estos sin embargo, tiene aun un porcentaje murino, las
regiones variables (66% humano).
Si dejamos solo los CDR murinos, es un Ac HUMAIZADO (90% humano). Hay algunos
aprobados por la FDA, y el resto est en ensayo clnico fase 3. Fundamentalmente se usan para
tratamientos contra el cncer y enfermedades autoinmunes.
Ac ideal es el Ac. COMPLETAMETE HUMAO. Tanto el humanizado como el quimrico
derivan de los Ac murinos monoclonales: clonamos el gen de la regin variable y lo unimos a la
regin que codifica para la regin constante; se le inyecta a una clula para que esta secrete Ac.
La informacin de las regiones constantes est en una base de datos, por lo tanto, el investigador solo
hace los partidores especficos para las cadenas que quiere (segn la funcin que se necesita), se
clona la regin constante y se une a las porciones variables que han sido clonadas.
Para generar Ac completamente humanos hay 2 formas:
a) A un ratn knockout para los genes de Ig de ratn le han agregado el gen de Ig humana. De estos
hay solo 2 ratones en el mundo (valen como 200 millones de dlares). Recordar que la informacin

372

para cada cadena est en cromosomas distintos y son genes muy grandes! (3 genes: 1 de la cadena
pesada y 2 de la liviana)
Se ha visto que la maquinaria de recombinacin del ratn es distinta y menos eficiente a la humana
que puede generar 10 a la 9 combinaciones diferentes.
b) Librera de fagos: esta es la forma principal que se usa. Se usa un bacterifago: un virus que infecta a
una bacteria. Al virus uno le da la informacin gentica para que tenga en su superficie una regin
variable, por lo tanto, cada bacterifago se comporta un linfocito. Se puede tener 10 a la 9 a 10 a la 12
bacterifagos distintos y los hago replicarse en bacterias. En un experimento tengo una coleccin de fagos
y pongo el Ag de inters, aquel que tenga la regin variable con mayor afinidad por el Ag se queda
pegado. Repito varias veces hasta obtener el de mayor afinidad. Pero esas regiones variables son
humanas! (informacin gentica es humana). Se generan entonces Ig humanas.

Mucho xito!!

Esperamos que este texto
haya sido muy til para ti

Tus compaeros de 2.

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UIVERSIDAD DE CHILE

(Peroxinitrito) reaccin entre O

( hipoclorito) mielo peroxidasa de fagocitos.

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