Complicaii macrovasculare (macroangiopatia diabetic) Complicaiile macrovasculare din DZ se datoreaz unui proces de ateroscleroz.

La astfel de pacieni, evoluia procesului de ateroscleroz este mai rapid, comparativ cu populaia general. Profilul lipidic n DZ Diabetul zaharat este caracterizat de: - exces plasmatic de trigliceride; - particule LDL mai mici i mai dense, cu sau fr creteri ale nivelului plasmatic de LDL; - nivel plasmatic sczut de HDL. Aceste modificri ale lipoproteinelor n DZ se suprapun peste profilul triada lipidic ce caracterizeaz un risc crescut de ateroscleroz. Insulinorezistena periferic are drept consecin creterea nivelului plasmatic al AGL (insulina inhib lipoliza i stimuleaz lipogeneza), cu creterea nivelului plasmatic al trigliceridelor. AGL sunt transportai i ctre celulele musculare unde, datorit prezenei n exces, contribuie la accentuarea insulinorezistenei musculare. Excesul de AGL stimuleaz sinteza heptocitar de VLDL (lipoproteine bogate n trigliceride). La formarea n exces a VLDL contribuie i hiperglicemia, care, la nivel hepatic asigur substratul formrii n exces de glicerol, cu generarea hipertrigliceridemiei i, astfel, a unor mari cantiti de VLDL. Insulinorezistena periferic i deficitul de insulin au drept consecin scderea activitii lipoproteinlipazei, cu scderea clearenceului VLDL (lipoproteinlipaza hidrolizeaz trigliceridele din componena VLDL, contribuind la catabolizarea acestor particule lipoproteice).

Creterea nivelului plasmatic al VLDL poate avea drept rezultat creterea nivelului LDL. (VLDL, sub aciunea lipoproteinlipazei i a lipazei hepatice care hidrolizeaz trigliceridele, se transform n LDL). n DZ, datorit excesului de VLDL, sub aciunea CETP (cholesteryl-ester-transfer-protein) se transfer cantiti mari de trigliceride ctre LDL colesterol, cu apariia unor particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense. Aceste particule pot ajunge mai uor la nivel subendotelial i se pot oxida mai uor. n plus, ca urmare a hiperglicemiei cronice, se produce glicozilarea apoproteinei B (componenta proteic a LDL), cu apariia unui LDL glicozilat, mai susceptibil pentru oxidare. Cu ct concentraia plasmatic de LDL de dimensiuni mai mici i mai dense este mai mare, cu att concentraia LDL de la nivelul peretelui arterial este mai mare. Celulele nucleate, inclusiv macrofagele, prezint receptori specifici pentru LDL. Concentraia acestor receptori pe suprafaa celular este controlat strict prin intermediul mecanismului de feed-back colesterol-dependent al SREBP. SREBP (sterol-regulatory-element-bindingprotein) este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea concentraiei celulare a colesterolului. # Cnd celula prezint o concentraie adecvat de colesterol, SREBP se afl n stare inactiv la nivelul membranei reticulului endoplasmic, legat la nivelul a dou proteine, SCAP (SREBP-cleavage-activating protein) i insig-1( insulin-induced gene 1). Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP mpreun cu SCAP este translocat la nivelul aparatului Golgi. La acest nivel, are loc activarea, prin clivare, a SREBP. SREBP activat se transloc la nivel nuclear unde activeaz genele care codific expresia receptorilor specifici pentru LDL-colesterol. Astfel, prin intermediul LDL, celulele primesc colesterolul necesar. Dac nivelul plasmatic al LDL crete, acest mecanism este inhibat (scade numrul de receptori LDL de pe suprafaa celular pentru a se evita ncrcarea excesiv a celulei, fenomen care ar destructura celula).

# n ateroscleroz, prezena unor cantiti mari de LDL la nivelul peretelui arterial nu inhib ncrcarea macrofagelor cu colesterol (n condiii fiziologice, acest fenomen se produce prin down-regulation SREBP mediat al receptorilor specifici pentru LDL). Acest fenomen se datoreaz prezenei la nivelul peretelui arterial al unui LDL modificat, oxidat sau glicozilat. Acest tip de LDL nu este preluat de macrofage prin intermediul receptorilor specifici pentru LDL, deci clearence-ul LDL este sczut. LDL-oxidat/glicozilat este preluat de macrofage prin intermediul receptorilor scavenger (receptorii gunoier: SR-BP1, ABCA-1), receptori implicai n fagocitoz. Receptorii scavenger nu se afl sub controlul SREBP. Astfel, macrofagele se ncarc lipidic i se transform n celule spumoase. Se tie c lipoproteina HDL-colesterol poate avea efecte protective mpotriva aterosclerozei, prin urmtoarele mecanisme: 1. HDL poate prelua colesterolul n exces de la nivelul tuturor celulelor, inclusiv de la nivelul macrofagelor, contribuind astfel la scderea formrii celulelor spumoase i implicit al plcii de aterom; 2. HDL poate inhiba oxidarea LDL colesterolului, reducnd astfel substratul formrii celulelor spumoase; 3. HDL poate stimula activitatea NO-sintetazei constitutive. n ateroscleroz este caracteristic prezena unui nivel sczut de HDL-colesterol. Acest nivel sczut de HDL poate fi explicat printr-un clearence crescut al HDL, secundar creterii activitii lipazei hepatice. Datorit excesului de VLDL i trigliceride, sub aciunea CETP (cholesteryl ester transfer protein), are loc transferul de trigliceride ctre HDL, rezultnd particule HDL bogate n trigliceride. Acest fenotip HDL are o capacitate redus de preluare a colesterolului. Prin scderea HDL-colesterolului, scade principalul acceptor de esteri de colesterol. Hiperglicemia determin glicozilarea apoproteinelor din structura HDL, rezultnd HDLglicozilat cu capacitate sczut de legare la nivelul receptorilor HDL de la nivel celular, ceea ce determin scderea prelurii colesterolului n exces.

Ateroscleroza Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede, proces care are drept rezultat formarea plcii de aterom. Ateroscleroza este o form degenerat de rspuns inflamator. Rspunsul inflamator normal are rolul de a ndeprta din organism structuri patogene sau structuri proprii modificate. Ateroscleroza se produce doar la nivelul arterelor mari i medii, nu i al venelor. Peretele arterial normal prezint urmtoarea structur, dinspre interior spre exterior: - endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul sanguin); - intima (strat format din fibre elastice, colagen, proteoglicani); - media (strat format din celule musculare netede care, prin contracie, controleaz diametrul vasului i presiunea sngelui); - adventicea (strat format din esut conjunctiv ce separ peretele vascular de esutul irigat de vasul respectiv). Patogenia aterosclerozei n DZ, ateroscleroza apare ca rezultat al disfunciei endoteliale i al dislipidemiei ce se caracterizeaz prin hipertrigliceridemie, creterea LDL-colesterolului, scderea HDLcolesterolului, precum i prin prezena unor fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de dimensiuni mai mici, mai dense i care pot penetra mai uor peretele vascular). Ateroscleroza debuteaz cnd la nivel arterial apare o disfuncie endotelial sau o leziune (traumatic sau infecioas). n DZ apare o disfuncie endotelial ca urmare a hiperglicemiei, creterii nivelului plasmatic al AGL i insulinorezistenei periferice.

Scderea expresiei NO endotelial (disfuncie endotelial) i apariia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor endoteliale: - creterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1); - creterea expresiei moleculelor de adeziune: VACM, ICAM, selectina P i selectina E (selectine semnal), CD11/CD18. Tot ca urmare a disfunciei endoteliale (NO scade permeabiliatea vascular) crete permeabilitatea vascular, cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine (n special LDL-colesterol). Sub aciunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a stresului oxidativ caracteristic DZ, LDL sufer procese de oxidare. Ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar i procese de glicozilare a lipoproteinelor. LDL oxidat/glicozilat se leag de proteoglicanii situai la nivelul intimei (principalii purttori de sarcini electronegative). Exist trei tipuri de proteoglicani: heparan-sulfat, keratan-sulfat i condroitin-6-sulfat. n DZ, s-a observat c legarea LDL oxidat este favorizat de prezena unei cantiti crescute de condroitin-6-sulfat i de scderea coninutului intimal de heparan-sulfat. LDL oxidat are proprieti citotoxice determinnd sinteza de ctre celulele endoteliale i celulele musculare netede de MCP1, VCAM, citokine proinflamatorii (IL1, TNF-alfa) i inhibitori ai motilitii macrofagelor. Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) ader la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei. La nivelul peretelui vascular, monocitele se matureaz i se transform n macrofage. Macrofagele fagociteaz LDL oxidat i se activeaz. Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine inflamatorii, cu atragerea n focar a altor monocite. n condiii fiziologice, macrofagele prsesc leziunea dup fagocitoz. La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai motilitii macrofagelor.

Macrofagele, prin activarea enzimei NADPH-oxidaza, elibereaz specii reactive de oxigen (ROS) cu rol (n condiii normale) n distrugerea materialului fagocitat. n procesul de aterogenez, se produce un dezechilibru ntre producia ROS i mecanismele de protecie, cu accentuarea stresului oxidativ. Macrofagele, pe msur ce se ncarc cu colesterol prin fagocitarea lipoproteinelor, se transform n celule spumoase. Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei ncheie prima etap n fenomenul de ateroscleroz, respectiv formarea striurilor lipidice. Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta). La eliberarea unor cantiti crescute de factori de cretere contribuie i stresul oxidativ, produii de glicozilare avansat (AGE) rezultai ca urmare a persistenei hiperglicemiei, precum i pstararea intact a cii de semnal insulinic MAP-kinaza. Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migreaz la nivelul intimei i prolifereaz. n plus, este stimulat sinteza de ctre celulele musculare netede a matricei extracelulare (colagen, elastin, proteoglicani). Celulele musculare se pot ncrca, deasemenea, cu lipoproteine i se pot transforma n celule spumoase. Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule spumoase i un nveli de celule musculare netede i matrice extracelular. n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare. Persistena hiperglicemiei i dislipidemiei ntreine procesul inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul leziunii. Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele musculare netede continu s secrete factori chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere i, astfel, placa de aterom crete n timp.

# Structura plcii de aterom La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele componente: - un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea celulelor spumoase; - miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor musculare netede), macrofage i celule musculare netede; - la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen, proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei; - sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare aflate n conexiune cu vasa vasorum i care asigur irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom; - la nivelul plcii se observ i microcalcificri rezultate prin moartea celular; microcalcificrile contribuie la pierderea elasticitii vasculare. # Evoluia plcii de aterom Placa de aterom evolueaz (se dezvolt) lent, n timp, determinnd modificarea peretelui vascular i a elasticitii vasculare. Aceast evoluie lent este asimptomatic. Datorit creterii plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plcii se dilat (fenomen de remodelare), ca adaptare la ngustarea lumenului vascular. n timp, aceast dilatare duce la apariia de anevrisme. La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel nct, pot aprea hemoragii prin ruptura anevrismului arterial. n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s compenseze creterea plcii de aterom i, astfel, se produce ngustarea lumenului vascular. Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar. n condiii normale, fluxul sanguin laminar inhib expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale i induce activitatea NO- sintetazei constitutive. Fluxul laminar inhib apoptoza celulelor. Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar) contribuie la apoptoza celulelor endoteliale.

La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni, cu microhemoragii, acestea inducnd activarea hemostazei. Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru LDL oxidat. Astfel, prin contactul cu aceste particule, trombocitele se activeaz i secret factori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin. Tombina induce proliferarea celulelor musculare. Astfel, sunt atrase n continuare n focar celule proinflamatorii. Macrofagele activate elibereaz PAF (platelet activating factor) care stimuleaz agregarea plachetar. n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom. n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul fiind declanarea procesului de tromboz. Cu ct activitatea inflamatorie la nivelul plcii de aterom este mai mare, cu att riscul de ruptur a capsulei fibroase este mai crescut. Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce acioneaz asupra matricei extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plcii de aterom. Microhemoragiile de la nivelul plexului vascular, prin ntreinerea procesului inflamator, cresc riscul infarctizrilor. Prin ruptura peretelui vascular, factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat de celulele spumoase i macrofage. Astfel, se declaneaz coagularea pe calea extrinsec. Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz este erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale. Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanarea coagulrii pe calea extrinsec. Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena plcii de aterom produce stenoz vascular. Stenoza vascular poate fi ocluziv sau neocluziv. O stenoza important sau complet a unei arterei are drept consecin infarctizarea (cea mai sever complicaie a aterosclerozei).