Presentado por:

Nancy Yanett Limache Condori

RESUMEN El AMPc ha sido considerado como un segundo mensajero, el cual est implicado en la transduccin de seales mediante la activacin de una protena G heterotrimerica y del efector, la adenilato ciclasa transmembrana. Pero el descubrimiento de la Adenilato ciclasa soluble como posible productor de AMPc, cuya fuente es distinta a la adenilato ciclasa transmembrana; dan un enfoque distinto en la sealizacin celular y las diversas funciones que sta proporciona al sistema cardiovascular como posible apoptotico en clulas endoteliales coronarias y cardiomiocitos. Por otro lado un regulador de la intensidad de la sealizacin del AMPc, la Fosfodiesterasa, la cual en sus mltiples Isoformas, mediante sus diferentes propiedades catalticas, afinidades para el AMPc modularan los niveles del mismo. A la vez inquirir en la influencia de la Fosfodiesterasa en el sistema cardiovascular.

Palabras Claves: Adenosina 3',5'-monofosfatocclico, Adenil ciclasa, Fosfodiesterasa,

cardiomiocitos, fosforilacin, compartimentalizacin.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR INTRODUCCION
Una importante va de sealizacin intracelular comn se basa en el segundo mensajero adenosina 3',5'-monofosfatocclico (AMPc). Este pleiotrpico convierte la seal de una gran variedad de estmulos extracelulares en respuestas celulares especficas. El AMPc est involucrado en el mecanismo de accin y en procesos de transduccin de la seal de mltiples molculas como son hormonas, neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento. Debido a la gran variedad de molculas que median su accin va AMPc, este se encuentra implicado en procesos tan diversos como la contraccin muscular, la exocitosis, procesos metablicos, neurotransmisin, crecimiento, agregacin plaquetaria, diferenciacin celular, transformacin de fibroblastos, sntesis de esteroides en el ovario, movilizacin de la glucosa en el hgado o desarrollo embrionario. (1) Cuando las hormonas y los neurotransmisores se unen a receptores acoplados a protenas G (GPCRs) y desencadenan la liberacin de la subunidad de la GS del complejo de protena G heterotrimrica, la subunidad de la GS activa la adenilato ciclasa (AC), una enzima unida a la membrana plasmtica que cataliza la conversin de ATP a AMPc. Las fosfodiesterasas (PDEs) son metalohidrolasas que catalizan la ruptura de AMPc en 5-AMPinactivo, modulando as la duracin y la intensidad de la respuesta del AMPc intracelular. Se ha demostrado que muchas vas de sealizacin en el tejido cardaco (cardiomiocitos) y en la vasculatura (clulas endoteliales y clulas musculares lisas) implican AMPc como segundo mensajero. Un gran nmero de hormonas sealizan a travs de un cambio en los niveles de AMPc

FACS - ESMH

en los cardiomiocitos, cada una con un perfil nico de efectos corriente abajo. Esta lista incluye la adrenalina, prostaglandinas E1 (PGE1) y E2, glucagn, pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP-1), adenosina, acetilcolina, endotelina y urocortina. El AMPc puede actuar a travs de cuatro efectores (actualmente conocidos): la protena quinasa A (PKA), la protena de intercambio activada por AMPc (Epac), los canales inicos regulados por nucletidos cclicos y las PDEs. El mejor estudiado de los efectores de AMPc en el corazn es la PKA, una serina/treonina quinasa compuesta de dos subunidades reguladoras (R) y dos subunidades catalticas(C). Las dos isoformas de la subunidad R (RI y RII) clasifican a la PKA en cualquiera de las isoformas PKA-RI o PKA-RII. Cuando el AMPc se une a las subunidades R (dos molculas de AMPc para cada subunidad R) las subunidades C se liberan y desencadenan una serie de cascadas de sealizacin a travs de la fosforilacin de los residuos de serina y treonina. En el sistema cardiovascular, la PKA controla el tono vascular a travs de la regulacin de + canales de K y la modulacin de la 2+ sensibilidad al Ca del aparato contrctil de las clulas del msculo liso, y la permeabilidad vascular a travs de la fosforilacin de la cadena ligera de la miosina en las clulas endoteliales.

ADENILATO CICLASA
La AC es una protena de membrana. Es un monmero formado por el conjunto de dos dominios con seis hlices transmembrana cada uno, alternados con dos dominios catalticos intracelulares; a estos dos dominios se les nombr C1 y C2. La estructura cristalina de la AC hace pensar que uno de estos dominios catalticos es el centro de unin de forskolina (FK), una droga hipotensora que funciona como activador directo de la AC, y el otro une al sustrato

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
(ATP) junto con dos molecular de Mg2+ para formar AMPc. (2)

FACS - ESMH

Asimismo, todas las isoformas, excepto la AC9, son estimuladas por forskolina (FK), un diterpeno, que proviene de la planta Coleus forskohlii. (3)

ADENILATO CICLASA SOLUBLE La ACs es una nueva clase de adenilato

ciclasa(s), diferente de las adenilato ciclasa transmembrana (ACtms), que ocupa un nicho nico en la sealizacin del AMPc. La expresin heterloga y la caracterizacin bioqumica revel diferencias entre la ACs y las ACtms, incluyendo la activacin nica de la ACs por los bicarbonatos (HCO3-) y el calcio y la sensibilidad nica de moduladores farmacolgicos y genticos Los estudios revelaron que la ACs juega un papel fundamental en la fisiologa de los espermatozoides y tambin participa en las vas de sealizacin de los distintos tejidos somticos, entre ellos el pncreas, cerebro, riones y los pulmones.

Figura 1. Estructura de la adenilato ciclasa

La actividad de esta enzima est controlada por receptores estimuladores e inhibidores, a travs de protenas Gs y Gi, respectivamente. Hasta la fecha, se han descrito diez isoformas de AC diferentes, designadas AC1-AC9, y una soluble (ACs). Todas ellas, excepto la ACs, sern activadas o inhibidas por una protenas G. La ACs, sin embargo, se encuentra en el citoplasma y se activa por bicarbonato. (3)

Tabla1. La localizacin tisular y funciones reguladas por las distintas isoformas de AC en mamferos.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

FACS - ESMH

Fig. 2. Dos fuentes de AMPc en clulas de mamferos. Caractersticas nicas diferencian las 9 adenilato ciclasa transmembrana (ACtms) de la nica familia de isoformas de adenilato ciclasa soluble (ACs). Estas diferencias las equiparn para desempear distintas funciones en la sealizacin del AMPc. C1a y C2a refieren los 2 dominios catalticos de las ACtms

Un atributo clave de la ACs que la define como un nuevo elemento constituyente en la fisiologa del AMPc es su capacidad de estar localizada en todo el citoplasma y en organelas. Mientras que las ACtms estn restringidas a la membrana plasmtica y, en consecuencia son muy adecuadas para transducir seales extracelulares, la ACs est especialmente preparada para servir como una fuente local para la sealizacin de AMPc dentro de la clula, como un sensor para cambios intracelulares. Por otra parte, el trabajo reciente de Acin Prez et al. muestra que la ACs regula la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias, situando potencialmente a la ACs dentro de cada tipo de clula. En cada uno de estos sistemas, las funciones de la ACs se basan en su activacin por HCO3 y/o calcio.

En las mitocondrias, la ACs media el acoplamiento de la cadena de transporte de electrones con la respiracin celular a travs de los niveles de residuos metablicos producto del dixido de carbono (CO2), que est en equilibrio instantneo con el HCO 3 debido a la presencia de anhidrasas carbnica. En los espermatozoides, est involucrada en la induccin de la motilidad hiperactivada al encontrarse con los fluidos ricos en bicarbonato de los aparatos reproductores masculino y femenino. La hiperactividad inducida en los espermatozoides es debido a un aumento de AMPc por la activacin de la ACtms, y a la activacin de la PDE, regulada, a su vez,

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
por la subunidad alfa de la protena G y por Ca++ /CaM (calmodulina) respectivamente. La forma soluble de la adenilil ciclasa (ACs) tambin produce AMPc, y en mayores cantidades que la ACtms debido a que es independiente de protena G. Esta ACs es dependiente de bicarbonato (HCO3-), que ingresa por mediacin del cotransportador Na+/HCO3-. El Ca++ tambin ingresa a travs del CatSper (canales catinicos especficos del esperma). (4)

FACS - ESMH

reperfusin, la va mitocondrial de la apoptosis se activa, con el estereotipo de produccin de especies reactivas del oxgeno, la liberacin del citocromo-c, y la escisin de la caspasa 9/3. Otro trabajo reciente del grupo de Ladilov, paradjicamente, describe que el transporte de HCO3 en las clulas endoteliales coronarias durante la isquemia suprimi, ms que inducir, la apoptosis mitocondrial. Consistentemente, el trabajo en clulas del endotelio corneal por Li et al. encontr que la ACs activada por HCO3 protege contra la apoptosis mitocondrial. La ACs tambin juega un papel no apopttico en las mitocondrias. Recientemente, se ha demostrado que la ACs estuvo presente en una va de sealizacin nica totalmente contenida en el interior de la matriz mitocondrial. A medida que los requerimientos energticos de una clula aumentan, tales como la contraccin ms rpida y ms fuerte del cardiomiocito en respuesta a la adrenalina, se requiere una mayor produccin de ATP. El acoplamiento de la produccin de ATP a travs de la

FUNCIONES DE LA ACs EN SISTEMA CARDIOVASCULAR

EL

Los estudios realizados por el grupo de Ladilov describen el papel de la ACs en una va de sealizacin apopttica en las clulas endoteliales coronarias y en los cardiomiocitos. A raz de la isquemia, el AMPc generado de la ACs activa a la PKA que fosforila al Bax miembro de la familia pro-apopttica Bcl-2. Esto causa la translocacin de Bax a la mitocondria, curiosamente, se encontr que la ACs tambin se traslada a la mitocondria. Tras la

Fig. 3. Modelo de los eventos moleculares que inducen la activacin y la hiperactivacion del flagelo.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
fosforilacin oxidativa con la utilizacin de los nutrientes es importante para evitar la acumulacin de especies reactivas del oxgeno. Se ha demostrado que el CO2/HCO3 generado por el ciclo de Krebs estimula la ACs localizada intramitocondrialmente. El AMPc resultante activa a la PKA, que aumenta la actividad de la cadena de transporte de electrones. Inicialmente, se mostr que esta cascada exista exclusivamente en las mitocondrias de hgado, pero recientemente se ha demostrado que se distribuye ms ampliamente. Se ha confirmado la existencia de la cascada de sealizacin CO2-ACsPKA-complejo IV en las mitocondrias del corazn. Debido a que los cardiomiocitos son quizs las clulas ms exigentes de energa en el cuerpo, y por lo tanto la actividad metablica y la regulacin son fundamentales, podemos predecir que esta cascada funciona al menos en cardiomiocitos. Temas recurrentes que aparecen sugieren reas potenciales donde la ACs puede contribuir al marco de la sealizacin de AMPc dentro de los cardiomiocitos, las clulas endoteliales, y las CMLVs. Los principales reguladores del tono vascular son la inervacin simptica (noradrenalina), la inervacin parasimptica (acetilcolina), los niveles circulantes de las hormonas como la adrenalina, y los niveles locales de metabolitos. Cuando un msculo trabaja, produce desechos metablicos, tales como el + CO2, ADP, K extracelular, y cidos orgnicos, que necesitan ser aclarados. Debido a la presencia ubicua de numerosas anhidrasas carbnicas, el CO2 y el HCO3 estn constantemente en equilibrio, tanto dentro como fuera de las clulas. Por lo tanto, los niveles de HCO3 aumentarn proporcionalmente al aumento del CO2, y ya que la ACs es la nicamente activada por
-

FACS - ESMH

HCO3 , parece posible que la ACs podra mediar la vasoregulacin inducida por el CO2. Otra posible funcin que la ACs puede jugar en el sistema cardiovascular es la regulacin de la formacin de la barrera endotelial. Hay claras diferencias en la respuesta a la acumulacin de AMPc cuando se ocurre en la membrana plasmtica frente en el citoplasma de las clulas endoteliales. Los grupos de AMPc producidos cerca de la membrana plasmtica aumentan la resistencia de la barrera endotelial.

FOSFODIESTERASAS
Las fosfodiesterasas de nucletidos cclicos (PDE) son metalohidrolasas que hidrolizan los nucletidos cclicos a sus correspondientes 5-nucleosidos monofosfato en presencia de cationes divalentes. Estas enzimas pueden ser especficos de AMPc, GMPc o bien pueden utilizar ambos sustratos. (1) La PDE posee un dominio cataltico altamente conservado que alberga el sitio de unin de nucletidos cclicos y un dominio NH2-terminal menos conservado que le confiere diferentes propiedades reguladoras para cada familia y para las isoformas individuales. La porcin NH2-terminal de la enzima puede experimentar acontecimientos de fosforilacin/desfosforilacin, unin de 2+ Ca /Calmodulina, y la unin alostrica de GMPc y puede mediar interacciones con otras protenas. Las PDEs son las nicas enzimas comprometidas con la degradacin del AMPc y por lo tanto son buenos candidatos para cumplir con la tarea de regular la difusin espacial de las seales de AMPc. Las PDEs se subdividen en 11 familias (PDE1-11), codificadas por 21 genes diferentes.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

FACS - ESMH

Tabla 2. Principales Caractersticas de las familias fosfodiesterasas.

La cromatografa de intercambio ionico, fue la tcnica que permiti clasificar por primera vez las diferentes PDE en funcin de su orden de elucin. (1) Pero este sistema de clasificacin resulto ser limitado y confuso debido a la aparicin de nuevos PDE que cada vez eran ms homlogos entre ellas. De esta manera se cre un comit regulador de la nomenclatura y los criterios de clasificacin para poder englobar las nuevas PDE que iban apareciendo gracias a la biologa molecular. La actual nomenclatura se indicara de la forma siguiente: rPDE4B2 donde r indica la especie, en este caso rata (si se trata de otra especie encontramos HS para homo sapiens, M para monkey, m para mice), PDE4 la familia, B el gen dentro de la familia y 2 la variable de splicing. (1)

Las isoformas de la PDE muestran no slo la diferente distribucin tisular, sino tambin las diferentes localizaciones intracelulares

La PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 y PDE11 son PDEs de doble especificidad, ya que se degradan tanto AMPc como GMPc: la PDE4, PDE7 y PDE8 especficamente degradan el AMPc, mientras que la PDE5, PDE6 y PDE9 especficamente degradan GMPc. La PDE1, PDE3, PDE4 y PDE5 contienen sitios de fosforilacin para varias quinasas. La PDE1 tambin contiene sitios de unin 2+ para Ca /Calmodulina, y los estmulos que 2+ aumentan o disminuyen el Ca intracelular afectan profundamente a su actividad. La PDE2, PDE6 y PDE9 contienen sitios de unin alostricos para GMPc, llamados dominios GAF.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

FACS - ESMH

La fosfodiesterasa 2 se expresa en el cerebro y en una menor cantidad en el corazn, placenta, pulmones, msculo esqueltico, rin y pncreas. Se une a dos cationes metlicos divalentes por subunidad. El sitio 1 es ocupado preferentemente por iones zinc, mientras que el sitio 2 tiene preferencia por los iones magnesio y manganeso. Contiene dos dominios tipo GAF. El dominio GAF1 funciona como un dominio de dimerizacin, mientras que el dominio GAF2 se une al GMPc que causa la activacin alostrica de la enzima. El NH2-terminal de la PDE2A1 es ms hidrfilo que el de la PDE2A2 o PDE2A3 y muestra distribucin citoslico. La PDE2A2 se localiza en las mitocondrias La PDE2A3 se localiza en las membranas sinpticas. Contiene dos regiones NH2terminal hidrofbicas (NHR1 y NHR2) que mantiene la asociacin a la membrana

La PDE4A1 contiene un dominio NH2terminal (TAPAS-1) que interacta con el cido fosfatdico y mantiene la insercin en la membrana. PDE4A5 est orientada a la membrana celular a travs de la regin conservada 2 corriente arriba. Recientemente, se ha demostrado que los miembros de la familia de la PDE4 se unen a la pequea protena de choque trmico (Hsp20). Se ha demostrado que la Hsp20 es una chaperona intracelular que ejerce efectos cardioprotectores. La Hsp20 protege a los cardiomiocitos de la apoptosis, recientemente se ha demostrado que la PDE4 se une directamente a la Hsp20 y controla los niveles de AMPc en todo el complejo Hsp20. La inhibicin de la PDE4 o la ruptura del complejo Hsp20-PDE4 a travs de un pptido competitivo especfico aumentan la fosforilacin de la Hsp20 mediada por PKA y promueve su funcin cardioprotectora en un modelo de hipertrofia inducida por agonistas.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
La interaccin de algunas PDEs con otras protenas puede afectar a las propiedades catalticas y reguladoras de la enzima. La PDE1, por ejemplo, est regulada por la 2+ unin de Ca /Calmodulina al terminal NH2de la enzima, lo cual resulta en un aumento de hasta 10 veces en su actividad enzimtica.

FACS - ESMH

Las PDEs, por lo tanto, parecen estar estratgicamente posicionadas o reclutadas en determinados dominios subcelulares de acuerdo a necesidades especficas, y la existencia de una multiplicidad de isoformas de PDEs sugiere que pueden coexistir muchas combinaciones diferentes de complejos de sealizacin en la misma clula para suministrar el control adaptado a dinmicas localizadas de AMPc.

Fig. 5. Las fosfodiesterasas (PDEs) controlan dinmicamente las seales del AMPc en diferentes compartimentos subcelulares. Las PDEs se dirigen a diferentes dominios intracelulares y complejos de sealizacin. Controlan fuentes localizadas de AMPc y, en consecuencia, la actividad de los efectores del AMPc, como la protena quinasa A (PKA) y protena de intercambio directamente activada por el AMPc (Epac). La presencia y la actividad de PDEs individuales en sitios especficos pueden variar de acuerdo a las necesidades especficas de la clula, y las PDEs pueden ser reclutadas o liberadas de los complejos de sealizacin especficos en diferentes momentos y en diferentes lugares, en respuesta a diferentes estmulos. Por ejemplo, en la estimulacin -adrenrgica la PDE4D5 es reclutada con la -arrestina en la membrana plasmtica, mientras que en la elevacin de AMPc las isoformas PDE4D3 y PDE4C2 son liberadas desde el gen interruptor de la esquizofrenia 1 (DISC-1). Adems, dependiendo de las propiedades reguladoras de cada isoforma, la actividad local cataltica de las PDEs individuales pueden cambiar despus de eventos especficos, tales como la fosforilacin o la concentracin de Ca 2+ o las fluctuaciones de GMPc. Un ejemplo interesante es dado por el complejo protena quinasa de anclaje muscular selectiva (AKAPm)-PKA-PDE4D donde los niveles de AMPc estn regulados por una fuente de control negativo que implica la fosforilacin y la activacin de la PDE4D. Las fuentes de AMPc estn representadas como valos sombreados de rojo. C; subunidad cataltica de la PKA; R, subunidad reguladora de la PKA; -AR, receptor -adrenrgico.

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
LAS PDEs Y LA COMPARTIMENTALIZACIN DE LA SEALIZACIN MEDIADA POR AMPC En el sistema cardiovascular, se sabe que se expresan ocho familias de PDE, PDE1, -2, -3, -4, -5, -7, -8 y -9, y la expresin de diferentes variantes y su abundancia relativa vara de una especie a otra. La PDE1 se expresa en el msculo cardaco, y se inform que est ausente en los miocitos cardacos, al menos en ratas una gran cantidad de actividad hidroltica de AMPc 2+ estimulado por Ca /Calmodulina en las fracciones solubles del miocardio humano, atribuida ms tarde a la isoformaPDE1C. La PDE2A, se localiza en la membrana plasmtica junto con las uniones de clula a clula y en las lneas Z sarcomricas. PDE2 es responsable de la degradacin de una porcin grande del AMPc generado por la estimulacin de la -AR y de mediar los efectos inotrpicos negativos del xido ntrico (NO). La PDE3 y la PDE4 representan el 90% de la actividad hidroltica total del AMPc y poseen funciones distintas en el control de la dinmica del AMPc. Imgenes en tiempo real

FACS - ESMH

del AMP mostraron que la estimulacin sobre Iso, la inhibicin de todas las PDE3s da lugar a un pequeo incremento en el AMPc, mientras que la inhibicin parcial de la PDE4 es suficiente para generar un gran aumento del AMPc, lo que sugiere que la PDE4 est implicado en el control de una fuente de AMPc generado tras la activacin de las ARs. Por el contrario, en presencia de FRSK, la inhibicin selectiva de la PDE3 genera una respuesta del AMPc ms grande que la inhibicin selectiva de la PDE4. PDEs en el cruce entre las vas de sealizacin del AMPc y GMPc Gracias a su capacidad para degradar los dos nucletidos cclicos y ser regulada por el GMPc, algunas PDEs permiten una interaccin compleja entre las seales de del AMPc y el GMPc. La PDE1 est regulada principalmente por la 2+ Ca -Calmodulina y la especificidad por el sustrato es significativamente diferente entre las distintas isoformas con PDE1A y PDE1B, mostrando una preferencia por la GMPc, mientras que la PDE1C hidroliza los dos nucletidos cclicos por igual.

Fig. 6. Representacin esquemtica de las familias de PDEs expresadas en el sistema cardiovascular. UCR, regin conservada corriente arriba; PAS, dominio Per-ARNT-Sim; 2+ GAF, PDEGMPc vinculante, Anabaena adenilato ciclasa, y EscherichiacoliFhlA, Ca /CaM, 2+ dominios Ca /Calmodulina vinculantes; Pi, fosfato inorgnico

10

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
La PDE2 tiene una afinidad similar para AMPc y GMPc. El GMPc tambin se une al dominio GAFB de la PDE2, aumentando as la velocidad de hidrlisis de AMPc en aproximadamente seis veces. Curiosamente, la PDE3 tiene una afinidad comparable para el AMPc y GMPc, pero debido a una menor tasa cataltica de GMPc que el AMPc, la enzima es inhibida por GMPc. Por lo tanto, el GMPc, por la actividad moduladora de las PDEs, puede afectar a las cascadas de sealizacin del AMPc. Se ha demostrado que el efecto del GMPc en la doble especificidad de las PDEs es dependiente de la concentracin. A una concentracin <50 nM, el GMPc inhibe la PDE3; a una concentracin entre 200 y 500 nM, el GMPc activa a la PDE2; y en

FACS - ESMH

concentraciones de >1 M, el GMPc tambin afecta a la actividad de la PDE1. En los miocitos ventriculares de rana, se encontr que las bajas concentraciones de GMPc aumentan la corriente del canal de 2+ Ca tipo L a travs de la inhibicin de la PDE3, mientras que una mayor concentracin de GMPc reduce fuertemente la corriente del LTCC a travs de la activacin de la PDE2. El GMPc en concentraciones ms bajas inhibe la PDE3 y con ello aumenta el AMPc, mientras que a concentraciones ms altas se activala PDE2 y disminuye los niveles de AMPc. Ms recientemente, se ha demostrado que el GMPc modula la respuesta de los miocitos cardacos a catecolaminas en un compartimiento de manera selectiva.

Fig. 7. La interaccin AMPc/GMPc en los miocitos cardacos. Las seales del GMPc pueden modular el AMPc en una forma compartimiento selectivo. El GMPc puede modular la actividad de la PDE2 y la PDE3 (activacin de PDE2 y la inhibicin de PDE3, respectivamente) y por lo tanto puede modular la respuesta a las catecolaminas en compartimentos subcelulares definidos. En los miocitos cardacos, por ejemplo, la activacin de la guanilato ciclasa soluble (GCs) incrementa la seal de AMPc generada a la estimulacin -adrenrgica de forma selectiva en el compartimiento de la PKA-RI a travs de la inhibicin de la PDE3 mientras que disminuye el AMPc en el compartimiento de la PKA-RII a travs de la activacin PDE2. La estimulacin de guanilil ciclasa particulada (GCp) afecta el compartimiento de la PKA-RII y slo mitiga la respuesta del AMPc por la activacin de la PDE2.

11

ACCION DE LA ADENILATO CICLASA SOLUBLE Y FOSFODIESTERASA EN LA SEALIZACION DEL AMPC EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Los sensores de AMPc y GMPc fueron diseados para lograr una focalizacin selectiva a los subcompartimentos en el que la PKA-RI y PKARII normalmente estn localizados. Se encontr que la actividad de la PDE3 se acopla principalmente con el compartimiento de la PKA-RI, mientras que la PDE2 actividad se encontr que se acopla principalmente al compartimiento PKA-RII La modulacin de la actividad de la PDE mediada por GMPc ha demostrado tener un profundo impacto en la actividad de PKA y la fosforilacin de las dianas corriente abajo. Se encontr que la actividad de la PKA se redujo en los compartimentos de la PKA-RII despus de la estimulacin tanto de la GCs y la GCp, pero se increment de forma selectiva en el compartimiento de la PKA-RI por la activacin de la GCs. Es importante destacar que la disminucin de la respuesta a las catecolaminas en el compartimiento de la PKA-RII fue acompaado por la Fosforilacin reducida de las dianas involucradas en el sistema de acoplamiento excitacin-contraccin y la disminucin de la contractilidad de los miocitos.

FACS - ESMH

alteracin al control de las seales de AMPc dara como respuesta un cuadro patolgico.

BIBLIOGRAFIA
1. Reyes Irisarri, Elisabet; Fosfodiesterasas del AMPc y del GMPc en el cerebro: Expresion en procesos Neuroinflamatorios y Neurodegenerativos. Instituto de Investigaciones de Biomedicas August Pi i Sunyer IBAPS. Universidad de Barcelona 2007. 2. Rodriguez Puyol, D., Guanilato ciclasas: proesos fisiolgicos mediados por GMPc. Nefrologia 2001; XXI (3): 233-239. 3. Burgos Ramos, Emma. Efecto de la minociclina y de la Sulfadiazina sobre las alteraciones del sistema somatostatinergico cerebral de la rata inducidas por el pptido amiloide. [Tesis doctoral] Madrid: Universidad de Alcala, Departamento de Bioquimica y Biologia Molecular; 2006. 4. Oliviera Martha. El espermatozoide desde la eyaculacin hasta la fertilizacin. Revista colombiana de Ciencias Pecuarias 2006; 16 (4): 426-436.

CONCLUSIONES
La Adenilato Ciclasa da un importante marco de la activacin del AMPc en el sistema cardiovascular por su naturaleza intracelular, a diferencia de la Adenil ciclasa transmembrana y por ser activada nicamente por el HCO3 Gracias a la misma mediante estudios se podr revelar las mltiples funciones cadiovasculares. Por otro lado, las diversas Isoformas de la Fosfodiesterasa generan mltiples complejos de sealizacin del AMPc y las cuales estn distribuidas adecuadamente para la regulacin de esta sealizacin. Una

12