FICHA TCNICA O RESMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Actilyse, polvo y disolvente para solucin inyectable y para perfusin

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 vial de polvo contiene: 10 mg de alteplasa (correspondientes a 5.800.000 UI) o 20 mg de alteplasa (correspondientes a 11.600.000 UI) o 50 mg de alteplasa (correspondientes a 29.000.000 UI), respectivamente. La alteplasa es producida mediante la tcnica de ADN recombinante, utilizando una lnea celular ovrica de hmster chino. La actividad especfica de la alteplasa, patrn de referencia interno, es de 580.000 UI/mg. Esto ha sido confirmado por comparacin con el segundo patrn internacional de la OMS para t-PA. La especificacin para la actividad especfica de la alteplasa es de 522.000 a 696.000 UI/mg. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Polvo y disolvente para solucin inyectable y para perfusin. El polvo se presenta como una pastilla de liofilizado de incolora a amarilla clara.

4. 4.1

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Tratamiento tromboltico en el infarto agudo de miocardio Rgimen de dosificacin de 90 minutos (acelerado) (ver seccin 4.2): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 h despus de la presentacin de los sntomas. Rgimen de dosificacin de 3 h (ver seccin 4.2): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse entre las 6 y 12 h despus de la presentacin de los sntomas, siempre que el diagnstico est claramente confirmado.

Actilyse ha demostrado reducir la mortalidad al cabo de 30 das en pacientes con infarto de miocardio agudo. Tratamiento tromboltico en embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinmica. El diagnstico deber ser confirmado, siempre que sea posible, mediante medios objetivos como p.ej. angiografa pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafa isotpica pulmonar. No
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hay evidencia de efectos positivos sobre la mortalidad y morbilidad tarda relacionadas con la embolia pulmonar. Tratamiento fibrinoltico del ictus isqumico agudo. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de las 4,5 horas despus de la presentacin de los sntomas de ictus y despus de la exclusin de hemorragia intracraneal mediante tcnicas de imagen apropiadas (p. ej. tomografa computarizada craneal u otros mtodos de diagnstico por imagen sensibles a la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento es dependiente del tiempo; por tanto, un tratamiento temprano aumenta la probabilidad de un desenlace favorable. 4.2 Posologa y forma de administracin

Actilyse debe administrarse lo antes posible despus de la presentacin de los sntomas. Se aplican las siguientes instrucciones de dosificacin. El contenido de un vial para inyeccin de Actilyse (10 mg, 20 mg 50 mg) debe disolverse bajo condiciones aspticas con agua para preparaciones inyectables, segn la tabla siguiente, para obtener una concentracin final de alteplasa de 1 mg/ml o de 2 mg/ml: Vial de Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg Volumen de agua para preparaciones inyectables que debe aadirse al polvo: (ml) (ml) 10 5 20 10 50 25

Concentracin final: (a) 1 mg alteplasa/ml (b) 2 mg alteplasa/ml

La solucin reconstituida debe administrarse a continuacin por va intravenosa. Puede diluirse adicionalmente con una solucin inyectable estril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta una concentracin mnima de 0,2 mg/ml. No se recomienda la dilucin de la solucin reconstituida con agua esterilizada para preparaciones inyectables o, en general, el uso de soluciones de carbohidratos para perfusin, p. ej. dextrosa. Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentos ni en el mismo vial de perfusin ni en el mismo catter (ni siquiera con heparina). Para ms informacin sobre las instrucciones prcticas de preparacin y manipulacin, ver las secciones 6.2 y 6.6. La experiencia en nios y adolescentes es limitada. Actilyse est contraindicado en el tratamiento del ictus agudo en nios y adolescentes (ver seccin 4.3). Infarto de miocardio a) Rgimen de dosificacin de 90 minutos (acelerado) para pacientes con infarto de miocardio, en los cuales pueda iniciarse el tratamiento dentro de las 6 horas despus de la presentacin de los sntomas: Concentracin de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 7,5 25 17,5

ml 15 mg en forma de bolo intravenoso 50 mg en forma de perfusin durante 30 minutos seguidos de una perfusin de 35 mg durante 60 minutos hasta una dosis mxima de 100 mg
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15 50 35

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis debe ajustarse al peso de la siguiente forma: Concentracin de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 7,5 ml/kg p.c. 0,375 0,25

ml 15 mg en forma de bolo intravenoso y 0,75 mg/kg de peso corporal (p.c.) durante 30 minutos (mximo 50 mg) seguidos de una perfusin de 0,5 mg/kg peso corporal (p.c.) durante 60 minutos (mximo 35 mg)

15 ml/kg p.c. 0,75 0,5

b) Rgimen de dosificacin de 3 horas para pacientes en los cuales pueda iniciarse el tratamiento entre las 6 y 12 horas despus de la presentacin de los sntomas: Concentracin de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 5 25 ml/30 min 5

ml 10 mg en forma de bolo intravenoso 50 mg en forma de perfusin durante la primera hora seguidos por perfusiones de 10 mg durante 30 minutos, hasta una dosis mxima de 100 mg durante 3 horas 10

50 ml/30 min 10

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debera ser superior a 1,5 mg/kg. La dosis mxima de alteplasa es de 100 mg. Tratamiento coadyuvante: Se recomienda tratamiento antitrombtico coadyuvante en cumplimiento con las guas internacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevacin del ST; debe iniciarse el tratamiento con cido acetilsaliclico lo antes posible tras la presentacin de los sntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que est contraindicado. Embolia pulmonar Debe administrarse una dosis total de 100 mg de alteplasa en 2 horas. El siguiente rgimen de dosificacin es con el que se tiene mayor experiencia: Concentracin de alteplasa 1 mg/ml 2 mg/ml ml 5 45

ml 10 mg en forma de bolo intravenoso durante 1-2 minutos seguido de 90 mg como perfusin intravenosa durante 2 horas
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10 90

En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debera ser superior a 1,5 mg/kg. Tratamiento coadyuvante: Despus del tratamiento con Actilyse debe iniciarse (o reanudarse) un tratamiento con heparina si los valores aPTT son inferiores al doble del lmite superior normal. La perfusin debe ajustarse para mantener los valores de aPTT en el rango de 50 70 segundos (de 1,5 a 2,5 veces el valor de referencia). Ictus isqumico agudo El tratamiento slo debe ser realizado bajo la responsabilidad y supervisin de un mdico entrenado y con experiencia en cuidados neurovasculares (ver secciones 4.3 y 4.4) La dosis recomendada es de 0,9 mg de alteplasa/kg de peso (hasta un mximo de 90 mg) perfundidos por va intravenosa durante 60 minutos con un 10 % de la dosis total administrada como bolo intravenoso inicial. El tratamiento con Actilyse debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de las 4,5 horas desde la presentacin de los sntomas. Ms all de las 4,5 horas despus de la presentacin de los sntomas de ictus hay una relacin beneficio/riesgo negativa asociada al tratamiento con Actilyse y no se debe administrar (ver seccin 5.1). Tratamiento coadyuvante: La seguridad y eficacia de este rgimen con la administracin concomitante de heparina y cido acetilsaliclico durante las primeras 24 horas despus de la presentacin de los sntomas no han sido suficientemente evaluadas. La administracin de cido acetilsaliclico o heparina intravenosa debe evitarse en las primeras 24 horas despus del tratamiento con Actilyse. Si se requiere heparina para otra indicacin (p.ej. prevencin de la trombosis venosa profunda) la dosis no debe exceder las 10.000 UI por da, administrada por va subcutnea. 4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Contraindicaciones adicionales en caso de infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isqumico agudo: Actilyse est contraindicado en casos en los que existe un alto riesgo de hemorragia como p.ej.: trastorno hemorrgico significativo actual o durante los ltimos 6 meses ditesis hemorrgica conocida pacientes que reciben anticoagulantes orales, p.ej. warfarina de sodio hemorragia grave o peligrosa manifiesta o reciente sospecha o historia conocida de hemorragia intracraneal sospecha de hemorragia subaracnoidea o trastorno despus de una hemorragia subaracnoidea por aneurisma cualquier historia de lesin del sistema nervioso central (es decir, neoplasia, aneurisma, ciruga intracraneal o espinal) masaje cardaco externo traumtico reciente (menos de 10 das), parto obsttrico reciente, puncin reciente de un vaso sanguneo no comprimible (p.ej. puncin de la vena yugular o subclavia)
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hipertensin arterial grave no controlada endocarditis bacteriana, pericarditis pancreatitis aguda enfermedad gastrointestinal ulcerativa documentada durante los ltimos 3 meses, varices esofgicas, aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales neoplasia con riesgo de hemorragia aumentado enfermedad heptica grave, incluyendo insuficiencia heptica, cirrosis, hipertensin portal (varices esofgicas) y hepatitis activa ciruga mayor o traumatismo importante en los ltimos 3 meses

Contraindicaciones adicionales en el infarto agudo de miocardio: cualquier historia conocida de ictus hemorrgico o ictus de origen desconocido historia conocida de ictus isqumico o ataque isqumico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores, excepto ictus isqumico agudo actual durante las 3 horas anteriores.

Contraindicaciones adicionales en la embolia pulmonar aguda: cualquier historia conocida de ictus hemorrgico o ictus de origen desconocido historia conocida de ictus isqumico o ataque isqumico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores, excepto ictus isqumico agudo actual durante las 3 horas anteriores.

Contraindicaciones adicionales en el ictus isqumico agudo: sntomas de accidente isqumico que empiezan ms de 4,5 horas antes del inicio de la perfusin o sntomas para los cuales se desconoce la hora del inicio y sta puede ser potencialmente superior a las 4,5 horas (ver seccin 5.1) dficit neurolgico leve o sntomas de rpida mejora antes del inicio de la perfusin, ictus grave evaluado clnicamente (p.ej. NIHSS>25) y/o por tcnicas de imagen apropiadas, convulsiones al inicio del ictus, evidencia de una hemorragia intracraneal en la TC sntomas que sugieran hemorragia subaracnoidea, incluso con TC normal administracin de heparina dentro de las 48 horas previas y un tiempo de tromboplastina que exceda el lmite superior normal, pacientes con historia previa de ictus y diabetes concomitante, ictus previo en los ltimos 3 meses, recuento plaquetar inferior a 100.000/mm3, presin sangunea sistlica > 185 o presin sangunea diastlica > 110 mm Hg, o controles agresivos (farmacoterapia intravenosa) necesarios para reducir la presin sangunea a estos lmites, niveles de glucosa en sangre < 50 > 400 mg/dl.

Uso en nios y adolescentes Actilyse no est indicado en el tratamiento del ictus agudo en pacientes peditricos menores de 18 aos. Uso en pacientes de edad avanzada Actilyse no est indicado en el tratamiento del ictus agudo en adultos mayores de 80 aos.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias y precauciones especiales en las indicaciones de infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isqumico agudo: El tratamiento tromboltico/fibrinoltico requiere una monitorizacin adecuada. Actilyse debe ser utilizado slo por mdicos entrenados y con experiencia en la administracin de tratamiento tromboltico y con los medios para monitorizar esta administracin. Se recomienda que cuando se administre Actilyse est disponible en todos los casos un equipo de resucitacin estndar y farmacoterapia. El riesgo de hemorragia intracraneal es mayor en pacientes de edad avanzada, por lo tanto en estos pacientes debe valorarse cuidadosamente la relacin beneficio/riesgo. Hasta el momento slo existe experiencia limitada en la administracin de Actilyse a nios y adolescentes. Como con todos los agentes trombolticos, el beneficio teraputico esperado debe ponderarse cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con: traumatismos menores recientes, como biopsias, punciones de vasos mayores, inyecciones intramusculares, masaje cardaco para resucitacin trastornos con un mayor riesgo de hemorragia no mencionadas en la seccin 4.3. Debe evitarse la utilizacin de catteres rgidos. Advertencias y precauciones especiales adicionales en el infarto agudo de miocardio: No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de alteplasa debido a que ha sido asociada con un incremento adicional de hemorragias intracraneales. Debe procederse con especial cuidado, para asegurar que la dosis de alteplasa que se perfunde corresponda a la descrita en la seccin 4.2. Existe experiencia limitada con la administracin repetida de Actilyse. No se sospecha que Actilyse pueda provocar reacciones anafilcticas. Si se presenta alguna reaccin anafilactoide, debe suspenderse la perfusin e iniciarse un tratamiento adecuado. El beneficio teraputico esperado debe ser ponderado cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con la presin sangunea sistlica > 160 mm Hg. Antagonistas GPIIb/IIIa El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia. Advertencias y precauciones especiales adicionales en la embolia pulmonar aguda: Las mismas que para el infarto agudo de miocardio (ver ms arriba). Advertencias y precauciones especiales adicionales en el ictus isqumico agudo: Precauciones especiales de empleo:

El tratamiento slo debe ser realizado bajo la responsabilidad y supervisin de un mdico entrenado y con experiencia en cuidados neurovasculares. Advertencias especiales/condiciones con una relacin beneficio/riesgo reducida: Comparado con otras indicaciones, los pacientes con ictus isqumico agudo tratados con Actilyse tienen un riesgo marcadamente aumentado de hemorragia intracraneal, ya que la hemorragia tiene lugar principalmente en el rea del infarto. Esto es aplicable en particular a los casos siguientes: todas las situaciones enumeradas en la seccin 4.3 y en general todas las situaciones que conlleven alto riesgo de hemorragia aneurisma pequeo asintomtico de los vasos cerebrales. cuanto mayor sea el tiempo transcurrido hasta el tratamiento desde la presentacin de los sntomas de ictus, el beneficio clnico neto disminuye y se puede asociar a un mayor riesgo de HIC y muerte en comparacin con los pacientes tratados antes. Por tanto, no se debe retrasar la administracin de Actilyse. pacientes pre-tratados con cido acetilsaliclico (AAS) pueden tener un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, sobre todo si se retrasa el tratamiento con Actilyse. La monitorizacin de la presin sangunea durante la administracin del tratamiento y hasta 24 horas despus parece justificada; tambin se recomienda un tratamiento antihipertensivo por va intravenosa si la presin sistlica es > 180 mm Hg o la presin diastlica es > 105 mm Hg. El beneficio teraputico se reduce en pacientes con un ictus previo o en los cuales se conoce una diabetes no controlada; de este modo la relacin beneficio/riesgo en estos pacientes se considera menos favorable pero todava positiva. En pacientes con ictus muy leve, el riesgo supera el beneficio esperado (ver seccin 4.3). Los pacientes con ictus muy grave presentan un riesgo mayor de hemorragia intracerebral y muerte y no deben ser tratados (ver seccin 4.3). Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de resultados insatisfactorios, incluyendo hemorragia grave y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente la relacin beneficio/riesgo. En los pacientes con ictus la probabilidad de un buen desenlace disminuye al aumentar la edad, al aumentar la severidad del ictus y con los niveles de glucosa en sangre altos en el momento del ingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad grave y muerte o hemorragias intracraneales destacables aumenta, independientemente del tratamiento. Los pacientes de ms de 80 aos, pacientes con ictus grave (evaluado clnicamente y/o mediante tcnicas de imagen apropiadas) y pacientes con niveles basales de glucosa en sangre < 50 mg/dl > 400 mg/dl, no deben ser tratados con Actilyse (ver seccin 4.3). Los datos disponibles del ensayo ECASS III y el anlisis combinado indican que el beneficio clnico neto se reduce con la edad en pacientes de edad avanzada en comparacin con pacientes jvenes dado que el beneficio del tratamiento con Actilyse parece disminuir y el riesgo de mortalidad parece aumentar con la edad. Otras advertencias especiales La reperfusin del rea isqumica puede inducir a edema cerebral en la zona del infarto. Debido a un riesgo aumentado de hemorragia, el tratamiento con inhibidores de la agregacin plaquetaria no debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas despus de la trombolisis con alteplasa.
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4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

No se han realizado estudios formales de interacciones con Actilyse y medicamentos comnmente administrados en pacientes con infarto agudo de miocardio. El riesgo de hemorragia aumenta si se administran derivados cumarnicos, anticoagulantes orales, inhibidores de la agregacin plaquetaria, heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (LMWH) u otras sustancias activas que interfieran con la coagulacin (antes, durante o dentro de las primeras 24 horas despus del tratamiento con Actilyse) (ver seccin 4.3). El tratamiento concomitante con inhibidores del ECA puede aumentar el riesgo de sufrir una reaccin anafilactoide, debido a que en los casos en los que se han descrito estas reacciones una proporcin de pacientes relativamente alta estaba recibiendo simultneamente inhibidores del ECA. El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia. 4.6 Embarazo y lactancia

Existe experiencia muy limitada en la utilizacin de alteplasa durante el embarazo y la lactancia. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (vase 5.3). En caso de una enfermedad aguda que supone un riesgo para la vida del paciente, debe evaluarse el beneficio frente al riesgo potencial. Se desconoce si alteplasa se excreta en la leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

No procede. 4.8 Reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se ha descrito utilizando el convenio de frecuencias MedDRA*. *Convenio de frecuencias MedDRA: Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 y 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 y 1/100 Raras > 1/10.000 y 1/1.000 Muy raras 1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas Reacciones adversas en las indicaciones infarto agudo de miocardio, embolia pulmonar aguda e ictus isqumico agudo. A excepcin de la hemorragia intracraneal como reaccin adversa en la indicacin ictus y de las arritmias de reperfusin en la indicacin infarto de miocardio, no existe ninguna razn mdica para suponer que el perfil cualitativo y cuantitativo de reacciones adversas de Actilyse en las indicaciones embolia pulmonar e ictus isqumico agudo sea diferente del perfil en la indicacin infarto de miocardio.

Hemorragia La reaccin adversa ms frecuente asociada a Actilyse es la hemorragia con un descenso en los valores de hematocrito y/o hemoglobina: muy frecuentes: - hemorragia de vasos sanguneos lesionados (como hematoma) - hemorragia en el lugar de inyeccin (hemorragia en el lugar de puncin, hematoma en el lugar de insercin de catter, hemorragia en el lugar de insercin de catter) - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus hemorrgico, transformacin hemorrgica del ictus, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) en el tratamiento del ictus isqumico agudo. La hemorragia intracerebral sintomtica representa la reaccin adversa ms importante en el tratamiento del ictus isqumico agudo (hasta un 10% de los pacientes pero sin aumento de la mortalidad y sin ningn aumento relevante en la mortalidad global y en la discapacidad grave combinada, esto es mRS de 5 y 6) - hemorragia en el tracto respiratorio (como hemorragia farngea, epistaxis, hemoptisis) - hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gstrica, lcera gstrica sangrante, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal, hemorragia gingival) - equimosis - hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia del tracto urinario) - transfusin sangunea (necesaria) - hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus hemorrgico, transformacin hemorrgica del ictus, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la embolia pulmonar aguda - hemorragia en el odo - hemopericardio - hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal) - hemorragia en los rganos parenquimatosos (tal y como hemorragia heptica, hemorragia pulmonar) - hemorragia en el ojo

frecuentes:

poco frecuentes:

raras: muy raras:

En pacientes que han padecido un ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodios hemorrgicos graves se han notificado casos de muerte y discapacidad permanente. Si se produce una hemorragia potencialmente peligrosa, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse el tratamiento fibrinoltico. Sin embargo, por regla general, no es necesario sustituir los factores de coagulacin debido a la corta vida media de la alteplasa y al efecto mnimo sobre los factores de la coagulacin sistmicos. La mayora de los pacientes que presentan hemorragia pueden controlarse mediante interrupcin del tratamiento tromboltico y anticoagulantes, sustitutivos del plasma y aplicacin de presin manual a un vaso comprimible. Debe considerarse la administracin de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas despus de la presentacin de la hemorragia. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusin en pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras. Despus de cada administracin debe realizarse una reevaluacin mediante anlisis clnicos y de laboratorio, para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma congelado reciente y plaquetas. Con perfusin de crioprecipitado es deseable alcanzar un nivel de fibringeno de 1 g/l. Como ltima alternativa se dispone de agentes antifibrinolticos.

Trastornos del sistema inmunolgico poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad / reacciones anafilactoides (p.ej. reacciones alrgicas incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, angioedema, hipotensin, shock o cualquier otro sntoma asociado con reacciones alrgicas) muy raros: anafilaxia grave Raramente y a dosis bajas se ha observado formacin transitoria de anticuerpos contra Actilyse, pero no pudo establecerse la relevancia clnica de este hallazgo. Trastornos del sistema nervioso muy raros: acontecimientos relacionados con el sistema nervioso (p.ej. ataque epilptico, convulsiones, afasia, trastorno del habla, delirio, sndrome cerebral agudo, agitacin, confusin, depresin, psicosis) a menudo asociados a acontecimientos concurrentes de isquemia o hemorragia cerebrovascular Trastornos cardacos Como ocurre con otros agentes trombolticos, se han notificado los siguientes acontecimientos como secuelas de infarto de miocardio y/o administracin tromboltica. muy frecuentes: isquemia / angina recurrentes, hipotensin e insuficiencia cardaca / edema pulmonar, arritmias de reperfusin (tal y como arritmias, extrasstoles, bloqueo auriculo-ventricular (AV) de primer grado, fibrilacin / aleteo (flutter) auricular, bradicardia, taquicardia, arritmia ventricular, taquicardia / fibrilacin ventricular, disociacin electromecnica [DEM]) frecuentes: paro cardaco, shock cardiognico y reinfarto poco frecuentes: regurgitacin mitral, embolia pulmonar, otras embolias sistmicas / embolia cerebral, defecto septal ventricular Estos acontecimientos cardacos pueden suponer un riesgo para la vida del paciente, llegando a producir la muerte. Trastornos vasculares poco frecuentes: embolia (embolizacin trombtica), la cual puede conducir a las correspondientes consecuencias en los rganos afectados Trastornos gastrointestinales frecuentes: nusea, vmitos Exploraciones complementarias muy frecuentes: descenso de la presin arterial frecuentes: aumento de la temperatura corporal Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos raros: embolia grasa (embolizacin de cristales de colesterol), lo cual puede conducir a las correspondientes consecuencias en los rganos afectados Reacciones adversas en la indicacin de tratamiento de dispositivos de acceso venoso central ocluidos incluyendo aquellos utilizados en hemodilisis. En general, todas las reacciones adversas halladas en la administracin sistmica de Actilyse pueden presentarse durante el tratamiento de los catteres ocluidos en los casos en que Actilyse llegue a la

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circulacin sistmica. Los siguientes efectos adversos fueron hallados en ensayos clnicos con Actilyse en que se estudiaba el tratamiento de catteres ocluidos: Infecciones e infestaciones poco frecuentes: sepsis Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin poco frecuentes: complicaciones relacionadas con los catteres raras: fiebre 4.9 Sobredosis

A pesar de la especificidad relativa por la fibrina, puede producirse una reduccin clnica significativa del fibringeno y otros componentes de la coagulacin sangunea despus de una sobredosificacin. En la mayora de los casos, es suficiente esperar la regeneracin fisiolgica de estos factores despus de haber finalizado el tratamiento con Actilyse. Sin embargo, si se presentan hemorragias graves, se recomienda la perfusin de plasma congelado reciente o sangre fresca y, si fuese necesario, pueden administrarse antifibrinolticos sintticos.

5. 5.1

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: agente tromboltico, cdigo ATC: B01AD02 El componente activo de Actilyse es la alteplasa, un activador recombinante del plasmingeno tisular humano, una glucoprotena que activa directamente el plasmingeno a plasmina. Cuando se administra por va intravenosa, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez se conjuga con la fibrina, es activada, induciendo la conversin del plasmingeno en plasmina, lo cual produce la disolucin del cogulo de fibrina. Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa a dosis de 100 mg produce una modesta disminucin de los niveles de fibringeno circulante hasta el 60% aproximadamente a las 4 horas, que generalmente revierte a ms del 80% despus de 24 horas. El plasmingeno y la -2-antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20% y el 35% respectivamente, despus de 4 horas y aumentan de nuevo a ms del 80% a las 24 horas. Slo en unos pocos pacientes se observa una disminucin marcada y prolongada del nivel de fibringeno circulante. En un estudio que inclua ms de 40.000 pacientes con infarto de miocardio agudo (GUSTO), la administracin de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos, con perfusin concomitante de heparina intravenosa, redujo la mortalidad a los 30 das (6,3%), en comparacin con la administracin de estreptoquinasa, 1,5 millones U durante 60 minutos, con heparina subcutnea o intravenosa (7,3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron una mayor permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos de la trombolisis que los pacientes tratados con estreptoquinasa. No se encontraron diferencias en la permeabilidad a los 180 minutos, ni ms tarde. La mortalidad al cabo de 30 das se reduce, en comparacin con pacientes que no reciben terapia tromboltica.

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La liberacin de -hidroxibutirato-deshidrogenasa (HBDH) se reduce. La funcin ventricular global as como la motilidad de la pared regional resulta menos afectada, en comparacin con pacientes que no reciben terapia tromboltica. Infarto de miocardio Un estudio controlado con placebo realizado con 100 mg de alteplasa durante 3 horas (LATE), demostr una reduccin de la mortalidad al cabo de 30 das, en comparacin con el placebo, en pacientes tratados dentro de las 6 - 12 horas despus de la presentacin de los sntomas. El tratamiento puede ser beneficioso en los casos en que todava se observan signos claros de infarto de miocardio, si el tratamiento se inicia hasta 24 horas despus de la presentacin de los sntomas. Embolia pulmonar En pacientes con embolia pulmonar masiva aguda e inestabilidad hemodinmica, el tratamiento tromboltico con Actilyse conduce a una rpida reduccin del tamao del trombo y a una disminucin de la presin arterial pulmonar. No se dispone de datos sobre mortalidad. Ictus agudo En dos estudios de Estados Unidos (NINDS A/B) una proporcin de pacientes significativamente mayor present un desenlace favorable con alteplasa en comparacin con placebo (sin o con mnima discapacidad). Estos hallazgos se confirmaron en el ensayo ECASS III (ver el siguiente pargrafo), despus de que entretanto dos estudios europeos y un estudio adicional realizado en EEUU no hubieran proporcionado la correspondiente evidencia segn los requisitos de la informacin de producto europea vigente. El ensayo ECASS III fue un ensayo de doble ciego controlado con placebo realizado en pacientes con ictus agudo en un intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas en Europa. La administracin del tratamiento en el ensayo ECASS III estaba en lnea con el Resumen de Caractersticas de Producto europeo para Actilyse en la indicacin de ictus, excepto el lmite superior del intervalo de tiempo de tratamiento, esto es 4,5 horas. El criterio de valoracin principal fue la discapacidad a los 90 das, dividido segn desenlace favorable (escala de Rankin modificada [mRS] de 0 a 1) o desfavorable (mRS de 2 a 6). Se aleatoriz un total de 821 pacientes (418 alteplasa/ 403 placebo). Ms pacientes alcanzaron un desenlace favorable con alteplasa (52,4%) que con placebo (45,2%; razn de probabilidad [OR], 1,34; 95% IC 1,02-1,76; P=0.038). La incidencia de hemorragia intracraneal sintomtica fue superior con alteplasa que con placebo (27,0% versus 17,6%, p=0,0012). La mortalidad fue baja y no fue significativamente diferente entre alteplasa (7,7%) y placebo (8,4%; P=0,681). Los resultados de los subgrupos del ensayo ECASS III confirmaron que un OTT ms largo est asociado a un mayor riesgo de mortalidad y de hemorragia intracraneal sintomtica. Los resultados del ensayo ECASS III muestran un beneficio clnico neto positivo para Actilyse en el intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas, mientras que los datos combinados demuestran que el beneficio clnico neto ya no es favorable para alteplasa en el intervalo de tiempo por encima de 4,5 horas. Se ha evaluado la seguridad y la eficacia de Actilyse en el tratamiento del ictus isqumico agudo hasta 4,5 horas de tiempo desde el inicio de la presentacin de los sntomas de ictus hasta el tratamiento (OOT) mediante un registro en curso (SITS-ISTR: Registro de la implementacin segura de la trombolisis en el ictus). En este estudio observacional, se comparan los datos de los resultados de seguridad de 21.566 pacientes tratados en el intervalo de tiempo de 0 a 3 horas con los datos de 2.376 pacientes tratados entre las 3 y las 4,5 horas despus del inicio del ictus isqumico agudo. Se observ que la incidencia de hemorragia intracraneal sintomtica (de acuerdo con la definicin SITS-MOST) era superior en el intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas (2,2%) en comparacin con el intervalo de tiempo de hasta 3 horas (1,7%). Las tasas de mortalidad a los 3 meses fueron similares comparando el
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intervalo de tiempo de 3 a 4,5 horas (12,0%) con el intervalo de tiempo de 0 a 3 horas (12,3%), con un OR no ajustado de 0,97 (95% IC: 0,84-1,13, p=0,70) y un OR ajustado de 1,26 (95% IC; 1,07-1,49, p=0,005). Los datos observacionales SITS avalan la evidencia del ensayo clnico de que el OTT es un buen indicador del desenlace tras el tratamiento de un ictus agudo con alteplasa. 5.2 Propiedades farmacocinticas

La alteplasa se elimina rpidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente a travs del hgado (aclaramiento plasmtico 550 - 680 ml/min). La vida media plasmtica relevante, t1/2 alfa es de 4 - 5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos de un 10% del valor inicial est presente en el plasma. Para la cantidad residual que permanece en un compartimento profundo, se determin una vida media beta de aproximadamente 40 minutos. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad subcrnica en ratas y monos tits, no se han observado reacciones adversas inesperadas. En estudios de mutagenicidad, no se observaron indicios de potencial mutagnico. En animales gestantes no se observaron efectos teratognicos tras la perfusin intravenosa de dosis farmacolgicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/da dieron lugar a efectos embriotxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parmetros de fertilidad con dosis de hasta 10 mg/kg/da.

6. 6.1

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Polvo para solucin: Arginina Acido fosfrico diluido Polisorbato 80 Disolvente: Agua para preparaciones inyectables El pH de la solucin reconstituida es de 7,3 0,5. 6.2 Incompatibilidades

La solucin reconstituida puede diluirse con una solucin inyectable estril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) hasta una concentracin mnima de 0,2 mg de alteplasa por ml. Diluciones adicionales, el uso de agua para preparaciones inyectables para dilucin o en general el uso de soluciones de carbohidratos para perfusin, como dextrosa, no se recomiendan, debido al aumento de la turbidez de la solucin reconstituida. Actilyse no debe mezclarse con otros medicamentos ni en el mismo vial de perfusin ni en el mismo catter (ni siquiera con heparina).

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6.3

Periodo de validez

Envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg: 3 aos Despus de la reconstitucin se recomienda un uso inmediato. Sin embargo, se ha demostrado una estabilidad durante el uso de 24 horas entre 2C y 8C y de 8 horas a 25C. 6.4 Precauciones especiales de conservacin

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg: No conservar a temperatura superior a 25C. Para las condiciones de conservacin del medicamento reconstituido, ver seccin 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo para solucin: Viales de vidrio esterilizados de 10 ml, 20 ml 50 ml, sellados con tapones de goma butlica, de color gris, siliconados y estriles y con cpsulas "flip-off" de aluminio/plstico. Disolvente: En los envases de 10 mg, 20 mg y 50 mg, el agua para preparaciones inyectables se envasa en viales de 10 ml, 20 ml 50 ml, segn el tamao de los viales de polvo. Los viales de agua para preparaciones inyectables se sellan con tapones de goma y cpsulas "flip-off" de aluminio/plstico. Cnula de transferencia (incluida nicamente en los envases de 20 mg y 50 mg) Tamaos de envase: 10 mg 1 vial con 467 mg de polvo para solucin para inyeccin y para perfusin 1 vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables 20 mg 1 vial con 933 mg de polvo para solucin para inyeccin y para perfusin 1 vial con 20 ml de agua para preparaciones inyectables 1 cnula de transferencia 50 mg 1 vial con 2.333 mg de polvo para solucin para inyeccin y para perfusin 1 vial con 50 ml de agua para preparaciones inyectables 1 cnula de transferencia Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Para obtener una concentracin final de 1 mg de alteplasa por ml tras la reconstitucin, todo el volumen del disolvente proporcionado debe transferirse al vial que contiene el polvo de Actilyse. Con este propsito debe utilizarse la cnula de transferencia que se incluye en los envases de 20 mg y 50 mg. Para el envase de 10 mg debe utilizarse una jeringa.
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Para obtener una concentracin final de 2 mg de alteplasa por ml tras la reconstitucin, slo debe utilizarse la mitad del disolvente proporcionado. En estos casos, siempre debe utilizarse una jeringa para transferir la cantidad necesaria de disolvente al vial que contiene el polvo de Actilyse. En la seccin 4.2 se proporciona una tabla en la que se muestran, para cada envase, los volmenes de disolvente necesarios para la reconstitucin para obtener las concentraciones finales. Al reconstituir el producto con las cantidades correspondientes de polvo y disolvente, la mezcla debe agitarse suavemente hasta la completa disolucin. Debe evitarse agitar la mezcla enrgicamente para evitar la formacin de espuma. La preparacin reconstituida es una solucin lmpida y de incolora a amarilla clara. Antes de la administracin, debe inspeccionarse visualmente la presencia de partculas y el color. La solucin reconstituida es para administracin nica. Cualquier fraccin de solucin no utilizada debe desecharse.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Alemania

8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

59.494

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 4 de abril de 2001 Fecha de la ltima renovacin: 26 de abril de 2004

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

15