Ministrio da Sade Secretaria de Ateno Sade Portaria SAS/MS n 711, de 17 de dezembro de 2010 O Secretrio de Ateno Sade, no uso de suas

as atribuies, Considerando a necessidade de se estabelecer parmetros sobre a doena de Crohn no Brasil e de diretrizes nacionais para diagnstico, tratamento e acompanhamento dos indivduos com esta doena; Considerando que os Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas (PCDT) so resultado de consenso tcnico-cientfico e so formulados dentro de rigorosos parmetros de qualidade, preciso de indicao e posologia; Considerando as sugestes dadas Consulta Pblica SAS n 16, de 31 de maro de 2010; Considerando a Portaria SAS/MS n 375, de 10 de novembro de 2009, que aprova o roteiro a ser utilizado na elaborao de PCDT, no mbito da Secretaria de Ateno Sade SAS; Considerando o Registro de Deliberao n 15/2009 da Comisso de Incorporao de Tecnologias - CITEC/MS; e Considerando a avaliao da Secretaria de Ateno Sade Departamento de Ateno Especializada, resolve: Art. 1 Aprovar, na forma do Anexo desta Portaria, o PROTOCOLO CLNICO E DIRETRIZES TERAPUTICAS DOENA DE CROHN. 1 - O Protocolo objeto deste Artigo, que contm o conceito geral doena de Crohn, critrios de diagnstico, critrios de incluso e de excluso, tratamento e mecanismos de regulao, controle e avaliao, de carter nacional e deve ser utilizado pelas Secretarias de Sade dos Estados e dos Municpios na regulao do acesso assistencial, autorizao, registro e ressarcimento dos procedimentos correspondentes. 2 - obrigatria a observncia desse Protocolo para fins de dispensao de medicamento nele previsto. 3 - obrigatria a cientificao do paciente, ou de seu responsvel legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado para o tratamento da doena de Crohn, o que dever ser formalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, conforme o modelo integrante do Protocolo. 4 - Os gestores estaduais e municipais do SUS, conforme a sua competncia e pactuaes, devero estruturar a rede assistencial, definir os servios referenciais e estabelecer os fluxos para o atendimento dos indivduos com a doena em todas as etapas descritas no Anexo desta Portaria. Art. 2 - Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao. Art. 3 - Fica revogada a Portaria SAS/MS n 858, de 04 de novembro de 2002, publicada no Dirio Oficial da Unio n 248, de 24 de dezembro de 2002, pg. 235. ALBERTO BELTRAMEANEXO PROTOCOLO CLNICO E DIRETRIZES TERAPUTICAS DOENA DE CROHN 1 METODOLOGIA DE BUSCA DA LITERATURA Foram realizadas buscas nas bases Medline/Pubmed, Embase e Cochrane em 07/02/2010. Todos os estudos disponveis foram avaliados e selecionadas para avaliao meta-anlises e ensaios clnicos randomizados, controlados e duplo-cegos publicados at 31/01/2010. Foram excludos estudos de fase II, estudos com desfechos intermedirios e estudos com intervenes no medicamentosas. Na base Medline/Pubmed, a busca foi feita atravs das expresses Crohn Disease[All Fields] AND (humans[MeSH Terms] AND Randomized Controlled

Trial[ptyp]). Foram encontrados 513 artigos. Na base de dados Embase, com as expresses Crohn Disease/exp AND therapy/exp AND ([meta analysis]/lim OR [randomized controlled trial]/lim) OR [systematic review]/lim) AND [humans]/lim AND [embase]/lim, foram encontrados 589 artigos. Revises sistemticas do grupo Cochrane, atravs (Cochrane Database Syst Rev[Journal] OR (cochrane[All Fields] AND review[All Fields]) OR cochrane review[All Fields]) AND crohn[All Fields], identificaram 51 resultados. Vinte metaanlises referiam-se a ltimas verses de revises sobre intervenes medicamentosas. Para o embasamento da eficcia dos tratamentos, foram citadas preferencialmente meta-anlises e, na sua falta, ensaios clnicos randomizados. Em uma situao, na ausncia de melhor evidncia, foi citada uma srie de casos. Tambm foram consultados artigos no indexados, livros de Farmacologia, artigos de reviso e artigos sobre a prevalncia da doena de Crohn no Brasil. 2. INTRODUO A doena de Crohn (DC) uma doena inflamatria intestinal de origem no conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimtrico e transmural de qualquer poro do tubo digestivo, da boca ao nus. Apresenta-se sob trs formas principais: inflamatria, fistulosa e fibroestenosante. Os segmentos do tubo digestivo mais acometidos so leo, clon e regio perianal. Alm das manifestaes no sistema digestrio, a DC pode ter manifestaes extraintestinais, sendo as mais frequentes as oftalmolgicas, as dermatolgicas e as reumatologias (1). A prevalncia e a incidncia em pases desenvolvidos situam-se em torno de 5:100.000 e 50:100.000 respectivamente. Uma estimativa da prevalncia na cidade de So Paulo encontrou uma prevalncia de 14,8 casos por 100.000 habitantes (2). A DC inicia mais frequentemente na segunda e terceira dcadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etria.A DC no curvel clnica ou cirurgicamente e sua histria natural marcada por agudizaes e remisses. A diferenciao entre doena ativa e em remisso pode ser feita com base no ndice de Harvey-Bradshaw (IHB)3 apresentado na Tabela 1, que mais simples e mantm uma boa correlao com o ndice de Atividade da DC, correlao de Pearson = 0,93 (P = 0,001)4, padro-ouro para a caracterizao dos estgios da doena(5). Um paciente considerado em remisso sintomtica quando est sem sintomas (IHB igual ou abaixo de 4) e sem uso de corticosteride(4). Pacientes que necessitam de corticosteroide para permanecer assintomticos so classificados como corticodependentes, no sendo considerados em remisso, devido ao risco de toxicidade do tratamento prolongado. Pacientes com doena leve a moderada (IHB igual a 5, 6 ou 7) costumam ser atendidos ambulatorialmente, toleram bem a alimentao, esto bem hidratados, no apresentam perda de peso superior a 10%, sinais de toxicidade, massas dolorosas palpao ou sinais de obstruo intestinal. Pacientes com doena moderada a grave (IHB igual ou acima de 8)(4) usualmente esto com o estado geral bastante comprometido e tm seus sintomas acompanhados de um ou mais dos seguintes: febre, perda de peso, dor abdominal acentuada, anemia ou diarreia frequente (3 a 4 evacuaes ou mais por dia). Pacientes com manifestaes acentuadas/fulminantes usualmente tem IHB maior do que 8, tiveram insucesso com o tratamento ambulatorial ou apresentam febre alta, vmitos persistentes, sinais obstrutivos intestinais, sinais de caquexia, sinais de irritao peritoneal ou com abscessos intra-abdominais(1). Resposta clnica significativa (reduo no IADC igual ou superior a 100 pontos) equivale a uma reduo de 3 pontos ou mais na escala IHB, com uma margem de erro de 16%, usualmente em favor de uma maior sensibilidade no diagnstico de resposta clnica ao utilizar-se o IHB(4).TABELA 1 - ndice de Harvey-Bradshaw Variv el

Descrio Escore 1 Bem-estar geral 0 = muito bem 1 = levemente comprometido 2 = ruim 3 = muito ruim 4 = pssimo 2 Dor abdominal 0 = nenhuma 1 = leve 2 = moderada 3 = acentuada 3 Nmero de evacuaes lquidas por dia 1 por cada evacuao 4 Massa abdominal 0 = ausente 1 = duvidosa 2 = definida 3 = definida e dolorosa 5 Complicaes 1 por item: - Artralgia - Uvete - Eritema nodoso - lceras aftosas - Pioderma gangrenoso - Fissura anal - Nova fstula - Abscesso Total Soma dos escores das variveis de 1 a 5 3. DIAGNSTICO O diagnstico pode ser difcil devido heterogeneidade das manifestaes e sobreposio destas com as da retocolite ulcerativa, bem como a ocasional ausncia de sintomas gastrointestinais relevantes. O sintoma mais comum no momento do diagnstico diarreia, seguida por sangramento (40%-50%), dor abdominal (70%) e perda de peso (60%). Os sinais mais comuns so febre, palidez, caquexia, massas abdominais, fstulas e fissuras perianais. Mais de 6 semanas de diarreia o critrio sugerido como prazo til para diferenciao com diarreia aguda infecciosa6. Nos exames radiolgicos, os achados mais caractersticos so acometimento do intestino delgado e demonstrao de fstulas. A endoscopia mostra tipicamente leses ulceradas, entremeadas de reas com mucosa normal, acometimento focal, assimtrico e descontnuo, podendo tambm ser til para a coleta de material para anlise histopatolgica (6). A anlise histolgica pode indicar acometimento transmural (quando da anlise de resseces cirrgicas), padro segmentar e presena de granulomas no caseosos. Atualmente anlises de mutaes genticas permanecem como instrumentos de pesquisa, no tendo ainda utilidade no diagnstico, prognstico ou direcionamento do tratamento. Pesquisas de anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae, CBir1, OmpC no revelam resultados suficientemente sensveis ou especficos para definir o diagnstico(1). 4. CLASSIFICAO ESTATSTICA INTERNACIONAL DE DOENAS E PROBLEMAS RELACIONADOS SADE (CID-10) K50.0 Doena de Crohn do intestino delgado K50.1 Doena de Crohn do intestino grosso K50.8 Outra forma de doena de Crohn

5. CRITRIOS DE INCLUSO Sero includos neste protocolo de tratamento os pacientes com diagnstico de DC atestado por relatrio mdico e comprovado por pelo menos um dos seguintes laudos: endoscpico, radiolgico, cirrgico ou anatomopatolgico. 6. CRITRIOS DE EXCLUSO Sero excludos deste protocolo de tratamento os pacientes com intolerncia ou hipersensibilidade aos medicamentos indicados. 7 CASOS ESPECIAIS 7.1. PACIENTES PEDITRICOS Devido ao risco de problemas osteoarticulares, no aconselhvel o uso de ciprofloxacino em crianas e adolescentes em vista da existncia de alternativas eficazes. O tratamento da DC em crianas tende a ser mais agressivo com o uso de imunomoduladores como a azatioprina em fases mais precoces, evitando o emprego prolongado de corticosterides (7). O crescimento e o desenvolvimento puberal devem ser monitorizados. Caso haja retardo, fatores relacionados ao seu desencadeamento devem ser avaliados. As causas mais frequentes incluem reduo na ingesto alimentar, perdas intestinais, inflamao e uso de corticosteroides. No caso de doena em atividade leve e contraindicao ao uso de corticosteroides, sugere-se a avaliao em servio especializado de referncia, para que seja considerada terapia nutricional com dieta polimrica. Crianas com DC apresentam estas complicaes com maior frequncia do que as com retocolite ulcerativa. Caso haja indicao de terapia anti-TNF, o infliximabe est aprovado para a faixa etria entre 6 e 17 anos; mas o adalimumabe no est aprovado para uso peditrico. 7.2 GESTANTES E NUTRIZES Pacientes com DC quiescente tm a mesma fertilidade da populao geral, enquanto mulheres com DC em atividade tm fertilidade reduzida. Durante a gestao, a atividade da doena est relacionada a abortamento, parto pr-termo e baixo peso ao nascimento (7). Sulfassalazina interfere no metabolismo normal do cido flico, que deve ser suplementado no perodo pr-concepo. seguro durante os dois primeiros trimestres da gestao e na amamentao (8). No ltimo trimestre, seu uso poderia aumentar o risco de kernicterus. Mesalazina considerada segura durante a gestao em doses de at 3 g/dia, no tendo sido testadas doses maiores (7). Metronidazol atravessa a placenta, tendo sido carcinognico em ratos, no devendo ser usado no primeiro trimestre da gestao (8). No segundo e terceiro trimestres, o uso deve se restringir a casos em que o benefcio compense os riscos. No deve ser utilizado durante a amamentao (8). Os corticosteroides podem ser usados durante a gestao para controle de doena ativa, preferindo-se aqueles mais metabolizados pela placenta, como prednisona (7). Azatioprina tem relatos de altas taxas de aborto. Contudo, a experincia em pacientes transplantados ou reumatolgicos em uso de azatioprina mostra que o frmaco no est associado com diminuio de fertilidade, prematuridade ou defeitos congnitos (7). Metotrexato teratognico e seu uso est contraindicado formalmente na gestao. Mulheres em idade frtil devem adotar anticoncepo segura. Tambm est contraindicado na amamentao (7). A ciclosporina atravessa a placenta. Foram observados casos de parto pr-termo e de baixo peso ao nascimento com sua utilizao durante a gestao. Somente deve ser prescrita se os provveis benefcios superarem estes riscos. Pacientes em uso de ciclosporina no devem amamentar (8). Infliximabe e adalimumabe no foram avaliados quanto sua segurana na gestao. Seu uso, nessa situao, deve ser feito somente se estritamente necessrio. A

amamentao est contraindicada concomitantemente ao emprego de agentes anti-TNF (8). 7.3. DC EM ESFAGO, ESTMAGO E DUODENO. DC apenas no esfago raro. Somente 5% dos pacientes com doena tm acometimento gastroduodenal. Existem poucos estudos sobre o tratamento dessas manifestaes da doena. Quando ocorre acometimento do estmago e do duodeno, justifica-se o uso de medicamentos que diminuam a agresso pptica, sendo indicados inibidores da bomba de prtons. Os aminossalicilatos no atingem concentrao teraputica no esfago e no estmago, pois so formulados de maneira a serem liberados em segmentos mais distais no trato digestivo. Tendo em vista estas consideraes, o tratamento da doena nessas localizaes segue as mesmas diretrizes do tratamento das formas ileocolnicas da doena. 8. CENTRO DE REFERNCIA Recomenda-se o atendimento em servio especializado de referncia para avaliao mdica, tratamento e acompanhamento dos pacientes e administrao de infliximabe ou de adalimumabe. 9. TRATAMENTO E ESQUEMAS DE ADMINISTRAO O tratamento da DC complexo, exigindo habilidades clnicas e cirrgicas em algumas situaes. A abordagem clnica feita com aminossalicilatos, corticosteroides, antibiticos e imunossupressores e objetiva a induo da remisso clnica, a melhora da qualidade de vida e, aps, a manuteno da remisso. A abordagem cirrgica necessria para tratar obstrues, complicaes supurativas e doena refratria ao tratamento clnico9. No momento no h evidncia para a indicao de cidos graxos mega 3(10) ou probiticos(11). Tambm no h evidncias atuais para a indicao de talidomida (12,13) ou terapia tuberculosttica objetivando o controle da DC(14). No existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC(15), embora, devido gravidade do quadro, baseados em estudos no controlados, alguns autores recomendem o uso de ciclosporina. As pesquisas com terapia isolada com antibiticos para o controle da atividade inflamatria so pequenas e no tm mostrado resultados conclusivos. Alm disso, a toxicidade com o uso prolongado, como neuropatia perifrica com metronidazol, bem como o potencial de induo de resistncia antimicrobiana, tm sugerido que antimicrobianos isoladamente no devam ser utilizados para o tratamento da DC, a despeito do uso clnico corrente (1,9). Devem ser indicados quando h suspeita de complicao infecciosa, como abscessos, e para o tratamento de fstulas. Os pacientes tabagistas com DC devem receber orientaes para parar de fumar (16). Alm disso, existem dados na literatura sugerindo que os pacientes devem evitar o uso de anti-inflamatrios no esteroides, que podem agravar as manifestaes da doena (17). Pacientes com DC tm risco aumentado, embora ainda no estimado, de cncer de clon, e pacientes em uso de imunossupressores tm risco aumentado de linfoma no Hodgkin (18). H evidncia indireta de que rastreamento de cncer de clon com colonoscopia possa reduzir a mortalidade por cncer de clon nestes pacientes (19). O tratamento da DC definido segundo a localizao da doena, o grau de atividade e as complicaes (9). As opes so individualizadas de acordo com a resposta sintomtica e a tolerncia ao tratamento. Sulfassalazina, mesalazina e antibiticos no tm ao uniforme ao longo do trato gastrointestinal, enquanto corticosteroides, imunossupressores e terapias anti-TNF parecem ter uma ao mais constante em todos os segmentos gastrointestinais (1). TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATRIA INTESTINAL LEVE A MODERADA Dois grandes ensaios clnicos clssicos mostraram a eficcia dos corticosteroides no tratamento da fase aguda (20,21). Sulfassalazina foi eficaz no tratamento da doena colnica, mas no foi melhor do que o placebo no tratamento de doena restrita ao

intestino delgado e, de maneira geral, foi menos eficaz do que os corticosteroides. Tendo em vista o perfil pior de efeitos adversos dos corticosteroides, recomenda-se iniciar o tratamento da doena leve a moderada colnica ou ileocolnica com sulfassalazina na dose de 3-6 g/dia (sulfassalazina 500 mg/dia por via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerncia do paciente) (1). Pacientes com doena ileal devem ser tratados com corticosteride (qualquer representante e via de acordo coma situao clnica), uma vez que foi demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com nveis teraputicos nesta regio, tem efeito muito modesto quando comparado ao placebo (22). Pacientes que no obtiverem resposta clnica significativa aps 6 semanas devem ser tratados como se tivessem doena moderada a grave, de acordo com seu estado clnico. Pacientes com doena colnica ou ileocolnica que se tornem intolerantes ao uso da sulfassalazina pelo desenvolvimento de reaes alrgicas, discrasias sanguneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave podem utilizar mesalazina (4g/dia por via oral). TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATRIA INTESTINAL MODERADA A GRAVE Pacientes com doena moderada a grave devem ser tratados com prednisona na dose de 40-60 mg/dia at a resoluo dos sintomas e cessao da perda de peso (1,20). Altas doses de corticosteroide (1 mg/kg de prednisona ou 1 mg/kg de metilprednisolona) tm taxas de resposta de 80% a 90% (1). No h benefcio em associar aminossalicilatos ao esquema com corticosteride (21). Aps a melhora dos sintomas (usualmente 7 a 28 dias depois), a dose reduzida lentamente, para evitar recadas e proporcionar o retorno gradual da funo da glndula adrenal. A dose do corticosteroide deve ser lentamente diminuda, pois uma reduo abrupta pode ocasionar recidiva da inflamao, alm de insuficincia adrenal (9). Recomenda-se reduzir de 5 a 10 mg/semana de corticosteroide at a dose de 20 mg e, aps, 2,5 a 5 mg/semana at suspender o tratamento (1). A azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia, dose nica diria) tambm eficaz em induzir a remisso da DC, principalmente aps a dcima stima semana de uso, sugerindo um perodo de latncia no efeito (23). A azatioprina tambm til para pacientes com recorrncia do sintomas, sendo eficaz tanto na induo da remisso como em sua manuteno (24). Em alguns pacientes no se consegue diminuir a dose sem que haja recidiva dos sintomas, sendo considerados pacientes esteride-dependentes. Para eles recomenda-se o incio de metotrexato parenteral (25 mg/semana por via intramuscular) que mostrou ser superior ao placebo na melhora dos sintomas de pacientes com quadros clnicos refratrios ao corticosteroide (25). Pela experincia de uso e ampla evidncia, o imunomodulador de escolha deve ser azatioprina e, se houver falha ou intolerncia, metotrexato. Em pacientes refratrios a corticosteroides, azatioprina e metotrexato, os anticorpos monoclonais antifator de necrose tumoral (anti-TNF) infliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6) ou adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2) podem ser considerados, ou caso haja contraindicaes ou intolerncia a corticosteroides e imussupressores convencionais. A terapia anti-TNF deve ser suspensa se no houver resposta aps duas doses, definida por uma reduo de pelo menos 3 pontos do IHB (4,26). Os riscos do tratamento com anti-TNF devem ser ponderados em relao aos seus benefcios, sendo indicado para pacientes com grande comprometimento do estado geral, perda de peso, dor abdominal acentuada e fezes diarreicas (3-4 vezes/dia), correspondendo a um IHB de 8 ou mais (27). No h comparao direta entre infliximabe e adalimumabe, logo no se pode sugerir superioridade de um sobre o outro (27). Pacientes com infeces ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada

com drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies assistenciais do local de atendimento. Entre 50% e 80% dos pacientes com DC vo necessitar de cirurgia em algum momento da evoluo da doena, sendo os principais motivos estenoses sintomticas, refratariedade ao tratamento clnico ou complicaes com fstulas e doenas perianais (27). O limiar para indicao cirrgica mais baixo em pacientes com doena ileocolnica localizada, sendo que alguns advogam cirurgia antes da terapia anti-TNF nestes casos (10). TRATAMENTO DA DC COM ATIVIDADE INFLAMATRIA INTESTINAL GRAVE A FULMINANTE Pacientes nesta situao sero preferencialmente tratados em hospitais tercirios. Devem receber terapia de suporte com reidratao, transfuses e suporte nutricional se clinicamente indicado. Pacientes com infeces ou abscessos devem ser submetidos a antibioticoterapia apropriada com drenagem cirrgica ou percutnea, conforme o mais apropriado dentro das condies assistenciais do local de atendimento. A avaliao cirrgica ser solicitada se houver suspeita de obstruo. Inicia-se com hidrocortisona por via intravenosa na dose de 100 mg, de 8/8 h, se no houver contraindicao. Aps a melhora clnica e a retomada da via oral, pode-se substituir o corticosteroide parenteral por 40-60 mg de prednisona por via oral, sendo ento os pacientes tratados da mesma forma que os com doena moderada a grave. Deve ser considerada a associao de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral) ou metotrexato (15 mg, por via subcutnea, 1 vez/semana), especialmente naqueles com recada precoce. Pacientes que no melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirrgica. No h estudos controlados sobre o uso de infliximabe ou adalimumabe nesta situao (1). No existem estudos controlados com ciclosporina para pacientes com DC (15), entretanto, alguns autores recomendem o uso de ciclosporina nesta situao como meio de evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirrgico urgente (1). Em quadros clnicos sugestivos de subocluso crnica associado desnutrio significativa, consultoria cirrgica dever ser obtida. TRATAMENTO DE MANUTENO DA DC EM REMISSO APS ABORDAGEM CLNICA Para pacientes que tenham obtido remisso, deve-se considerar o tratamento de manuteno. improvvel que um paciente que tenha necessitado de corticosteroides para induzir a remisso permanea assintomtico por mais de 1 ano sem tratamento de manuteno. Para preveno de recorrncias, pode-se iniciar com azatioprina. No h benefcio da manuteno de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de reagudizaes aps remisso clnica (28). Os corticosteroides no devem ser usados como terapia de manuteno. Nos pacientes corticodependentes, deve-se considerar o uso de metotrexato (15 mg, por via subcutnea, 1 vez/semana) ou azatioprina (2 a 2,5 mg/kg). Para pacientes que entraram em remisso com o uso de metotrexato, pode-se manter este frmaco (29). A azatioprina e o metotrexato tambm so opes para a manuteno de pacientes com remisso induzida por terapia anti-TNF (9). Em caso de falha na manuteno da remisso com uso de azatioprina ou metotrexato, pode-se utilizar 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou 40 mg de adalimumabe a cada 2 semanas, at a falha (incluindo necessidade de cirurgia) ou por no mximo 12 meses consecutivos (26). O tratamento com terapia anti-TNF pode ser continuado se houver clara evidncia de doena ativa, determinada por sintomas clnicos ou por marcadores biolgicos de inflamao ou por achados endoscpicos, devendo a continuidade do tratamento ser reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recada aps a parada programada da terapia anti-TNF podem fazer novo ciclo de at 12 meses de tratamento (26). TRATAMENTO DA DC EM REMISSO APS ABORDAGEM CIRRGICA Recomenda-se reviso endoscpica em 6 meses se o stio da cirurgia foi acessvel.

Se houver recidiva clnica ou endoscpica, sugere-se o incio de azatioprina (2- 2,5 mg/kg/dia). Pacientes com resseces mltiplas ou doena grave devem receber azatioprina a partir do ps-operatrio (30). A terapia anti-TNF no foi adequadamente estudada neste contexto (30). TRATAMENTO DA DC COMPLICADA POR FSTULAS Complicaes supurativas requerem drenagem cirrgica, assim como abscessos perianais e perirretais. Complicaes perianais no supurativas usualmente respondem a metronidazol com ou sem ciprofloxacino. O uso de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg por dia, por via oral) no foi formalmente avaliado em estudos controlados, mas uma srie de estudos no controlados mostra eficcia a longo prazo (1). Terapia anti-TNF mostrou benefcio na cicatrizao de fstulas31. Infliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e aps 5 mg/kg a cada 8 semanas) ou adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2 e aps 40 mg a cada 2 semanas) esto indicados quando no h resposta a metronidazol/ ciprofloxacino e a azatioprina nas fstulas perianais complexas, retovaginais ou retoabdominais (4). No h indicao para o uso de terapia anti-TNF em fstulas perianais simples (7,26), as quais usualmente respondem a tratamento cirrgico local, que deve ser realizado quando a doena inflamatria intraluminal estiver controlada (32). 9.2. FRMACOS Sulfassalazina: comprimido de 500 mg Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800 mg. Hidrocortisona: soluo injetvel de 100 e 500 mg Prednisona: comprimido de 5 e 20 mg Metilprednisolona: soluo injetvel 500 mg Metronidazol: comprimido de 250 e 400 mgCiprofloxacino: comprimido de 500 mg. Azatioprina: comprimido de 50 mg Metotrexato: soluo injetvel de 50 e 500 mg Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50, 100 mg e soluo oral de 100 mg/ml (frasco com 50 ml). Infliximabe: frasco-ampola com 100 mg. Adalimumabe: seringas pr-preenchidas com 40 mg. 9.3 TEMPO DE TRATAMENTO No tratamento da fase aguda, usualmente dentro de 2 a 4 semanas deve ser percebida alguma melhora e em at 16 semanas normalmente observada a resposta mxima. A terapia de manuteno com azatioprina deve ser mantida por longos perodos. Discute-se o aumento de risco de linfomas no Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo o risco parece ser pequeno e compensado pelos benefcios de manter-se a DC em remisso. A maior parte dos autores concorda que azatioprina pode ser usada por perodos superiores a 4 anos se apropriadamente monitorizada (9). No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se no houver resposta aps 2 doses (reduo de pelo menos 3 pontos no IHB) (26). No tratamento de fstulas, deve-se suspender o tratamento anti-TNF se no houver resposta aps 3 doses (26). Os pacientes em uso de terapia anti-TNF para manuteno devem utiliz-la at a falha ou por no mximo 12 meses consecutivos (26). O tratamento com terapia antiTNF pode ser mantido se houver clara evidncia de doena ativa, determinada por sintomas clnicos ou por marcadores biolgicos de inflamao ou por achados endoscpicos, devendo ser a continuidade do tratamento reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recada aps a parada programada (ou seja, que no tenha sido causada por falha teraputica) podem fazer um novo ciclo de at 12 meses de tratamento (26). 9.4 BENEFCIOS ESPERADOS

Em pacientes com doena ativa, o desfecho esperado a remisso dos sintomas, definida como IHB igual ou inferior a 4, e a manuteno deste estado por pelo menos 6 meses. Em pacientes em remisso, o objetivo a preveno de recorrncias. Espera-se que os medicamentos em uso sejam capazes de manter a remisso por pelo menos 6 meses para serem considerados efetivos.Em pacientes com fstulas, o objetivo primrio o fechamento de todas elas (ausncia de drenagem, com compresso leve do trajeto fistuloso, durante 1 ms) e a manuteno deste estado sem o surgimento de novas fstulas por pelo menos 6 meses. 10 MONITORIZAO Embora preconizada por alguns autores, no existe at o momento uma definio consensual de que a cicatrizao da mucosa deva ser considerada como um objetivo primrio de tratamento. Por este motivo no h indicao do acompanhamento regular da atividade da doena por mtodos endoscpicos. A cada 6 meses, o IHB deve ser reavaliado, assim como sempre que um medicamento estiver sendo iniciado, reiniciado ou sua dose estiver sendo alterada. Antes do incio da administrao de sulfassalazina e mesalazina, devem-se realizar hemograma, exame qualitativo de urina e creatinina. Pacientes com doena renal pr-existente ou em uso de outros medicamentos nefrotxicos devem ter a funo renal monitorizada durante o tratamento. Hemograma e dosagem de creatinina devem ser repetidos a cada 4 meses (9). Pacientes em uso de metronidazol no devem consumir lcool at 3 dias aps a interrupo do medicamento. A terapia prolongada pode ocasionar o desenvolvimento de neuropatia perifrica, que, se presente, indica a suspenso imediata do medicamento. Deve-se realizar exame fsico peridico para detectar anormalidades sugestivas de neuropatia. Para pacientes em uso de corticosteroides, recomendam-se dosagens de potssio, sdio e glicemia de jejum, repetindo-se periodicamente conforme critrio mdico. Deve-se tambm aferir periodicamente a presso arterial e realizar avaliao oftalmolgica e rastreamento de osteoporose (8). Durante o uso de azatioprina, recomenda-se a realizao de hemograma completo semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente e quando houver mudana de dose. Tambm deve ser realizado controle de testes hepticos a cada 3 meses (8). O tratamento deve ser interrompido caso o paciente apresente quadro clnico de pancreatite aguda. Durante o uso de metotrexato, recomendam-se realizao de hemograma, contagem de plaquetas mensalmente e dosagem dos nveis sricos de ALT, AST, fosfatase alcalina e creatinina a cada 2 meses, ou conforme necessidade clnica. Recomenda-se ainda considerar bipsia heptica para os pacientes que utilizarem dose cumulativa entre 1.000 mg e 1.500 mg. A administrao concomitante de cido flico reduz a incidncia de citopenias, estomatites e outros sintomas digestivos sem comprometer sua eficcia. Pacientes que estiverem recebendo metotrexato devem evitar consumo de lcool, exposio solar excessiva e uso de medicamentos anti-inflamatrios no hormonais (8). Quando utilizada ciclosporina intravenosa, os pacientes devem ser observados continuamente nos primeiros 30 minutos de infuso e frequentemente at o final da infuso. H risco de reao anafiltica, sendo que equipe e equipamentos apropriados para o tratamento desta complicao devem estar disponveis. recomendado que antes do tratamento a presso arterial seja aferida, e creatinina srica, ureia, sdio, potssio, magnsio, perfil lipdico e cido rico sejam avaliados. Durante o tratamento, estas medidas devem ser repetidas pelo menos 2 vezes por semana. Nveis plasmticos de ciclosporina tambm so teis para ajuste de doses (8).

Durante a infuso de infliximabe, os pacientes devem ser monitorizados em ambiente equipado para o tratamento de reaes anafilticas. Os sinais vitais devem ser monitorizados a cada 10 minutos se os pacientes apresentarem algum sintoma e a infuso interrompida caso no haja melhora dos sintomas com a teraputica instituda (corticoesteroides e antialrgicos). Antes do tratamento, recomendado que os pacientes realizem radiografia de trax e prova de Mantoux que dever ser negativo ou com rea de endurao inferior a 5 mm. Caso haja reao positiva (acima de 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de leso residual ou ativa de tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou profilaxia desta doena, conforme as normas estabelecidas no SUS. Provas de funo heptica devem ser realizadas antes de cada dose, e o medicamento suspenso se as transaminases estiverem mais de 5 vezes acima do limite superior da normalidade (8). Os pacientes devem ser monitorizados e orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doena infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes no devem receber vacinas com vrus atenuados. O adalimumabe pode ser administrado por via subcutnea. Antes do tratamento, recomendado que os pacientes submetam-se a radiografia de trax e a prova de Mantoux, que dever ser negativa ou com rea de endurao inferior a 5 mm. Caso haja reao positiva (acima 5 mm) ou exame radiolgico com suspeita de leso residual ou ativa de tuberculose, os pacientes devero ser encaminhados para tratamento ou profilaxia de tuberculose. Hemograma completo deve ser realizado periodicamente. Os pacientes devem ser monitorizados e orientados a procurar atendimento na eventualidade de surgimento de sinais de doena infecciosa de qualquer natureza. Estes pacientes no devem receber vacinas com vrus atenuados. 11 ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO O tratamento no tem durao pr-determinada. O seguimento dos pacientes, incluindo consultas e exames complementares, dever ser programado conforme a evoluo clnica e a monitorizao de toxicidade dos medicamentos. 12 REGULAO/CONTROLE/AVALIAO PELO GESTOR Devem ser observados os critrios de incluso e excluso de pacientes neste Protocolo, a durao e a monitorizao do tratamento, bem como a verificao peridica das doses prescritas e dispensadas, a adequao de uso dos medicamentos e o acompanhamento ps-tratamento. 13. TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE TER obrigatria a informao ao paciente ou a seu responsvel legal dos potenciais riscos, benefcios e efeitos adversos relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. O TER obrigatrio ao se prescrever medicamento do Componente Especializado da Assistncia Farmacutica. 14 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1.Lichtenstein, G.R., S.B. Hanauer, and W.J. Sandborn, Management of Crohn's disease in adults. Am J Gastroenterol, 2009. 104(2): p. 465-83; quiz 464, 484. 2.Victoria, C.R., L.Y. Sassak, and H.R. Nunes, Incidence and prevalence rates of inflammatory bowel diseases, in midwestern of Sao Paulo State, Brazil. Arq Gastroenterol, 2009. 46(1): p. 20-5. 3. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohns disease activity. Lancet 1980;1:514. 4. Vermeire S, Schreiber S, Sandborn WJ, Dubois C, Rutgeerts P. Correlation between the Crohn's disease activity and Harvey-Bradshaw indices in assessing Crohn's disease severity. Vermeire S, Schreiber S, Sandborn WJ, Dubois C, Rutgeerts P. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;8(4):357-63. 5.Sandborn, W.J., et al., A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn's disease. Gastroenterology, 2002.

122(2): p. 512-30. 6.Stange, E.F., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: definitions and diagnosis. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i115. 7.Caprilli, R., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special situations. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i36-58. 8.Lacy, C.F., et al., Drug Information Handbook wiith International Trade Names. 2009-2010: Lexi-Comp. 9.Travis, S.P., et al., European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut, 2006. 55 Suppl 1: p. i16-35. 10.Turner, D., et al., Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(1): p. CD006320. 11.Shen, J., et al., Meta-analysis: the effect and adverse events of Lactobacilli versus placebo in maintenance therapy for Crohn disease. Intern Med J, 2009. 39(2): p. 103-9. 12.Akobeng, A.K. and P.C. Stokkers, Thalidomide and thalidomide analogues for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): p. CD007351. 13.Srinivasan, R. and A.K. Akobeng, Thalidomide and thalidomide analogues for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(2): p. CD007350. 14.Borgaonkar, M., et al., Anti-tuberculous therapy for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2000(2): p. CD000299. 15.McDonald, J.W., et al., Cyclosporine for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(2): p. CD000297. 16.Reese, G.E., et al., The effect of smoking after surgery for Crohn's disease: a meta-analysis of observational studies. Int J Colorectal Dis, 2008. 23(12): p. 1213-21. 17.Kefalakes, H., et al., Exacerbation of inflammatory bowel diseases associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: myth or reality? Eur J Clin Pharmacol, 2009. 65(10): p. 963-70.18.Siegel, C.A., et al., Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009. 7(8): p. 874-81. 19.Collins, P.D., et al., Strategies for detecting colon cancer and/or dysplasia in patients with inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006(2): p. CD000279. 20.Summers, R.W., et al., National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology, 1979. 77(4 Pt 2): p. 847-69. 21.Malchow, H., et al., European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology, 1984. 86(2): p. 249-66. 22.Hanauer, S.B. and U. Stromberg, Oral Pentasa in the treatment of active Crohn's disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004. 2(5): p. 379-88. 23.Prefontaine, E., J.K. Macdonald, and L.R. Sutherland, Azathioprine or 6mercaptopurine for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD000545. 24.Prefontaine, E., et al., Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(1): p. CD000067. 25.Alfadhli, A.A., J.W. McDonald, and B.G. Feagan, Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(1): p. CD003459. 26.National Institute for Health and Clinical Excellence. Infliximab (review) and

adalimumab for the treament of Crohn's disease (including a review of technology appraisal guidance 40). 2009 consultado em 05 de fevereiro de 2010; [disponvel em: www.nice.org.uk.] 27.Sandborn, W.J., et al., Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med, 2007. 146(12): p. 829-38. 28.Akobeng, A.K. and E. Gardener, Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease. Cochrane Database Syst Rev, 2005(1): p. CD003715. 29.Patel, V., et al., Methotrexate for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD006884. 30.Doherty, G., et al., Interventions for prevention of post-operative recurrence of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. CD006873. 31.Sands, B.E., et al., Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med, 2004. 350(9): p. 876-85. 32.Bell, S.J., et al., The clinical course of fistulating Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(9): p. 1145-51.TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE Sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, infliximabe e adalimumabe. Eu,_____________________________________________(nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefcios, riscos, contraindicaes e principais efeitos adversos relacionados ao uso de sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, infliximabe ou adalimumabe, indicados para o tratamento da doena de Crohn. Os termos mdicos foram explicados e todas as dvidas foram resolvidas pelo mdico ________________________________ (nome do mdico que prescreve). Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as seguintes melhoras: - remisso dos sintomas se portador de doena ativa; - preveno de recorrncias se em remisso; - fechamento de todas as fstulas; Fui tambm claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicaes, potenciais efeitos adversos e riscos do uso destes medicamentos: - no se sabe ao certo os riscos do uso da ciclosporina na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o mdico; - risco na gravidez improvvel com o uso de sulfassalazina e mesalazina; estudos em animais no mostraram anormalidades nos descendentes, porm no h estudos em humanos; - h evidncias de riscos ao feto com o uso de azatioprina, mas um benefcio potencial pode ser maior do que os riscos. - efeitos adversos mais comuns da sulfassalazina: dores de cabea, reaes alrgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios solares, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia; efeitos adversos mais raros: diminuio do nmero dos glbulos brancos no sangue, parada na produo de sangue pela medula ssea (anemia aplsica), anemia por destruio aumentada dos glbulos vermelhos do sangue (anemia hemoltica), diminuio do nmero de plaquetas no sangue (aumento dos riscos de sangramento), piora dos sintomas da retocolite ulcerativa, problemas no figado, falta de ar associada a tosse e febre (pneumonite intersticial), dor nas juntas, dificuldade para engolir, cansao associado formao de bolhas e perda de reas da pele e de mucosas (sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica) e desenvolvimento de sintomas

semelhantes aos do lpus eritematoso sistmico (ou seja, bolhas na pele, dor no peito, mal-estar, erupes cutneas, falta de ar e coceira);- efeitos adversos da mesalazina: dores de cabea, reaes alrgicas (dores nas juntas, febre, coceira, erupo cutnea), sensibilidade aumentada aos raios solares, queda de cabelo, dores abdominais, nuseas, vmitos, perda de apetite, diarreia, diarreia com sangue, tonturas, rinite, cansao ou fraqueza; efeitos adversos mais raros: hepatite medicamentosa, pancreatite e pericardite; - efeitos adversos da azatioprina: diminuio das clulas brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fgado e no pncreas, febre, calafrios, diminuio de apetite, vermelhido de pele, queda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos, falta de ar, presso baixa, problemas nos pulmes, reaes de hipersensibilidade e diminuio das defesas imunolgicas do organismo com ocorrncia de infeces. Azatioprina pode causar cncer em animais e provavelmente tenha o mesmo efeito na espcie humana; - efeitos adversos do metotrexato: convulses, confuso mental, febre, calafrios, sonolncia, queda de cabelo, espinhas e furnculos, alergias de pele, sensibilidade luz, alteraes da pigmentao da pele, formao de bolhas e perda de reas da pele e de mucosas (sndrome de Stevens-Johnson e necrlise epidrmica txica), nuseas, vmitos, perda de apetite, inflamao na boca, lceras de trato gastrointestinal, problemas no fgado, diminuio das clulas brancas do sangue e das plaquetas, problemas nos rins, problemas nos pulmes, diminuio das defesas imunolgicas do organismo com ocorrncia de infeces; - efeitos adversos da ciclosporina: problemas nos rins e no fgado, tremores, aumento da quantidade de pelos no corpo, presso alta, crescimento da gengiva, aumento do colesterol e triglicerdios, formigamentos, dor no peito, batimentos rpidos do corao, convulses, confuso mental, ansiedade, depresso, fraqueza, dores de cabea, unhas e cabelos quebradios, coceira, espinhas, nuseas, vmitos, perda de apetite, soluos, inflamao na boca, dificuldade para engolir, sangramentos, inflamao do pncreas, priso de ventre, desconforto abdominal, diminuio das clulas brancas do sangue, linfoma, calores, aumento da quantidade de clcio, magnsio e cido rico no sangue, toxicidade para os msculos, problemas respiratrios, sensibilidade aumentada temperatura e aumento das mamas; - efeitos adversos do inflixamabe: nuseas, diarreia, dor abdominal, vmito, m digesto, azia, dor de cabea, fadiga, febre, tontura, dor, rash cutneo, prurido, bronquite, rinite, infeco de vias areas superiores, tosse, sinusite, faringite, reativao de tuberculose, reao infuso, dor no peito, infeces, reaes de hipersensibilidade, dor nas juntas, dor nas costas, infeco do trato urinrio; outros efeitos: abscesso, hrnia abdominal, aumento das transaminases hepticas (ALT e AST), anemia, ansiedade, apendicite, artrite, problemas no corao, carcinoma basocelular, clica biliar, fratura ssea, infarto cerebral, cncer de mama, celulite, colecistite, colelitase, confuso, desidratao, delrio, depresso, hrnia diafragmtica, falta de ar, disria, inchao, confuso mental, endometriose, endoftalmite, furnculos, lcera gstrica, hemorragia gastrointestinal, hepatite colesttica, herpes-zster, hidronefrose, presso alta ou baixa, hrnia de disco intervertebral, inflamao, obstruo intestinal, perfurao intestinal, estenose intestinal, cisto articular, degenerao articular, infarto renal, leucopenia, linfangite, lpus eritematoso sistmico, linfoma, mialgia, isquemia miocrdica, osteoartrite, osteoporose, isquemia perifrica, problemas nos pulmes, problemas nos rins, problemas no pncreas, adenocarcinoma de reto, sepse, cncer de pele, sonolncia, tentativa de suicdio, desmaios, problemas nos tendes, diminuio de plaquetas, trombose, lceras e perda de peso. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e bacterianas; - efeitos adversos da adalimumabe: infeco do trato respiratrio superior, dor,

inchao, vermelhido e prurido no local da injeo; outras reaes: vrios tipos de infeces (respiratrias, urinrias, dermatolgicas), linfopenia, anemia, dor de cabea, dormncias, hipertenso, tosse, dor nasofarngea, congesto nasal, distrbios gastrointestinais (nuseas, dor abdominal), distrbios cutneos e subcutneos, fadiga e fraqueza. Algumas precaues devem ser tomadas em relao possvel reativao do vrus da hepatite B em portadores crnicos do vrus, ou em casos de infeces localizadas e crnicas. Pode facilitar o estabelecimento ou agravar infeces fngicas e bacterianas; - contraindicados em casos de hipersensibilidade (alergia) aos frmacos; risco da ocorrncia de efeitos adversos aumenta com a superdosagem. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolv-lo caso no queira ou no possa utiliz-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei tambm que continuarei ser atendido(a), inclusive em caso de desistir de usar o medicamento. Autorizo o Ministrio da Sade e as Secretarias de Sade a fazerem uso de informaes relativas ao meu tratamento, desde que assegurado o anonimato. Meu tratamento constar do seguinte medicamento: ( ) sulfassalazina ( ) mesalazina ( ) azatioprina ( ) metotrexato ( ) ciclosporina ( ) infliximabe ( ) adalimumabeLocal: Data: Nome do paciente: Carto Nacional de Sade: Nome do responsvel legal: Documento de identificao do responsvel legal: _____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsvel legal Mdico responsvel: CRM: UF: ___________________________ Assinatura e carimbo do mdico Data:____________________ OBSERVAO: Este Termo obrigatrio ao se solicitar o fornecimento de medicamento do Componente Especializado de Assistncia Farmacutica (CEAF) e dever ser preenchido em duas vias: uma ser arquivada na farmcia, e a outra, entregue ao usurio ou a seu responsvel legal.