Antibiotici

POGLAVLJE 15
Antibakterijski lijekovi
Branka Bedeni
Lijekovi se koriste za lijeenje infektivnih bolesti jo od 17. stoljea (kinin za lijeenje malarije, emetin za amebijazu). Meutim, kemoterapija kao znanost, s razumijevanjem principa selektivne toksinosti, specifine kemijske veze izmeu mikrobnog patogena i lijeka, razvoja bakterijske rezistencije na antibiotike i uloge kombinirane terapije, zapoinje se razvijati u prvom desetljeu XX stoljea. Prvi planirani kemoterapijski postupak je doveo do upotrebe arsena za lijeenje luesa. Diferencijalno bojenje tkiva i bakterija je bilo temelj istraivanja kemoterapije jer se pokazalo da se kemijski spojevi drukije odnose prema domainu nego prema infeckcioznom agensu, to se pokazalo kao osnova selektivne toksinosti. Tako je Paul Ehrlich 1906. godine ukazao na potrebu pronalaska tvari koje e imati veu mo unitavanja mikroorganizma nego oteenja tkiva domaina, ime bi se omoguilo razaranje mikroorganizma bez vee tete za makroorganizam.
Era antimikrobne kemoterapije je poela 1935. godine otkriem sulfonamida. Penicilin je otkriven 1929. godine, kada je A. Fleming primijetio da je plijesan, koja je kontaminirala kulturu stafilokoka, razorila okolne porasle kolonije bakterija. Taj filtrat bujonske kulture plijesni je nazvao penicilin i utvrdio je da on ima antibakterijski uinak. Chain i Florey su 1939. godine proistili penicilin i utvrdili njegovu djelotvornost i izrazito malu toksinost u eksperimentalnim infekcijama. Godine 1940. penicilin je prvi puta koriten kao terapijski agens kod bolesnika koji je imao brojne apscese na koi i u pluima, to je dovelo do pada temperature i povlaenja apscesa. Prije primjene na bolesniku, penicilin je testiran na osobi oboljeloj od karcinoma dojke u terminalnom stadiju i utvreno je da nema znaajnih nuspojava osim laganog povienja temperature. Tokom narednih 25 godina istraivanja kemoterapijskih agenasa su se fokusirala na supstance mikrobnog porijekla koje se nazvane antibiotici. Na-
Saetak 15.1. Terminologija koja se koristi kod opisivanja antimikrobne aktivnosti lijekova
Spektar antibakterijskog djelovanja: opseg aktivnosti antimikrobijalnog agensa protiv bakterija; antibakterijski agensi irokog spektra inhibiraju razli~ite gram-pozitivne i gram-negativne bakterije; antibakterijski agensi uskog spektra su aktivni samo protiv ograni~enog broja bakterija Bakteriostatska aktivnost: razina antimikrobijalne aktivnosti koja inhibira rast bakterije; odre|uje se in vitro testiranjem aktivnosti standardizirane koncentracije bakterija u serijskim razrje|enjima antibiotika; najnia koncentracija antibiotika koja inhibira rast bakterija naziva se minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) Baktericidna aktivnost: razina antimikrobijalne aktivnosti koja ubija testiranu bakteriju; odre|uje se in vitro testiranjem aktivnosti standardizirane koncentracije bakterija u serijskim razrje|enjima antibiotika; najnia koncentracija antibiotika koja ubija 99,9% bakterija se naziva minimalna baktericidna koncentracija (MBK) Kombinirana terapija koristi se: da bi se proirio antibakterijski spektar kod empirijske terapije ili kod terapije polimikrobijalnih infekcija; da bi se prevenirao nastanak rezistentnih bakterija tokom terapije ili da se postigne sinergisti~ko djelovanje u cilju unitenja uzro~nika Sinergizam: kombinacija dva antibiotika koji, kada se testiraju skupa, imaju poja~anu baktericidnu aktivnost u odnosu na aktivnost svakog pojedina~nog antibiotika Antagonizam: kombinacija antibiotika, u kojoj jedan interferira s djelovanjem drugoga (zbir ukupne aktivnosti je manji nego najaktivniji pojedina~ni lijek) -laktamaze: enzim koji hidrolizira -laktamski prsten -laktamske grupe antibiotika i inaktiviraju antibiotik; enzimi specifi~ni za peniciline, cefalosporine i karbapeneme su penicilinaze, cefalosporinaze i karbapenemaze (metalo-laktamaze)
221
Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi
kon izolacije, koncentracije, purifikacije i masovne proizvodnje penicilina dolo je do otkria cefalosporina i kasnije streptomicina, tetraciklina, kloramfenikola i mnogih drugih lijekova. Ove supstancije su izolirane iz filtrata kultura plijesni. Sintetska modifikacija tih originalnih supstanci dovela je do razvoja novih antimikrobnih lijekova (Saetak 15.1).
Selektivna toksinost je funkcija specifinih receptora potrebnih za vezanje lijeka koji se nalaze na stanici mikroorganizma, ali ne i domaina, ili moe ovisiti o inhibiciji biokemijskih reakcija neophodnih za patogena, ali ne i za ovjeka.
INhIBICIJA SINTEZE STANINOG ZIDA
Mehanizmi djelovanja antimikrobnih lijekova

Nekoliko je mehanizama djelovanja antimikrobnih lijekova: selektivna toksinost, inhibicija sinteze staninog zida bakterije, inhibicija sinteze proteina i inhibicija sinteze nukleinskih kiselina (Slika 15.1).
SELEKTIVNA TOKSINOST
Idealni antimikrobni agens iskazuje selektivnu toksinost, to znai da je lijek tetan za patogena, ali ne i za domaina. Selektivna toksinost je obino relativna, a ne apsolutna, to znai da lijek u koncentracijama koje domain tolerira moe unitititi infekciozni agens.
Bakterije imaju vrsti stanini zid koji odrava njihov oblik i veliinu, te ih ujedno titi od mehanikih i osmotskih oteenja. Osmotski tlak unutar bakterijske stanice je vei nego izvan nje, tako da ozljede staninog zida (npr. uslijed djelovanja lizozima ili inhibicije sinteze staninog zida zbog uinka antibiotika) mogu dovesti do lize stanice. U hipertoninoj otopini (npr. 20% saharoza), oteeno oblikovanje staninog zida dovodi do stvaranja protoplasta u gram-pozitivnih bakterija (oblici bakterije bez staninog zida), ili sferoplasta u gram-negativnih bakterija, te su ovi oblici omeeni jedino krhkom citoplazmatskom membranom. Ako protoplaste ili sferoplaste stavimo u normotonian medij oni upijaju tekuinu, bubre i prsnu. Uzorci bolesnika koji su bili tretirani antibioticima inhibitorima sinteze staninog zida esto sadravaju oteene ili deformirane bakterije. Stanini zid bakterija sadrava polimer koji se naziva peptidoglikan (Poglavlje 9 Graa i struktura bak-
Slika 15.1. Mjesta djelovanja antibiotika u bakterijskoj stanici
222
Poglavlje 15 B. Bedeni}
terija). vrstoa peptidoglikana postie se poprenim umreavanjem polipeptidnih lanaca (kroz pentaglicinske veze) kao rezultat traspeptidacijske reakcije koju kataliziraju razliiti enzimi. U gram-pozitivnih bakterija je sloj peptidoglikana mnogo deblji nego u gram-negativnih bakterija. Svi -laktamski antibiotici su selektivni inhibitori sinteze bakterijskog staninog zida i zbog toga su aktivni samo prema bakterijama koje su u stadiju razmnoavanja. Prvi korak u djelovanju -laktamskih antibiotika je vezanje na receptore koji veu penicilin (penicilin binding protein, PBP), a koji se nalaze na citoplazmatskoj membrani bakterija i imaju funkciju transpeptidaza. Pojedini receptori imaju razliit afinitet vezanja na odreene -laktamske antibiotike i imaju razliite uinke. Vezanje na neke PBP molekule uzrokuje elongaciju bakterijskih stanica, dok neki drugi PBP receptori uzrokuju lizu bakterijskih stanica. Mutacije PBP molekula mogu dovesti do smanjenog afiniteta vezanja pojedinih -laktamskih antibiotika, a to moe dovesti do pojave rezistencije. Nakon to se -laktamski antibiotik vezao na receptor dolazi do inhibicije transpeptidacijske reakcije i do prestanka sinteze peptidoglikana. Sljedei korak ukljuuje odstranjenje ili inaktivaciju inhibitora autolitikih enzima u stijenci bakterije. To aktivira litike enzime i dolazi do lize bakterija u izotoninom mediju. U hipertoninom mediju bakterije prelaze u protoplaste i sferoplaste koji su prekriveni samo s tankom citoplazmatskom membranom. U takvim stanicama se jo neko vrijeme odvija sinteza proteina i nukleinskih kiselina. Innhibicija transpeptidaza nastaje zbog strukturne slinosti penicilina i cefalosporina s acil- D-alanil-Dalaninom koji je strukturna komponenta peptidoglikana. Transpeptidacijska reakcija uzrokuje gubitak D-alanina iz pentapeptida. Nedostatak toksinosti -laktamskih antibiotika za sisavce tumai se injenicom da u stanicama sisavaca ne postoji peptidoglikan. Razlike u osjetljivosti prema pojedinim penicilinima i cefalosporinima izmeu gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija ovise o strukturnim razliitostima (koliina peptidoglikana, prisutnost receptora, prirodno popreno umreavanje, aktivnost autolitikih enzima), koje odreuju penetraciju, vezanje i aktivnost ovih lijekova.
barijera, vri aktivni transport i kontrolira unutarnji sastav bakterijske stanice (vidi Poglavlje 8 Morfologija bakterija, struktura i sinteza staninog zida). Ukoliko se poremeti funkcionalni integritet citoplazmatske membrane, makromolekule i ioni e izlaziti iz bakterijske stanice i uslijedit e oteenje ili smrt bakterije. Citoplazmatska membrana bakterija i gljiva se razlikuje po svom sastavu od stanine citoplazmatske membrane animalnih stanica i moe se lake otetiti djelovanjem odreenih agenasa, to predstavlja temelj selektivne toksinosti. Primjer takvog mehanizma je djelovanje polimiksina na gram-negativne bakterije i poliena na gljive. Za djelovanje poliene je potrebno da se oni veu na sterol koji je prisutan u stanicama gljiva, ali ga nema u bakterijskoj citoplazmatskoj membrani. Iz toga proizlazi da polieni nisu djelotvorni prema prema bakterijama, a polimiksini nisu djelotvorni prema prema gljivama. Makrolidi, tetraciklini, aminoglikozidi i kloramfenikol inhibiraju sintezu proteina u bakterijskoj stanici. Aminoglikozidi djeluju tako to se veu na receptore na 30S podjedinici ribosoma i sprjeavaju vezanje glasnike RNK (mRNK) na ribosom i stvaranje inicijacijskog kompleksa. Drugi mehanizam djelovanja antibiotika je pogreno oitavanje genetskog koda to dovodi do ugraivanja krivih aminokiselina u polipeptidni lanac i sinteze nefunkcionalnih bjelanevina koje ne mogu vriti svoju ulogu kao enzimi ili strukturni elementi bakterijske stanice. Tree, vezanje aminoglikozida dovodi do pucanja polisoma i nastanka monosoma koji ne mogu vriti sintezu bjelanevina. Kromosomska rezistencija na aminoglikozide nastaje zbog nedostatka specifinog proteinskog receptora na 30S podjedinici ribosoma. Plazmidna rezistencija na aminoglikozide ovisi o produkciji enzima koji modificiraju molekulu aminoglikozida adenilacijom, fosforilacijom ili acetilacijom. Tako modificirana molekula nema antibakterijsko djelovanje. Trei mehanizam rezistencije je smanjena permeabilnost zbog gubitka porina vanjske membrane tako da je reduciran aktivni trasport molekule aminoglikozida u citoplazmu bakterijske stanice. Treba naglasiti da kod anaerobnih bakterija postoji intrinzina (svojstvena, uroena) rezistencija na aminoglikozide zbog nedostatka aktivnog transportnog sistema koji unosi molekulu aminoglikozida u bakterijsku stanicu.
INHIBICIJA SINTEZE PROTEINA
INHIBICIJA FUNKCIJE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE
Citoplazma bakterija je okruena citoplazmatskom membranom koja slui kao selektivna permeabilna
223
Makrolidi i azalidi inhibiraju sintezu proteina vezanjem na 50S podjedinicu ribosoma, a mjesto vezanja je 23S rRNK (ribosmske RNK). Oni interferiraju sa stvaranjem inicijacijskog kompleksa ili s aminoacil translokacijskom reakcijom. Rezistencija na makrolide nastaje zbog nedostatka receptora na ribosomu kroz metilaciju rRNK. Rezistencija moe biti pod kromosomskom ili plazmidnom kontrolom. Klindamicin se vee na 50S podjedinicu ribosoma. Rezistencija na klindamicin nastaje zbog promijenjenog receptora na 50S podjedinici ribosoma uslijed mutacije kromosomskih gena. Tetraciklini se veu na 30S podjedinicu ribosoma i inhibiraju sintezu bjelanevina blokiranjem vezanja aminoacil-tRNK (transportna RNK) na ribosom. Na taj nain oni sprjeavaju ugradnju nove aminokiseline u rastui polipeptidni lanac. Djelovanje je inhibitorno i reverzibilno nakon to se lijek ukloni. Rezistencija na tetracikline nastaje zbog efluksa ili impermeabilnosti za lijek. Tetraciklini se unose u bakterijsku stanicu pomou aktivnog transporta, tako da su koncentracije lijeka puno vee u stanici nego izvan nje. Stanice sisavaca nemaju ovakav aktivni transportni sistem, tako da tetraciklini nemaju znaajan uinak na sintezu bjelanevina u humanim stanicama.
INHIBICIJA SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA
prisustvu velike koliine PABA mehanizmom kompetitivne inhibicije. Animalne stanice ne sintetiziraju vlastitu folnu kiselinu nego ju dobivaju iz vanjskih izvora, te usljed toga nisu ugroene antimetabolikim uinkom sulfonamida. Takoer, neke bakterije koje ne sintetiziraju vlastitu folnu kiselinu nisu inhibirane sulfonamidima. Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu, 50.000 puta jae u bakterija nego u stanica sisavaca. Enzim dihidrofolat-reduktaza pretvara (konvertira) dihidrofolnu kiselinu u tetrahidrofolnu kiselinu, to je slijedei korak u sintezi purina i bakterijske DNK. Sulfonamidi i trimetoprim mogu se koristiti pojedinano za inhibiciju rasta bakterija, ali ako se primjenjuju zajedno postie se sinergistiki uinak blokadom dviju uzastopnih reakcija u sintezi nukleinskih kiselina. Takva kombinacija sulfonamida i trimetoprima (omjer 5:1) koristi se za lijeenje pneumocistis-pneumonije, malarije, bacilarne dizenterije, sistemskih salmoneloza, te infekcija urinarnog i respiratornog trakta. Pirimetamin inhibira dihidrofolat reduktazu, ali jae od trimetoprima djeluje i na enzim u animalnim stanicama, tako da je toksiniji od trimetoprima. Pirimetamin u kombinaciji sa sulfonamidom primjenjuje se za terapiju toksoplazmoze i drugih protozoarnih infekcija.
Antibiotici koji djeluju na sintezu nukleinskih kiselina u bakterija su kinoloni, pirimetamin, rifampicin, sulfonamidi i trimetoprim. Rifampicin inhibira rast bakterija vezanjem na DNK- ovisnu RNK-polimerazu bakterija. Na taj nain inhibira sintezu bakterijske RNK. Kinoloni inhibiraju sintezu bakterijske DNK blokiranjem enzima DNK-giraze. Sulfonamidi i trimetoprim ometaju metabolizam folne kiseline, pa djeluju kao antifolati. P-aminobenzojeva kiselina (PABA) je esencijalni metabolit za sintezu purinskih baza u mnogih mikroorganizama. Nain djelovanja PABA je kondenzacija pteridina u dihidropteronsku kiselinu i ovisna je o adenozin-trifosfatu (ATP). Dihidropteronska kiselina se pretvara u folnu kiselinu koja je prekursor nukleinskih kiselina. Sulfonamidi koji su strukturno slini PABA inhibiraju sintetazu dihidropteroata. Sulfonamidi ulaze u reakciju umjesto PABA i natjeu se za aktivni centar enzima. Kao rezultat nastaje nefunkcionalni analog folne kiseline, to sprjeava razmnoavanje bakterija. Uinak sulfonamida moe se ponititi u
Rezistencija na antimikrobne lijekove

MEHANIZMI BAKTERIJSKE REZISTENCIJE NA ANTIBIOTIKE
Postoje razliiti mehanizmi pomou kojih bakterije postaju otporne na antibiotike. Proizvodnja enzima pomou kojih se mijenja struktura antibiotika Stafilokoki rezistentni na penicilin G proizvode enzim -laktamazu koji razara -laktamski prsten u penicilinu, te nastaje peniciloina kiselina koja nema antibakterijski uinak. Gram-negativne bakterije proizvode razliite -laktamaze koje se po svom supstratnom profilu dijele na penicilinaze, cefalosporinaze i -laktamaze irokog spektra. -laktamaze proirenog spektra su odgovorne za rezistenciju na oksimino-cefalosporine i monobaktame, proirene su najvie meu hospitalnim izolatima K. pneumoniae i E. coli, a javljaju se,
224
premda rjee, i kod ostalih enterobakterija i nefermentativnih bakterija. Veina -laktamaza proirenog spektra spada u TEM i SHV porodicu, a u novije vrijeme sve vie izolata posjeduje i CTX-M -laktamaze, koje se tipino javljaju u izvanbolnikoj populaciji. Osjetljive su na inhibiciju klavulanskom kiselinom i ostalim suicidnim (samoubilakim, molekula inhibitora biva unitenja nakon vezanja na beta-laktamazu) inhibitorima, kao to su sulbaktam i tazobaktam. Karbapenemaze su bakterijski enzimi koji hidroliziraju karbapeneme, a dijele se na: karbapenemaze grupe A, koje su inhibirane klavulanskom kiselinom, karbapenemaze grupe B ( metalo--laktamaze), koje sadravaju cink kao kofaktor i osjetljive su na inhibiciju kelatorima metalnih iona, kao to su EDTA i merkaptopropionska kiselina, te karbapenemaze grupe D (oksacilinaze). Najvii stupanj rezistencije na karbapeneme izazivaju metalo -laktamaze koje se najee javljaju u izolatima P. aeruginosa, a kodirane su prenosivim genetskim elementima, kao to su integroni koji obino sadravaju i gene rezistencije na ne--laktamske antibiotike, kao to su aminoglikozidi. Oksacilinaze i karbapenemaze grupe A uzrokuju kliniki manifestnu rezistenciju na karbapeneme jedino u kombinaciji s ostalim mehanizmima rezistencije kao to su gubitak porina vanjske membrane ili efluks. Budui da se geni koji kodiraju te enzime obino nalaze na kromosomu, taj tip rezistencije nije prenosiv i ne predstavlja opasnost epidemijskog irenja, kao to je sluaj kod metalo -laktamaza ili -laktamaza proirenog spektra. Gram-negativne bakterije stjeu rezistenciju na aminoglikozide proizvodnjom enzima koji mijenjaju strukturu aminoglikozida tako to vre adenilaciju, fosforilaciju ili acetilaciju molekule, a modificirani produkt nema antibakterijsko djelovanje.
afinitetom, tako da ne moe doi do inhibicije transpeptidaza koje su vane za popreno umreavanje molekule peptidoglikana. Rezistencija na peniciline u S. pneumoniae i enterokoka nastaje zbog promjene ili gubitka PBP molekula. Eritromicin-rezistentni organizmi imaju promjenjeni receptor na 50S podjedinici ribosoma zbog metilacije 23S ribosomske RNA.
Prelazak na metaboliki put koji zaobilazi reakciju inhibiranu lijekom
Bakterije rezistentne na sulfonamide ne trebaju ekstracelularnu PABA, nego poput stanica sisavaca koriste preformiranu folnu kiselinu iz okolia.
Proizvodnja drugih enzima
Proizvodnja drugih enzima koji su daleko manje osjetljivi na lijek, ali koji mogu izvriti svoju metaboliku funkciju. U bakterija rezistentnih na trimetoprim enzim dihidrofolat-reduktaza je mnogo slabije osjetljiva na inhibiciju trimetoprimom nego u trimetoprim-osjetljivih bakterija.
PORIJEKLO REZISTENCIJE NA ANTIMIKROBNE LIJEKOVE
Promjena permeabilnosti za lijekove
Promjene u strukturi porina vanjske membrane mogu dovesti do smanjene propusnost za -laktamske antibiotike. Tetraciklini se akumuliraju u osjetljivim bakterijama, ali ne u rezistentnim. Rezistencija na polimiksine je takoer posljedica impermeabilnosti za te lijekove. Anaerobne bakerije imaju intrinzinu rezistenciju na aminoglikozide jer im nedostaje aktivni transportni sistem koji je ovisan o citokromu.
Modificiranje receptorske molekule za antibiotike
Promjene PBP molekula onemoguuju vezanje -laktamskih antibiotika ili se oni veu sa smanjenim
Veina antibiotika djeluje na bakterije u fazi njihovog aktivnog razmnoavanja. Kao posljedica toga, mikroorganizmi koji su metaboliki inaktivni i nisu u fazi razmnoavanja postaju otporni na uinak lijekova. Primjer: mikobakterije u tkivu mogu ostati ive mnogo godina nakon infekcije, ali se uslijed obrambenih mehanizama domaina ne umnoavaju. Takvi perzistirajui sojevi su rezistentni na antituberkulotike i ne mogu biti eradicirani lijekovima. Meutim, ako se oni u jednom trenutku zaponu razmnoavati (npr. zbog smanjenja staninog imuniteta), tada postaju potpuno osjetljivi na terapiju. Slino, -laktamski antibiotici djeluju samo na bakterije koje se nalaze u eksponencijalnoj fazi razmnoavanja, kada dolazi do aktivne sinteze staninog zida. Mikroorganizmi mogu izgubiti ciljnu strukturu za antibiotik i na taj nain postati rezistentni. Na primjer, na penicilin osjetljivi mikroorganizmi, tokom terapije penicilinom, mogu prei u L-oblike. Budui da L-oblici nemaju staninog zida, oni postaju otporni na inhibitore sinteze peptidoglikana, kao to su penicilini i cefalosporini, te ostaju otporni kroz nekoliko generacija. Kada takvi oblici ponovno uspostave sintezu peptidoglikana i preu u svoje parentalne oblike, ponovno se uspostavi i osjetljivost na penicilin.
225
Mikroorganizmi mogu izazvati infekciju na mjestima gdje se antimikrobni lijekovi izluuju, ali se nalaze u inaktivnom obliku. Na primjer, aminoglikozidi, kao to su gentamicin ili tobramicin, nisu uinkoviti u lijeenju salmonela groznica, budui da su salmonele smjetene intracelularno, a aminoglikozidi ne ulaze u stanicu. Slino tome, samo antibiotici koji postiu visoke intracelularne koncentracije, kao to su tetraciklini, djeluje na intracelularno smjetene bakterije kao to su brucele, listerije ili legionele. Veina mikroorganizama rezistentnih na antibiotike nastaje kao rezultat genetskih promjena i posljedine selekcije rezistentih mutanata pod utjecajem antimikrobnih lijekova. Nastaje kao rezultat spontanih mutacija u kromosomskom lokusu koji kontrolira osjetljivost na odreeni antimikrobni lijek. Prisutnost antimikrobnog lijeka djeluje kao selekcijski mehanizam koji suprimira rast osjetljivih organizama i daje prednost rezistentnom mutantu. Spontane mutacije se dogaaju rijetko, s frekvencijom od 10-12 do 10-7, i zbog toga nisu esto uzrok pojave antimikrobne rezistencije. Meutim, kromosomske mutacije koje dovode do rezistencije na rifampicin dogaaju se s visokom frekvencijom, od 10-7 do 10-5 (vidi Poglavlje 10 Genetika bakterija). Kao posljedica toga, terapija samim rifampicinom esto ne uspjeva. Kromosomske mutacije najee dovode do promjene strukture receptora za odreeni antibiotik. Na primjer, protein P12 na 30S podjedinici ribosoma slui kao receptor za streptomicin. Mutacije gena koji kodira taj strukturni protein rezultiraju u nemogunosti vezanja streptomicina na receptor. Mutacije mogu uzrokovati gubitak PBP molekula ili nemogunost vezanja -laktamskih antibiotika na ove molekule to dovodi do rezistencije na -laktamske antibiotike.
nema antimikrobnu aktivnost. Plazmidi se mogu prenijeti iz jedne bakterijske stanice u drugu konjugacijom ili transdukcijom. Osim na plazmidima, geni rezistencije mogu bili locirani i na integronima koji esto sadravaju gene koji kodiraju produkciju metalo--laktamaza (bakterijskih enzima koji razgrauju karbapeneme). Integroni esto sadravaju osim gena za metalo -laktamaze i gene rezistencije za aminoglikozide (vidi Poglavlje 10 Genetika bakterija).
Unakrsna rezistencija
Kromosomska rezistencija
Mikroorganizmi rezistentni na odreeni antibiotik takoer mogu biti otporni i na ostale antibiotike iz iste skupine koji djeluju istim mehanizmom. Takva veza postoji meu agensima koji su kemijski srodni, npr. razliiti aminoglikozidi, ili kod onih koji imaju isti mehanizam djelovanja, npr. makrolidi i linkomicini. U nekih skupina antibiotika je aktivna jezgra toliko slina meu razliitim predstavnicima, da postoji vrlo izraena unakrsna rezistencija, kao to je sluaj u tetraciklina.
MJERE ZA OGRANIENJE ANTIMIKROBNE REZISTENCIJE
Pojava rezistencije na antimikrobne lijekove moe se smanjiti: odravanjem dovoljno visokih koncentracija antibiotika u tjelesnim tekuinama i tkivima za inhibiciju izvorne populacije bakterija i mutanata prvog stupnja; istovremenom primjenom dva ili vie lijekova koji nemaju unakrsnu rezistenciju (npr. rifampicin i izonijazid za lijeenje tuberkuloze); smanjenjem izlaganja mikroorganizama antibioticima koji se koriste kao rezervni antibiotici u bolnicama i iju djelotvornost treba zatititi ogranienjem upotrebe. Neisseria gonorrhoeae. Kada su sulfonamidi prvi puta uvedeni u terapiju gonoreje u kasnim tridesetim godinama prolog stoljea, praktiki svi izolati gonokoka bili su osjetljivi na ove lijekove i veina infekcija je bila izljeena. Nekoliko godina kasnije veina izolata je postala otporna i gonoreja se rijetko mogla lijeiti sulfonamidima. Veina gonokoka u to vrijeme bila je jo uvijek vrlo osjetljiva na penicilin. Tokom slijedeih decenija postepeno se poveavala rezistencija i na penicilin, ali su visoke doze jo uvijek bile djelotvorne. U 70-im godina prolog stoljea
Ekstrakromosomska rezistencija
KLINIKE IMPLIKACIJE REZISTENCIJE NA ANTIBIOTIKE
Bakterije esto sadravaju ekstrakromosomske genetske elemente koji se nazivaju plazmidi. Neki plazmidi nose gene rezistencije na jedan ili vie antimikrobnih lijekova. Plazmidni geni za antimikrobnu rezistenciju obino kodiraju sintezu enzima koji mijenjaju strukturu antimikrobnih lijekova. Tako npr. -laktamaze razgrauju -laktamski prsten, a enzimi koji modificiraju strukturu aminoglikozida ine to fosforilacijom, nukleotidilacijom ili adenilacijom molekule. Produkt enzimske razgradnje obino
226
pojavili su se -laktamaza producirajui izolati gonokoka, prvo na Filipinima i u Zapadnoj Africi, a kasnije su se proirili diljem svijeta. Gonoreja se nakon toga prestala lijeiti penicilinom, te je u terapiju uveden spektinomicin na kojeg je veina izolata bila osjetljiva. Nakon to se pojavila rezistencija i na spektinomicin, u terapiju gonoreje uvedeni su cefalosporini tree generacije i fluorokinoloni, koji i danas predstavljaju antibiotike izbora za tu infekciju. Neisseria meningitidis. Do 1962. godine meningokoki su bili uniformno osjetljivi na sulfonamide tako da su ovi lijekovi bili pogodni i za lijeenje, i za profilaksu bolesti. Nakon pojave izolata rezistentnih na sulfonamide, oni su izgubili svoju djelotvornost u lijeenju i prevenciji meningokoknih infekcija. Penicilin je nakon toga uveden kao antibiotik za lijeenje meningokoknog meningitisa i sepse, ali je dolo do pojave rezistencije i na taj antibiotik tako da je danas ceftriakson lijek izbora, budui nije zabiljeena rezistencije na ovaj antibiotik i zbog toga to dobro prodire u likvor. Rifampicin se koristi za profilaksu, ali se rezistencija na njega pojavljuje u oko 1% izolata meningokoka ako je osoba dobivala profilaksu. Staphylococcus spp. Kada je 1944. godine zapoela klinika primjena penicilina, veina izolata stafilokoka bila je osjetljiva na ovaj antibiotik. 1948. godine, nakon poetka masovne upotrebe penicilina, 85% hospitalnih izolata je pokazivalo rezistenciju zbog produkcije -laktamaze. Uvoenje -laktamaza stabilnih penicilina, kao to su meticilin, nafcilin, kloksacilin itd., pokazalo se kao privremeno rjeenje dok se nisu pojavili meticilin rezistentni stafilokoki (MRSA). MRSA izolati su rezistentni na sve -laktamske antibiotike tako da se u terapiji obino koriste glikopeptidi (vankomicin ili teikoplanin). Rezistencija na vankomicin je jo uvijek rijetka u stafilokoka, ali postoji sve vie izvjetaja o takvim sojevima, tako da je za oekivati da e to biti terapijski problem u budunosti (vidi Poglavlje 17 Staphylococcus, Micrococcus i drugi katalaza-pozitivni koki). Streptococcus pneumoniae. Ova bakterija bila je potpuno osjetljiva na penicilin do 1963. godine kada su pronaeni penicilin-rezistentni pneumokoki otkriveni na Novoj Gvineji, a nakon toga i u Junoj Africi, Japanu, panjolskoj, te kasnije diljem svijeta. U SAD-u je 5 do 10% pneumokoka otporno na penicilin G (MIK >2 mg/L), a 20% sojeva je umjereno otporno (MIK 0.1 do 1 mg/L). Rezistencija na penicilin nastaje zbog promijenjenih PBP molekula, koje ne mogu vezati penicilin. Pneumokoki su, takoer,
esto otporni na kotrimoksazol (sulfometoksazol/trimetoprim), eritromicin i tetracikline. Enterococcus. Enterokoki imaju intrinzinu rezistenciju na veliki broj antibiotika: cefalosporine, klindamicin, sulfonamide i trimetoprim. Oni, takoer, imaju steenu rezistenciju na veliki broj antimikrobnih lijekova: na -laktamske antibiotike zbog gubitka PBP molekula, visoki stupanj rezistencije na aminoglikozide, fluorokinolone, makrolide, azalide i tetracikline. Neki sojevi enterokoka su stekli plazmide koji kodiraju sintezu -laktamaza, pa su potpuno rezistentni na ampicilin i penicilin G. Najvee znaenje ima razvoj rezistencije na vankomicin kod enterokoka koja se sve vie iri po Europi i sjevernoj Americi, premda postoje geografske varijacije u prevalenciji vankomicin-rezistentnih enterokoka. Enterococcus faecium je vrsta koja najee stjee rezistenciju na vankomicin. U novije vrijeme meu enterokokima se pojavila i rezistencija na streptogramine (quinupristin-dalfopristin). Gram-negativne crijevne bakterije. Rezistencija na lijekove u enterobakterija je veinom posljedica masovne transmisije plazmida koji nose gene rezistencije na antibiotike. Oko 50% izolata igela u nekim geografskim podrujima danas je multiplo rezistentno na nekoliko antibiotika. Animalni izolati salmonela su esto otporni na tetracikline koji se dodaju u hranu za ivotinje. Dodatak antibiotika u animalnu hranu poveava fekalno kliconotvo multiplo-rezistentnih enterobakterija. Masovna primjena antibiotika u bolnicama je dovela do supresije osjetljivih mikroorganizama u crijevima i proliferacije rezistentnih mikroorganizama koji sadravaju R plazmide, kao to su npr. izolati K. pneumoniae i E. coli koji proizvode -laktamaze proirenog spektra. Mikobakterije. Primarna rezistencija se dogaa u M. tuberculosis u 10% izolata i to najee na izonijazid i streptomicin, a rjee na rifampicin i etambutol. Izonijazid i rifampicin su najee koriteni antituberkulotici u terapiji, ostali lijekovi prvog izbora su pirazinamid, etambutol i streptomicin. Da bi se sprijeila pojava rezistencije vano je primjenjivati trojnu terapiju. Najvie stope rezitencije na antituberkulotike zabiljeene su u Aziji. Neredovito uzimanje lijekova je najei uzrok pojave rezistencije tokom terapije.
227
Odreivanje antimikrobne aktivnosti in vitro

Antimikrobna aktivnost se odreuje in vitro da bi se odredila: djelotvornost antibiotika u otopini, koncentracija u tjelesnim tekuinama i tkivima, i osjetljivost testiranog mikroorganizma in vitro.
Metabolika aktivnost mikroorganizma. Bakterije koje su u fazi intenzivnog razmnoavanja su u pravilu osjetljivije na antimikrobne lijekove nego one koje su u fazi mirovanja. Metaboliki neaktivni mikroorganizmi mogu preivjeti dugotrajno izlaganje antibioticima. Primjer su metaboliki neaktivne mikobakterije u kavernama tuberkuloznih bolesnika koje je gotovo nemogue unititi antituberkuloticima
Stupanje kiselosti (pH) medija utjee na antimikrobnu aktivnost in vitro, npr. nitrofurantoin je djelotvorniji u kiselom pH, dok su aminoglikozidi i sulfonamidi aktivniji uz alkalni pH. Sastav medija. Neki spojevi, kao to su natrijev poliensulfat, koji se dodaje u podloge za hemokulture, i ostali anionski detergenti inhibiraju aktivnost aminoglikozida. PABA antagonozira uinak sulfonamida. Serumski proteini veu peniciline u rasponu od 40% (za meticilin) do 95% (za dikloksacilin). Dodatak natrijevog klorida u podlogu olakava detekciju meticilin rezistentnog stafilokoka. Stabilnost lijeka. Na sobnoj temperaturi mnogi antimikrobni lijekovi gube svoju aktivnost: penicilini se polagano inaktiviraju, dok aminoglikozidi i ciprofloksacin ostaju stabilni kroz due vrijeme. Karbapenemi i kombinacije -laktama i inhibitora -laktamaza pokazuju izrazitu nestabilnost u otopini. Veliina inokuluma. Testiranje osjetljivosti antibiotika se vri uz standardnu veliinu inokuluma od 5x105 CFU/mL (engl. Colony Forming Units). Porast veliine inokuluma utjee na smanjenje osjetljivosti prema testiranom antibiotiku. Izolati koji proizvode -laktamazu imaju izraen inokulum efekt kod testiranja njihova osjetljivost na -laktamske antibiotike, to se tumai injenicom da vei broj bakterija proizvodi i veu koliinu tog enzima koji onda hidrolizira -laktamske antibiotike podlone hidrolizi tim enzimom. Inokulum efekt je naroito izraen kod penicilina i cefalosporina, dok kod aztreonama i karbapenema ima neznatan uinak. Pored toga, rezistentni mutanti e se pojavljivati mnogo ee ukoliko je populacija bakterija vea. Duina inkubacije. Kod kratke inkubacije su mnogi mikroorganizmi samo inhibirani, ali ne dolazi do baktericidnog uinka. S druge strane, kod duge inkubacije postoji vea mogunost da se razviju i razmnoe rezistentni mutanti.
FAKTORI KOJI UTJEU NA ANTIMIKROBNU AKTIVNOST IN VITRO
ANTIMIKROBNA AKTIVNOST IN VIVO
Analiza antimikrobne aktivnosti in vivo je mnogo kompleksnija nego one in vitro. Aktivnost ne ovisi samo o odnosu izmeu antibiotika i bakterije, nego postoji i trei faktor domain. Odnos lijeka i bakterije Razliiti faktori iz okolia utjeu na mikroorganizam u tijelu koji moe biti lociran u razliitim tkivima i tjelesnim tekuinama, a koji se razlikuje od uvjeta u umjetnom hranilitu. Odgovor mikrobne populacije na antibiotike u organizmu ovjeka nije tako uniformiran kao kod testiranja u epruveti. Stanje metabolike aktivnosti. U makroorganizmu je stanje metabolike aktivnosti bakterija razliito; mnoge bakterije egzistiraju na niskom nivou biosintetike aktivnosti i zbog toga su relativno neosjetljive na uinak antibiotika. Ovi spavajui mikroorganizmi mogu preivjeti visoke koncentracije antibiotika, te mogu uzrokovati kliniki recidiv infekcije. Distribucija lijeka. U tijelu ovjeka antimikrobni lijek se nejednoliko distribuira u tkiva i tjelesne tekuine. Mnogi antibiotici ne mogu postii dovoljno visoke koncentracije u sredinjem ivanom sistemu. Koncentracije antibiotika u urinu su obino znatno vie nego u krvi i ostalim tjelesnim tekuinama. Tkivni odgovor induciran mikroorganizmom moe ga zatititi od djelovanja antibiotika. Nekrotino tkivo ili gnoj mogu adsorbirati antibiotik i sprijeiti njegov kontakt s bakterijama. Lokacija mikroorganizma. U ljudskom organizmu bakterije mogu biti locirane unutar stanica. Antibiotici obino slabo prodiru u stanice i zbog toga intracelularne bakterije lako izmaknu djelovanju antibiotika. Tetraciklini postiu podjednake koncentracije unutar stanice kao i u ekstracelularnoj tekuini, dok aminoglikozidi ne prodiru u stanice. Po tome se in vivo uvjeti razlikuju od in vitro djelovanja u epruveti gdje mikroorganizmi dolaze direktno u kontakt s antimikrobnim lijekom. Interferirajue tvari. Biokemijski okoli bakterija u ivom organizmu je vrlo kompleksan i rezultira u
228
znaajnim interferencijama izmeu tvari koje se nalaze u tkivima i tjelesnim tekuinama i lijekova. Antibiotik se moe vezati na krvne stanice, serumske bjelanevine i fosfolipide u tkivu; takoer moe reagirati s nukleinskim kiselinama u gnoju i moe biti fiziki adsorbiran na eksudate, stanice i nekrotini debris. U nekrotinom tkivu pH moe biti izrazito alkalan i nepovoljan za mnoge antibiotike (npr. za aminoglikozide). In vitro je mikroorganizam izloen konstantnim koncentracijama antibiotika, dok u tijelu koncentracija varira ovisno o farmakokinetskim svojstima lijeka i metabolikim svojstima domaina. Apsorpcija lijeka iz gastrointestinalnog trakta kod peroralne primjene ili iz tkiva kod parenteralne primjene je varijabilna. Istovremeno s apsorpcijom odvija se i ekskrecija i inaktivacija lijeka. Kao rezultat, koncentracije lijeka fluktuiraju, a mikroorganizmi su izloeni varijabilnim koncentracijama antimikrobnog lijeka. Za razliku od toga, u in vitro testiranjima bakterije su izloene konstantnim koncentracijama antibiotika. Distribucija lijekova varira u razliitim tkivima i tjelesnim tekuinama. Neki antibiotici slabo prodiru o odreena tkiva (npr. sredinji ivani sistem, kosti, prostata) uslijed ega koncentracije lijeka koje se postiu nakon parenteralne primjene mogu biti nedostatne za djelotvornost terapije. S druge strane, na povrini koe ili sluznice (zvukovod ili konjuktiva) lokalna (topijska) primjena antibiotika koji se inae slabo resorbiraju omoguuje djelotvorne koncentracije bez tetnih sistemskih nuspojava. Koncentracije antibiotika u urinu su obino mnogo vie nego u krvi. Varijabilnost koncentracija. Kljuni problem je odravanje terapijske koncentracije lijeka na mjestu gdje se infektivni mikroorganizam umnoava. Koncentracija se mora odravati kroz dovoljno dugo vrijeme da se eradicira mikroorganizam. Zbog intermitentne primjene lijeka i varijabilne apsorpcije i eksrecije koncentracije lijeka na mjestu infekcije fluktuiraju. Da bi se odrale dovoljne koncentracije antibiotika kroz dovoljno dugi period treba uzeti u obzir farmakokinetska svojstva antibiotika, individualne varijacije u farmakokinetici kod pojedinih bolesnika, kao i in vitro osjetljivost bakterije i lokaciju infekcije. Ovi faktori su vani da bi se odredilo adekvatno doziranje antibiotika. Ako se daje vea doza antibiotika moe se produiti interval doziranja, a
Koncentracija antibiotika
ako se daje manja doza potrebno je davati vie doza dnevno da bi se odrale adekvatne koncentracije antibiotika. Postantibiotski uinak je odgoda ponovnog razmnoavanja bakterija nakon kratkotrajnog izlaganja antibiotiku. Mnogi antimikrobni lijekovi pokazuju postantibiotski uinak, ali je on najvie izraen kod karbapenema i fluorokinolona. -laktamski antibiotici, osim karbapenema, ne pokazuju postantibiotski uinak prema gram-negativnim bacilima. Odnos domain-patogen se moe promjeniti pod utjecajem antimikrobnih lijekova na razliite naine. Promjena tkivnog odgovora. Upalni odgovor tkiva na infekciju se moe promjeniti ako lijek suprimira umnoavanje mikroorganizma, ali ga ne eliminira iz tijela. Na taj nain akutni proces moe prei u kronini. Za razliku od toga, supresija upalnog odgovora tkiva oteenjem stanine imunosti u transplantiranih ili imunokompromitiranih bolesnika uzrokuje poveanu osjetljivost na infekciju i smanjeni odgovor na antimikrobne lijekove. Promjena imunog odgovora. Na imuni odgovor domaina takoer moe utjecati modificiran tok infekcije nastao primjenom antimikrobnog lijeka. Na primjer, tonzilofaringitis uzrokovan -hemolitikim streptokokom grupe A esto je popraen stvaranjem antistreptokoknih protutijela koja mogu reagirati sa sarkolemom miinih vlakana srca ili glomerulanom bazalnom membranom i uzrokovati reumatsku groznicu ili poststreptokni glomerulonefritis. Ako se infektivni proces pravovremeno prekine primjenom antimikrobnog lijeka moe se prevenirati stvaranje protutijela i pojava reumatske groznice. Primjena lijekova koji eradiciraju bakteriju (penicilin) je djelotvornija nego primjena lijekova koji djeluju bakteriostatski (tetraciklini). Promjena mikrobne flore. Antimikrobni lijekovi ne utjeu samo na patogene bakterije nego i na one koje ine normalnu floru makroorganizma. Antibiotici irokog spektra koji se primjenjuju oralno unitavaju fizioloku floru crijeva i predisponirajui su faktor za nastanak crijevne infekcije. U najteim sluajevima moe doi do pseudomembranskog enterokolitisa kojeg uzrokuje C. difficile. Nadalje, u hospitaliziranih bolesnika koji primaju antimikrobnu terapiju dolazi do supresije normalne flore i dolazi do kolonizacije bakterijama iz okolia koje su esto multirezistentne i mogu uzrokovati teke infekcije
Odnos domain-patogen
229
(meticilin-rezistentni stafilokoki ili bakterije iz roda Pseudomonas). U ena koje dobivaju oralno antibiotike dolazi do unitenja normalne vaginalne flore to omoguuje kolonizaciju i namnoavanje gljiva vrste Candida koje dolaze iz debelog crijeva, i kao posljedica nastaje vaginitis. Kod postojanja opstrukcije u urinarnom traktu raste tendencija nastanka infekcije urinarnog trakta. Ako je organizam osjetljiv (E. coli), a terapija provedena adekvatnim antibiotikom, dolazi do eradikacije bakterije. U nekim sluajevima dolazi do reinfekcije drugom gram-negativnom bakterijom otpornom na primjenjivani antibiotik i ona zauzima mjesto one bakterije koja je eradicirana primjenom antimikrobnog lijeka.
Kada je poznat uzroni agens antibiotik se odreuje na temelju postojeeg klinikog iskustva. U ostalim sluajevima potrebno je testiranje osjetljivosti da bi se odredio najbolji mogui antibiotik (Tabela 15.1).
TESTIRANJE OSJETLJIVOSTI NA ANTIBIOTIKE
Klinika primjena antibiotika

ODABIR ANTIBIOTIKA
Racionalni odabir antibiotika ovisi o nekoliko faktora. Dijagnoza. Da bi se izabrao najbolji antibiotik za terapiju potrebno je postaviti specifinu etioloku dijagnozu bolesti. To se esto moe uiniti na temelju klinikih pokazatelja. Na primjer, kod lobarne pneumonije ili akutne urinarne infekcije odnos izmeu klinike slike i uzronog agensa je dovoljno konstantan da omogui odabir antibiotika samo na temelju klinikog pregleda. Meutim, iz predostronosti je ipak bolje da se i u ovim sluajevima uzme uzorak za bakterioloku pretragu prije propisivanja antimikrobnog lijeka. U veini infekcija odnos izmeu uzronog agensa i klinike slike nije konstantan. Zbog toga je neophodno uzeti uzorak za bakterioloku pretragu i identifikaciju uzronog agensa. Nakon to je uzet uzorak moe se zapoeti s empirijskom kemoterapijom. Kada se identificira uzroni agens i odredi njegova osjetljivost na antimikrobne lijekove, moe se modificirati inicijalna terapija. Procjena uzronog agensa temelji se na slijedeim kriterijima: mjesto infekcije (npr. pneumonija, infekcija urinarnog trakta itd.), dob bolesnika (npr. kod meningitisa: novoroene, malo dijete, odrasli), mjesto gdje je steena infekcija (bolnica ili izvanbolnika sredina), mehaniki predisponirajui initelji (intravaskularni kateteri, urinarni kateteri, respirator, izlaganje vektoru), predisponirajui faktori od strane domaina (imunodeficijencija, terapija kortikosteroidima ili citotoksinim lijekovima, stanja nakon transplantacije organa).
Laboratorijsko testiranje osjetljivosti bakterijskog izolata na antibiotike je indicirano u slijedeim sluajevima: kada izolirani mikroorganizam pripada vrsti koja je esto rezistentna na antibiotike (npr. gram-negativne crijevne bakterije ili nefermentativne bakterije), kada je infektivni proces takav da moe zavriti fatalno ukoliko se ne primjeni specifina terapija (npr. sepsa ili meningitis), kod infekcija kod kojih eradikacija uzronika zahtijeva primjenu antibiotika koji su baktericidni, a ne samo bakteriostatski (npr. endokarditis). Kod primjene antibiotika valja voditi rauna o slijedeim aspektima. Antibiotici mogu dovesti do alergijske senzibilizacije koja se moe manifestirati kao osip, svrbe, eozinofilija, poviena temperatura, a u najteim sluajevima kao anafilaktiki ok. Neki antibiotici, takoer, uzrokuju smanjenje broja krvnih stanica (anemiju, granulocitopeniju ili trombocitopeniju), kolestatski hepatitis, a dovode se u vezu i sa nastankom kolagenoza. Promjene normalne flore na koi, sluznicama i debelom crijevu mogu dovesti do kolonizacije multirezistentnih sojeva bakterija ili kandida, te superinfekcije ovim mikroorganizmima. Antibiotici mogu prikriti simptome infekcije, a da pri tome ne eradiciraju infekciju. (Na primjer, simptomi apscesa mogu biti suprimirani, a da se istovremeno infektivni proces nastavlja). Neki antibiotici pokazuju direktnu toksinost (pojava granulocitopenije ili trombocitopenije kod primjene cefalosporina; oteenja bubrega i slunog ivca kod primjene aminoglikozida). Razvoj antimikrobne rezistencije u populaciji bakterija posljedica je eliminacije osjetljive populacije mikroorganizama djelovanjem antibiotika i njihova nadomjetanja rezistentnim sojevima to se esto dogaa u bolnikom ambijentu koji je saturiran (u kojem se mnogo primjenjuju antibiotici) antibioticima.
NEPRIMJERENA UPOTREBA ANTIBIOTIKA
230
KOMBINIRANA PRIMJENA ANTIBIOTIKA
Nekoliko je razloga za istovremenu primjenu dva ili vie antibiotika. U teko bolesnog pacijenta, za kojeg se sumnja da ima ozbiljnu polimikrobnu infekciju, istovremena primjena dva ili vie antibiotika omoguuje dobru pokrivenost razliitih uzronika. Prije poetka terapije vano je uzeti uzorke za identifikaciju etiolokog agensa i za testiranje njegove osjetljivosti na antibiotike. Primjeri primjene kombinirane terapije su: sumnja na sepsu uzrokovanu stafilokokom ili gram-negativnim bakterijama u imunokompromitiranog domaina; bakterijski meningitis u djece. Kombinirana terapija antibioticima ujedno sprjeava pojavu rezistentnih mutanata u kroninim infekcijama koje zahtjevaju dugotrajnu terapiju; na primjer, terapija tuberkuloze provodi se istovremeno s tri antituberkulotika. Terapija s nekoliko antibiotika istovremeno provodi se i za lijeenje mijeanih infekcija, naroito onih koje nastaju nakon masivne traume ili ako su zahvaene vaskularne strukture. Svaki lijek u kombinaciji djeluje ciljano na jednog uzronika. Kombiniranom terapijom se postie sinergizam ili se osigurava baktericidni uinak. Na primjer, u terapiji bakterijskog endokarditisa, uzrokovanog enterokokima ili stafilokokima, primjenjuju se -laktamski antibiotici u kombinaciji s aminoglikozidima, jer se na taj nain ostvaruje sinergistiko djelovanje: -laktamski antibiotik inhibira sintezu staninog zida tako da nastaju oblici bakterija bez stijenke i to omoguuje aminoglikozidima laki prodor u citoplazmu do njihovih ciljnih molekula na ribosomima; sulfonamidi, kao i trimetoprim, kada se primjenjuju pojedinano imaju bakteriostatsko djelovanje, ali kada se ova dva lijeka primjene u kombinaciji uinak je baktericidan, to znai da udruenim djelovanjem dva bakteriostatska lijeka prelaze u baktericidnu kombinaciju. Glavni nedostatak primjene kombinirane terapije jeste mogunost oteanog postavljanja etioloke dijagnoze infekcije. Vei broj lijekova, takoer, poveava uestalost pojave nuspojava, a poveavaju se i trokovi lijeenja. Kombinacije antimikrobnih lijekova obino ne postiu bolji uinak nego svaki lijek pojedinano, a u rijetkim sluajevima jedan antibiotik moe antagonizirati uinak drugog (npr. cefalosporin i karbapenem).
Krajnji rezultat kombinirane primjene dva antibiotika moe biti indiferentan, aditivan, sinergistiki ili antagonistiki. Indiferentan uinak je onaj koji ne daje bolji rezultat nakon kombinirane primjene u odnosu na primjenu svakog pojedinanog antibiotika. Aditivan je uinak jednak zbroju uinaka svakog pojedinanog antibiotika. Sinergizam predstavlja znaajno vei uinak kombinirane primjene nego to je to zbroj uinaka pojedinanih antibiotika Antagonizam je uzajamno smanjenje djelovanja dva ili vie antibiotika koji se primjenjuju u kombinaciji. Ovi efekti se mogu istraivati in vitro i in vivo. Djelovanje antibiotika u kombinaciji ovisi o vrsti bakterije i o bakterijskom soju, tako da ne moemo govoriti o univerzalnom sinergistikom djelovanju. Antimikrobni sinergizam se moe dogaati razliitim mehanizmima. Primjer 1: Dva antimikrobna lijeka sekvencijalno blokiraju odreeni metaboliki put u bakteriji. Sulfonamidi inhibiraju sintezu para-amino-benzojeve kiseline koja je prethodnik folne kiseline. Trimetoprim koi slijedeu fazu, a to je pretvaranje folne kiseline u folininu (tetrahidrofolnu kiselinu). Simultana primjena sulfonamida i trimetoprima je uinkovita u bakterijskih (igeloza, salmoneloza) i protozoarnih (pneumocistoza, malarija) infekcija. Pirimetamin ima sinergistiko djelovanje sa sulfonamidima u lijeenju toksoplazmoze. Primjer 2: Antibiotici koji inhibiraju sintezu staninog zida djeluju sinergistiki s aminoglikozidima koji im olakavaju ulazak u bakterijsku stanicu. Penicilin poveava prihvat streptomicina ili gentamicina u enterokoka. Zbog toga se ampicilin koristi u kombinaciji sa gentamicinom za lijeenje endokarditisa uzrokovanog enterokokima. Piperacilin ima sinergistiki uinak sa tobramicinom kod infekcija uzrokovanih s P aeruginosa. . Primjer 3: Jedan lijek moe djelovati na citoplazmatsku membranu i olakati ulazak drugog antimikrobnoj lijeka. Amfotericin djeluje sinergistiki s flucitozinom prema nekim gljivama (kandida, kriptokok). Primjer 4: Jedan antimikrobni lijek moe sprijeiti inaktivaciju drugog. Inhibitori -laktamaza, kao to su klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam, zatiuju molekulu partnerskog -laktamskog antibiotika od enzimske destrukcije. Klavulanska kiselina se kombinira s amoksicilinom i tikarcilinom, a sulbaktam s ampicilinom, da bi se ostvarilo sinergistiko djelovanje prema izolatima koji produciraju
MEhANIZAM SINERGISTIKOG DJELOVANJA
231
Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene

Etioloki agens Gram-negativni koki Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Gram-pozitivni koki Streptococcus pneumoniae penicilin eritromicin, cefalosporin, vankomicin, kotrimoksazol, kloramfenikol, klindamicin, azitromicin, tetraciklin, fluorokinolon, linezolid eritromicin, cefalosporin, vankomicin, klindamicin, azitromicin, klaritromicin cefalosporin, vankomicin cefalosporin, vankomicin, imipenem, fluorokinolon, klindamicin vankomicin, cefalosporin, klindamicin, flurokinolon, imipenem, meropenem, amoksilin/klavulanat, piperacilin/tazobaktam kotrimoksazol, minociklin, fluorokinolon, linezolid, klindamicin vankomicin+gentamicin linezolid, quinupristin/dalfopristin sulfametoksazol/trimetoprim, fluorokinolon ceftriakson, ciprofloksacin, ofloksacin ceftriakson cefuroksim, ceftibuten, eritromicin, tetraciklin, azitromicin spektinomicin, cefpodoksim proksetil penicilin, cefotaksim, ampicilin, kloramfenikol Antibiotici prvog izbora Alternativni antibiotici
Streptococcus -haemoliticus (grupe A, B, C, G) Viridans streptokoki Staphylococcus spp.(penicilinaza- negativan) Staphylococcus spp.(penicilinaza-pozitivan)
penicilin penicilin+gentamicin penicilin meticilin, kloksacilin, flukloksacilin
Staphylococcus spp.(meticilin-rezistentni, MRSA) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Gram-negativni tapi}i Escherichia coli (sepsa)
vankomicin+gentamicin, rifampicin ampicilin+gentamicin vankomicin+gentamicin
ceftazidim+gentamicin, cefotaksim+gentamicin, ceftriakson+gentamicin, cefepim+gentamicin fluorokinoloni, nitrofurantoin cefalosporin+gentamicin ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson, cefepim ampicilin ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson, cefepim kotrimoksazol, imipenem, meropenem
imipenem, meropenem, fluorokinoloni
Escherichia coli (nekomplicirane infekcije urinarnog trakta) Klebsiella pneumoniae Proteus spp., Providentia spp., Morganella spp. P. mirabilis Serratia spp. Enterobacter spp.
kotrimoksazol, oralni cefalosporini (cefuroksim, cefaleksin, ceftibuten) imipenem, meropenem, fluorokinoloni, piperacilin/tazobaktam, aztreonam aminoglikozid, kotrimoksazol, imipenem, meropenem, fluorokinolon aminoglikozid, kotrimoksazol, fluorokinolon, cefalosporin imipenem, meropenem, aminoglikozid, fluorokinolon, aminoglikozid, fluorokinolon, cefepim
232
Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene (nastavak)

Etioloki agens Salmonella spp. (bakterijemija) Shigella spp. Yersinia pestis (kuga) Vibrio spp. (kolera, sepsa) Campylobacter spp. Helicobacter pylori Antibiotici prvog izbora ceftriakson, fluorokinolon fluorokinolon streptomicin+tetraciklin tetraciklin eritromicin ili azitromicin amoksicilin+klaritromicin+omeprazol tetraciklin+metronidazol+ bizmut subsalicilat antipseudomonas penicilin (tikarcilin, karbenicilin, piperacilin) +aminoglikozid imipenem ili meropenem, Alternativni antibiotici kotrimoksazol, ampicilin, kloramfenikol ampicilin, kotrimoksazol, ceftriakson kloramfenikol, kotrimoksazol kotrimoksazol, fluorokinolon tetraciklin, fluorokinolon, gentamicin klaritromicin+bizmut subsalicilat+tetraciklin, amoksicilin+metronidazol+bizmut subsalicilat ceftazidim+aminoglikozid; imipenem, meropenem+aminoglikozid, ciprofloksacin+piperacilin, ciprofloksacin+ceftazidim minociklin, kotrimoksazol, doksiciklin, aminoglikozid, piperacilin, fluorokinolon kloramfenikol, meropenem ampicilin, amoksicilin, doksicilin, azitromicin, klaritromicin, cefotaksim, ceftriakson, amoksicilin/klavulanat kotrimoksazol+ gentamicin, kloramfenikol+gentamicin, doksiciklin+gentamicin kotrimoksazol, doksiciklin+rifampicin
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter spp.
Haemophilus spp. (meningitis i druge teke infekcije) Haemophilus spp. (respiratorne infekcije, otitis media) Brucella spp.
ceftriakson, cefotaksim, ceftazidim kotrimoksazol
tetraciklin+rifampicin
Legionella spp Anaerobni gram-negativni tapi}i Prevotella spp. (orofarinks) Bacteroides spp. (GI trakt)
eritromicin, klaritromicin ili azitromicin ili fluorokinolon+rifampicin
klindamicin metronidazol
penicilin, metronidazol, cefloksitin, cefotetan cefoksitin, kloramfenikol, klindamicin, cefotetan, imipenem, meropenem, piperacilin/sulbaktam, ampicilin/sulbaktam
Gram-pozitivni tapi}i Actinomyces spp. Bacillus spp.(uklju~uju}i antraks) Clostridium spp. (plinska gangrena, tetanus) Corynebacterium diphteriae Corynebacterium jeikium Listeria monocytogenes penicilin penicilin (ciprofloksacin ili doksiciklin za antraks) penicilin eritromicin vankomicin ampicilin+aminoglikozid tetraciklin, klindamicin eritromicin, tetraciklin ili fluorokinolon metronidazol, kloramfenikol, klindamicin, imipenem ili meropenem penicilin ciprofloksacin, penicilin+gentamicin kotrimoksazol
233
Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene (nastavak)

Etioloki agens Acidorezistentni tapi}i Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium Mycobacterium fortuitum-cheilonei Nocardia spp. Spirohete Borrelia recurrentis (povratna groznica) Borrelia burgdorferi (Lymska bolest) Leptospira spp. Treponema pallidum (lues) Treponema pertenue (frambezija) Mycoplasma spp. Chlamydia spp. C. psitaci C. trachomatis C. pneumoniae Rickettsia spp. doksiciklin doksiciklin ili azitromicin doksiciklin doksiciklin kloramfenikol ofloksacilin eritromicin, klaritromicin, azitromicin, fluorokinolon kloramfenikol, fluorokinolon doksiciklin doksiciklin, amoksicilin, cefuroksim aksetil penicilin penicilin penicilin eritromicin ili doksiciklin penicilin ceftriakson, cefotaksim, penicilin, azitromicin, klaritromicin doksiciklin doksiciklin, ceftriakson doksiciklin klaritromicin, azitromicin, fluorokinolon izonijazid+rifampicin+pirazinamid+ etambutol ili streptomicin dapson+rifampicin+etambutol izonijazid+rifampicin+etambutol klaritromicin ili azitromicin, etambutol, rifampicin, ciprofloksacin amikacin+klaritromicin kotrimoksazol ostali antituberkulotici minociklin, ofloksacin, klaritromicin etionamid, cikloserin amikacin cefoksitin, sulfonamid, doksiciklin, rifampicin minociklin, imipenem ili meropenem, sulfizoksazol, linezolid Antibiotici prvog izbora Alternativni antibiotici
-laktamazu. Inhibitor se vee s visokim afinitetom na molekulu -laktamaze tako da se ona ne moe vezati na -laktamski antibiotik. Antagonizam antibiotika in vivo rijedak je fenomen u medicini. Primjer 1: U sluajevima bakterijskog meningitisa kada je istovremeno primijenjen bakteriostatski (npr. kloramfenikol ili tetraciklin) i baktericidni antibiotik (npr. penicilin). U sluaju da bakteriostatski lijek dospije na mjesto infekcije prije baktericidnog lijeka, dolazi do antagonizma jer je za djelovanje baktericidnog antibiotika, kao to je penicilin, potrebno da se bakterije aktivno umnoavaju.
Primjer 2: Istovremena primjena imipenema i piperacilina za lijeenje infekcija koje uzrokuje P. aeruginosa. Imipenem je snaan induktor -laktamaze, koja zatim razgrauje molekulu piperacilina i ini ju nedjelotvornom.
ANTIMIKROBNA KEMOPROFILAKSA
Antiinfektivna kemoprofilaksa oznaava upotrebu antimikrobnih lijekova u cilju sprjeavanja infekcije. U irem smislu, to znai i primjenu antibiotika neposredno nakon kontakta s patogenim mikroorganizmima (npr. komplicirani prijelom kostiju ili kontakt s oboljelim od meningokoknog meningitisa), ali prije nego se infekcija razvije.
234
Korisna kemoprofilaksa treba biti usmjerena na ciljani mikroorganizam djelotvornim antibiotikom. Nastojanja da se prevenira kolonizacija svih mikroorganizama iz okolia rezultira u selekciji najrezistentnijih organizama kao uzronika budue infekcije. Pri odabiru lijeka za profilaksu infekcije treba uzeti u obzir rizik razvoja infekcije u odnosu na mogue nuspojave, trokove, i opasnost razvoja superinfekcije rezistentnim mikroorganizmima.
Profilaksa u osoba s normalnom osjetljivou
Kod osoba s normalnom osjetljivou primjenjuje se specifini lijek za prevenciju odreene infekcije. Naveemo nekoliko primjera: injekcija benzilpenicilina daje se intramuskularno, svake 3 do 4 sedmice, osobama koje imaju reumatsku groznicu da bi se sprijeio recidiv infekcije piogenim streptokokom; prevencija meningokoknog meningitisa u osoba koje su bile u kontaktu s oboljelim; prevencija luesa davanjem benzilpenicilina; prevencija plune kuge oralnim davanjem tetraciklina osobama koje su bile u kapljinom kontaktu s oboljelim; prevencija rikecioza oralnim davanjem tetraciklina za vrijeme ekspozicije; prevencija leptospiroza oralnim davanjem doksiciklina u hiperendemskim podrujima.
Profilaksa u osoba s poveanom osjetljivou
U osoba s poveanom osjetljivou neke anatomske i funkcionalne abnormalnosti su predisponirajue za pojavu tekih infekcija. U ovim sluajevima je mogue sprijeiti infekciju davanjem specifinih antibiotika kroz krai vremenski period. Bolesti srca. Osobe s oteenim sranim zaliscima ili umjetnim zaliscima sklone su naseljavanju mikroorganizama koji cirkuliraju krvlju. Infektivni endokarditis se moe sprijeiti ako se adekvatni lijek primjeni tokom perioda bakterijemije. Veliki broj viridans streptokoka ulazi u cirkulaciju tokom zahvata na zubima ili operacija u usnoj upljini ili drijelu. U takvim sluajevima je indicirana profilaktika primjena antibiotika protiv viridans streptokoka. Najee se daje amoksicilin, oralno prije zahvata, te 2 sata nakon zahvata. Bolesnicima alerginim na penicilin, moe se dati eritromicin. Enterokoki uzrokuju 5-15% sluajeva infektivnog endokarditisa. Oni ulaze u krvotok iz probavnog, urinarnog ili genitalnog trakta. Tokom zahvata na ovim sistemima moe doi do bakterijemije i naseljavanja enterokoka na oteenim ili umjetnim sranih zaliscima. Za prevenciju je potrebno dati ampici-
lin u kombinaciji s gentamicinom ili nekim drugim aminoglikozidom, intravenski ili intramuskularno, pola sata prije zahvata. Bakterijemija se moe pojaviti i prilikom kateterizacije srca, u 10 do 20% bolesnika, ali samo mali broj pacijenata dobije endokarditis, tako da profilaktika primjena antibiotika nije indicirana kod ovih zahvata. Bolesti respiratornog sistema. Bolesnici koji imaju funkcionalne ili anatomske abnormalnosti respiratornog trakta, kao to su kronina opstruktivna pluna bolest ili bronhiektazije, skloni su napadajima akutnog bronhitisa. To je recidivirajua bakterijska infekcija esto izazvana akutnom virusnom infekcijom, a moe dovesti do respiratorne dekompenzacije. Najei uzronici akutnih egzacerbacija bronhitisa su H. influenzae i pneumokoki. Antibiotici se daju kod kronine opstruktivne plune bolesti u slijedeim sluajevima: kao profilaksu u bolesnika s estim recidivima kroninog bronhitisa, za terapiju akutnih epizoda bronhitisa ili za terapiju tekih egzacerbacija kronine opstruktivne plune bolesti. Nema dokaza da antibiotska profilaksa pomae bolesnicima s kroninom opstruktivnom boleu, ali bolesnici s akutnim egzacerbacijama kroninog bronhitisa s promjenama u koliini i svojstvima sputuma dobro reagiraju na terapiju antibioticima. Antibiotska profilaksa se primjenjuje i kod djece s cistinom fibrozom koja nisu hospitalizirana. Usprkos tome, ovi bolesnici esto dobiju teke infekcije uzrokovane stafilokokima ili pseudomonasom. Za profilaksu pneumocistis-pneumonije u imunokompromitiranih bolesnika koristi se kotromoksazol oralno i pentamidin u obliku spreja. Recidivirajue urinarne infekcije. enama koje imaju recidivirajue infekcije urinarnog trakta, oralno uzimanje nitrofurantoina ili kotrimoksazola svakodnevno ili tri puta tjedno moe znaajno smanjiti uestalost simptomatskih recidiva kroz dui vremenski period. Oportunistike infekcije u bolesnika s tekom granulocitopenijom. Bolesnici koji su na terapiji citotoksinim lijekovima ili transplantirani bolesnici koji dobivaju imunosupresivnu terapiju mogu razviti teku leukopeniju. Kada broj neutrofila padne ispod 1000/l, pacijent postaje veoma osjetljiv na oportunistike infekcije, najee uzrokovane gram-negativnim bakterijama. Ovim osobama se obino daju profilaktiki fluorokinoloni ili cefalosporin, ili kombinacija antibiotika (npr. vankomicin+ gentamicin+cefalosporin), usmjerena na najee
235
uzronike oportunistikih infekcija. Ova terapija se nastavlja i nekoliko dana nakon porasta broja granulocita.
Profilaksa u kirurgiji
Kod odabira antibiotika u kirurkoj profilaksi vano je uzeti u obzir odreene specifine okolnosti. Kod istih selektivnih kirurkih zahvata, kod kojih ne dolazi do oteenja tkiva koje sadrava normalnu floru, nije idicirana primjena antibiotika. U ovim sluajevima opasnost od moguih nuspojava nastalih primjenom antibiotika vea je nego eventualna korist od profilakse. Izuzetak su jedino zahvati kod kojih se ugrauju kotani ili zglobni implantati. Profilaktika primjena antibiotika je indicirana ako je oekivana uestalost infekcija 3-5%. Izuzetak je insercija implantata (kotanih ili kardiovaskularnih), budui bi nastanak infekcije u ovim sluajevima imao fatalne posljedice. Inicijalna doza profilaktikog antibiotika trebala bi se davati za vrijeme indukcije anestezije. Izuzetak su operativni zahvati na debelom crijevu kod kojih bi se antibiotik trebalo davati nekoliko sati prije zahvata. Produena primjena antimikrobnih lijekova mijenja normalnu floru, potiskuje osjetljive mikroorganizme i favorizira kolonizaciju rezistentnim sojevima. Iz tih razloga antimikrobnu profilaksu ne bi trebalo provoditi due od jedan dan nakon zahvata i po mogunosti samo preoperativno. Koncentracije antibiotika, nakon njegove sistemske primjene, obino ne sprjeavaju nastanak infekcija rana, pneumoniju ili urinarne infekcije, ako su prisutne anatomske ili fizioloke abnormalnosti, ili strano tijelo. Lokalna primjena antibiotika za profilaksu kod bolesnika s intravenskim kateterom, zatvorenim urinarnim drenom, u kirurku ranu ili u kotani cement, ima samo ogranieni uspjeh.
KEMIJSKA KLASIFIKACIJA ANTIBIOTIKA

(Tabela 15.2)
BETA () - LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

Penicilin se dobiva rastom gljivica roda Penicillium, dubokom fermentacijom u tankovima. Ovisno o soju gljivica i o sastavu hranilita, dobivanju se benzilpenicilin (penicilin G) ili fenoksimetilpeniclin (penicilin V). 1957. godine uspjela se fermentacijom
Penicilini
dobiti penicilinska jezgra (6 - aminopenicilanska kiselina), to je omoguilo dodavanje razliitih postraninih lanaca i stvaranje polusintetskih peniclina razliitih svojstava. Vano je imati na umu da svi penicilini ne pokazuju jednaku antibakterijsku aktivnost, te da je meu postojeim penicilinima potrebno obaviti ciljani izbor, kao da se radi o pripadnicima razliitih skupina antimikrobnih lijekova. Mehanizam djelovanja. -laktamski antibiotici ometaju sintezu peptidoglikana koji je sastavni dio stijenke bakterijske stanice i titi ju od nepovoljnih utjecaja iz okolice. -laktamski prsten u antibiotiku po strukturi je analogan alanil-alaninu, sastojku Nacetil muraminske kiseline, koja stvara poprene veze izmeu peptidnih lanaca i peptidoglikanskog sloja (Slika 8.15). Poremeena sinteza stijenke onemoguava bakteriji da odrava osmotski gradijent izmeu stanice i njene okolice, pa stanica bubri i puca. Penicilini imaju baktericidni uinak i stoga su djelotvorni samo na mikroorganizme koji su u fazi dijeljenja, budui organizmi u fazi mirovanja ne stvaraju novu stijenku. Znatna nekodljivost penicilina za ovjeka temelji se na injenici da u humanim stanicama ne postoji peptidoglikan, koji je ciljno mjesto djelovanja penicilina. Budui da u stanicama sisavaca ne postoji peptidoglikan, koji je osnova selektivne toksinosti -laktama, ovi antibiotici unitavaju bakterije, a pri tome ne djeluju na ljudske stanice. Mehanizmi rezistencije su: produkcija -laktamaza, promjene u porinima i mutacije ciljnih molekula proteina koji veu penicilin (engl. penicillin binding protein, PBP) (Slika 8.15., Slika 15.1). Farmakokinetika. Neke peniciline razlae eluana kiselina, te su nepogodni za peroralnu primjenu (benzilpenicilin). Oni koji su otporni na djelovanje eluane kiseline (fenoksimetilpenicilin) se apsorbiraju u gornjim djelovima tankog crijeva i postiu vrne (maksimalne) koncentracije u plazmi sat vremena nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je kratko (oko 30 minuta), rasporeuju se uglavnom u ekstracelularnoj tekuini, slabo prodiru u tkiva (volumen distribucije 18 litara). Penicilini su uglavnom organske kiseline i izluuju se tubularnom sekrecijom u bubrezima. Brzina izluivanja penicilina moe se znatno usporiti istodobnom primjenom probenecida, koji se uspjeno s njim natjee na razini transportnog mehanizma u tubulima. Kod bolesnika s oteenjem funkcije bubrega potrebna je korekcija doze penicilina. Nuspojave. U najvanije nuspojave ubrajamo alergijske reakcije (svrbe, osip, poviena temperatura, angio-
236
Tabela 15.2. Kemijska klasifikacija antibiotika i spektar djelovanja

Grupa antibiotika BETA ()LAKTAMSKI ANTIBIOTICI Penicilini prirodni penicilini: benzilpenicilin (penicilin G), fenoksimetilpenicilin (penicilin V) inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana djeluje na streptokoke grupe A, S. pneumoniae (ako nisu otporni ili smanjeno osjetljivi na penicilin), N. meningitidis (opisana rezistencija zbog gubitka porina), N. gonorrhoeae (rezistencija nastaje zbog produkcije penicilinaze), klostridije, B. anhtracis, B. fragilis, T. pallidum, borelije, leptospire, Pasteurella multocida pokazuju aktivnost prema stafilokima (S. aureus i S. epidermidis) koji produciraju -laktamazu, ukoliko se ne radi o meticilin rezistentnim sojevima, djeluju i na S. pneumoniae i S. pyogenes, ali slabije nego penicilin G ampicilin i amoksicilin imaju sli~an spektar kao penicilin G, ali pokazuju bolji u~inak prema Listeria monocytogenes i enterokokima, djeluju i na H. influenzae, ali je 25% sojeva rezistentno od enterobakterija djeluju na salmonele i igele; neki sojevi E. coli i P. mirabilis su osjetljivi na ampicilin i amoksicilin karboksipenicilini i ureidopenicilini djeluju na enterobakterije koje su rezistentne na ampicilin ali nemaju u~inka na Klebsiella spp.; imaju snano djelovanje na P. aeruginosa; imaju baktericidno djelovanje na Heamophilus spp., najserije i anaerobne bakterije. koriste se za lije~enje infekcija uzrokovanih bakterijama koje proizvode plazmidne -laktamaze: E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, M. catarrhalis, H. influenzae, B. fragilis. Antibiotik Mehanizam djelovanja Spektar djelovanja
semisintetski penicilini penicilini otporni na penicilazu: meticilin, nafcilin, oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin
inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana Inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
penicilini proirenog spektra: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin); ureidopeniclini (piperacilin)
Kombinacija -laktama (penicilin) i inhibitora -laktamaza: ampicilin + sulbaktam, amoksicilin + klavulanska kiselina, tikarcilin + klavulanska kiselina, piperacilin + tazobaktam
Inhibiraju sintezu stani~nog zida; veu -laktamaze i sprje~avaju enzimatsku inaktivaciju -laktama
Cefalosporini
prva generacija (uskog spektra): cefazolin, cefaloridin, cefaleksin, cefradin, cefapirin
Inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
dobra aktivnost prema gram-pozitivnim bakterijama (stafilokoki, pneumokoki, -hemoliti~ki streptokoki); slabiji u~inak prema gram-negativnim bakterijama, izraena rezistencija me|u enterobakterijama dobra aktivnost prema gram-pozitivnim bakterijama (stafilokoki); bolji u~inak prema-gram-negativnim bakterijama u odnosu na prvu generaciju; cefoksitin ima snanu inhibitornu aktivnost protiv anaerobnih bakterija
druga generacija (proiren spektar): cefaklor, cefuroksim
237
Grupa antibiotika
Antibiotik tre}a generacija (proireni spektar): ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson, cefoperazon, ceftibuten, cefiksim, cefetamet
Mehanizam djelovanja inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
Spektar djelovanja slabiji u~inak na gram-pozitivne bakterije a bolji prema gram-negativnim bakterijama; stabilni su prema -laktamazama osim -laktamaza proirenog spektra i metalo-laktamaza; ceftazidim i cefoperazon djeluju snano protiv Pseudomonas aeruginosa, a ceftriakson djelotvorno inhibira penicilinaza pozitivne gonokoke i meningokoke slabiji u~inak na gram-pozitivne bakterije a bolji prema gram-negativnim bakterijama; stabilni su prema -laktamazama; kvarterni amonijev ion koji se nalazi u strukturi cefalosporina ~etvrte generacije daje izrazitu stabilnost prema -laktamazama (osim -laktamaza proirenog spektra i metalo--laktamaza), pokazuju dobru penetraciju kroz vanjsku membranu gram-negativnih bakterija i visok afinitet vezanja za PBP molekule Dobar u~inak prema anaerobnim bakterijama
~etvrta generacija (iroki spektar): cefpirom, cefepime, cefaciklidin
inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
cefamicini proirenog spektra: cefoksitin, cefotetan, moksalaktam
inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
Monobaktami
aztreonam
djeluje na gram-negativne crijevne bakterije (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.), P. aeruginosa, Haemophilus spp. i Neisseria spp. Acinetobacter spp., Burgholderia cepacia i Stenotrophomonas maltophilia su u visokom postotku rezistentni; stabilan je prema ve}ini kromosomalnih i plazmidnih -laktamaza i ne inducira njihovu produkciju najiri spektar djelovanja do sada: djeluju na ve}inu aerobnih i anaerobnih gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija (osim oksacilin-rezistentnih stafilokoka), Enterococcus faecium, i na gram-negativne tapi} aste bakterije rezistentne na beta-laktamske antibiotike i aminoglikozide (Acinetobacter spp., Enterobacter. spp, Citrobacter spp., i Serratia spp) stafilokoki, enterobakterije, nefermentativne bakterije, streptomicin: mikobakterije, F. tularensis, brucele, Y. pestis
Karbapenemi
imipenem, meropenem, ertapenem
inhibicija sinteze peptidoglikaza vezanjem na PBP molekule i inhibiranjem aktivnosti transpeptidaza koje vre zavrnu fazu umreavanja peptidoglikana
AMINOGLIKOZIDI
streptomicin, kanamicin, gentamicin, tobramicin, klaritromicin, netilmicin
inhibicija sinteze proteina vezanjem na 30S podjedinicu ribosoma, spre~avaju vezanje glasni~ke RNA na ribosom, dovode do krivog ~itanja genetskog kod i do sinteze neupotrebljivih bjelan~evina inhibicija sinteze proteina vezanjem na 30S podjedinicu ribosoma, spre~avanju vezanje mRNK na ribosom inhibiraju sintezu folne kiseline, ugra|uju se umjesto PABA kojoj su strukturno sli~ni, djeluju po principu kompetitivne inhibicije
AMINOCIKLITOLI
spektinomicin (strukturno sli~ni aminoglikozidima)
Neisseria gonorrhoeae
SULFONAMIDI
sulfonamid, trimetoprim, sulfonamid + trimetoprim
gram-pozitivne bakterije: stafilokoki, streptokoki (osim enterokoka), B. anthracis; gram-negativne bakterije: najserije, H. influenzae, enterobakterije (E. coli, Shigella spp., Salmonellae spp., Yersiniae spp., neki sojevi Proteus spp.); klamidije i nokardije, P. carinii
238
Grupa antibiotika TETRACIKLINI
Antibiotik tetraciklin doksiciklin minociklin klortetraciklin demeklocilin metaciklin oksitetraciklin
Mehanizam djelovanja inhibicija sinteze bjelan~evina vezanjem za ribozome i sprje~avanje pristupa aminokiselina vezanih na transfer (t)RNK molekulu na ribozomu na kojega je vezana mRNK; ovaj mehanizam djelovanja se ostvaruje u humanim i u bakterijskim stanicama, ali su bakterijske stanice osjetljivije jer imaju aktivni transportni sistem, koji prenosi tetracikline protiv koncentracijskog gradijenta ~ime se postiu visoke koncentracije unutar bakterijske stanice; na taj na~in dobiva se selektivnost jer stanice ljudskog organizma ne posjeduju sli~ni mehanizam za koncentraciju tetraciklina. veu se na ribosome i sprje~avaju kontakt tRNK na koju je vezana aminokiselina s mRNK, te na taj na~in ometaju sintezu bjelan~evina inhibira sintezu bjelan~evina, na taj na~in to onemogu}ava pri~vr} ivanje rastu}eg polipeptidnog lanca na 50S jedinicu ribosoma. vee se na 50S podjednicu ribosoma i inhibira sintezu bjelan~evina spektra: inhibiraju DNA girazu (bakterijski enzim koji je neophodan za replikaciju DNK)
Spektar djelovanja gram-pozitivni i gram-negativnih koki, neke vrste enterobakterija, Heamophilus spp., Vibrio cholerae, klostridije, aktinomicete, spirohete, rikecije i klamidije, P. falciparum
MAKROLIDI AZALIDI
eritromicin klaritromicin azitromicin
stafilokoki, streptokoki, korinebakterije, legionele, bordetele, klamidije, spirohete, Campylobacter spp.
KLORAMFENIKOLI
kloramfenikol
H. influenzae, S. pneumoniae, neke vrste enterobakterija, najserije, anaerobne bakterije gram-pozitivni koki, mikoplazme, klamidije i rikecije. gram-pozitivni koki i tapi}i, anaerobne bakterije aktivni prema gram-negativnim tapi}ima; ne djeluju na gram-pozitivne bakterije iroki spektar aktivnosti koji uklju~uje i gramnegativne i gram-pozitivne bakterije iroki spektar s naglaenom aktivno}u prema gram-pozitivnim bakterijama (osobito prema streptokokima i enterokokima), aktivnost prema gram-negativnim bakterijama je komparabilna s ciprofloksacinom
LINKOZAMINI KINOLONI
klindamicin linkomicin kinoloni uskog nalidiksi~na kiselina
kinoloni irokog spektra: ciprofloksacin, levofloksacin, ofloksacin kinoloni proirenog spektra: gatifloksacin, grepafloksacin, moksifloksacin GLIKOPEPTIDI vankomicin teikoplanin inhibiraju sintezu peptidoglikana u stani~noj stijenci bakterije stvaranjem kompleksa s D-alanil-D alaninom, koji je prekursor stani~nog zida
aerobne i anaerobne gram-pozitivne bakterije: stafilokoki (uklju~uju}i i MRSA), streptokoki, enterokoki, Corynebacterium spp., Bacillus spp, Lactobacillus spp., L. monocytogenes, Clostridium spp., Actinomyces spp anaerobne bakterije: B. fragilis, Fusobacterius spp, Clostridium spp; Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Enthamoeba histolytica
METRONIDAZOL
metronidazol
nitro grupa u kemijskoj strukturi metronidazola reducira se pod djelovanjem nitroreduktaze i nastaje visoko toski~ni intermedijarni produkt, koji se razlae u slobodne radikale i ote}uje DNK
239
Grupa antibiotika OKSAZOLIDINI linezolid
Antibiotik
Mehanizam djelovanja vee se na 50S podjedinicu ribosoma i inhibira sintezu bjelan~evina
Spektar djelovanja gram-pozitivni koki (stafilokoki, streptokoki, enterokoki); umjereno aktivni prema M. catarrhlis i Bacteroides spp. gram pozitivni koki: S. aureus (uklju~uju} i i MRSA), S. pneumoniae, enterokoki, (uklju~uju}i i VRE), najserije, H. influenzae
STREPTOGRAMINI
kuinupristin/dalfopristin
LIPOPEPTIDI
daptomicin
ugra|uju se u citoplazmatsku membranu gram-pozitivnih bakterija i dovode do stvaranja pora, to dovodi do efluksa vanih komponenti bakterijske stanice, posebno kalijevih iona, to rezultira u depolarizaciji citoplazmatske membrane i smrti stanice. Daptomicin ostvaruje baktericidni u~inak bez lize stanica, to zna~i da se smanjuje rizik osloba|anja egzotoksina u cirkulaciju djeluju kao detergenti ili surfaktanti, reagiraju s fosfolipidima u citoplazmatskoj membrani, pove} avaju permeabilnost stanice i naruavaju osmotski integritet, dolazi do gubitka intracelularnih sastojaka i do propadanja bakterijske stanice
gram pozitivni koki: S. aureus (uklju~uju} i i MRSA), S. pneumoniae, enterokoki, (uklju~uju}i i VRE), uklju~uju}i i multirezistentne sojeve koagulaza negativnih stafilokoka
POLIMIKSINI
bacitracin
gram negativne bakterije, naro~ito P. aeruginosa; Proteus spp., Providencia sp., Serrratia spp. i Neisseria spp. su obi~no rezistentni.
neurotski edem, anafilaktiki ok), proljev (promjena normalne crijevne flore i oportunistike infekcije uzrokovane bakterijama iz rodova Pseudomonas i Klebsiella, ili kandidama). U rijee nuspojave spadaju krvne diskrazije (neutropenija, hemolitika anemija) i konvulzije kod primjene velikih doza. Benzilpenicilin se primjenjuje kada je potrebno postii visoke koncentracije u plazmi i akutno upaljenim tkivima. Veoma je djelotvoran protiv pneumokoka i grupe A -hemolitikih streptokoka. Viridans streptokoki su takoer uobiajeno osjetljivi, osim ako bolesnik nije nedavno primao penicilin. Enterokok je slabije osjetljiv, a kod tekih infekcija kao to je endokarditis treba ga davati u kombinaciji s aminoglikozidima (najee s gentamicinom). Zbog sve veeg irenja rezistencije, osobito meu stafilokokima i gram-negativnim bakterijama, primjena benzilpenicilina danas je vrlo ograniena. Indikacije za primjenu benzilpenicilina su: infekcije izazvane pneumokokom (pneumonija, sinusitis, otitis media), infekcije izazvane piogenim streptokokom (faringitis, angina, skarlatina, babinja groznica, erizipel), endokarditis uzrokovan enterokokom u kombinaciji s gentamici-
nom, meningokokni meningitis (danas ga je zamjenio ceftriakson), gonoreja (danas zamjenjen ceftriaksonom), antraks, plinska gangrena, tetanus, lues, leptospiroze, povratna groznica, Lyme-borelioza (tei oblici). Prokain i benzatin penicilin. To su depo-preparati za intramuskularnu primjenu, koji polako oslobaaju penicilin i postiu male, ali dugotrajne koncentracije u krvi (do 4 sedmice). Ne primjenjuju se u akutnim infekcija zbog neadekvatnih koncentracija u krvi. Indicirani su u lijeenju kongenitalnog luesa i u kemoprofilaksi. Injekcije su bolne i postoji rizik od produenih nuspojava. Fenoksimetilpenicilin (penicilin V) je otporan na eluanu kiselinu i nepromijenjen ulazi u tanko crijevo odakle se pouzdano resorbira. Manje je djelotvoran od benzilpenicilina na N. gonorrhoeae i N. meningitidis, te stoga nije pogodan za lijeenje gonoreje i meningokoknog meningitisa. Prikladna je zamjena za benzilpenicilin i lijeenje infekcija uzrokovanih pneumokokom, piogenim sreptokokom i stafilokokima osjetljivima na penicilin, nakon to se akutna infekcija smirila primjenom benzilpenicilina.
240
Beta-laktamaza stabilni penicilini su djelotvorni i na druge bakterije koje podlijeu djelovanju i ostalih penicilina, no vano je znati da je benzilpenicilin ak do 20 puta djelotvorniji ako se radi o osjetljivim uzronicima, kao to su pneumokoki, -hemolitiki streptokoki i najserije. Penicilini proirenog spektra. Djelotvornost ovih polusintetskih penicilina je ira od uinka benzilpenicilina na gram-pozitivne i gram-negativne koke, a obuhvaa i mnoge gram-negativne bacile. Ovi penicilini nisu otporni na -laktamaze i stoga ne djeluju na mikroorganizme koji produciraju ove enzime. Aminopenicilini su slabije aktivni od benzilpenicilina na veinu gram-pozitivnih koka. Vana je njihova djelotvornost protiv enterokoka i Haemophilus influenzae, no zabrinjava pojava sojeva hemofilusa koji produciraju -laktamazu. E. coli i P mirabilis su razliito osjetljivi, . te je potrebno uvijek ispitati njihovu osjetljivost antibiogramom. Pseudomonas spp. i Proteus vulgaris obino nisu osjetljivi na aminopeniciline. Kombinacija amoksicilina s klavulanskom kiselinom (augmentin, klavocin) koristi se za lijeenje infekcija uzrokovanih mikroorganizmima koji stvaraju -laktamazu. Klavulanska kiselina je inhibitor -laktamaza, koji se vee na taj enzim i kompetitivno zatiuje molekulu antibiotika. Na taj nain pojaava uinak penicilina protiv onih bakterija koje bi, inae, bile rezistentne jer produciraju -laktamazu. Aminopenicilini se koriste se za lijeenje infekcija gram-negativnim bakterijama ukljuujui E. coli, salmonele i igele. Najea primjena je lijeenje crijevnih infekcija uzrokovanih navedenim mikroorganizmima i lijeenje infekcija urinarnog trakta, ako su uzronici otporni na ostale antibiotike. Osjetljivi su na -laktamaze. Karboksipenicilini imaju slian spektar djelovanja, kao i ampicilin, uz dodatnu djelotvornost na P aerugi. nosa. Ureidopenicilini imaju proireni spektar djelovanja, koji ukljuuje i djelotvornost na Pseudomonas aeruginosa.
ske stijenke vezanjem na PBP molekule, koje imaju vanu funkciju u zavrnoj etapi sinteze peptidoglikana. Dodatak razliitih postraninih lanaca na molekulu cefalosporina nosi razliita farmakokinetska i antibakterijska svojstva pojedinih lanova. Cefalosporini su osjetljivi na djelovanje -laktamaza, premda -laktamski prsten moe biti zatien promjenama u strukturi molekule, a to je dovelo do pojave novih generacija cefalosporina s poveanom aktivnou prema gram-negativnim bakterijama. Najee nuspojave su alergijske reakcije (osip, svrbe, vruica, anafilaktiki ok), te proljev ili opstipacija kod oralnih cefalosporina.
Ostali beta-laktamski antibiotici
Cefalosporini
Cefalosporini su prvi put dobiveni iz kulture plijesni Cephalosporium spp. Njihova molekularna struktura slina je kao kod penicilina. U ovoj grupi se nalazi itav niz antimikrobnih lijekova koji imaju irok spektar aktivnosti i malu toksinost. Mehanizam djelovanja je slian djelovanju penicilina, budui da obje skupine lijekova posjeduju -laktamski prsten i onemoguuju sintezu bakterij-
Monobaktami imaju monocikliku jezgru s razliitim postraninim lancima. Aztreonam (jedini monobaktam u klinikoj upotrebi) se vee na PBP 3 molekulu na citoplazmatskoj membrani i inhibira sintezu peptidoglikana. Primjenjuje se parenteralno. Nuspojave su sline kao i kod ostalih -laktama (munina, osip, eozinofilija, blagi porast serumskih transaminaza). Aztreonam se moe koristiti kod bolesnika alerginih na penicilin. Karbapenemi. Imipenem je prvi karbapenem u klinikoj primjeni. Danas se, uz imipenem, koristi i meropenem, a u nekim zemljama je uveden i ertapenem. To su semisintetski derivati tienamicina koje proizvodi Streptomyces spp. Tienamicini se razlikuju od ostalih -laktama po tome to imaju transkonfiguraciju hidroksietil postraninog lanca na poziciji 6, a i po tome to nemaju atom sumpora ili kisika u biciklikoj jezgri. Takva stereokemija postraninog lanca osigurava stabilnost prema -laktamazama. Karbapenemi se veu na PBP 1 i PBP 2 molekule gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterija, te uzrokuju elongaciju i lizu stanica. Stabilni su prema veini plazmidnih i kromosomalnih -laktamaza, osim onih koje proizvode Stenotrophomonas maltophilia, P. aeruginosa i neki sojevi Bacteroides fragilis. Karbapenemi imaju najiri spektar djelovanja od dosada poznatih antibiotika, djeluju snano antibakterijski na gram-pozitivne koke, veinu enterobakterija (ukljuujui i one rezistentne na ostale -laktame i aminoglikozide), Acinetobacter spp., Enterobacter. spp, Citrobacter spp. i Serratia spp. Rezistencija je zapaena kod nekih sojeva P. aeruginosa i kod Stenotrophomonas maltophilia koji ima intrinzinu rezistenciju na karbapeneme. Rezistencija kod P. aeruginosa esto se razvija u toku terapije. Zbog
241
indukcije -laktamaze zapaen je antagonistiki uinak, kada se primjenjuje skupa s cefalosporinima tree generacije ili penicilinima irokog spektra. Nuspojave karbapenema su sline kao i kod ostalih -laktama (gastrointestinalni poremeaji, alergijske reakcije). Inhibitori beta-laktamaza. Klavulanska kiselina se dobiva iz kulture Strepotmyces clavuligerus i ima slabo prirodno antimikrobno djelovanje, ali inhibira -laktamaze mnogih gram-pozitivnih i gramnegativnih bakterija. Djeluje kao suicidni (samoubilaki, to znai da molekula inhibitora biva unitena nakon vezanja na beta-laktamazu) inhibitor, formirajui ireverzibilni acilni kompleks s -laktamazom, to dovodi do gubitka aktivnosti tog enzima. Na taj nain ima sinergistiki efekt s penicilinima i cefalosporinima protiv -laktamaza-producirajuih sojeva Staphylococcus spp., Klebsiella spp., H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, E. coli, Proteus spp. i Bacteroides spp. Snano inhibira plazmidne TEM i SHV -laktamaze, koje su esto prisutne kod izolata K. pneumoniae i E. coli. Inducibilne -laktamaze koje proizvode vrste Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Acinetobacter i Pseudomonas, nisu inhibirane klavulanatom i u njih klavulanska kiselina ima antagonistiki uinak, tj. inducira produkciju betalaktamaze. Klavulanska kiselina se koristi u kombinaciji s amoksicilinom i tikarcilinom, kojima pojaava uinak protiv onih sojeva koji proizvode -laktamaze. Sulbaktam je semisintetski 6-desaminopenicilin sulfon sa slabo izraenom antibakterijskom aktivnou, ali efektivno inhibira plazmidne -laktamaze koje lue sojevi S. aureus, entrobakterije, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp. i Bacteroides spp. Posebno snano inhibira plazmidne TEM i SHV -laktamaze, koje se esto nalaze u izolatima K. pneumoniae i E. coli. Jednako kao i klavulanska kiselina, ne djeluje na inducibilne -laktamaze koje proizvode vrste Enterobacter, Citrobacter, Proteus, Stenotrophomnas maltophilia i Pseudomonas. esto se kombinira s ampicilinom zbog slinih farmakokinetskih svojstava. Tazobaktam je novi sulfonski derivat, strukturno slian sulbaktamu, sa slabom intrinzinom antibakterijskom aktivnou (primjenjuje se u kombinaciji s piperacilinom). On snano inhibira -laktamaze koje proizvode S. aureus, K. pneumoniae i E. coli, Enterobacter, Citrobacter, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp i Bacteroides spp. Vee se na PBP 1 i
PBP 2 molekule na citoplazmatskoj membrani bakterija, kao i sulbaktam i klavulanski kiselina, snizuje MIK -laktamskog antibiotika i do 20 puta u onih sojeva koji proizvode -laktamaze. Mehanizam djelovanja. Aminoglikozidi su baktericidni antibiotici koji inhibiraju sintezu bjelanevina ireverzibilnim vezanjem na 30 S podjedinicu ribosoma. Ribosom, na koji se vezao aminoglikozid, ne moe vriti translaciju mRNK tokom sinteze proteina, to dovodi do uginua bakterijske stanice. Drugi mehanizam je pogreno itanje genetskog koda, to rezultira sintezom neupotrebljivih bjelanevina koje ne vre svoju funkciju kao enzimi ili strukturni djelovi bakterijske stanice. Prodiranje aminoglikozida do ciljnog mjesta na ribosomu odvija se aerobno uz utroak ATP Djelovanje aminoglikozida je potenci. rano u prisustvu inhibitora sinteze staninog zida, kao to su -laktamski antibiotici ili vankomicin, te usljed toga kombinacija -laktama i aminoglikozida ima sinergistiko djelovanje na bakterije. Najvaniji mehanizmi rezistencije na aminoglikozide su: enzimska modifikacija (fosforilacija, acetilacija), promjene na ribosomskim proteinima koje rezultiraju u smanjenom vezanju lijeka na ribosome (opisano kod enterokoka, stafilokoka, gonokoka), Intrinzina rezistencija na aminoglikozide, kod anaerobnih bakterija, uzrokovana je nedostatkom citokromskog elektronskog transportnog sistema, koji je potreban za ulazak tih antibiotika u citoplazmu bakterijske stanice. Farmakologija. Svi aminoglikozidi imaju slina farmakoloka svojstva. Slabo se resorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, pa se primjenjuju parenteralno. Zbog visoke toksinosti kod sistemske primjene, neomicin je dostupan samo za oralnu i lokalnu primjenu. Nakon intravenozne (i.v.) primjene, aminoglikozidi se distribuiraju u ekstravaskularnom prostoru, ali slabo prodiru u likvor, oko, bilijarni trakt, prostatu i traheobronhalne sekrete, ak i u prisustvu upale. U odraslih, s normalnom bubrenom funkcijom, poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 2 do 3 sata. Aminoglikozidi se preteno izluuju nepromijenjeni preko bubrega, glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Kod bolesnika s renalnom insuficijencijom, ovi lijekovi se akumuliraju u organizmu, pa je potrebno smanjenje doze i praenje serumske koncentracije lijeka, da bi se osigurala adekvatna terapija i smanjila toksinost.
AMINOGLIKOZIDI
242
Spektar djelovanja. Aminoglikozidi, kao grupa lijekova, posebno su djelotvorni protiv enterobakterija, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., i Providencia spp., a od gram-pozitivnih bakterija djeluju dobro na stafilokoke, a znatno slabije na streptokoke. Postoje razlike u spektru djelovanja izmeu pojedinih aminoglikozida. Streptomicin je uveden 1944. kao prvi aminoglikozid za terapiju tekih infekcija uzrokovanih gramnegativnim bakterijama. Meutim, danas ima ogranieni spektar zbog proirene pojave rezistencije meu gram-negativnim bacilima. Streptomicin se primjenjuje kao monoterapija za lijeenje tularemije (uzronik F. tularensis) i kuge (Yerisinia pestis), a u kombinaciji s tetraciklinima koristi se za lijenje bruceloze. Meu aminoglikozidima, streptomicin ima najsnanije djelovanje na M. tuberculosis, a moe se koristiti, u kombinaciji s penicilinom ili vankomicinom, za terapiju infektivnog endokarditisa uzrokovanog viridans streptokokima ili enterokokima, ukoliko uzronici nemaju ribosomsku ili enzimatsku rezistenciju visokog stupnja na streptomicin. Kanamicin ima ogranieni spektar djelovanja zbog uobiajene rezistencije sojeva P. aeruginosa i este pojave rezistencije zbog sinteze inaktivirajuih enzima kodiranih plazmidima meu enterobakterijama, pa se danas koristi jedino u kombinaciji s ostalim antibioticima u terapiji tuberkuloze. Gentamicin i tobramicin imaju slian antimikrobni profil, ali je gentamicin djelotvorniji protiv Serratia spp., dok tobramicin ima jae djelovanje na P. aeruginosa. Koriste se za lijeenje tekih infekcija respiratornog, urinarnog trakta i opekotina. Gentamicin i tobramicin su osjetljivi na iste modificirajue enzime koje proizvode rezistentne bakterije (6-acetiltransferaza, 4-adeniltransferaza). Netilmicin ima slian spektar djelovanja kao gentamicin, ali je efikasniji od njega prema koagulaza pozitivnim i koagulaza negativnim stafilokokima. Aminociklitoli su strukturno slini aminoglikozidima, a u tu skupinu ubrajamo spektinomicin, koji se koristi za lijeenje gonoreje. Sistemska primjena aminoglikozida kod infekcija uzrokovanih gram-negativnim bacilima (sepsa, abdominalna sepsa ili sepsa uzrokovana infekcijom u zdjelici), podrazumijeva primjenu gentamicina zbog dokazane djelotvornosti kod tekih infekcija, dok tobramicin i netilmicin pokazuju manju ototoksinost i nefrotoksinost. Tobramicin ima prednost kod infekcija uzrokovanih s P. aeruginosa. Amikacin
ima najiri antibakterijski spektar djelovanja, ali ga treba uvati za lijeenje infekcija uzrokovanih sojevima koji su rezistentni na gentamicin. Aminoglikozidi se ukljuuju, u kombinaciji s -laktamima, za terapiju sepse prije nego se identificira uzronik. Za lijeenje bakterijskog endokarditisa uzrokovanog streptokokima, enterokokima ili stafilokokima, aminoglikozidi se koriste u kombinaciji s -laktamskim antibioticima za lijeenje endokarditisa. Aminoglikozidi se takoer koriste za lijeenje tuberkuloze, tularemije, kuge i bruceloze. Lokalna primjena gentamicina se ne preporuuje, jer se brzo selekcioniraju rezistentni sojevi pseudomonasa, enterobakterija i stafilokoka. Neomicin je suvie toksian za sistemsku primjenu, ali je djelotvoran ako se primjeni lokalno u lijeenju infekcije spojnice oka ili vanjskog uha. Takoer, primjenjuje se i za preoperativnu sterilizaciju crijeva bolesnika. Nuspojave. Oteenja sluha (ototoksinost) se ee javljaju tokom primjene amikacina, neomicina i kanamicina, a oteenja vestibularnog aparata su ea kod primjene streptomicina, gentamicina i tobramicina. Prvi simptom oteenja slunog ivca moe biti zujanje u uima, dok rani znakovi oteenja vestibularne funkcije ukljuuju glavobolju, koja se pojavljuje pri promjeni poloaja tijela, vrtoglavicu ili muninu. Ovi su simptomi razlog da se obustavi primjena lijeka ili da se promjeni doza lijeka. Ototoksinost se moe pojaati ako se istovremeno uz aminoglikozide, primjenjuju i drugi ototoksini lijekovi, kao to su diuretici Henleove petlje. Aminoglikozidi mogu dovesti do oteenja stanica bubrenih tubula (nefrotoksinost) u kojima se gomilaju, a toksini uinak ovisi o primijenjenoj dozi. Predisponirajui inioci su nizak krvni tlak, prethodna terapija nefrotoksinim lijekovima, kao to su diuretici Henleove petlje i poodmakla ivotna dob. Nefrotoksinost je izrazitija kod neomicina i gentamicina. Velike koliine streptomicina mogu izazvati respiratornu paralizu zbog kompetitivnog neuromuskularnog bloka (neurotoksinost), posebno kod bolesnika koji su dobili miine relaksanse ili boluju od mijastenije gravis. U ostale nuspojave ubrajamo osip, povienu temperaturu i hematoloke poremeaje zbog depresije kotane sri.
243
SULFONAMIDI
Mehanizam djelovanja. Sulfonamidi djeluju na principu kompetitivne inhibicije, ometanjem metabolizma folne kiseline. Folna kiselina je faktor rasta mnogih bakterija i prekursor je purina koji su vaan sastavni dio DNK i RNK. Folna kiselina ima svog metabolikog prethodnika, paraamino-benzojeva kiselina (PABA), kojoj su sulfonamidi kemijski slini. Neke bakterije moraju sintetizirati vlastitu folnu kiselinu iz PABA. Pretpostavlja se da se u tim bakterijama sulfonamidi natjeu s PABA i njihova neznatno razliita struktura onemoguuje bakterijama sintezu folne kiseline. Bakterije liene neophodnog metabolita se prestaju dijeliti, tako da su sulfonamidi u prvom redu bakteriostatski antibiotici. Organizam ovjeka nije sposoban sintetizirati folnu kiselinu, nego se koristi ve formiranim folatima iz lisnatog povra i stoga njegove stanice ne mogu biti oteene metabolikim uincima sulfonamida. Sulfonamidi se esto koriste u kombinaciji s trimetoprimom zbog sinergistikog uinka. Sulfonamidi ometaju pretvaranje PABA u dihidrofolnu kiselinu, dok trimetoprim zaustavlja sljedeu fazu, a to je konverzija folne u folininu (tetrahidrofolnu) kiselinu. Ova inhibicija dviju sukcesivnih reakcija u sintezi DNK i RNK, pretvara dva bakteriostatska antibiotika u baktericidnu kombinaciju. To je primjer farmakolokog potenciranja; mikroorganizmi koji su slabije osjetljivi na pojedinane komponente mogu biti uniteni primjenom kombinacije komponenata. Prva faza koju inhibiraju sulfonamidi ne odvija se u ljudskom organizmu, dok se druga faza koju inhibira trimetoprim odvija, ali je osjetljivost inhibiranog enzima (dihidrofolat reduktaza) u bakterijama 50.000 puta vea nego u ovjeku, tako da je taj lijek za ovjeka relativno nekodljiv. Meutim, dugotrajna primjena lijeka moe ometati hematopoezu. Mehanizmi rezistencije nastaju usljed promjena ciljnog metabolikog puta, pri emu se koristi alternativni metaboliki put za sintezu nukleinskih kiselina, ili zbog smanjenja permeabilnosti. Farmakokinetika. Sulfonamidi se dobro resorbiraju u crijevima, tako da su pogodni za oralnu primjenu. Vezanje za bjelanevine plazme iznosi izmeu 20% i 90%, ovisno o vrsti, a koncentracije u likvoru iznose 40% do 80% onih u plazmi. Metaboliziraju se konjugacijom s acetilnom skupinom, a izluuju se glomerularnom filtracijom ili tubularnom sekrecijom. U alkalnoj mokrai su djelotvorniji i postiu vee koncentracije.
Spektar djelovanja. Sulfonamidi djeluju bakteriostatski na gram-pozitivne bakterije: stafilokoke, streptokoke, osim enterokoka, B. anthracis; i na gram-negativne bakterije: najserije, enterobakterije (E. coli, Shigella spp. , Salmonellae spp., Yersiniae spp., neki sojevi Proteusa), klamidije i nokardije. Indikacije za primjenu sulfonamida u kombinaciji s trimetoprimom su: pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii, infekcije uzrokovane Nocardiom asteroides, crijevna groznica uzrokovana S. Typhi i S. Paratyphi, ako je uzronik rezistentan na kloramfenikol, bacilarna dizenterija, ako je uzronik rezistentan na amoksicilin. Indikacije za primjenu trimetoprima (bez sulfonamida) su: infekcije urinarnog trakta uzrokovane osjetljivim mikroorganizmima (E. coli, Proteus), infekcije respiratornog traka uzrokovane S. pneumoniae i H. influenzae. Indikacije za primjenu sulfonamida (bez trimetoprima) su: meningokokni meningitis, infekcije urinarnog trakta uzrokovane osjetljivim mikroorganizmima, u rijetkim sluajevima infekcije respiratornog trakta. U najee nuspojave spadaju slabost, glavobolja, munina, povraanje, proljev, a u rijetkim sluajevima cijanoza zbog methemoglobinemije. Kristalurija moe nastati u toku primjene sulfonamida koji se brzo izluuju, moe proi bez simptoma ili izazvati kolike, hematuriju, oliguriju, pa ak i anuriju; vano je uzimati to vie tekuine i alkalizirati mokrau kalijevim ili natrijevim bikarbonatom. Alergijske reakcije ukljuuju osip, temperaturu, hepatitis, agranulocitozu, purpuru, aplastinu anemiju, periferni neuritis, sindrom nalik na serumsku bolest, nodozni poliarteritis i Stevens-Johnsonov sindrom. Kombinacija trimetoprima i sulfametoksazola (kotrimoksazol) se obino dobro podnosi.
TETRACIKLINI
Mehanizam djelovanja. Tetraciklini su bakteriostatski antibiotici, koji inhibiraju sintezu proteina veui se na 30S podjedinicu ribosoma, sprjeavaju pristup aminokiseline vezane na molekulu transportne (prijenosne) (t)RNK na ribosom, na koji je vezana glasnika (m)RNK. Ovaj mehanizam djelovanja se ostvaruje u stanicama ovjeka i u bakterijskoj stanici, s tim da su bakterijske stanice osjetljivije, jer imaju aktivni transportni sistem koji prenosi tetracikline nasuprot koncentracijskog gradijenta, ime se postiu visoke koncentracije unutar bakterijske sta-
244
nice. Na taj nain se postie selektivnost, budui stanice ljudskog organizma ne posjeduju slini mehanizam za koncentraciju tetraciklina. Farmakokinetika. Djelomino se apsorbiraju iz probavnog trakta, te u crijevnom sadraju ostaje dovoljna koliina da uniti crijevnu floru i izazove nuspojave, kao to je pseudomembranski enterokolitis. Mlijeni proizvodi smanjuju apsorpciju ovih antibiotika, budui kalcij stvara kelate s tetraciklinima. Slino djeluju i antacidi, i preparati eljeza. Dobro se rasporeuju po itavom organizmu, ali slabo prodiru u cerebrospinalni likvor (CSL). Koncentracije u ui su 5-10 puta vee nego u plazmi, izluuju se nepromijenjeni urinom. Bioloko poluvrijeme se kree u rasponu od 6 do 12 sati, ali se produuje kod oteene bubrene funkcije. Antianabolni uinak tetraciklina oituje se porastom ureje i kreatinina u krvi. Doksiciklin i minociklin, u odreenim sluajevima, mogu se primjeniti kod oteenja bubrega jer se djelomino izluuju ekstrarenalnim putovima. Spektar djelovanja tetraciklina je bakteriostatski na veinu gram-pozitivnih i gram-negativnih koka, na enterobakterije, vrste iz roda Heamophilus spp., na Vibrio cholerae, klostridije, aktinomicete, spirohete, rikecije i klamidije.
pcije B vitamina (stomatitis), glositis, disfagija, oteenje kosti i zubi kod fetusa i djece (posljedica stvaranja kelata s kalcijevim fosfatom, to uzrokuje hipoplaziju cakline, malformaciju krune, utu ili smeu pigmentaciju zubi, te poveanu sklonost karijesu). Usljed toga, tetraciklini su kontraindicirani nakon 14 sedmica trudnoe, te kod djece do 8. godine ivota. Antianaboliki uinak uzrokuje porast ureje u krvi to moe imati znaaj kod oteenja bubrega. Tetraciklini, takoer, mogu uzrokovati fotosenzibilizaciju i pojavu osipa na koi, te porast jetrenih transaminaza.
MAKROLIDI
TERAPIJSKA PRIMJENA TETRACIKLINA
Tetraciklini su terapija izbora za brucelozu (u kombinaciji sa streptomicinom), koleru, pneumoniju uzrokovanu mikoplazmom, infekcije uzrokovane rikecijama (kloramfenikol je takoer djelotvoran), povratnu groznicu, tularemiju, psitakozu, venerini limfogranulom, trahom, salpingitis uzrokovan klamidijama, nespecifini uretritis, granuloma inguinale, melidiozu, tropsku spru. Kao alternativna terapija tetraciklini se koriste za lijeenje: akutnog ili kroninog bronhitisa, infekcija bilijarnog sistema, sinusitisa, bubonske kuge (streptomicin je bolji), gonoreje, luesa, stomatitis angularis (vale), aktinomikoze, antraksa, leptospiroze, meningitisa uzrokovanog s H. influenzae, bacilarne dizenterije, infekcije uzrokovane s Y. enterocolitica, bolesti takorskog ugriza, Whippleove bolesti i falciparum malarije (u kombinaciji s kininom), te za eradikaciju kliconotva meningokoka (samo minociklin). Najvanije nuspojave su: od strane GI trakta (munina, povraanje, proljev usljed poremeaja crijevne flore), oportunistike infekcije (Candida albicans, Proteus spp., Pseudomonas spp., stafilokoki) kod ije je pojave potrebno prekinuti terapiju, poremeaj apsor-
Mehanizam djelovanja. Makrolidi su bakteriostatski antibiotici, koji se veu na 50S podjedinicu ribosoma i sprjeavaju kontakt tRNK na koju je vezana aminokiselina s mRNK, te na taj nain ometaju sintezu bjelanevina. Farmakokinetika. Makrolidi su pogodni za oralnu primjenu. Eritromicin-estolat hidrolizira se u tijelu i pretvara se u aktivni eritromicin i dobro prodire u tkiva. Poluvrijeme eliminacije u plazmi je 1.5 h, a gotovo potpuno se izluuje preko ui i stolice. Spektar djelovanja obuhvaa gram-pozitivne bakterije, spirohete, brucele i legionele. Terapijska primjena eritromicina obuhvaa: pneumoniju uzrokovanu mikoplazmom u djece, (kod odraslih treba dati prednost tetraciklinu), legionarsku bolest (L. pneumophila) kod koje se daje sm ili u kombinaciji s rifampicinom, infekcije uzrokovane klamidijama, difteriju, pertussis, gastroenteritis uzrokovan C. jejuni (odstranjuje mikroorganizam iz stolice, ali pritom ne mora doi do skraivanja trajanje simptoma). Koristi se i kao alternativna terapija za lijeenje bolesnika preosjetljivih na penicilin, koji boluju od infekcije uzrokovane stafilokokima, streptokokima ili T. palidum. Eritromicin nije toksian, ali moe uzrokovati kolestatski hepatitis, praen abdominalnim bolovima i povienom temperaturom. Nakon prestanka uzimanja lijeka, obino dolazi do potpunog oporavka. U rijeim sluajevima mogu se javiti alergijske reakcije, gastrointestinalni poremeaji i oportunistike infekcije.
KLORAMFENIKOL
Mehanizam djelovanja je bakteriostatski, na taj nain to se onemoguava privrivanje rastueg polipeptidnog lanca na 50S jedinicu ribosoma. Farmakokinetika. Pogodan je za oralnu primjenu, a primjenjuje se u obliku estera: palmitata koji je ne-
245
topiv i koristi se za pripremanje suspenzije, te sukcinata koji je topiv i daje se parenteralno. Raspodjeljuje se ravnomjerno u tjelesnim tekuinama, ali je koncentracija u likvoru i pleuralnoj tekuini upola manja nego u plazmi. Inaktivira se konjugacijom s glukuronidom u jetri. Poluvrijeme eliminacije je otprilike 2 sata u odraslih, a u novoroenadi su procesi hidroksilacije i glukuronidacije polagani, pa su koncentracije u plazmi vrlo varijabilne. Spektar djelovanja je baktericidan prema veini sojeva H. influenzae i pneumokoka, a djeluje bakteriostatski na enterobakterije, najserije, anaerobne bakterije i gram-pozitivne koke, djeluje takoer na mikoplazme, klamidije i rikecije, dok je P aeruginosa . rezistentan. Terapijska primjena kloramfenikola obuhvaa: bakterijski meningitis (u kombinaciji s penicilinom) dok se ne utvrdi uzronik (nastavak terapije s kloramfenikolom, ako se radi o H. influenzae), lijeenje modanog apscesa u kombinaciji s penicilinom, teke infekcije (npr. infekcije CNS-a ili respiratornog sistema) uzrokovane s H. influenzae kod bolesnika preosjetljivih na -laktame, sistemske infekcije uzrokovane salmonelama (tifusna groznica, sepsa uzrokovana salmonelama) pri emu se moe zamijeniti s amoksicilinom ili kombinacijom sulfametoksazola i trimetoprima koji imaju manje nuspojava, infekcije oka uzrokovane osjetljivim uzronicima (dobro prodire u onu vodicu i staklovinu nakon lokalne ili sistemske primjene). Koristi se kao alternativna terapija za lijeenje infekcija uzrokovanih klamidijama i rikecijama, ako se zbog bilo kojeg razloga ne mogu primjeniti lijekovi izbora (tetraciklini ili eritromicin) Nuspojave kloramfenikola su: poremeaji u probavnom traktu zbog promjene bakterijske flore, osip na koi, oteenje vidnog ivca, hematoloki poremeaji (najtei oblik je aplastina anemija, ali se mogu pojaviti i trombocitopenija ili agranulocitoza, pa su potrebne redovite kontrole krvne slike), cirkulacijski kolaps novoroenadi (grey sindrom) koji nastaje zbog nezrelosti sistema za glukuronidaciju i izluivanje kloramfenikola.
micin, kao i kloramfenikol, inhibira elongaciju rastueg polipeptidnog lanca vezanjem na 50S podjedinicu ribosoma. Rezistencija na klindamicin moe nastati zbog metilacije 23S ribosomske (r)RNK. Ovu rezistenciju mogu inducirati i klindamicin i eritromicin, tako da moe nastati unakrsna rezistencija na oba antibiotika. Spektar djelovanja klindamicina obuhvaa grampozitivne koke i tapie, dok mu je uinak na gramnegativne bakterije znatno slabiji (izuzetak su anaerobne bakterije iz roda Bacteroides). Enterobakterije i Pseudomonas spp su rezistentni. Indikacije za primjenu klindamicina su: anaerobne infekcije (orodentalne infekcije, aspiracijska pneumonija, pluni apsces) ako je uzronik rezistentan na penicilin (kod infekcija sredinjeg ivanog sistema se ne preporuuje), intraabdominalna sepsa i upalna bolest zdjelice kod ena (klindamicin se kombinira s aminoglikozidima), infekcije kosti i zglobova s obzirom da lijek dobro prodire u ova tkiva. Najznaajnija nuspojava je pseudomembranski enterokolitis koji nastaje kao posljedica oportunistike infekcije s C. difficile, koji proizvodi enterotoksin, tako da odmah nakon pojave proljeva treba prestati uzimanje klindamicina. Kod i.v. primjene moe doi do pojave tromboflebitisa. Mehanizam djelovanja kinolona usmjeren je na DNA-girazu, bakterijski enzim neophodan za replikaciju DNK. Djeluju i baktericidno inhibicijom sinteze DNK. Antibakterijsko djelovanje je smanjeno u prisustvu niskog pH, urina i dvovalentnih kationa (Mg2+ i Ca2+). Farmakologija. Kinoloni se dobro resorbiraju iz GI trakta. Antacidi koji sadre aluminij ili magnezij smanjuju apsorpciju kinolona iz GI trakta i njihovu koncentraciju u serumu. Najvie koncentracije u plazmi postiu za 1 do 2 sata nakon primjene, a stupanj vezanja za proteine plazme je nizak. Imaju dug poluivot u plazmi, to omoguuje doziranje dva puta dnevno. Dobro prodiru u plua, bubrege, miie, kosti, stijenku crijeva i ekstravaskularnu tekuinu. Koncentracije u urinu su 25 do 100 puta vee nego u plazmi, te su pogodni za lijeenje urinarnih infekcija. Koncentracije u likvoru su niske, tako da nisu pogodni za lijeenje meningitisa. Dobro prodiru u fagocite, te su koncentracije u neutrofilima 14 puta vee nego u serumu, i to svojstvo pridonosi njihovoj izvrsnoj aktivnosti protiv intracelularnih patogena
KINOLONI
LINKOZAMINI
Mehanizam djelovanja. Klindamicin je klorirani derivat linkomicina, koji ga je uglavnom zamijenio zbog bolje antibakterijske aktivnosti i bolje apsorpcije iz crijeva.Vee se na ribosome bakterija i inhibira sintezu bjelanevina, a takoer pojaava opsonizaciju i fagocitozu bakterija, te aktivira komplement. Klinda-
246
kao to su Brucella spp., Listeria spp., Salmonella spp. i Mycobacterium spp. Kinoloni se eliminiraju preko bubrega aktivnom tubularnom sekrecijom i glomelurarnom filtracijom. Njihova renalna eliminacija je blokirana probenecidom. Izluivanje ovih lijekova je usporeno kod insuficijencije bubrega. Spektar djelovanja kinolona je snano antibakterijsko protiv enterobakterija, P. aeruginosa, Acinetobacter spp., H. influenzae i gram-negativnih koka, kao to su N. gonorrhoeae, N. meningitidis i Moraxella catarrhalis. Takoer su aktivni i prema stafilokokima, ukljuujui i MRSA, ali su slabije aktivni prema streptokokima i enterokokima. Nisu djelotvorni protiv anaerobnih bakterija, kao to su B. fragilis i C. difficile. Enteropatogeni gram-negativni bacili, kao to su salmonele, igele, Yersinia enterocolitica, Vibrio spp, Aeromonas spp, Plesiomonas spp, Campylobacter jejuni i Campylobacter coli, i enterotoksini sojevi E. coli, osjetljivi su prema kinolonima. Klinika istraivanja su pokazala da su kinoloni djelotvorni u lijeenju i prevenciji infektivne dijareje. Legionella spp. je osjetljiva na ovu skupinu antibiotika, a minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za veinu sojeva su veoma niske. Ciprofloksacin je najaktivniji od svih kinolona prema P. aeruginosa, dok su B. cepacia i S. maltophilia rezistentni na kinolone. In vitro su aktivni prema M. tuberculosis, M. fortuitum, M. cheloneae, M. kansasii i M. xenopi, dok prema M. avium i M. intracellulare pokazuju samo neznatnu aktivnost. Djeluju snano baktericidno na izolate Chlamydia trachomatis i Mycoplasma hominis, a slabije na Ureaplasma urealyticum. Ciprofloksacin i pefloksacin inhibiraju izolate Rickettsia conori, Rickettsia rickettsii i Coxiella burneti, a utvreno je da djeluju i na protozoon Plasmodium falciparum. Nocardia spp. je rezistentna na ovu skupinu antibiotika. Pri testiranju osjetljivosti na antibiotike, ne pokazuju znaajan inokulum efekt, to znai da velika gustoa bakterija ne utjee na rezultat testiranja. Kombinacija ovih antibiotika s -laktamima ili aminoglikozidima ima aditivno ili sinergistiko djelovanje. Baktericidni uinak kinolona se ponitava u prisustvu rifampicina ili kloramfenikola. Najvaniji predstavnici su nalidiksina kiselina, oksolinina kiselina, norfloksacin, ciprofloksacin, pefloksacin, enoksacin, ofloksacin i lomefloksacin. Nalidiksina kiselina je prvi kinolon u klinikoj upotrebi, koji se koristio za lijeenje urinarnih infekcija, ali je danas zbog proirene rezistencije zamijenjena novijim lijekovima.
Najee nuspojave su simptomi od strane gastrointestinalnog (GI) trakta, kao to su munina, povraanje i proljev, koji se pojavljuju u oko 5% bolesnika, a meu teke nuspojave spada enterokolitis uzrokovan s C. difficile. Ostale nuspojave ukljuuju glavobolje, vrtoglavicu, umor, nesanicu i osjeaj nemira. Alergijske reakcije su rijetke i manifestiraju se kao osip, urtikarija, svrbe i eozinofilija. Kinoloni su kontraindicirani kod trudnica, dojilja i djece do 14 godina starosti zbog mogunosti izazivanja kotanih malformacija. U glikopeptide ubrajamo vankomicin i teikoplanin. Mehanizam djelovanja glikopeptida je inhibicija sinteze peptidoglikana u staninoj stijenci bakterije stvaranjem kompleksa s D-alanil-D-alaninom, koji je prekursor u sintezi staninog zida. Na stafilokoke djeluju baktericidno, a na enterokoke bakteriostatski. Farmakologija. Vankomicin je dostupan u oralnom ili parenteralnom obliku. Njegova resorpcija iz GI trakta je slaba, usljed ega postie visoke koncentracije u stolici, pa je pogodan za lijeenje pseudomembranskog enterokolitisa. Terapijske koncentracije postie u sinovijalnoj, perikardijalnoj i pleuralnoj tekuini i ascitesu, ali slabo prodire u likvor. Poluvrijeme u plazmi iznosti 6 do 8 sati, a izluuje se glomerularnom filtracijom. Spektar djelovanja glikopeptida obuhvaa aerobne i anaerobne gram-pozitivne bakterije (stafilokoki ukljuujui i MRSA, meticilin rezistentni S. aureus), streptokoki, enterokoki, Corynebacterium spp., Bacillus spp, Lactobacillus spp., L. monocytogenes, Clostridium spp., Actinomyces spp.). Sve ee dolazi do pojave rezistencije meu enterokokima i koagulaza negativnim stafilkokima. Glikopeptidi ne djeluju na gram-negativne bakterije i mikobakterije. Imaju sinergistiki uinak s aminoglikozidima i rifampicinom protiv stafilokoka, enterokoka, streptokoka i listerija. Terapijske indikacije za primjenu glikopeptida su: infekcije iji je uzronik MRSA ili pneumokok rezistentan na penicilin, endokarditis uzrokovan grampozitivnim bakterijama u bolesnika alerginih na penicilin, infekcije uzrokovane korinebakterijama JK grupe, meningitis uzrokovan s Flavobacterium meningosepticum, enterokolitis nakon antibiotske terapije (C. difficile).
GLIKOPEPTIDI
247
METRONIDAZOL
Mehanizam djelovanja. Za baktericidni uinak metronidazola vana je nitro grupa u kemijskoj strukturi. Metronidazol u citoplazmi reducira se pod djelovanjem nitroreduktaze, pa nastaje visokotoksini interrmedijarni produkt, koji se razlae u slobodne radikale to rezultira oteenjem DNK. Spektar djelovanja metronidazola obuhvaa anaerobne bakterije (B. fragilis, Fusobacterium spp., Clostridium spp.), Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia i Enthamoeba histolytica, dok su Actinomyces, Arachnia i Propionibacterium spp. rezistentni. Terapijske indikacije za primjenu metronidazola su: sepsa uzrokovana anaerobnim bakterijama (poslije kirurkog zahvata u abdomenu), intraabdominalne infekcije, infekcije u maloj zdjelici, osteomijelitis, apsces mozga, prevencija kirurke infekcije nakon zahvata na debelom crijevu, trihomonijaza urogenitalnog trakta i amebijaza (intestinalna i ekstraintestinalna.
GLIKOLIPIDI
Glikolipidi su najnoviji antibiotici, iji je glavni predstavnik daptomicin. Djeluju na gram-pozitivne koke, ukljuujui MRSA, VRE i multirezistentne sojeve koagulaza negativnih stafilokoka. Ugrauju se u citoplazmatsku membranu gram-pozitivnih bakterija i dovode do stvaranja pora, to dovodi do efluksa vanih komponenti bakterijske stanice, posebno kalijevih iona, a to rezultira u depolarizaciji citoplazmatske membrane i smrti stanice. Daptomicin ostvaruje baktericidni uinak bez lize stanica, to znai da se smanjuje rizik oslobaanja egzotoksina u cirkulaciju.
BACITRACIN
Bacitracin je polipeptid koji se dobiva od bakterije Bacillus subtilis. Slabo se resorbira iz intestinalnog trakta, tako da se koristi za lokalnu primjenu na kou, sluznicu i rane.
OKSAZOLIDINONI
POLIMIKSINI
Mehanizam djelovanja linezolida je inhibicija inicijacije sinteze proteina vezanjem na 50S podjedinicu ribosoma i time baktericidno djelovanje. Mehanizmi rezistencije su efluks u gram-negativnih bakterija i mutacija 23S rRNK. Spektar djelovanja obuhvaa: gram-pozitivne koke (stafilokoki, streptokoki, enterokoki), a umjerena aktivnost prema M. catarrhalis i Bacteroides spp. Haemophilus influenzae je obino rezistentan. Terapijske indikacije su teke infekcije uzrokovane gram-pozitivnim kokima, MRSA, VRSA (vankomicin rezistentan S. aureus), VRE (vankomicin-rezistentan enterokok).
Polimiksini su kationski polipeptidi koji su nefrotoksini i neurotoksini. Polimiksini su baktericidni za gram-negativni aerobne bakterije. Mehanizam njihova djelovanja je vezanje na citoplazmatsku membranu bogatu fosfolipidima, te razaranje membranskih funkcija aktivnog transporta i permeabilne barijere. Zbog toksinosti uglavnom se koriste lokalno, a vrlo rijetko kod sistemskih infekcija.
Metode testiranja osjetljivosti bakterija na antimikrobne lijekove

DILUCIJSKE METODE
Dilucijskim metodama odreuje se minimalna inhibitorna koncentracija, a to je najnia koncentracija antibiotika koja sprjeava rast bakterija.Moe se izvoditi na tekuoj ili vrstoj podlozi, tako da se antibiotik serijski razrijeuje, inkorporira u bakterioloku podlogu i zatim se u nju, ili na nju, inokulira ispitivani soj bakterije. Nakon inkubacije od 18 do 24 sata na 35 C - 37 C gleda se prisutnost zamuenja (bujona) ili porast kolonija (na vrstoj) podlozi. Koncentracija antibiotika, koja se nalazi u prvoj podlozi (u nizu), u kojoj nema porasta bakterija, naziva se minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) i izraava se mg/L ili g/ml (Slika 15.2). Dilucijska metoda se moe izvoditi kao mikrodilucija,
STREPTOGRAMINI
Quinupristin-dalfopristin je parenteralni streptogramin, koji sadrava mjeavinu (30:70) dva semisintetska derivata pristinamicina (grupa B streptogramina) i dalfopristina (grupa A streptogramina). Dvije komponente djeluju sinergistiki, u smislu inhibicije gram-pozitivnih bakterija, ukljuujui i MRSA, VRE i penicilin rezistentne pneumokoke. Quinupristindalfopristin je aktivan prema nekim anaerobima i nekim gram-negativnim bakterijama (npr. Neisseria gonorrhoeae i Haemophilus influenzae). Streptogramini nisu djelotvorni prema enterobakterijama i nefermentativnim bakterijama. Opisani su vankomicin-rezistentni enterokoki, koji su takoer otporni na streptogramine, ali su rijetki.
248
Slika 15.2. Mikrodilucijski test u bujonu: bunarii u kojima je bujon ostao bistar, sadravaju dovoljno visoku koncentraciju antibiotika potrebnu za inhibiciju rasta, a oni u kojima se bujon zamutio, sadravaju antibiotik u koncentraciji nioj od MIK-a tako da su se bakterije umnoile (Izvor: iz vlastite zbirke, B. Bedeni, 2005.)
ako se izvodi u mikrotitar ploicama, ili kao makrodilucija, ako se izvodi u nizu epruveta. Danas se uglavnom primjenjuje mikrodilucijska metoda, jer je jednostavnija za izvoenje i jeftinija (manji je utroak podloga). Ako se u dilucijskoj metodi u bujonu, nakon inkubacije od 18 do 24 sata, podloge bez vidljivog porasta bakterija subkultiviraju na vrstu podlogu bez antibiotika, moe se odrediti i minimalna baktericidna koncentracija (MBK), tj. ona najnia koncentracija antibiotika koja ubija odreenu bakteriju, a izraava se takoer u mg/L. MBK je u pravilu vea od MIK vrijednosti do 32 puta (ako je omjer MIK/MBK vei od 32, govori se o toleranciji bakterije na antibiotik). MIK se odreuje samo ukoliko postoje posebne indikacije, kao to su: testiranje osjetljivosti bakterija koje rastu sporo, kod anaerobnih bakterija, ako postoji potreba preciznog odreivanja osjetljivosti bakterije koja je u antibiogramu slabije osjetljiva na odreeni antibiotik (kako bi se mogao primjenjivati u visokoj dozi), te kod bakterija kod kojih disk-difuzijski test daje nepouzdane rezultate (kao to je npr. penicilin rezistentni pneumokok izoliran iz likvora ili hemokulture).
turi od 35 C - 37 C kroz 18-24 sata (Slika 15.3). Antibiotik iz diska difundira u podlogu, te ako je djelotvoran, sprjeava bakterijski rast, tako da bakterija poraste tek na odreenoj udaljenosti od diska na kojoj je koncentracija difundiranog antibiotika premala i stoga nedjelotvorna (Slika 15.4). Ovaj izostanak rasta se naziva zona inhibicije (prenik zone mjeri se u mm). Osjetljivost soja se interpretira ovisno o promjeru inhibicijske zone kao: osjetljiv (3), umjereno osjetljiv (2) i rezistentan (0). Kod izvoenja antibiograma veliinu inokuluma, s kojom se izvodi test, treba podesiti prema standardnoj McFarland suspenziji 0,5 tako da se dobije semi-konfluentni rast na podlozi. Kod prevelikog inokuluma inhibicijske zone bie (lano) manje, a kod premalog inokuluma (lano) prevelike. Takoer, treba paziti da se inokulum nanese ravnomjerno po povrini ploe i da diskovi budu dovoljno udaljeni, kako jedan od drugoga, tako i od ruba ploe. E-test predstavlja kombinaciju dilucijske i difuzijske metode. Ispitivani soj inokulira se na Mueller-Hinton agar kao za disk difuzijske test, zatim se nanose Etest trake s predefiniranim gradijentom koncentracija antibiotika, koji se prenosi s trake na krutu podlogu. Nakon inkubacije od 18 h do 24 h oitava se MIK na temelju veliine inhibicijske zone (Slika 15.5).
TESTOVI ZA DOKAZ PRODUKCIJE -LAKTAMAZA PROIRENOG SPEKTRA (ESBL)
Detekcija -laktamaza proirenog spektra (engl. extended-spectrum -lactamase, ESBL) uglavnom se vri za izolate K. pnemoniae i E .coli, iako se
DIFUZIJSKA METODA
Antibiogram je kvalitativni test, vrlo dobro standardiziran za gotovo sve brzorastue aerobne i fakultativno anaerobne bakterije, i u opoj je primjeni u veini klinikih mikrobiolokih laboratorija. Najee se izvodi kao disk-difuzija: papirnati disk, natopljen standardiziranom koliinom antibiotika, postavlja se na povrinu vrste podloge (Mueller-Hinton agar, M-H) na koju se prethodno inokulira ista kultura ispitivane bakterije, te se inkubira na tempera-
Slika 15.3. Izvoenje disk-difuzijskog testa: suspenzija testiranog soja (ija se gustoa podesi prema Mc Farlandu 0,5) nanese se pomou brisa na povrinu Mueller-Hinton agara, te nakon toga, diskovi se nanose na povrinu ploe pomou dispenzera ili pincete (Izvor: iz vlastite zbirke, B. Bedeni, 2005.)
249
Dvostruki disk-sinergistiki test
Slika 15.4. Oitavanje disk-difuzijskog testa: ravnalom se mjeri promjer inhibicijske zone, te na temelju toga, odreuje se da li je soj osjetljiv, umjereno osjetljiv ili rezistentan (testirani soj na slici je osjetljiv na ceftazidim, cefoperazon i ciprofloksacin, a rezistentan je na gentamicin) (Izvor: iz vlastite zbirke, B. Bedeni, 2005.)
one ponekad mogu pojaviti i kod ostalih enterobakterija, pa ak i kod nefermentativnih bakterija. Svi fenotipski testovi za detekciju ESBL temelje se na sinergizmu izmeu cefalosporina proirenog spektra ili aztreonama i klavulanske kiseline, te zbog toga ovi testovi ne otkrivaju AmpC -laktamaze proirenog spektra, koje najee nisu inhibirane klavulanatom.
Test koji se najee provodi u rutinskim laboratorijima je dvostruki disk-sinergistiki test. Testirani soj suspendiramo u fiziolokoj otopini, na jednaki nain kao za izvoenje antibiograma, i sterilnim brisom ga nanesemo na povrinu MuellerHinton agara. U sredinu se stavlja disk koji sadrava amoksicilin, kombiniran s klavulanskom kiselinom, a na udaljenost od 2 do 3 cm se stavljaju diskovi ceftazidima, cefotaksima, ceftriaskona i aztreonama. Optimalna udaljenost izmeu cefalosporinskog i centralnog diska ovisi o soju, stupnju njegove rezistencije i koliini -laktamaze koju proizvodi. Ploe se zatim inkubiraju 18-24 h na 37 C i zatim se oitava rezultat: ako doe do irenja inhibicijske zone oko diska cefalosporina ili aztreonama u smjeru prema centralnom disku, onda se to smatra pozitivnim rezultatom testa (Slika 15.6). Prednost testa je u njegovom jednostavnom izvoenju, a nedostatak je subjektivnost u itanju rezultata. Neki autori preporuuju upotrebu diska cefpodoksima umjesto gore navedenih diskova, jer on uspjeno detektira ESBL iz sve tri porodice: TEM, SHV i CTX- M.
Disk na disk test
Soj se nanosi na Mueller-Hinton agar na jednaki nain kao za dvostruki disk-sinergistiki test i na povr-
Slika 15.5. Oitavanje E-testa. A) za penicilin kod S. pneumoniae: MIK penicilina je 0,25 mg/L, to znai da se radi o soju osjetljivom na penicilin; B) za vankomicin kod enterokoka: MIK je vei od 256 mg/L, to znai da se radi vankomicin-rezistentnom enterokoku (VRE) (Izvor: iz vlastite zbirke, B. Bedeni, 2005.)
250
inu agara se nanose diskovi ceftazidima, cefotaksima, ceftriaksona i aztreonama. Na navedene diskove stavlja se disk ko-amoksiklava, kao izvor klavulanske kiseline. Poveanje promjera zone inhibicije za najmanje 5 mm u odnosu na kontrolnu plou, koja sadrava samo cefalosporinske diskove bez koamoksiklava, dokaz je produkcije ESBL.
Inhibitorom potencirani disk-difuzijski test
Za ovaj test je potrebno pripremiti Mueller-Hinton agar s inkorporiranom klavulanskom kiselinom. Klavulansku kiselinu dodajemo u koncentraciji od 4 mg/L u podlogu, koja mora biti prethodno ohlaena na 55 C. Kontrolna ploa ne sadrava klavulanat. Testirani soj se inokulira na plou s klavulanskom kiselinom i na plou bez inkorporirane klavulanske kiseline. Na ploe se postavljaju diskovi cefalosporina (ceftazidim, cefotaksim, ceftriakson) i aztreonama, i mjere se zone inhibicije na ploi s klavulanatom, i na ploi bez klavulanata. Dokaz produkcije ESBL je poveanje zone inhibicije rasta oko cefalosporinskog diska za najmanje 10 mm na ploi s klavulanskom kiselinom u odnosu na kontrolnu plou.
Slika 15.6. Dvostruki disk-sinergistiki test: soj je pozitivan na produkciju -laktamaza proirenog spektra. Vidljivo je proirenje inhibicijske zone oko diska ceftriaksona, cefoperazona i cefotaksima prema centralnom disku koji sadri klavulansku kiselinu (Izvor: iz vlastite zbirke, B. Bedeni, 2005.)
Odreivanje minimalnih inhibitornih koncentracija ceftazidima sa i bez klavulanske kiseline
E-test za odreivanje ESBL
Da bi se dokazala produkcija ESBL, potrebno je odrediti MIK samog ceftazidima i MIK uz dodatak fiksne koncentracije klavulanske kiseline (4 mg/L). Pozitivan rezultat je smanjenje MIK-a ceftazidima za najmanje etiri razrijeenja u prisustvu klavulanske kiseline.
Testirani soj suspendira se u fiziolokoj otopini, kao to je opisano za izradu antibiograma, te se nanosi sterilnim brisom na M-H agar. Na plou se zatim postavlja E-test traka, koja s jedne strane ima gradijent koncentracija za ceftazidim, a s druge strane ceftazidim u kombinaciji s klavulanskom kiselinom. Interpretacija rezultata se vri prema uputama proizvoaa.
Literatura
Boinovi D: Antimikrobni lijekovi. U: Kaleni S, MlinariMissoni E. Medicinska bakteriologija i mikologija. Zagreb: Prehrambeno-tehnoloki inenjering, 1995: 97-134. Brooks GF, Butel JS, Morse SA. Jawetz, Melnick, and Adelbergs Medical Microbiology. (23. izd.) New York, Chicaco, San Francisco, London, Lisbon: Lange Medical Books/McGrawHill, 2004: 161-95. Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller KS. Medical microbiology. (5. izd.) Philadelphia (Pe), USA: Elsevier Mosby, 2005: 20319. Franceti I. Antibakterijski lijekovi. U: Laurence D, Bennet PN. Klinika farmakologija. Zagreb: JUMENA, 1988: 213-38. Franceti I. Kemoterapija bakterijskih infekcija. U: Laurence D, Bennet PN. Klinika farmakologija. Zagreb: JUMENA, 1988: 239-66. Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility Testing: General consideration. U: Balows A, Hausler WJ, Herrmann KL, Isenberg HD, Shadomy HJ. Manual of clinical microbiology. (5. izd.) Washington D. C.: American Society for Microbiology, 1991: 1059-64. Yao JD, Moellering RC. Antibacterial Agents. U: Balows A, Hausler WJ, Herrmann KL, Isenberg HD, Shadomy HJ. Manual of clinical microbiology. (5. izd.) Washington D. C.: American Society for Microbiology, 1991: 1065-98.
251

Antibiotici

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Antibiotici

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

POGLAVLJE 15

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

INhIBICIJA SINTEZE STANINOG ZIDA

Mehanizmi djelovanja antimikrobnih lijekova

Slika 15.1. Mjesta djelovanja antibiotika u bakterijskoj stanici

INHIBICIJA SINTEZE PROTEINA

INHIBICIJA FUNKCIJE CITOPLAZMATSKE MEMBRANE

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

INHIBICIJA SINTEZE NUKLEINSKIH KISELINA

Rezistencija na antimikrobne lijekove

Prelazak na metaboliki put koji zaobilazi reakciju inhibiranu lijekom

Proizvodnja drugih enzima

PORIJEKLO REZISTENCIJE NA ANTIMIKROBNE LIJEKOVE

Promjena permeabilnosti za lijekove

Modificiranje receptorske molekule za antibiotike

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

MJERE ZA OGRANIENJE ANTIMIKROBNE REZISTENCIJE

KLINIKE IMPLIKACIJE REZISTENCIJE NA ANTIBIOTIKE

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

Odreivanje antimikrobne aktivnosti in vitro

FAKTORI KOJI UTJEU NA ANTIMIKROBNU AKTIVNOST IN VITRO

ANTIMIKROBNA AKTIVNOST IN VIVO

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

TESTIRANJE OSJETLJIVOSTI NA ANTIBIOTIKE

Klinika primjena antibiotika

NEPRIMJERENA UPOTREBA ANTIBIOTIKA

KOMBINIRANA PRIMJENA ANTIBIOTIKA

MEhANIZAM SINERGISTIKOG DJELOVANJA

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene

penicilin penicilin+gentamicin penicilin meticilin, kloksacilin, flukloksacilin

vankomicin+gentamicin, rifampicin ampicilin+gentamicin vankomicin+gentamicin

imipenem, meropenem, fluorokinoloni

Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene (nastavak)

ceftriakson, cefotaksim, ceftazidim kotrimoksazol

eritromicin, klaritromicin ili azitromicin ili fluorokinolon+rifampicin

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

Tabela 15.1. Antibiotici izbora za pojedine bakterijske patogene (nastavak)

Profilaksa u osoba s normalnom osjetljivou

Profilaksa u osoba s poveanom osjetljivou

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

KEMIJSKA KLASIFIKACIJA ANTIBIOTIKA

BETA () - LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

Tabela 15.2. Kemijska klasifikacija antibiotika i spektar djelovanja

prva generacija (uskog spektra): cefazolin, cefaloridin, cefaleksin, cefradin, cefapirin

druga generacija (proiren spektar): cefaklor, cefuroksim

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

~etvrta generacija (iroki spektar): cefpirom, cefepime, cefaciklidin

cefamicini proirenog spektra: cefoksitin, cefotetan, moksalaktam

imipenem, meropenem, ertapenem

streptomicin, kanamicin, gentamicin, tobramicin, klaritromicin, netilmicin

spektinomicin (strukturno sli~ni aminoglikozidima)

sulfonamid, trimetoprim, sulfonamid + trimetoprim

Grupa antibiotika TETRACIKLINI

Antibiotik tetraciklin doksiciklin minociklin klortetraciklin demeklocilin metaciklin oksitetraciklin

eritromicin klaritromicin azitromicin

stafilokoki, streptokoki, korinebakterije, legionele, bordetele, klamidije, spirohete, Campylobacter spp.

klindamicin linkomicin kinoloni uskog nalidiksi~na kiselina

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

Grupa antibiotika OKSAZOLIDINI linezolid

Mehanizam djelovanja vee se na 50S podjedinicu ribosoma i inhibira sintezu bjelan~evina

Ostali beta-laktamski antibiotici

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi

Poglavlje 15 Antibakterijski lijekovi