ARTCULO DE REVISIN

La Nanotecnologa y sus Nuevas Aplicaciones en Oncologa

Csar Escamilla*1, Hctor Martnez 1 y Gerardo Rivera1.
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Laboratorio de Ingeniera Tisular y Medicina Regenerativa de la Universidad de

Monterrey (UDEM). Av. Morones Prieto 4500 Pte. San Pedro Garza Garca, N. L. Mxico C. P. 66238. *E-mail: cesar.eo@hotmail.com
RESUMEN El cncer es una enfermedad gentica de las clulas somticas, relacionada a una divisin celular aberrante o a la prdida de la apoptosis; sin embargo, el cncer es considerado tambin un padecimiento multifactorial, porque los factores ambientales y dietticos del paciente tienen una gran influencia en el desarrollo del cncer. Como resultado de la inquietud que se tiene acerca de este problema, actualmente los investigadores se han dedicado a tratar de encontrar nuevos mtodos y tcnicas para poder tratar el cncer sin llegar a daar los tejidos normales, como ocurre en el tratamiento habitual cuando se administra quimioterapia. Por lo que con el surgimiento de la nanotecnologa y su potencial aplicacin en oncologa, existe la posibilidad de generar un tratamiento de vanguardia contra el cncer, asimismo los mtodos nanotecnolgicos podran ser de gran ayuda en la deteccin temprana del mismo. Palabras clave: Cncer, nanotecnologa, nanomedicina, diagnstico, tratamiento

ABSTRACT Cancer is a genetic disease of the somatic cells related to abnormal cellular division or to the loss of apoptosis; nevertheless this disease is considered to be a multifactorial problem, due to the fact that environmental and dietetic factors have a great influence in the development of the malady. Currently, researchers have been dedicated to finding new technologies to treat the cancer without damaging normal cells, as happens with the traditional treatments using chemotherapy. With the appearance of the nanotechnology, it has emerged as a real possibility to be an ultramodern method for the treatment and early diagnosis of cancer. Key words: Cancer, nanotechnology, nanomedicine, diagnosis, treatment

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INTRODUCCIN En la actualidad el cncer es un problema de salud pblica, especficamente en Mxico el cncer es la tercera causa de muerte tanto de mujeres como de hombres, slo por debajo de la diabetes mellitus y las enfermedades del corazn. El nmero es de 539, 530, de estas cerca de 67, 048 son debidas a neoplasias graves lo que nos brinda un porcentaje cercano al 12.42 % (www.inegi.org.mx, 2008). El porcentaje de varones que mueren por neoplasias es de 10.92 %, mientras que el de mujeres es de 14.34 % (Fig. 1).

aproximado de defunciones totales en el pas

Fig. 1. Principales Causas de Muerte en Mxico. La grfica muestra la alta incidencia en muertes debido a tumores malignos (fuente: INEGI, 2008).

Debido a la expectacin que se tiene acerca de esta enfermedad, los

ocurre

con

la

quimioterapia.

Con

el

aparecimiento de la nanotecnologa surge la posibilidad de tener un tratamiento

investigadores se han dedicado a tratar de encontrar nuevas tcnicas para poder

vanguardista contra el cncer, adems la nanotecnologa sera de gran ayuda en la deteccin temprana del cncer (Kim, 2007).

diagnosticar, tratar o intentar curar el cncer, sin llegar a daar los tejidos normales como

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mejorar el pronstico de los pacientes NANOCIENCIA, NANOMEDICINA La nanociencia es el estudio de los fenmenos y el manejo de material a una escala nanomtrica (un nanmetro es la millonsima parte de un milmetro). Por otra parte, la nanotecnologa se define como el estudio, creacin, y diseo, de sntesis, aparatos, NANOTECNOLOGA Y (Freitas, 2005). En el campo de la nanotecnologa se requiere la construccin de nanomquinas capaces de manipular molculas simples o tomos para de esta manera tener el control sobre la materia. Las potenciales

aplicaciones de sta son muy amplias y podran incluir actividades como la

manipulacin

aplicacin

construccin de neosistemas de liberacin de frmacos, como los dendrmeros, que

materiales y sistemas a travs del control de la materia en dimensiones de 1 a 100 nanmetros (Mejas, et al., 2009). Otro de los conceptos importantes es la nanomedicina, que se encarga de la

funcionan como transportadores a travs de la sangre, aplicacin de vacunas, entre otras nuevas herramientas para combatir distintas enfermedades, adems de nuevos mtodos de diagnstico y la posibilidad de generar un tratamiento adecuado para el cncer

aplicacin de los mtodos nanotecnolgicos en la medicina, con lo que se permitir el uso de mecanismos de investigacin de

(Lammers, 2010), (Tabla 1).

vanguardia, los que propiciarn la existencia de mejores tcnicas para el tratamiento de las enfermedades, todo sto con el fin de

Tabla 1: Ejemplos de algunas aplicaciones de la nanotecnologa tanto en el diagnstico como en el tratamiento del cncer.

Tipo de Nanopartcula Dendrmeros lipdicos Puntos qunticos Nanopartculas superparamagnticas

Aplicacin oncolgica Transporte e introduccin de frmacos Obtencin de imgenes Obtencin de imgenes; especificidad de frmacos

Nanotubos de carbono Microscopa de fuerza atmica Secuenciacin mediante nanoporos Sistemas de entrega de DNA (liposomas, nanocristales de frmacos). Nanobiosensores

Destruccin de clulas cancerosas Obtencin de imgenes Reporte de secuencias largas de DNA Transfeccin de DNA

Monitoreo de la apoptosis

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NANOTECNOLOGA Y CNCER En la mayora de los casos relacionados con cncer las principales complicaciones que sufren los pacientes suelen deberse a un diagnstico tardo, es decir, en una etapa en la cual las clulas ya manifiestan

Mtodos Nanotecnolgicos y Diagnstico de cncer Los avances en la aplicacin de la nanotecnologa para el diagnstico del

cncer, han tenido una evolucin ms rpida comparada con los progresos en el rea del tratamiento (Greco et al., 2005). Existe una gran cantidad de mtodos para establecer un diagnstico por los medios tradicionales; sin embargo, en el campo de la nanotecnologa

aberraciones mayores, tanto en su funcin como en su morfologa, lo que condiciona un serio deterioro para el paciente con cncer (Kawasaki & Player, 2005). Una alternativa para realizar un

se utiliza como uno de los principales mtodos de diagnstico la microscopa de fuerza atmica, que permite el estudio microtopogrfico de las superficies,

diagnstico con mayor eficacia y rapidez, es utilizar los mtodos nanotecnolgicos

emergentes. En la ltima dcada se ha descubierto que la membrana celular puede ser utilizada como un indicador de la enfermedad, ya que sta es responsable de una gran cantidad de funciones de regulacin celular y de catalizar procesos metablicos donde se manifiestan del algunas de las

generando imgenes tridimensionales de alta resolucin, al mismo tiempo que es capaz de detectar la presencia de fuerzas conductivas, asimismo las propiedades mecnicas como la adhesividad, dureza, elasticidad y

resistencia, todo esto sin alterar o daar la superficie de las clulas normales, en

alteraciones

cncer

(www.razonypalabra.org.mx, 2011). Por lo tanto, la nanotecnologa nos permite realizar este tipo de de anlisis las orientado al

trminos reales la microscopa de fuerza atmica ayuda en la obtencin de imgenes que permitan la visualizacin de manera ms especfica y clara de una lesin oncolgica sin perturbar la morfologa normal de las clulas sanas (Fig. 2).

conocimiento biomecnicas

caractersticas de las

y ultraestucturales

membranas celulares (Vo-Dinh, 2007).

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Fig. 2. Inmunofluorescencias de clulas tratadas con el biomaterial, CGRGDS a. La imagen muestra una neuroesfera en proceso de proliferacin celular favorecido por el uso del biomaterial. b. Proceso de adhesin de clulas endoteliales, que se ve incrementado con el uso de CGRGDS. c. Endotelizacin de una superficie de tefln impregnada con CGRGDS. d. Interaccin de los ncleos celulares en la endotelizacin, tras la administracin del biomaterial.

detectando la citocromo C, cuya liberacin es Otra de en las el aplicaciones cncer, es el parte de la serie de procesos que generan la apoptosis. El segundo sistema utiliza un pptido sinttico para medir la actividad de la capasa-9, una enzima responsable del

nanotecnolgicas

monitoreo de la muerte celular programada o apoptosis, proceso vital del cuerpo humano y cuya inhibicin podra el generar entre diversas otras.

proceso de apoptosis (Vo-Dinh, 2007), (Fig. 3). Este tipo de procesos nanotecnolgicos no slo facilitan el monitoreo de las clulas sino que lo consiguen sin afectar su funcin, lo que nos llevar a un mejor entendimiento

enfermedades,

cncer

Actualmente, se han utilizado dos sistemas para el monitoreo de la apoptosis, ambos basados en la utilizacin de

nanobiosensores. El primer sistema utilizado fue el de un nanobiosensor basado en anticuerpos el cual estudia la apoptosis

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Induccin de la apoptosis

Caspasa 7

Caspasa 9

Aspartato glutamato valina - aspartato

7 amino methylcoumarin

Leucina- glutamato histidina - aspartato

7 amino methylcoumarin

DEVD LEHD

AMC

AMC

Fig. 3. Ilustracin de un formato de nanobiosensor utilizando un pptido, las caspasas son responsables de la identificacin de las secuencias LEHD (leucina-glutamato-histidinaaspartato) o DEVD (aspartatoglutamatovalinaaspartato), la unin entre estos dos complejos proteicos y el marcador AMC (7aminomethylcoumarin) generaran una respuesta de fluorescencia al ser estimulado con un lser HeCD lo que nos indicara la presencia de apoptosis.

de la microdinmica de los sistemas vivos y a la larga esto podra resultar en encontrar nuevas y mejores tcnicas para el

induccin de la apoptosis en las clulas cancerosas sin daar de ninguna forma las clulas sanas del cuerpo humano o como un mecanismo de prevencin (Baker, 2006;

tratamiento del cncer, como por ejemplo, la

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Cuenca et al., 2006). Nanopartculas semiconductoras como los puntos qunticos de seleniuro de cadmio, (CdSe), emiten luz brillante y muy estable, con ellos se obtienen imgenes de cambio es grabado, de esta manera se pueden reportar secuencias largas de ADN con una tasa de ms de 1000 bases por segundo, pero si se usan mtodos

nanotecnolgicos esta tasa de secuenciacin podra ser aumentada. Este tipo de tcnica sera til para identificar la predisposicin de ciertos tipos de neoplasia endocrinas, el sndrome de Von Hippel, el tumor de Wilms, entre otros (Turnpeny & Ellard, 2009), (Tabla 2).

considerable contraste usando lseres, esta tcnica evita las superposiciones, y permite teir a la vez una mayor cantidad de estructuras, comparado con los mtodos de tincin tradicionales, es decir, se utilizan como un mtodo diagnstico, ya que con este sistema se permite el etiquetamiento y procesamiento de imgenes en alta

Nanotecnologa y teraputica del cncer La nanotecnologa servir para identificar a clulas cancergenas, y por lo tanto se brindar la posibilidad de dar nuevos y ms eficaces tratamientos contra este

definicin de tumores cancerosos, lo que lo convertira en una herramienta muy til para un diagnstico temprano y oportuno de un tumor maligno (Jain, 2005). Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son marcadores de invasin tumoral, las clulas tumorales utilizan este tipo de

padecimiento (Yih & Wei, 2010). Es factible que a corto plazo, la nanotecnologa pueda generar terapias oncolgicas, por ejemplo, se han realizado investigaciones en las cuales se busca, mediante la utilizacin de lser, eliminar clulas cancerosas sin eliminar, ni daar las clulas sanas (Hunt & Mehta, 2008). En stas se ha intentado incorporar nanotubos de carbono, que son cilindros de grafito con propiedades elctricas inusuales, que al detectar la presencia de clulas cancerosas y por medio del aumento de la temperatura de los mismos con la ayuda de un lser, se pueden eliminar las clulas cancerosas y evitar el dao a las clulas sanas, como se ha intentado en cncer de rin y pulmn, entre otros (Greco et al., 2005).

enzimas durante la invasin en tejido blando y vasos sanguneos para el desarrollo de la metstasis. superparamagnticas que Nanopartculas utilizan dichos

marcadores han sido utilizadas junto con las resonancias magnticas para obtener

imgenes, ya que se pueden determinar si el tumor es benigno o maligno basado en la presencia de la invasin de las enzimas MMP (Greco et al., 2005). Desde el punto de vista de la genmica, el diagnstico de cncer puede realizarse por medio de secuenciacin rpida de genes, con una tcnica mediante conocida como La

secuenciacin

nanoporos.

tcnica consiste en que una hebra de ADN es fabricada por medio de un poro de 1.5 nm en un complejo proteico alfa-hemoltico. Este

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Tabla 2: Ejemplos de cncer hereditario relacionados con anormalidades genticas.

Sndrome

Modo de herencia

Cromosomas afectados

Gen afectado

Funcin del gen

Manifestaciones Clnicas

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 Neoplasia endocrina mltiple tipo 2A Neoplasia endocrina mltiple tipo 2B FMTC

Autosmica dominante

11q13

MENIN

Supresor

HPT, tumores pituitarios, NET,

Autosmica dominante

10q11.2

RET

Oncogn

MTC, pheocromocitomas, HPT

Autosmica dominante

10q11.2

RET

Oncogn

MTC, fenotipo, pheocromocitomas

Autosmica dominante

10q11.2

RET

Oncogn

MTC

Sndrome de Von Hippel Lindau

Autosmica dominante

3p25 - 26

VHL

Supresor

Carcinoma de clulas renales, tumores del cerebro, espina dorsal, ojos, adrenales, pncreas, epiddimo.

Retinoblastoma

Autosmica dominante

13q14

RB1

Supresor

Cncer de retina

Poliposis adenomatosa familiar

Autosmica dominante

5q31

APC

Supresor

Cncer colorectal, plipos en el intestino

Sindrome de LiFreumeni Cncer de mama

Autosmica dominante Autosmica dominante

17p13

Tp53

Supresor

Neoplasias malignas a una edad temprana.

13q12 - 13

BRCA2

Reparador de ADN

Cncer de mama

Tumor de Wilms

Autosmica dominante

11p13

WT1

Supresor

Tumor renal, dolor abdominal, hematuria, fiebre, anorexia

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El uso de mtodos nanotecnolgicos permitir concentrar grandes cantidades de frmacos o molculas teraputicas alrededor de la clula tumoral. Las nanopartculas podrn ser usadas para enviar agentes farmacuticos despus de incorporarse en los eptopos de la clula tumoral, esto mediante un mecanismo conocido como entrega de frmacos facilitada por contacto. El contacto directo con la clula tumoral permite el intercambio facilitado debido a la monocapa lipdica presente en la

surfactantes que cuentan con una zona hidrfoba y una hidrfila, una vez que este tipo de partculas se han unido a las clulas tumorales inducen su destruccin por medio de calentamiento, que se genera por un campo magntico de baja intensidad, dicho procedimiento se ha intentado en los

linfomas (Farokhzad & Lange, 2006). Los sistemas de entrega de DNA

teraputico en clulas tumorales o terapia gnica es otra potencial aplicacin en el tratamiento con nanopartculas. Para una eficiente transfeccin, o introduccin del DNA externo en las clulas tumorales, los vectores deben tener la posibilidad de condensar DNA en partculas lo suficientemente pequeas para que sean recogidas por las clulas tumorales (< 200 nm). El vector debe de tener la capacidad de proteger al portador del DNA de la degradacin hidroltica y

nanopartcula, lo que acelera el flujo de frmacos lipdicos, por ejemplo el paclitaxel. Por lo tanto, estas nanopartculas pueden ser el mtodo ideal para la terapia anticncer, ya que pueden entregar los frmacos con una gran especificidad, librando as a las clulas sanas de la posible toxicidad (Campolongo et al., 2010). Otro novedoso tratamiento para el cncer es el uso de los dendrmeros, partculas transportadoras que cuentan con molculas direccionadas para asegurar la especificidad, stos se introducen en los frmacos

enzimtica para que de esta manera pueda entregar el DNA en el ncleo a manera de transcripcin. virales; sin Se han utilizado se han vectores realizado

embargo

esfuerzos para el desarrollo de sistemas de entrega de DNA no-virales, as tenemos, los liposomas, nanopartculas polimricas, y los nanocristales de frmacos. Estas tcnicas promisorias son alternativas ms seguras y econmicas para el paciente y han

anticncer y ayudan a que se introduzcan a la clula neoplsica con una mayor

efectividad, con lo que se favorece el efecto del frmaco y se disminuye su toxicidad, este tipo de tratamiento ser de mucha utilidad en los tumores malignos asociados con la inmunosupresin, como el sarcoma de

demostrado tener una efectividad aceptable (Wang & Thanou, 2010). Debido a su capacidad multifuncional, las nanopartculas, dendrmeros y partculas paramagnticas pueden contener

Kaposi. (Koo et al., 2005). De la misma manera se han utilizado nanopartculas magnticas que se encargan de la localizacin de clulas tumorales, para conseguirlo se recubren las partculas con

substancias dirigidas con cargas teraputicas para generar las concentraciones locales

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ptimas de un medicamento antineoplsico determinado, esencialmente en tumoraciones de difcil acceso, como los tumores de prstata, rin, cerebro, entre otros. Estos nanodispositivos oportunidad de ofrecen hacer tambin la acten en sinergia con las universidades e institutos de investigacin cientfica, para generar importantes centros de investigacin nanotecnolgica en los que se le pueda dar a la nanomedicina la importancia y seriedad que requiere para desarrollarse por completo en Mxico, y por qu no, en un futuro aplicar este tipo de tecnologa como parte del tratamiento principal del paciente oncolgico mexicano. Este tipo de investigaciones nos daran la pauta para recopilar una gran cantidad de informacin y seguir mejorando y ampliando los conocimientos de las

modalidades

teraputicas nuevas y poder combinar una sustancia de estudio de imgenes con un medicamento. Es potencialmente viable que la nanoterapia inteligente pueda

proporcionar a los investigadores clnicos la destreza para hacer el clculo del tiempo que toma la liberacin de un medicamento antineoplsico frmacos o administrar a variados intervalos

aplicaciones teraputicas de la nanomedicina en el cncer.

secuenciados

regulados de tiempo a diferentes regiones del cuerpo. CONCLUSIONES Este tipo de avances nanotecnolgicos podran dar la pauta para recopilar una gran SITUACIN DEL USO DE MTODOS cantidad de informacin para seguir NANOTECNOLGICOS EN ONCOLOGA EN MXICO Actualmente, Mxico no se encuentra en un entorno de progreso en el uso de terapias anticancergenas nanotecnolgicas, pero

mejorando y ampliando los conocimientos de las aplicaciones de la nanotecnologa y la nanomedicina en las neoplasias. Asimismo otro de los beneficios sera brindar una nueva y mejor teraputica de contra el cncer,

gradualmente se ha ido introduciendo en este mbito. Existen cerca de 200 especialistas interesados en el tema, por lo que esta rama cientfica va tomando ms fuerza e

utilizando

manera

especfica

nanopartculas las cuales mediante el calor generen la destruccin de clulas

cancerosas, todo esto sin alterar la integridad de las clulas sanas del paciente, esto sera un gran avance en la medicina ya que eliminara todos las complicaciones, riesgos y efectos secundarios que produce la ya mencionada quimioterapia. Con la utilizacin de este tipo de tecnologa se revolucionar a la medicina por completo, entrando en una era nanotecnolgica en la cual ambas, la medicina y la tecnologa en conjunto ofrezcan

importancia a nivel nacional. Uno de los aspectos ms importantes y en los cuales se debe trabajar en Mxico, es el ir implantando este tipo de conceptualidad ya una que gran los en las

universidades, representan

jvenes de

oportunidad

innovacin para la ciencia mexicana. Es indispensable contar con el apoyo de las instituciones gubernamentales, para que

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realizar

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