USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Macrlidos
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los macrlidos son una amplia familia de antibiticos naturales y semisintticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrlidos para la salud humana. Figura 1.
CH3 OH CH3 OH CH3 CH3 N CH3 OH CH3 HO CH3 CH2 O O CH3 N O CH3 CH3

O CH3

O OCH3 O CH3 CH3 CH3 OH

A)

O H3C H3CO CH3 O O CH3 CH3 O HO

N(CH3)2 O CH3

HO HO

H3C H3CH2C

OCH3 CH3 OH O CH3

B)
Figura 1. Anillo lactnico de la eritromicina Estructura Qumica Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina.Ver Figura 2.
CH3

O CH3 OH OH CH3 O CH3 OH CH3 HO O O CH3

CH3 N

CH3

CH3CH2

O CH3

O OCH3 CH3 CH3 OH

C)

Figura 2. Frmula qumica de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).

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Clasificacin Por su estructura qumica, los macrlidos se los divide en cuatro grupos principales: macrlidos de 14 tomos, de 15 tomos (azlidos), de 16 tomos y los cetlidos. Ver Tabla 1.
Clasificacin de los Macrlidos Grupo 14 tomos Antibitico Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Josamicina Midecamicina Rokitamicina Telitromicina

15 tomos Azlidos 16 tomos

macrlidos de 16 tomos actan en la fase del ensamblaje de los aminocidos, previa a la accin de los de 14 tomos. Son bactericidas segn el microorganismo, la fase de crecimiento, el inculo, el pH del medio y la concentracin del antibitico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formacin de la cadena polipeptdica as como interfiere la accin del cloranfenicol, ya que acta en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a la de la claritromicina. Tanto los macrlidos como los cetlidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la protena del ribosoma. Ver Figura 3.

Cetlidos

Tabla 1. Clasificacin de los macrlidos. En la actualidad, se consideran ser macrlidos de segunda generacin a los que tienen un origen semisinttico, con un espectro de accin ms amplio, menos efectos secundarios y mejores caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas como: los azlidos, los cetlidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina. Mecanismo de Accin Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos que inhiben la sntesis proteica ligndose de forma reversible al dominio V del ARN ribosmico 23S. La unin se realiza mediante la formacin de puentes de hidrgeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrlido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los

Figura 3. Mecanismo de accin de los macrlidos. Debido a su mecanismo de accin e inhibicin de la sntesis proteica, los macrlidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la produccin de toxinas bacterianas as como la formacin del biofilm por parte de las pseudomonas. Espectro Antimicrobiano Todos los macrlidos tiene un amplio
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espectro de accin y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)como bacilos: Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium. La mayora de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrlido ms activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayora de cocos grampositivos es algo ms activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o ms que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces ms

activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp. Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces ms activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayora de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrlidos son sensibles a telitromicina. Mecanismos de Resistencia Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrlidos: 1. Resistencia Intrnseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. 2. Modificacin del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plsmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibitico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.

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3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al antibitico del interior bacteriano. Este mecanismo es especfico en contra de los macrlidos de 14 y 15 tomos. 4. Modificacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos. Farmacocintica Todos los macrlidos a excepcin de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hgado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una caracterstica farmacocintica muy particular, que consiste en tener un altsimo volumen de distribucin, lo que le permite ingresar al interior de las clulas y mantener por siete das, concentraciones intracelulares ptimas a pesar de que sus niveles sricos sean indetectables. Todos los macrlidos

tienen una adecuada eliminacin biliar y renal escasa, a excepcin de la claritromicina. Ver Tabla 2. El parmetro farmacodinmico de los macrlidos, a excepcin de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curacin de la infeccin, es el tiempo que stos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parmetro que mejor predice la curacin es el valor del rea bajo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h. Efectos Secundarios A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se ver ms adelante, son muy escasos los efectos secundarios imputables a los macrlidos. La eritromicina y los macrlidos de 14 tomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando nusea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrlidos pueden provocar hipersensibilidad cutnea y eosinofilia. La eritromicina puede provocar hepatitis colestsica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y

Eritromicina Claritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Telitromicina

Biodisponibilidad Pico Srico Vida Media Fijacin Proteica Volumen de Distribucin Metabolismo Eliminacin Heptico 80% Heptico 80% Heptico 85% Renal 5 % Renal 30 % Renal 10 % Heptico Renal 6% Heptico 85% Heptico 70% Renal 10 % Renal 13 % 30% 1,5 mg/L (0,5 g OR) 1,5-2 h 40-90% 0,72 L/kg 60% 1-1,5 mg/L (250 mg OR) 4-5 h 70% 3,5 L/kg 80% 7,5-10,8 mg/L (300 mg OR) 10-14 h 95% 0,44 L/kg 40% 0,4 mg/L (500 mg OR) 11 h 10-50% 23 L/kg 35% 1-1,5 mg/L (1 g OR) 4h 10% ---90% 2 mg/L (800 mg OR) 8-10 h 70% -----

Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de los principales macrlidos.

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alargamiento del intervalo Qt. Indicaciones Teraputicas Como se habr visto con el espectro antimicrobiano, los macrlidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones teraputicas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisin sexual, siendo la azitromicina un antibitico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologas. Infecciones de vas respiratoria superiores e inferiores (neumona comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrlidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atpicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina. Infecciones de transmisin sexual. como gonorrea, uretritis no gonoccica, chancroide, enfermedad plvica inflamatoria, clamidiasis y sfilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado la azitromicina o la espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente frmaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de eleccin

para infecciones por H. pylori. Interacciones Medicamentosas Por su metabolismo heptico, los macrlidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrlidos de de 14 y 15 tomos aumentan la concentracin srica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, warfarina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, cido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam, midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. Tambin aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina. Dosis y vas de administracin Todos los macrlidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus caractersticas farmacocinticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis nica o en cursos cortos ( tres a cinco das). Tabla 3.

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MACROLIDOS
Antibitico Eritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Claritromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Heptica Roxitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal < 15 Insuficiencia Heptica Azitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Espiramicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica Telitromicina Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica 150 mg 250-500mg 10mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 1-2 g 50-100 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave 800 mg 30 mg/kg/da Sin modificaciones Reducir la dosis en falla grave q24h q12-24 h OR OR q12h q12h OR OR q 24 h q24h q24 h OR OR-IV OR-IV Reducir la dosis en falla grave 250 mg Sin cambios. 150-300mg 5mg/kg/da q 12-24 h q 12 h OR OR q24 h OR-IV Grupo 30-50 mg/kg/da Sin cambios No usar en falla grave 250-500m g 7,5 mg/kg q12 q 12 h OR- IV OR- IV Dosis 250-500mg Intervalo q 6-8 h q 6-8 h Va OR-IV OR-IV

Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de los principales macrlidos.

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