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Traitement par AVK

A savoir
Le traitement par AVK est le traitement antithrombotique adapt aux prises en charge prolonges. Actif par voie orale, il impose une surveillance biologique prcise pour dfinir la dose optimale permettant d'viter les deux risques thrapeutiques : l'inefficacit (dose trop faible), l'hmorragie (dose trop leve). Ce traitement ne se conoit donc que dans le cadre d'une solide ducation thrapeutique du patient.

Indications
Les AVK sont indiques dans le traitement prventif de la thrombose ou de l'embolie systmique dans les situations risque suivantes : cardiopathies embolignes (fibrillation auriculaire paroxystique, valvulopathies mitrales rhumatismales, prothses valvulaires), infarctus du myocarde, syndrome des anticorps antiphospholipides (en cas de thrombose). Elles sont galement indiques dans le traitement curatif des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires.

Contre-indications
Une hypersensibilit connue au mdicament, une insuffisance hpatique svre, la prise d'acide actylsalicylique forte dose, de miconazole par voie gnrale ou en gel buccal, d'AINS pyrazols et de millepertuis sont des contre-indications absolues l'utilisation des AVK.

Effets indsirables
Le risque hmorragique des AVK est un problme de sant publique : les accidents iatrognes lis aux AVK sont la premire cause d'hospitalisation pour effet indsirable mdicamenteux en France (17 000 hospitalisations par an). Le risque de thrombose en cas de traitement insuffisant (sous-dos) est galement prendre en compte.

Contexte
400 580 000 patients, soit presque 1 % de la population franaise, sont traits par une antivitamine K (AVK). Le bnfice des AVK a t dmontr dans des indications prcises, mais leur utilisation est l'origine d'accidents iatrognes majeurs. Leur prescription doit donc toujours tre prcde d'une valuation du rapport bnfice/risque du traitement, faire l'objet d'une surveillance rgulire, et s'accompagner d'une information approfondie et d'une ducation du patient et/ou de son aidant.

Quels patients traiter ?

La dcision d'introduire le traitement doit tre prcde d'une double valuation du risque thrombotique et du risque de complication hmorragique, tout particulirement chez les sujets gs.

Objectifs de la prise en charge

Prvention de la formation et/ou de l'extension d'une thrombose ou d'une embolie.

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Prise en charge
Traitement AVK

1 Contre-indications Outre leurs contre-indications absolues, les AVK ont aussi de nombreuses contre-indications relatives : situations risque hmorragique, HTA maligne (diastolique > 120 mmHg), AVC rcent, insuffisance rnale svre, grossesse (particulirement le 1 er trimestre et les 15 derniers jours), altration des fonctions suprieures, prise d'acide actylsalicylique faible dose par voie gnrale, AINS par voie gnrale, 5-fluoro-uracile. 2 valuation du risque thrombotique Il dpend du patient et de la pathologie en cause : cardiopathie emboligne, infarctus du myocarde, syndrome des anticorps antiphospholipides (en cas de thrombose), pisode thrombotique ou embolique volutif. 3 valuation du rapport bnfice/risque La dcision de prescrire ou de renouveler la prescription d'une AVK doit prendre en compte la fois le risque thrombotique et le risque hmorragique. La prescription doit tre rvalue chaque consultation. 4 Choix de l'AVK Les AVK demi-vie longue (fluindione, warfarine), qui permettent d'obtenir une anticoagulation plus stable, doivent tre prfres l'acnocoumarol, demi-vie courte. 5 Initiation du traitement Le choix de la dose initiale selon les donnes pharmacogntiques n'est pas recommand ce jour, en l'absence de bnfice dmontr pour le patient. Grade B La posologie initiale est de 20 mg pour la fluindione (1 comprim) et de 6 ou 7 mg pour la warfarine. Un 1er contrle de l'INR dans les 48 heures (pour l'acnocoumarol) 72 heures (pour les AVK demi-vie longue, fluindione et warfarine) aprs la 1re prise permet de dpister une hypersensibilit individuelle : un INR suprieur 2 fait craindre un surdosage l'quilibre et incite rduire la posologie. La posologie est adapte par paliers de 5 mg pour la fluindione ( comprim) et de 1 mg pour la warfarine ( comprim dos 2 mg). Un 2e contrle est effectu, selon les cas, entre 3 et 6 jours aprs la 1re prise. Les contrles ultrieurs sont pratiqus tous les 2 4 jours jusqu' stabilisation de l'INR, puis espacs progressivement jusqu' un intervalle maximal de 1 mois.

Cas particuliers

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Sujet g
La dcision d'un traitement par AVK et son suivi doivent prendre en compte les risques particuliers lis au terrain : frquence des pathologies associes et des associations thrapeutiques, frquence et gravit des accidents hmorragiques, lis en particulier au risque de chute ; risque d'altration des fonctions cognitives entranant un risque d'erreur de prise. L'INR cible est le mme que chez le sujet plus jeune, mais la dose initiale sera diminue de moiti ( comprim pour la fluindione et 4 mg pour la warfarine).

Dficit congnital connu en protine S ou C

L'administration d'AVK doit toujours se faire sous couvert d'une hparinothrapie et, dans le cas de dficits importants en protine C (< 20 %), de la perfusion de concentr de protine C.

Allaitement
Il doit tre vit pendant un traitement par AVK. L'AMM contre-indique l'allaitement pendant un traitement par fluindione. Les AMM de l'acnocoumarol et de la coumadine stipulent que l'allaitement est viter pendant le traitement. Cependant, la recommandation ( Oral Anticoagulants , Chest, 2004) mentionne que 2 tudes probantes ont montr la scurit d'emploi de la warfarine chez la femme qui allaite.

Chirurgie ou actes mdicaux invasifs

Plusieurs attitudes doivent tre discutes en fonction du risque thrombotique propre au patient et du risque hmorragique, li en particulier au type de chirurgie : poursuite du traitement avec maintien de l'INR dans la zone thrapeutique habituelle (2 3) et gestes d'hmostase locale. Exemples : extraction dentaire, biopsies cutanes ou de lsions superficielles, gestes peu invasifs ; interruption du traitement par AVK 3 4 jours avant l'intervention sous surveillance de l'INR ; intervention lorsque l'INR est infrieur 1,5 puis reprise du traitement en postopratoire sous couvert, ventuellement, d'une hparinothrapie tant que l'INR est infrieur 2 ; en cas d'urgence en chirurgie abdominale, voire orthopdique, ou si l'INR souhait reste suprieur 2 la veille de l'intervention, la prise d'une petite dose de vitamine K1 (1 mg per os, SC ou IV) permet d'obtenir ds le lendemain un INR infrieur 1,8. La HAS a propos la classification suivante (avril 2008) : Actes responsables de saignements de faible intensit et aisment contrls, pouvant tre raliss sans interrompre les AVK Conditions : Actes : INR compris entre 2 et 3, contrler avant le geste. Absence de risque mdical associ (prise d'un autre mdicament ou comorbidit interfrant avec l'hmostase ou avec l'quilibre du traitement anticoagulant). Chirurgie cutane. Chirurgie de la cataracte. Actes de rhumatologie faible risque hmorragique.(1) Certains actes de chirurgie buccodentaire.(2) Certains actes d'endoscopie digestive.(3)

(1) Site consultable : www.rhumatologie.asso.fr (2) Site consultable : www.societechirbuc.com (3) Site consultable : www.sfed.org Actes programms ncessitant l'interruption des AVK (objectif : INR au moment de l'intervention < 1,5 ou < 1,2 si neurochirurgie) ACFA (arythmie complte par fibrillation auriculaire) sans antcdent embolique. MTEV (maladie thromboembolique veineuse) risque modr. Valves mcaniques. ACFA avec antcdent embolique. MTEV haut risque.(4) Arrt des AVK sans relais propratoire par hparine. Reprise des AVK dans les 24 48 heures ou, si elle n'est pas possible, hparine dose curative si le risque hmorragique est contrl.(5) Arrt des AVK et relais propratoire par hparine dose curative. Reprise des AVK dans les 24 48 heures ou, si elle n'est pas possible, hparine dose curative si le risque hmorragique est contrl.(5)

(4) Par ex. : TVP (thrombose veineuse profonde) proximale et/ou EP (embolie pulmonaire) < 3 mois, MTEV rcidivante idiopathique (n >= 2, au moins un accident sans facteur dclenchant). La mise en place d'un filtre cave en propratoire est discute au cas par cas. (5) L'hparinothrapie dose curative ne doit pas tre reprise avant la 6 e heure postopratoire. Si le traitement par hparine dose curative n'est pas repris la 6e heure, dans les situations o elle est indique, la prvention postopratoire prcoce de la MTEV doit tre ralise selon les modalits habituelles.

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Interactions mdicamenteuses
Les mdicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont trs nombreux. Si un autre traitement doit tre dbut, modifi ou supprim, il est ncessaire d'effectuer un contrle de l'INR 3 4 jours aprs chaque modification et, si besoin, d'adapter la posologie de l'AVK en consquence. Les interactions sont lies au mcanisme pharmacologique des mdicaments associs (antiagrgants plaquettaires, etc.) ou aux interactions mtaboliques. Sont contre-indiqus : l'acide actylsalicylique forte dose, les AINS pyrazols, le miconazole (voie gnrale et gel buccal), le millepertuis, etc. Sont dconseills : l'acide actylsalicylique faible dose, les AINS y compris les inhibiteurs slectifs de la COX 2, le chloramphnicol (voie gnrale), le diflunisal. Ncessitent des prcautions d'emploi : l'allopurinol, l'aminoglutthimide, l'amiodarone, les andrognes, les antidpresseurs inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine, la benzbromarone, le bosentan, la carbamazpine, certaines cphalosporines, la cimtidine, le cisapride, la cholestyramine, les anti-inflammatoires strodiens (voie gnrale), les cyclines (voie gnrale), les cytotoxiques, l'conazole, les fibrates, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, les fluoroquinolones, les hparines, les hormones thyrodiennes, les inducteurs enzymatiques, les statines, le lopinavir, les macrolides, la nvirapine, l'favirenz, les nitro-5 imidazols (voie gnrale), l'orlistat, la pentoxifylline, la phnytone, la propafnone, le ritonavir, certains sulfamides, le sucralfate, le tamoxifne, le tormifne, la tibolone, la viloxazine, la vitamine E. Une interaction a t observe chez l'adulte entre le paractamol la posologie maximale (4 g pendant au moins 4 jours) et les AVK. Cette interaction entrane un risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et donc une augmentation du risque hmorragique, qui ncessite un contrle plus rapproch de l'INR et une ventuelle adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paractamol et aprs son arrt. Le paractamol n'en reste pas moins l'antalgique de rfrence prescrire chez le patient sous AVK, et recommander en automdication en cas de douleur. La prise de paractamol devra tre recherche par l'interrogatoire pour interprter d'ventuelles modifications de l'INR. Il convient de toujours se reporter au rsum des caractristiques du produit (RCP) en cas de prescription d'un nouveau mdicament ou de l'arrt d'un mdicament chez le patient.

Suivi et adaptation du traitement

Surveillance du traitement La surveillance du traitement est base sur le dosage rgulier de l'INR (International Normalized Ratio), qui corrige la variabilit du TP (temps de prothrombine) en fonction du ractif utilis et standardise les rsultats. Objectifs de l'anticoagulation Traitement prventif Fibrillation auriculaire (FA) Valvulopathie mitrale associe une dilatation de l'oreillette gauche et/ou une image de contraste spontan dcele en chographie transoesophagienne et/ou un thrombus intra-auriculaire gauche Prothse mcanique mitrale Prothse mcanique aortique avec un autre facteur de risque embolique ou 1re gnration de prothse Prothse mcanique aortique sans autre facteur de risque ou 2e gnration de prothse Prothse mcanique triscupide Prothse biologique Prvention des complications thromboemboliques de l'infarctus du myocarde compliqu Prvention de la rcidive de l'infarctus du myocarde en cas d'intolrance l'aspirine Prvention de la rcidive de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire, en relais de l'hparine Prvention de la thrombose veineuse et de l'embolie pulmonaire en chirurgie de hanche Syndrome des antiphospholipides Traitement curatif Traitement de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire, en relais de l'hparine INR cible 2,5 (2 3) 3,7 (3 4,5) 3,7 (3 4,5) 3,7 (3 4,5) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 2,5 (2 3) 3,7 (3 4,5) INR cible 2,5 (2 3)

Une fois quilibr, l'INR doit tre dos au moins une fois par mois, et plus souvent si ncessaire. En cas de changement de posologie, un premier contrle doit tre fait 2 4 jours aprs la modification de dose. Les contrles doivent tre rpts jusqu' stabilisation, tous les 4 8 jours. Les doses doivent tre adaptes et la surveillance accrue en cas d'insuffisance rnale, d'insuffisance hpatique, d'hypoprotidmie ou d'vnement pathologique intercurrent, en particulier infectieux. Le rgime alimentaire doit tre rgulier, notamment pour les aliments les plus riches en vitamine K : brocolis, laitue, pinard, chou, chou-fleur, chou de Bruxelles.

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Conduite tenir en cas de surdosage asymptomatique Il convient dans tous les cas d'en rechercher la cause et d'y remdier si possible. L'adaptation posologique de l'AVK peut suivre les rgles suivantes, proposes pas la HAS (avril 2008) : Privilgier la prise en charge ambulatoire si le contexte le permet. Prfrer l'hospitalisation s'il existe un ou plusieurs facteurs de risque hmorragique individuel (ge, antcdent hmorragique, comorbidit). Mesures correctrices recommandes en fonction de l'INR mesur et de l'INR cible INR cible 2,5 (fentre entre 2 et 3) Pas de saut de prise Pas d'apport de vitamine K Saut d'une prise Pas d'apport de vitamine K Pas de saut de prise Pas d'apport de vitamine K INR cible >= 3 (fentre entre 2,5-3,5 ou 3-4,5)

INR mesur

INR < 4

4 <= INR < 6 6 <= INR < 10

Arrt du Saut d'une prise traitement Un avis spcialis est recommand (ex. cardiologue en cas de prothse valvulaire mcanique) pour 1 2 mg de discuter un traitement ventuel par 1 2 mg de vitamine K par voie orale ( 1 ampoule buvable vitamine K forme pdiatrique) par voie orale ( 1 ampoule buvable forme pdiatrique)
Grade A

INR >= Arrt du 10 traitement 5 mg de vitamine K par voie orale ( ampoule buvable forme adulte)
Grade A

Un avis spcialis sans dlai ou une hospitalisation est recommand

Contrler l'INR le lendemain. Si l'INR reste suprathrapeutique, les mesures correctrices proposes restent valables et doivent tre reconduites. Conduite tenir en cas d'hmorragie ou de traumatisme Les mesures suivantes sont proposes par la HAS (avril 2008) : Identifier les critres de gravit ncessitant une prise en charge hospitalire : abondance du saignement, apprci notamment sur le retentissement hmodynamique ; localisation pouvant engager un pronostic vital ou fonctionnel ; absence de contrle par des moyens usuels ; ncessit d'une transfusion ou d'un geste hmostatique en milieu hospitalier. Dans ces cas, la prise en charge hospitalire vise obtenir une hmostase et un INR < 1,5. Elle comporte : l'arrt des AVK et la mesure de l'INR en urgence ; ventuellement, aprs avis spcialis, administration de CCP (concentr de complexe prothrombinique, aussi appel PPSB) ; administration de vitamine K : 10 mg (1 ampoule adulte) en privilgiant la voie orale ; contrle de l'INR 30 minutes. En cas d'hmorragie non grave, il convient de privilgier la prise en charge ambulatoire, de chercher et corriger un surdosage et de chercher la cause de l'hmorragie. En cas de traumatisme crnien, l'hospitalisation est systmatique afin de raliser au plus tt un scanner crbral. En cas de traumatisme autre que crnien, les modalits de prise en charge dpendent de la gravit et de la localisation du traumatisme. La reprise du traitement par AVK s'effectuera dans un dlai fonction du risque de rcidive hmorragique et de l'indication initiale de l'AVK. Relais AVK et HBPM ou pentasaccharide Relais AVK-HBPM (avant un geste chirurgical) : selon le geste envisag, le traitement oral par AVK est arrt 3 5 jours avant l'acte, avec dtermination de l'INR du jour ; les injections d'HBPM dbutent le lendemain de l'arrt de l'AVK ; le traitement par HBPM est interrompu la veille de l'acte, avec un bilan d'hmostase (INR, plaquettes) ; les injections d'HBPM sont reprises 12 24 heures aprs l'acte ; le traitement oral par AVK est rintroduit simultanment ; le traitement par HBPM est interrompu aprs quilibration de l'INR (2 rsultats d'INR compris entre 2 et 3 2 jours d'intervalle). Relais HBPM ou pentasaccharide-AVK : Le traitement oral par AVK est administr paralllement aux injections d'HBPM ou de pentasaccharide. Le traitement par HBPM ou pentasaccharide ne doit tre interrompu qu'aprs quilibration de l'INR (2 rsultats d'INR compris entre 2 et 3, 2 jours d'intervalle).

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Conseils aux patients

La prescription d'un traitement par AVK, prventif ou curatif, implique une surveillance rgulire de l'INR, si possible dans un mme laboratoire, et peut ncessiter des adaptations de posologie. Un INR trop lev traduit un surdosage, avec un risque hmorragique. Un INR trop bas traduit un effet anticoagulant insuffisant, avec un risque de thrombose. Les rsultats de l'INR et les changements de posologies doivent tre consigns dans un carnet de suivi mentionnant l'INR cible et les coordonnes du mdecin traitant. Ce carnet peut tre obtenu auprs de la Fdration franaise de cardiologie FFC (www.fedecardio.com) ou tlcharg sur le site de l'Afssaps ( www.afssaps.fr). Les voyages et les modifications des habitudes alimentaires augmentent le risque de fluctuation de l'INR. La consommation de certains aliments riches en vitamine K (brocolis, pinard, laitue, choux, etc.) pourrait galement perturber l'quilibre du traitement. En cas de changement de traitement (adjonction ou suppression d'un mdicament, changement de posologie, traitement ponctuel, etc.) et quel que soit le prescripteur (mdecin spcialiste, sage-femme, dentiste, etc.), la prise de l'AVK doit tre signale et le contrle de l'INR renforc. Aucune automdication ne doit tre prise sans avis mdical. Les sports ou activits risque, susceptibles d'entraner des blessures ou des coupures, sont dconseilles. Les injections intramusculaires sont contre-indiques. La perspective d'un geste chirurgical ou mdical invasif (soins dentaires par exemple) ncessite un avis mdical. Chez les personnes ges, une attention particulire doit tre porte aux risques de chute, d'oublis de prises ou de prises excessives. Tout signe d'hmorragie (urines ou selles rouges, apparition de taches sur la peau, saignements du nez ou des gencives, etc.) ncessite une consultation en urgence.

Traitements
Mdicaments cits dans les rfrences
AVK
Les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empchant la synthse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X), via une rduction de la vitamine K. On distingue classiquement les coumariniques (acnocoumarol et warfarine) et les indanediones (fluindione). Leur mtabolisme varie et ils se diffrencient par leur demi-vie : 8 heures pour l'acnocoumarol, 31 heures pour la fluindione et 35 45 heures pour la warfarine. Leur limination est urinaire, sous forme de produit pur ou d'un mtabolite dgrad. L'action anticoagulante aprs l'arrt du traitement persiste 2 4 jours aprs prise d'acnocoumarol, 3 4 jours aprs prise de fluindione et 4 jours aprs prise de warfarine. L'obtention de l'tat d'quilibre d'un traitement ncessite plusieurs jours. En effet, la demi-vie des facteurs de la coagulation dpendant de la vitamine K varie de 6 heures (facteur VII, protine C) 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Aprs administration d'AVK, les premiers facteurs dont les activits diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue, ce qui prend parfois plusieurs jours. acnocoumarol MINISINTROM 1 mg cp SINTROM 4 mg cp quadrisc fluindione PREVISCAN 20 mg cp sc warfarine COUMADINE 2 mg cp sc COUMADINE 5 mg cp sc

Rfrences
Prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations risque hmorragique et des accidents hmorragiques chez les patients traits par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier , HAS, avril 2008. Les mdicaments antivitamine K (AVK) , Afssaps, janvier 2004. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists , American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest, 2008, n 133, suppl. 6, pp. 160-198. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant and Thrombolytic Treatment , American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest, 2008, n 133, suppl. 6, pp. 257-298. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy , American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest, 2008, n 133, suppl. 6, pp. 844-886. Foundation Guide to Warfarin Therapy , Hirsch J. et al., American Heart Association/American College of Cardiology, Circulation, 2003, vol. 107, n 12, pp. 1692-1711.

Mise jour de la Reco : 15/05/2009 Mise jour des listes de mdicaments : 16/04/2009