Laboratorium/SMF Ilmu Farmasi dan Farmakoterapi Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman RSUD A.W.

Sjahranie Samarinda

Case Report

ASCITES EC. HEPATOCELULAR CARCINOMA

Oleh: Amaliaturrahmah 06.55372.00315.09

Pembimbing: dr. Andi Irawan, Sp. FK

Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman Samarinda 2010

BAB I KASUS

KASUS Farmakologi Klinik RSUD AWS-FK Unmul Tanggal:13 Desember 2010

I.

Identitas pasien :Tn.M Usia: 51 Tahun BB: -

Tanggal Pemeriksaan: 25-12-2010 Dokter yang memeriksa: dr.M

No. register: 10050261 Pekerjaan: swasta II. Anamnesis (Subyektif)

Keluhan Utama: Perut membesar, perut membesar dirasakan pasien sejak

bulan yang lalu, dan semakin terasa bertambah besar dan tegang sejak 4 hari terakhir. Pasien juga mengeluhkan sesak nafas sejak 2 minggu yang lalu dan memberat sejak 4 hari terakhir. Sesak dirasakan pasien saat berbaring dan berkurang saat pasien duduk. Sesak tidak dipengaruhi oleh aktivitas, cuaca maupun waktu. Nafsu makan (-), mual (+), dan pernah muntah darah 1x, 4 hari yang lalu sebanyak 2 gelas aqua ( 500 cc) 2 hari SMRS sebanyak 1x ( 200cc). Pasien juga mengaku mempunyai penyakit ambeien sejak usia 30 thn atau sekitar 21 thn yang, BAB terkadang warna merah. BAK seperti teh. Riwayat Penyakit Dahulu: Riw malaria ( 15 thn yg lalu) Riw sakit kuning (-) Riw sakit DM () HT (-)

III. Pemeriksaan Fisik (obyektif) Keadaan umum : tampak sakit sedang Vital Sign: TD= 110/80 Nadi= 82x/i Kesadaran: Kepala&Leher: CM (kompos mentis) RR= 26x/i Temp= 36,20C GCS= E4M6V5

Anemia (-/-), Ikterus (+/+), Sianosis (-/-), Pembesaran KGB (-).

Thoraks:

Vesikular, Rhonki (-/-), Wheezing (-/-), S1S2 tunggal, regular

Abdomen:

soefl,

BU(+)

N,

Nyeri

perut

kanan

atas

(+),

hepatomegali(+), ascites(+), lingkar perut (91 cm) Ekstremitas: akral hangat, odem ekstremitas (-), palmar eritem (+/+)

Pemeriksaan Penunjang:

LABORATORIUM Leukosit: Hb: Hct: Trombosit: 8.900/L 14,9 g/dl 45.3% 217.000/L Hcv Bilirubin tot Bilirubin direk Albumin 2.8 1.4 2.6

GDS Ureum Creatinin Hbs Ag

114 32,3 1,0 (+)

Globulin Protein total SGOT SGPT

5.9 8.5 198 42

IV. Diagnosa (assessment) Ikterik + ascites et causa susp. HCC, haemoroid

V. Terapi (plan) UGD a. IVFD D5 % 20 tpm b. Vit K 1 amp N/ 12 jam c. Kalnex 500mg N/ 8jam d. Omeprazole 2x1 cap

Follow up harian: Tanggal 26/11/ 2010 Subjektif / Objektif Assesment/ Planning

S : perut A: Ikterik + ascites et causa susp. membesar(+), muntah HCC, darah(-), BAB hitam(- P : ) mual (+), , nyeri ulu - IVFD D5 % 20 tpm hati(+) - Vit K 1 amp N/ 12 jam - Kalnex 500mg N/ 8jam O : CM, TD 130/90, - Omeprazole 2x1 cap N 84x/i, RR 18x/i, - Ranitidine 1 amp/ 12 T=38,3oC jam An(-), ikt(+), rh (-), - Ceftriaxone 1 gr/12 jam wh(-) - Furosemid 1 amp/12 jam S : perut A: Ikterik + ascites et causa susp. membesar(+), muntah HCC, haematoschezia e.c haemoroid darah(-), BAB hitam(- P : ) mual (+), , nyeri ulu - IVFD D5 % 20 tpm hati(+) - Vit K 1 amp N/ 12 jam - Kalnex 500mg N/ 8jam O : CM, TD 120/80, - Omeprazole 2x1 cap N 84x/i, RR 20x/i, - Ranitidine 1 amp/ 12 o T=36,5 C jam An(-), ikt(+), rh (-), - Ceftriaxone 1 gr/12 jam wh(-) - Furosemid 1 amp/12 jam - Laxadine 2x 30 cc - Spironolakton 1x200mg( 2 tab mulai siang ini)

27/11/2010

29/11/2010

S : perut A: Ikterik + ascites et causa susp. membesar(+), muntah HCC, haematoschezia e.c haemoroid darah(-), BAB hitam(- P : ) mual (+), , nyeri ulu - Venflon hati(+) - Vit K 1 amp N/ 12 jam - Kalnex 500mg N/ 8jam O : CM, TD 120/80, - Omeprazole 2x1 cap N 84x/i, RR 20x/i, - Ranitidine 1 amp/ 12 T=36,5oC jam - Ceftriaxone 1 gr/12 jam An (-), ikt (+), rh (-), - Furosemid 1 amp/12 jam wh (-) - Laxadine 2x 30 cc - Spironolakton 1x200mg USG hari ini di endoscopy Hasil USG: Multiple nodul pada hepar Ascites(+)

Tanggal 30/11/2010

Subjektif / Objektif S : perut membesar (+), BAB (-) 3 hari , BAK(+), pusing

Assesment/ Planning A: susp. HCC, haematoschezia e.c haemoroid P: - Venflon O : CM, TD 130/80, - Ranitidine 1 amp/ 12 jam N 80x/i, RR 29x/i, - Furosemid 1 amp/12 jam o T=38,8 C - Laxadine 2x 30 cc An(-), ikt(+), rh (-), - Spironolakton 1x200 mg wh(-) - Propanolol 2x5mg S : perut membesar A: susp. HCC, haematoschezia e.c (+), BAB susah, haemoroid BAK(+) sedikit, sakit P : kepala(+), sesak (+) - Venflon - Omeprazole 2x1 cap O : CM, TD 130/80, - Ranitidine 1 amp/ 12 jam N 96x/i, RR 24x/i, - Furosemid 1 amp/12 jam o T=36 C, - Laxadine 2x 30 cc Nyeri tekan pada - Spironolakton 1x200 mg kuadran kanan atas - Propanolol 2x5mg (+), BU (+), - Konsul gizi diet rendah garam hepatomegali(+) An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) S : BAB susah, sakit susp. HCC, haematoschezia e.c kepala(+), sesak (+) haemoroid

01/12 2010

02/12 2010

jika perut penuh, P : mual(-), muntah(-), perut kanan sakit O : CM, TD 130/80, N 82x/i, RR 24x/i, T=36oC, Nyeri tekan hepar (+), BU (+), hepatomegali(+) An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT:300 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat Tanggal 03 /12 2010 Subjektif / Objektif S : pusing(+), muntah 2x, perut membesar (+), BAB (-), BAK (+) susah sakit kepala(+), sesak (+), perut kanan atas sakit

Venflon Omprazole 2x1 cap Ranitidine 1 amp/ 12 jam Furosemid 1 amp/12 jam Laxadine 2x 30 cc Spironolakton 1x200 mg Propanolol 2x5mg Konsul gizi diet rendah garam

Nyeri perut kanan (23.00) Konsul dr. spesialis.PD Beri MST 10 mg 1x1

04 /12 2010

O : CM, TD 130/80, N 96x/i, RR 20x/i, T=-oC, Nyeri tekan hepar (+), BU (+), hepatomegali(+) An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 200 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri perut kanan A: Ikterik + ascites et causa susp. atas , mual (+), HCC, haematoschezia e.c haemoroid muntah (-), perut P : membesar (+), BAB - Venflon (+) sedikit, BAK (+) - Ranitidine 1 amp/ 12 jam agak banyak, kentut - Furosemid 1 amp/12 jam susah, nyeri - Laxadine 2x 30 cc - Spironolakton 1x200 mg O : CM, TD 130/80, - Propanolol 2x5mg N 100x/i, RR 24x/i, - Konsul gizi diet rendah garam T=-oC, - MST 10 mg 1x1

Assesment/ Planning A: Ikterik + ascites et causa susp. HCC, haematoschezia e.c haemoroid P: - Venflon - Omeprazole 2x1 cap - Ranitidine 1 amp/ 12 jam - Furosemid 1 amp/12 jam - Laxadine 2x 30 cc - Spironolakton 1x200 mg - Propanolol 2x5mg - Konsul gizi diet rendah garam - MST 10 mg 1x1

06 /12 2010

08 /12 2010

Nyeri tekan hepar (+), BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 91 cm An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 250 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri pinggang A: Ikterik + ascites et causa susp. belakang(+), nyeri HCC, haemoroid perut kanan atas , P : mual (-), muntah (-), - Venflon perut membesar (+), - Ranitidine 1 amp/ 12 jam BAB (+) sedikit, - Furosemid 1 amp/12 jam BAK (+) sedikit, - Laxadine 2x 30 cc kentut susah, - Spironolakton 1x200 mg pusing(+), pasien - Propanolol 2x5mg mengeluh nyeri - diet rendah garam - MST 10 mg 1x1 extra O : CM, TD 110/70, N 92x/i, RR 26x/i, T=36,6oC, Nyeri tekan hepar (+), BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 91 cm An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 500 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri perut kanan A: Ikterik + ascites et causa susp. atas (+), nyeri HCC, haemoroid pinggang belakang P : (+), mual (-), muntah - Venflon (-), perut membesar - Ranitidine 1 amp/ 12 jam (+), BAB sulit, BAK - Furosemid 1 amp/12 jam (+) sedikit, kentut - Laxadine 2x 30 cc susah, pusing(+) - Spironolakton 1x200 mg - Propanolol 2x5mg O : CM, TD 120/80, - diet rendah garam N 88x/i, RR 24x/i, - MST 10 mg 1x1 extra T=36,8oC, - Primperan 1 amp/12 jam

09 /12 2010

10 /12 2010

BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 90 cm, palmar eritem An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 250 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri perut kanan A: susp. HCC, haemoroid atas (+), nyeri P : pinggang belakang - Venflon (+), mual (+), muntah - Ranitidine 1 amp/ 12 jam (-), perut membesar - Furosemid 1 amp/12 jam (+), BAB sulit, BAK - Laxadine 2x 30 cc (+) sedikit, kentut - Spironolakton 1x200 mg susah, pusing(+) - Propanolol 2x5mg - diet rendah garam O : CM, TD 120/80, - MST 10 mg 2x1 extra N 88x/i, RR 24x/i, - Primperan 1 amp/12 jam T=36,8oC, BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 90 cm, palmar eritem, s1 s2 tunggal regular. An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 200 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri perut kanan A: susp. HCC, haemoroid atas (+), nyeri P : pinggang belakang - Venflon (+), mual (+), muntah - Ranitidine 1 amp/ 12 jam (-), perut membesar - Furosemid 1 amp/12 jam (+), BAB sulit, BAK - Laxadine 2x 30 cc (+) sedikit, kentut - Spironolakton 1x200 mg susah, pusing(+), - Propanolol 2x5mg sesak nafas(+) - diet rendah garam - MST 10 mg 3x1 extra O : CM, TD 110/70, - Primperan 1 amp/12 jam N 88x/i, RR 24x/i, T=36,8oC,

11 /12 2010

BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 92 cm, palmar eritem, s1 s2 tunggal regular. An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 300 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat S : nyeri perut kanan A: susp. HCC, haemoroid atas (+), nyeri P : pinggang belakang - Venflon (+), mual (+), muntah - Ranitidine 1 amp/ 12 jam (-), perut membesar - Furosemid 1 amp/12 jam (+), BAB sulit, BAK - Laxadine 2x 30 cc (+) sedikit, kentut - Spironolakton 1x200 mg susah, pusing(+), - Propanolol 2x5mg nafas berat (+), sulit - diet rendah garam tidur(+) - MST 10 mg 3x1 Primperan 1 amp/12 jam O : CM, TD 100/70, N 82x/i, RR 24x/i, T=36,5oC, BU (+), hepatomegali(+), ascites (+), lingkar perut 93 cm, palmar eritem, s1 s2 tunggal regular. An(-), ikt(+), rh (-), wh(-) UT: 300 cc/ 24 jam warna kuning tua pekat

VI Masalah yang akan dibahas Penggunaan obat-obatan pada kasus ini berdasarkan diagnosa Rasionalisasi pengobatan pada kasus ini Interaksi obat-obat yang digunakan

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan Pustaka Hepatocellular carcinoma 2.1.1 Definisi Karsinoma hepatoseluler atau hepatoma merupakan kanker hati primer yang paling sering ditemukan daripada tumor hati lainnya seperti limfoma maligna, fibrosarkoma dan hemangioendotelioma (Rifai, 2006). Kanker hati (hepatocellular carcinoma) adalah suatu kanker yang timbul dari hati. Ia juga dikenal sebagai kanker hati primer atau hepatoma. Hati terbentuk dari tipe-tipe sel yang berbeda (contohnya, pembuluh-pembuluh empedu, pembuluh-pembuluh darah, dan sel-sel penyimpan lemak). Bagaimanapun, sel-sel hati (hepatocytes) membentuk sampai 80% dari jaringan hati. Jadi, mayoritas dari kanker-kanker hati primer (lebih dari 90 sampai 95%) timbul dari sel-sel hati dan disebut kanker hepatoselular (hepatocellular cancer) atau Karsinoma (carcinoma) Hepatoma (karsinoma hepatoseluler) adalah kanker yang berasal dari selsel hati. Hepatoma merupakan kanker hati primer yang paling sering ditemukan. Tumor ini merupakan tumor ganas primer pada hati yang berasal dari sel parenkim atau epitel saluran empedu atau metastase dari tumor jaringan lainnya (Bangfad, 2008).

2.1.2 Epidemiologi Frekwensi kanker hati di Asia Tenggara dan Afrika Sub-Sahara adalah lebih besar dari 20 kasus-kasus per 100,000 populasi. Berlawanan dengannya, frekwensi kanker hati di Amerika Utara dan Eropa Barat adalah jauh lebih rendah, kurang dari lima per 100,000 populasi. Bagaimanapun, frekwensi kanker hati diantara pribumi Alaska sebanding dengan yang dapat ditemui pada Asia Tenggara. Lebih jauh, data terakhir menunjukan bahwa frekwensi kanker hati di Amerika secara keseluruhannya meningkat. Peningkatan ini disebabkan terutama oleh hepatitis C kronis, suatu infeksi hati yang menyebabkan kanker hati

10

Di Amerika frekwensi kanker hati yang paling tinggi terjadi pada imigranimigran dari negara-negara Asia, dimana kanker hati adalah umum. Frekwensi kanker hati diantara orang-orang kulit putih (Caucasians) adalah yang paling rendah, sedangkan diantara orang-orang Amerika keturunan Afrika dan Hispanics, ia ada diantaranya. Frekwensi kanker hati adalah tinggi diantara orang-orang Asia karena kanker hati dihubungkan sangat dekat dengan infeksi hepatitis B kronis. Ini terutama begitu pada individu-individu yang telah terinfeksi dengan hepatitis B kronis untuk kebanyakan dari hidup-hidupnya.

2.1.3 Faktor-Faktor Etiologi A. Infeksi hepatitis B Peran infeksi virus hepatitis B (HBV) dalam menyebabkan kanker hati telah ditegakkan dengan baik. Beberapa bukti menunjukkan hubungan yang kuat. Seperti dicatat lebih awal, frekwensi kanker hati berhubungan dengan (berkorelasi dengan) frekwensi infeksi virus hepatitis B kronis. Sebagai tambahan, pasien-pasien dengan virus hepatitis B yang berada pada risiko yang paling tinggi untuk kanker hati adalah pria-pria dengan sirosis, virus hepatitis B dan riwayat kanker hati keluarga. Pada pasien-pasien dengan keduanya virus hepatitis B kronis dan kanker hati, material genetik dari virus hepatitis B seringkali ditemukan menjadi bagian dari material genetik sel-sel kanker. Diperkirakan, oleh karenanya, bahwa daerah-daerah tertentu dari genom virus hepatitis B (kode genetik) masuk ke material genetik dari sel-sel hati. Material genetik virus hepatitis B ini mungkin kemudian mengacaukan/mengganggu material genetik yang normal dalam sel-sel hati, dengan demikian menyebabkan sel-sel hati menjadi bersifat kanker.

B. Infeksi hepatitis C Infeksi virus hepatitis C (HCV) juga dihubungkan dengan perkembangan kanker hati. Di Jepang, virus hepatitis C hadir pada sampai dengan 75% dari kasus-kasus kanker hati. Seperti dengan virus hepatitis B, kebanyakan dari pasien-pasien virus hepatitis C dengan kanker hati mempunyai sirosis yang

11

berkaitan dengannya. Pada beberapa studi-studi retrospektif-retrospektif (melihat kebelakang dan kedepan dalam waktu) dari sejarah alami hepatitis C, waktu ratarata untuk mengembangkan kanker hati setelah paparan pada virus hepatitis C adalah kira-kira 28 tahun. Kanker hati terjadi kira-kira 8 sampai 10 tahun setelah perkembangan sirosis pada pasien-pasien ini dengan hepatitis C. Beberapa studistudi prospektif Eropa melaporkan bahwa kejadian tahunan kanker hati pada pasien-pasien virus hepatitis C yang ber-sirosis berkisar dari 1.4 sampai 2.5% per tahun. Pada pasien-pasien cirus hepatitis C, faktor-faktor risiko mengembangkan kanker hati termasuk kehadiran sirosis, umur yang lebih tua, jenis kelamin laki, kenaikkan tingkat dasar alpha-fetoprotein (suatu penanda tumor darah), penggunaan alkohol, dan infeksi berbarengan dengan virus hepatitis B. Beberapa studi-studi yang lebih awal menyarankan bahwa genotype 1b (suatu genotype yang umum di Amerika) virus hepatitis C mungkin adalah suatu faktor risiko, namun studi-studi yang lebih akhir ini tidak mendukung penemuan ini. Caranya virus hepatitis C menyebabkan kanker hati tidak dimengerti dengan baik. Tidak seperti virus hepatitis B, material genetik virus hepatitis C tidak dimasukkan secara langsung kedalam material genetik sel-sel hati. Diketahui, bagaimanapun, bahwa sirosis dari segala penyebab adalah suatu faktor risiko mengembangkan kanker hati. Telah diargumentasikan, oleh karenanya, bahwa virus hepatitis C, yang menyebabkan sirosis hati, adalah suatu penyebab yang tidak langsung dari kanker hati. Pada sisi lain, ada beberapa individuindividu yang terinfeksi virus hepatitis C kronis yang menderita kanker hati tanpa sirosis.

C. Sirosis Hati Sirosis hati (SH) merupakan faktor resiko utama HCC di dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC. Setiap tahun tiga sampai lima persen dari pasien SH akan menderita HCC, dan HCC merupakan penyebab kematian pada SH. Otopsi pada pasien SH mendapatkan 30-80% di antaranya telah menderita HCC. Pada 60-80% dari SH makronoduler dan tiga sampai sepuluh

12

persen dari SH mikronuduler dapat ditemukan adanya HCC. Prediktor utama HCC pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktivitas proliferasi sel hati.

D. Karsinogen Kimia Aflatoxin B1 adalah kimia yang diketahui paling berpotensi membentuk kanker hati. Ia adalah suatu produk dari suatu jamur yang disebut Aspergillus flavus, yang ditemukan dalam makanan yang telah tersimpan dalam suatu lingkungan yang panas dan lembab. Jamur ini ditemukan pada makanan seperti kacang-kacang tanah, beras, kacang-kacang kedelai, jagung, dan gandum. Aflatoxin B1 telah dilibatkan pada perkembangan kanker hati di China Selatan dan Afrika Sub-Sahara. Ia diperkirakan menyebabkan kanker dengan

menghasilkan perubahan-perubahan (mutasi-mutasi) pada gen p53. Mutasi-mutasi ini bekerja dengan mengganggu fungsi-fungsi penekan tumor yang penting dari gen.

E. Obesitas Suatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000 individu di Amerika Serikat dengan masa pengamatan selama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (Indeks Massa Tubuh (IMT) : 3540 Kg/m2) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti diketahui, obesitas merupakan faktor resiko utama untuk non-alchoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non alchoholic steatohepatis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC.

F. Diabetes Mellitus (DM) Telah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktor resiko baik untuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatis non alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan dengan

13

peningkatan kadar insulin dan insulin like growth factors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker. Indikasi kuatnya asosiasi antara DM dan HCC terlihat dari banyak penelitian antara lain penelitian kasus kelola oleh Hasan dkk. Yang melaporkan bahwa dari 115 kasus HCC dan 230 non HCC, rasio odd dari DM adalah 4,3, meskipun diakui bahwa sebagian dari kasus DM sebelumnya sudah menderita sirosis hati. Penelitian kohort besar oleh El Serag dkk. Yang melibatkan 173,643 pasien DM dan 650,620 pasien bukan DM menemukan bahwa insidensi HCC pada kelompok DM lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan insidensi HCC kelompok bukan DM. Insidensi juga semakin tinggi seiring dengan lamanya pengamatan (kurang dari lima tahun hingga lebih dari 10 tahun). DM merupakan faktor resiko HCC tanpa memandang umur, jenis kelamin dan ras, dengan angka resiko

G. Alkohol Meskipun alcohol tidak memiliki kemampuan mutagenic, peminum berat alcohol (>50-70 g/hari dan berlangsung lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenik langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkan resiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksi HBV atau HCV. Sebaliknya, pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengan HBsAgpositif atau anti HCV-positif. Ini menunjukkan adanya peran sinergistik alcohol terhadap infeksi HBV maupun infeksi HCV. Acapkali penyalahgunaan alkohol merupakan prediktor bebas untuk terjadinya HCC pada pasien dengan hepatitis kronik atau sirosis akibat infeksi HBV atau HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidak meningkatkan resiko terjadinya HCC.

2.1.4 Patogenesis Molekuler HCC Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnya diketahui. Apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatan perputaran (turnover) sel hati yang diinduksi oleh cedera (injury) dan

14

regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivas onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penanganan DNA missmatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virus kronis, alkohol dan penyakit metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin menjalankan peranannya terutama melalui jalur ini (cedera kronik, regenerasi, dan sirosis). Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh terjadinya sirosis. Ini menunjukkan peranan penting dari proses cedera hati kronik diikuti oleh regenerasi dan sirosis pada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV

2.1.5 Penyebaran Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah, saluran limfe atau infiltrasi langsung. Metastasis Ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatica, vena porta atau vena kava. Dapat terjadi metastasis pada varises oesophagus dan di paru. Metastasis sistemik seperti ke kelenjar getah bening di porta hepatis tidak jarang terjadi, dan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di peritoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang berarti sudah memasuki stadium terminal.(10)

2.1.6 Manifestasi Klinis Pada permulaannya penyakit ini berjalan perlahan, dan banyak tanpa keluhan. Lebih dari 75% tidak memberikan gejala-gejala khas. Ada penderita yang sudah ada kanker yang besar sampai 10 cm pun tidak merasakan apa-apa. Keluhan utama yang sering adalah keluhan sakit perut atau rasa penuh ataupun ada rasa bengkak di perut kanan atas dan nafsu makan berkurang, berat badan menurun, dan rasa lemas. Keluhan lain terjadinya perut membesar karena ascites (penimbunan cairan dalam rongga perut), mual, tidak bisa tidur, nyeri otot, berak

15

hitam, demam, bengkak kaki, kuning, muntah, gatal, muntah darah, perdarahan dari dubur, dan lain-lain(Abdul Rasyad. 2006). Hepatomegali adalah tanda dari fisik yang paling umum, terjadi pada 50-90% pasien. Bruit perut dicatat dalam 625%, dan asites terjadi pada 30-60% pasien. Kemunculan asites, kemungkinan perdarahan, yang menunjukkan trombosis vena portal atau hati dengan tumor atau pendarahan dari tumor nekrotik. Perut bengkak terjadi sebagai akibat dari asites karena penyakit hati kronis yang mendasarinya atau mungkin karena tumor yang berkembang dengan pesat. Manifestasi utama dan lanjut dari sirosis hepatis merupakan akibat dari dua tipe gangguan fisiologis: gagal sel hati dan hipertensi portal. Manifestasi gagal hepatoseluler adalah ikterus, edem perifer pembengkakan kedua tungkai bawah jika berdiri dan menghilang pada posisi berbaring, kecenderungan perdarahan, eritema palmaris (tangan tampak merah), angioma laba-laba, fetor hepatikum, dan ensefalopati hepatik. Gambaran klinis yang utama berkaitan dengan hipertensi portal dan splenomegali, varises esofagus dan lambung, serta manifestasi sirkulasi kolateral lain. Ascites (cairan dalam rongga peritoneum) dapat dianggap sebagai manifestasi gagal hepatoselular dan hipertensi portal. Gejala dini adalah samar dan nonspesifik, berupa kelelahan, anoreksia, dispepsia, flatulen, perubahan kebiasaan defekasi (konstipasi atau diare),air seni menjadi kecoklatan, conjungtiva dapat menjadi kekuningan, berat badan sedikit berkurang, nausea dan muntah kususnya pagi hari. Nyeri tumpul atau nyeri berat pada epigastrum atau pada kuadran kanan atas. Pada kebanyakan kasus hati keras dan mudah teraba tanpa memandang hati membesar atau mengalami atropi Diagnosis ditegakkan dari keluhan, riwayat penyakit terdahulu,

pemeriksaan fisis, kelainan fungsi hati dan kelainan hasil pemeriksaan penunjang lainnya. Diagnosis pasti didapat dari hasil biopsi.

2.1.7

Diagnosis Dari keluhan yang ada dapat berupa tampak kelelahan, tidak nafsu makan

atau nafsu makan turun, sering muntah, nausea, lemah, penurunan berat badan, mengeluh sakit perut, dan mengeluh sering demam.

16

Pada pemeriksaan fisis,

didapatkan mata berwarna kekuningan,

ditemukan pelebaran arteriol-arteriol dibawah kulit terutama pada daerah dada dan punggung, bentuknya merupakan suatu titik merah yang agak menonjol dari permukaan kulit dengan beberapa garis radier yang merupakan kaki-kakinya sepanjang 2-3mm dengan bentuk seperti laba-laba , sehingga disebut sebagai spider naevi. Spider naevi ini jika pusatnya ditekan maka kaki-kakinya akan menghilang. Spider naevi juga terlihat pada leher, pinggang, muka, lengan atas, caput medussa. Pada pemeriksaan abdomen hepar teraba membesar, padar ridak keras, permukaan tidak rata, berbenjol-benjol, pinggir tumpul dan kurang rata. Pemeriksaan tes undulasi positif, pada perkusi abdomen pekak beralih akibat adanya cairan dalam peritoneum (ascites). Pada pemeriksaan limpa, pembesaran limfa diukur dengan cara schuffner yaitu hati membesar kemedial dan kebawah menuju umbilikus (S I-IV) dan dari umbilikus ke SIAS kanan (S IV-VIII). Pada pemeriksaan ektremitas terdapat pembengkakan terutama pada kedua tungkai bawah yaitu pada daerah pretibial dan dorsal kaki. Pemeriksaan laboratorium tidak menjadi pegangan dalam menegakkan diagnosis sirosis hepatis. Pemeriksaan darah didapatkan : 1. Bisa dijumpai Hb rendah, anemia normokromik normositer , hipokrom mikrositer, atau hipokrom makrositer. 2. Kenaiakan SGOT, SGPT bukan merupakan petunjuk berat dan luasnya kerusakan parenkim hepar. Kenaikan SGOT dan SGOT dalam serum

merupakan akibat kebocoran dari sel yang rusak. Peningkatan kadar gamma GT sama dengan kedua enzim transaminase, ini lebih sensitif tapi kurang spesifik. 3. Kadar Albumin, rendahnya kadar albumin merupakan cerminan kemampuan sel hati yang kurang. 4. Pemeriksaan CHE (Cholinesterase), penting dalam menilai fungsi sel hati . Jika terjadi kerusakan sel hati maka karar CHE turun. 5. Pemeriksaan kadar elektrolit penting dalam penggunaan diuretik dan pembatasan diet garam.

17

6. Pemanjangan masa protrombin merupakan petunjuk adanya penurunan fungsi hati. Pemberian vit K parenteral dapat memperbaiki masa protrombin.

Pemeriksaan hemostatik pada pasien sirosis hati penting dalam menilai kemungkinan perdarahan baik dari varises esofagus, gusi maupun epistaksis. 7. Peninggian kadar gula darah pada sirosis hati fase lanjut disebabkan kurangnya kemampuan sel hati membentuk glikogen. 8. Pemeriksaan marker serologi pertanda virus seperti HbsAg/HbsAb,

HbeAg/HbeAg, HBV DNA, HCV RNA, adalah penting dalam menentukan etiologi sirosis hati.(7, 8) Dengan kemajuan teknologi yang semakin canggih dan maju pesat, maka berkembang pula cara-cara diagnosis dan terapi yang lebih menjanjikan dewasa ini. Kanker hati selular yang kecil pun sudah bisa dideteksi lebih awal terutamanya dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70 95%1,4,8 dan pendekatan laboratorium alphafetoprotein yang akurasinya 60 70% (Parvez ,T, dkk. 2004) Kriteria diagnosa Kanker Hati Selular (KHS) menurut PPHI (Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia), yaitu: 1. Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri. 2. AFP (Alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg perml. 3. Ultrasonography (USG), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scann (CT Scann), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Angiography, ataupun Positron Emission Tomography (PET) yang menunjukkan adanya KHS. 4. Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya KHS. 5. Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan KHS. Diagnosa KHS didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima.

18

2.1.8 Pemeriksaan Penunjang A. Alfa-fetoprotein (AFP) Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal AFP serum adalah 0-20 ng/ml. Kadar AFP meningkat pada 60% 70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/ml adalah diagnostik atau sangat sugestif untuk HCC. . Spesifitas AFP hanya berkisar 60% artinya bila ada pasien yang diperiksa darahnya dijumpai AFP yang tinggi, belum bisa dipastikan hanya mempunyai kanker hati ini sebab AFP juga dapat meninggi pada keadaan bukan kanker hati seperti pada sirrhosis hati dan hepatitis kronik, kanker testis, dan terratoma (Soresi M.,2003).

B. AJH (aspirasi jarum halus) Biopsi aspirasi dengan jarum halus (fine needle aspiration biopsy) terutama ditujukan untuk menilai apakah suatu lesi yang ditemukan pada pemeriksaan radiologi imaging dan laboratorium AFP itu benar pasti suatu hepatoma. Tindakan biopsi aspirasi yang dilakukan oleh ahli patologi anatomi ini hendaknya dipandu oleh seorang ahli radiologi dengan menggunakan peralatan ultrasonografi atau CT scann fluoroscopy sehingga hasil yang diperoleh akurat. Cara melakukan biopsi dengan dituntun oleh USG ataupun CT scann mudah, aman, dan dapat ditolerir oleh pasien dan tumor yang akan dibiopsi dapat terlihat jelas pada layar televisi berikut dengan jarum biopsi yang berjalan persis menuju tumor, sehingga jelaslah hasil yang diperoleh mempunyai nilai diagnostik dan akurasi yang tinggi karena benar jaringan tumor ini yang diambil oleh jarum biopsi itu dan bukanlah jaringan sehat di sekitar tumor.

B. Gambaran Radiologis Kanker hepato selular ini bisa dijumpai di dalam hati berupa benjolan berbentuk kebulatan (nodule) satu buah, dua buah atau lebih atau bisa sangat banyak dan diffuse (merata) pada seluruh hati atau berkelompok di dalam hati kanan atau kiri membentuk benjolan besar yang bisa berkapsul ( Rasyid, A, 2006).

19

Gambaran Ultrasonografi (USG) Pemeriksaan USG hati merupakan alat skrining yang sangat baik. Dua karakteristik kelainan vaskular berupa hipervaskularisasi massa tumor

(neovaskularisasi) dan trombosis oleh invasi tumor. Perkembangan yang cepat dari gray-scale ultrasonografi menjadikan gambaran parenkim hati lebih jelas. Keuntungan hal ini menyebabkan kualitas struktur eko jaringan hati lebih mudah dipelajari sehingga identifikasi lesi-lesi lebih jelas, baik merupakan lesi lokal maupun kelainan parenkim difus. Pada hepatoma/karsinoma hepatoselular sering diketemukan adanya hepar yang membesar, permukaan yang bergelombang dan lesi-lesi fokal intrahepatik

Computed Tomography (CT) Scan Di samping USG diperlukan CT scann sebagai pelengkap yang dapat menilai seluruh segmen hati dalam satu potongan gambar yang dengan USG gambar hati itu hanya bisa dibuat sebagian-sebagian saja. CT scann yang saat ini teknologinya berkembang pesat telah pula menunjukkan akurasi yang tinggi apalagi dengan menggunakan teknik hellical CT scann, multislice yang sanggup membuat irisan-irisan yang sangat halus sehingga kanker yang paling kecil pun tidak terlewatkan. Lebih canggih lagi sekarang CT scann sudah dapat membuat gambar kanker dalam tiga dimensi dan empat dimensi dengan sangat jelas dan dapat pula memperlihatkan hubungan kanker ini dengan jaringan tubuh sekitarnya.(Rasad, S.2005)

Angiografi Pada setiap pasien yang akan menjalani operasi reseksi hati harus dilakukan pemeriksaan angiografi. Dengan angiografi ini dapat dilihat berapa luas kanker yang sebenarnya. Kanker yang kita lihat dengan USG yang diperkirakan kecil sesuai dengan ukuran pada USG bisa saja ukuran sebenarnya dua atau tiga kali lebih besar. Angigrafi bisa memperlihatkan ukuran kanker yang sebenarnya.

20

Magnetic Resonance Imaging (MRI) Pemeriksaan dengan MRI ini langsung dipilih sebagai alternatif bila ada gambaran CT scann yang meragukan atau pada penderita yang ada risiko bahaya radiasi sinar X dan pada penderita yang ada kontraindikasi (risiko bahaya) pemberian zat contrast sehingga pemeriksaan CT angiography tak memungkinkan padahal diperlukan gambar peta pembuluh darah.

2.1.9 Sistem Staging Stadium I : Satu fokal tumor berdiametes < 3cm yang terbatas hanya pada salah satu segment tetapi bukan di segment I hati Stadium II : Satu fokal tumor berdiameter > 3 cm. Tumor terbatas pada segement I atau multi-fokal terbatas pada lobus kanan/kiri Stadium III: Tumor pada segment I meluas ke lobus kiri (segment IV) atas ke lobus kanan segment V dan VIII atau tumor dengan invasi peripheral ke sistem pembuluh darah (vascular) atau pembuluh empedu (billiary duct) tetapi hanya terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati. Stadium IV: Multi-fokal atau diffuse tumor yang mengenai lobus kanan dan lobus kiri hati. atau tumor dengan invasi ke dalam pembuluh darah hati (intra hepaticvaskuler) ataupun pembuluh empedu (biliary duct) atau tumor dengan invasi ke pembuluh darah di luar hati (extra hepatic vessel) seperti pembuluh darah vena limpa (vena lienalis), atau vena cava inferior tau adanya metastase keluar dari hati (extra hepatic metastase)

2.1.10 Penatalaksanaan Penderita HCC dengan sirosis memerlukan istirahat yang cukup lama dan makanan yang adekuat dan seimbang. Protein diberikan dengan jumlah 1 1 g/kg berat badan. Lemak antara 30% sampai 40%. Jumlah kalori dan sisanya adalah hidrat arang. Bila timbul tanda-tanda ensefalopati, jumlah protein
21

diturunkan dan perlu menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit. Infeksi yang terjadi memerlukan pemberian antibiotik yang sesuai. Asites dan edema

ditanggulangi dengan pembatasan cairan NaCl. Diet dengan pembatasan garam. Pada anak, pembatasan garam tidak seketat orang dewasa, terutama pada anak yang tidak mau makan. Pada anak usia 1 4 tahun jangan lebih dari 5mEq/hari , 5 10 tahun jangan lebih dari 20 mEq/hari dan untuk anak 12 14 tahun jangan lebih dari 30 mEq/hari.(2) 1 3 tahun : 4 x 12,5 mg/hari 4 7 tahun : 4 x 25 mg/hari 8 11 tahun : 4 x 27,5 mg/hari >12 tahun : 4 x 50 mg/hari

bila diuresis tetap sedikit dan retensi natrium tetap tinggi, dosis aldakton dapat dinaikkan setengahnya. Pada peritonitis bakterial spontan sebagian besar penyebabnya adalah dari saluran cerna, E. Coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabiliis. Yang penting disini melakukan pungsi asites dengan ditemukan jumlah leukosit lebih dari 1000/mm dengan granulosit lebih dari 5%. Dalam keadaan demikian

dipertimbangkan pemberian cefotaxime atau kombinasi ampisilin dengan aminoglikosida. Perdarahan saluran cerna atas oleh varises esofagus yang pecah, memerlukan perhatian terhadap jumlah darah yang hilang, mengatasi tanda-tanda vital yang terganggu dan mengeluarkan sisa darah yang bertahan dalam usus besar. Secara definitif varises yang pecah harus ditutup atau tekanan portal diturunkan melalui operasi shunt Secara garis besar disebut bahwa tidak ada dua kasus mempunyai tingkat yang sama dan juga pada pada kasus yang sama pada waktu yang berbeda mungkin mempunyai masalah yang berbeda sehingga memerlukan penanganan yang berbeda pula. Sirosis hati yang terkompensasi baik memerlukan kontrol yang teratur. Sirosis hati adalah suatu proses yang kronis, walaupun demikian tidak seluruhnya bermanifestasi dalam klinik dengan keluhan atau gejala-gejala. Untuk kelompok

22

yang mempunyai keluhan atau gejala, pengobatan dapat sederhana tetapi juga mungkin akan merupakan suatu pendekatan holistik yang memerlukan pendekatan multidisipliner. Karsinoma hati primer yang terjadi pada sirosis umumnya bersifat multifokus dan penanggulangannya jauh lebih sulit dibandingkan dengan karsinoma hati yang timbul pada hati tanpa sirosis. Kerusakan hati karena sirosis tidak bisa diperbaiki, tetapi pengobatan dapat menghentikan atau menunda kerusakan lebih lanjut dan komplikasinya. Pengobatan tergantung pada sebab dan berbgai komplikasi yang terjadi. Sebagian besar pasien HCC mempunyai dua penyakit hati yaitu sirosis dan HCC, masing-masing yang merupakan penyebab kematian independen. Kehadiran sirosis biasanya menjadi kendala pada operasi reseksi, terapi ablatif, dan kemoterapi. Jadi penilaian dan perencanaan perawatan pasien harus mengambil keparahan dari penyakit hati tidak ganas ke dalam penilaian. Pilihan manajemen secara klinis pada HCC bisa menjadi kompleks Pasien dengan tumor lanjut (invasi vaskular, gejala, menyebar extrahepatic) memiliki hidup rata-rata ~ 4 bulan, dengan atau tanpa pengobatan. Hasil perawatan dari literatur-literatur sulit untuk ditafsirkan. Kelangsungan hidup tidak selalu merupakan ukuran keberhasilan terapi karena efek negatif pada kelangsungan hidup dari penyakit hati yang mendasarinya 2.12.1 Karsinoma Hepatoseluler Stadium I dan II Tumor tahap awal dapat berhasil diobati dengan menggunakan berbagai teknik, termasuk reseksi bedah, ablasi lokal (thermal atau radiofrekuensi), dan terapi injeksi lokal (etanol atau asam asetat). Banyak juga yang memiliki penyakit hati yang signifikan yang mendasari dan tidak dapat mentolerir terapi bedah karena kehilangan parenkim hati, namun mungkin mereka memenuhi persyaratan untuk transplantasi hati orthotopic (orthotopic liver transplant = OLTX) di masa yang akan datang. Prinsip penting dalam perawatan tahap awal HCC adalah dengan menggunakan perawatan hati-hemat dan berfokus pada pengobatan baik tumor maupun sirosis.fungsional yang diakibatkan oleh sirosis hati. Pasien diklasifikasikan sebagai yang memiliki penyakit dan dapat direseksi, penyakit

23

yang tidak dapat direseksi, atau sebagai kandidat transplantasi. Singkatan: OLTX, orthotopic liver transplantation; TACE, transarterial chemoembolization; PEI, percutaneous ethanol injection; RFA, radiofrequency ablation; LN, lymph node. Child's A/B/C mengacu pada klasifikasi Child-Pugh dari kegagalam hepar. Eksisi Bedah Risiko hepatectomi utama adalah tinggi (mortalitas 5-10%) diakibatkan oleh penyakit hati yang mendasari dan potensi untuk menjadi gagal hati. Oklusi vena portal preoperative kadang-kadang dapat dilakukan untuk menyebabkan atrofi lobus HCC yang terlibat dan hipertrofi kompensasi dari hati yang masih normal.Pada pasien sirosis, operasi hati besar dapat mengakibatkan kegagalan hati. Klasifikasi Child-Pugh dari gagal hati dapat menentukan prognosis untuk toleransi operasi hati yang dapat diandalkan, dan hanya Child A yang dapat dipertimbangkan untuk reseksi bedah. Pasien dengan Child B dan C dengan tahap I dan II HCC harus dirujuk untuk OLTX jika sesuai, seperti pada pasien dengan asites atau riwayat pendarahan varises. Meskipun terapi bedah eksisi terbuka merupakan terapi yang paling dapat diandalkan, namun pasien mungkin lebih baik ditawarkan dengan pendekatan secara laparoskopi untuk reseksi, menggunakan RFA atau injeksi etanol perkutan (percutaneous ethanol injection=PEI) Strategi Ablasi Lokal Ablasi radiofrekuensi (Radiofrequency ablation=RFA) menggunakan panas untuk ablasi tumor. Ukuran maksimum dari array probe dapat dilakukan untuk zona nekrosis 7-cm, yang akan cukup untuk tumor berukuran 3-4 cm. Pengobatan tumor yang dekat dengan pedikel portal utama dapat menyebabkan cedera duktus empedu dan obstruksi. Hal ini membatasi terapi tumor yang secara anatomi cocok untuk teknik ini. RFA dapat dilakukan secara perkutan dengan panduan CT atau USG, atau dengan laparoskopi dengan panduan USG. Terapi Injeksi Lokal Sejumlah agen telah digunakan untuk dilakukannya injeksi lokal ke dalam tumor, yang paling sering, ethanol (PEI). HCC lunak relatif dengan riwayat sirosis hati keras memungkinkan untuk dilakukan injeksi etanol volume besar ke dalam

24

tumor tanpa terjadi difusi ke dalam parenkim hati atau kebocoran keluar dari hati. PEI menyebabkan kerusakan langsung dari sel-sel kanker, tetapi juga akan menghancurkan sel-sel normal di sekitarnya. Hal ini biasanya memerlukan beberapa suntikan (rata-rata tiga), berbeda dengan satu untuk RFA. Ukuran maksimum tumor terpercaya diperlakukan adalah 3 cm, bahkan dengan beberapa suntikan. (1) Transplantasi Hepar Sebuah pilihan yang layak untuk HCC Stadium I dan II pada tumor dengan sirosis adalah OLTX, dengan kelangsungan hidup mendekati pada kasus-kasus nonkanker. OLTX dapat digunakan pada pasien dengan lesi tunggal 5 cm atau 3 nodul atau kurang, setiap 3 cm, menghasilkan kelangsungan hidup yang bagus tanpa tumor (70% selama 5 tahun). Untuk HCC lanjut, OLTX telah ditinggalkan karena adanya tingkat kekambuhan tumor yang tinggi. Prioritas skoring untuk OLTX sebelumnya menyebabkan pasien HCC menunggu terlalu lama untuk dilakukan OLTX, sehingga beberapa tumor menjadi lebih parah selama pasien menunggu hati yang disumbangkan. Berbagai terapi yang digunakan sebagai "jembatan" untuk OLTX, ialah RFA, PEI, dan chemoembolization transarterial (TACE).( Rasyid, A, 1994) Terapi Adjuvant Peran kemoterapi ajuvan bagi pasien setelah reseksi atau OLTX masih belum jelas. Telah ditemukan bahwa tidak ada manfaat yang jelas dalam kelangsungan hidup dalam keadaan bebas penyakit atau secara keseluruhan baik untuk pendekatan adjuvant maupun neoadjuvant, meskipun suatu meta-analisis beberapa percobaan menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam keadaan bebas penyakit dan secara keseluruhan. Analisis dari uji coba kemoterapi ajuvan pasca operasi sistemik tidak menunjukkan manfaat ketahanan hidup dalam keadaan bebas penyakit atau secara keseluruhan, namun studi tunggal TACE dan neoadjuvant
131

I-ethiodol telah menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup

setelah dilakukan reseksi.

25

2.12.2 Karsinoma Hepatoseluler Stadium III dan IV Pilihan bedah tumor menjadi lebih sedikit pada HCC stadium III. Pada pasien tanpa sirosis, hepatectomi adalah layak, meskipun mempunyai prognosis yang buruk. Pasien dengan sirosis Child A dapat direseksi, tetapi lobektomi berhubungan dengan morbiditas yang signifikan dan kematian, dan prognosis jangka panjangnya adalah kurang. Namun demikian, sebagian kecil pasien akan mencapai kelangsungan hidup jangka panjang. Karena sifat dari tumor ini, setelah reseksi berhasil dapat diikuti oleh kekambuhan yang cepat. Pasien-pasien pada stadium ini bukan kandidat untuk dilakukannya transplantasi karena adanya tingkat kekambuhan tumor tinggi, kecuali tumor mereka bisa turun-bertahap terlebih dahulu dengan terapi neoadjuvant. Mengurangi ukuran tumor primer dapat dilakukan untuk menguragi operasi, dan penundaan operasi dilakukan untuk penyakit yang extrahepatic dengan menggunakan studi imaging dan menghindari OLTX karena tidak akan membantu. Stadium IV memiliki prognosis yang buruk, dan tidak ada pengobatan bedah yang dianjurkan. Kemoterapi sistemik Sejumlah besar studi klinis terkendali dan tidak terkendali telah dilakukan pada sebagian besar kelompok utama kemoterapi kanker. Tidak ada obat tunggal atau obat kombinasi yang diberikan secara sistemik berpengaruh baik, bahkan hanya mengarah ke tingkat respons sebesar 25% atau hanya sedikit berpengaruh kepada kelangsungan hidup. Kemoterapi Regional Berbeda dengan hasil buruk pada kemoterapi sistemik, berbagai agen yang diberikan melalui arteri hepatik memiliki aktivitas yang terbatas pada HCC (Tabel 2.6). Dua uji terkontrol acak telah menunjukkan keunggulan untuk bertahan hidup untuk TACE dalam subset yang dipilih pasien. Satu digunakan doxorubicin dan lainnya menggunakan cisplatin. Terlepas dari kenyataan bahwa terjadi peningkatan ekstraksi hepatik dari kemoterapi untuk obat sangat sedikit, beberapa obat seperti cisplatin, doxorubicin, C mitomycin, dan mungkin neocarzinostatin menghasilkan respon yang cukup besar bila diberikan secara regional. Hanya sedikit data yang tersedia pemberiannya melalui infus arteri secara terus-menerus

26

untuk HCC, meskipun studi utama dengan cisplatin telah menunjukkan respon yang baik. Karena laporan kelangsungan hidup tidak dibuat berdasarkan berdasarkan stadium TNM, sulit untuk mengetahui prognosis jangka panjang dalam hubungannya dengan batas tumor. Sebagian besar penelitian tentang kemoterapi arteri hepatik regional juga menggunakan agen embolisasi seperti ethiodol, gelatin partikel spons (Gelfoam), pati (Spherex), atau mikrosfer. Dua produk yang terdiri dari mikrosfer didefinisikan dengan ukuran berkisar-Embospheres (biosphere) dan Sensual SE-menggunakan partikel 40-120, 100-300, 300-500, dan 500-1000 m ukurannya. Diameter optimal partikel untuk TACE belum didefinisikan. Penggunaan secara luas dari beberapa bentuk embolisasi di samping kemoterapi telah menambah efek toksisitas. Hal ini meliputi demam yang sering terjadi tetapi transient, sakit perut, dan anoreksia (semua dalam> 60% pasien). Selain itu, pada > 20% pasien terjadi peningkatan asites atau elevasi transien enzim transaminase. Toksisitas hati yang disebabkan oleh embolisasi dapat dibantu dengan penggunaan mikrosfer pati yang dapat didegradasi, dengan tingkat respon 50-60%. Sebuah masalah besar dalam menunjukkan keunggulan harapan hidup pada pasien menanggapi TACE adalah bahwa banyak pasien meninggal akibat sirosis yang mendasari mereka, bukan tumor. Namun, meningkatkan kualitas hidup pasien adalah tujuan utama dari terapi regional.

2.2 Tinjauan Farmakologis A. Omeprazole Farmakodinamik: Berikatan irreversibel dan inhibisi nonkompetitif dengan H+/K+-ATPase (proton pump) pada sel parietal yang menghambat sekresi ion H+ ke dalam lumen lambung. Lebih dari 90% menghambat sekresi asam lambung baik basal maupun yang distimulasi oleh makanan. Farmakokinetik: A: cepat di GIT (usus halus), kadar puncak dicapai setelah 0,53,5 jam. Bioavailibilitas 30-40% D : Ikatan protein 99%. Bersifat basa lemah yang lipofilik sehinga cepat difusi melewati membran lipid menuju kanalikuli sel

27

parietal lambung. M: di hepar. Metabolitnya : hydroxymeprazole, carboxylic acide, E :lewat urin dan feses. T 0,5-1 jam Efek samping: Konsentrasi bakteri di lambung meningkat pada penggunaan lama, Vitamin B12 menurun karena absorbsinya perlu suasana asam, Sakit kepala (sering) Diare, nyeri perut, mual, pusing, asthenia, muntah, konstipasi, ISPA, nyeri punggung, rash, batuk Indikasi: Esofagitis erosif, GERD, ulkus duodenum aktif, ulkus gaster aktif Perhatian: Gangguan hepar,hamil, laktasi Interaksi obat: Mempengaruhi oksidasi obat dengan menghambat enzim P-450 yaitu obat : warfarin, fenitoin, diazepam, cyclosporine, digoxin, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, sehingga meningkatkan konsentrasinya, Absorbsi obat glipizide, glyburide, tolbutamide meningkat hingga potensial hipoglikemi, konsentrasi methotrexate dan fenitoin meningkat.

B. Ranitidine Ranitidin Merupakan obat untuk ulkus peptikum golongan antagonis H2. Farmakodinamik:. Secara kompetitif menghambat ikatan histamin dengan H2 reseptor di lambung sehingga cAMP intrasel menurun, maka sekresi asam lambung menurun.Poten menghambat asam lambung basal, sekresi nokturnal asam lambung karena sangat tergantung pada histamin (90%). Farmakokinetik: Absorbsi: cepat dan baik tidak dipengaruhi makanan, bioavailabilitas 50-60%, T1/2 2 jam, Distribusi : Ikatan protein 15%, didistribusi luas.Metabolisme: hepar Ekskresi: renalurin T per oral 2,5 jam, iv 2-2,5 jam Indikasi, peringatan , Efek samping obat : Indikasi: peptic ulcer, refluks esofagitis, sindroma zolinger Ellison. Peringatan : gangguan fungsi hepar dan ginjal dosis dikurangi. Efek samping obat: pusing, rash, sakit kepala, konstipasi.

28

C. Ceftriaxon Ceftriaxon Merupakan obat antibiotic golongan sefalosporin generasi ke 3. Farmakodinamik:. Mekanisme kerjanya yaitu dengan berikatan dgn membran sel bakteri&menghambat dinding sel bakteri Menghambat sintesis mukopeptide di dinding sel bakteri Farmakokinetik: A:-, Distribusi: Luas termasuk di CSS, ikatan protein 93-96%, M: dimetabolisme di hati menjadi metabolit aktif , Ekskresi : terekskresi tanpa di ubah di urin T 1 jam Indikasi, kontraindikasi, Efek samping obat Indikasi: Pengobatan infeksi saluran pernafasan bawah, kulit dan struktur kulit, tulang dan sendi, saluran kemih, pengobatan penyakit radang panggul, infeksi intra-abdomen, gonore, meningitis dan septicemia karena rentan mikroorganisme, profilaksis sebelum operasi. Kontraindikasi: Hipersensitifitas terhadap golongan sefalosporin Perhatian: Hipersensitif penicillin, gangguan ginjal berat, riwYt penyakit GIT terutama colitis,hamil dan laktasi Efek samping obat: Mual, muntah, diare, ginjal disfungsi, piuria, disuria, reversibel nefritis interstisial, hematuria, nefropati toksik, Eosinophilia,

neutropenia, lymphocytosis, leukositosis, trombositopenia, penurunan fungsi platelet, anemia, aplastic anemia, perdarahan, abnormal hasil tes fungsi hati, Hipersensitivitas, termasuk sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme, toksik epidermal necrolysis, Candida berlebih, serum penyakit-seperti reaksi (misalnya, ruam kulit, polyarthritis, arthralgia, demam), radang urat darah, thrombophlebitis dan nyeri di tempat injeksi.

D.Furosemid Merupakan obat HT golongan diuretic Farmakodinamik: Loop diuretik yang membantu ekskresi natium, klorida, dan kalium dengan aksi langsung pada ascending limb loop of henle Farmakokinetik: A : bioavailibility 60% (berkurang bila bersamaan dengan makan, dan pada insuffisiensi jantung kanan), D : volume distribusi 0,1 l/kg (pada

29

bayi baru lahir 0,8 l/kg), ikatan protein 98% M : di hepar 10% E : 90% di ginjal utuh (terutama sekresi tubuler) Indikasi: Hipertensi,Edema jantung, paru, ginjal, dan hepar Perhatian: Hamil, laktasi, DM, gout, ggn keseimbangan elektrolit & cairan tubuh, ggn berkemih, ggn fs.hati, SLE, BPH, pre koma pada sirosis hepatis, ggn ginjal. ESO: Hiponatremi, hipovolemi, hipotensi, resiko tinggi tjd

trombosishipomagnesemi, hipokalsemi, hipokalemi (kadang terjadi alkalosis hipokloremi), urea & asam urat, gangguan GIT, pankreatitis, ikterus, Konsentrasi plasma > 25 g/ml kesulitan mendengar karena gangguan telinga dalam& tinnitus (terutama IV cepat), Fotosensibilitas, urtikaria, dermatitis exfoliata, eritema multiforme dosis tinggi pada insuffisiensi ginjal Jarang : trombositopeni, agranulositosis Pada kehamilan akhir : ototoksik dan alkalosis hipokalemi bagi fetus, & hambatan laktasi

E. Spironolakton Farmakodinamik: Diuretik hemat kalium yang mempengaruhi reabsorbsi natrium dengan secara kompetitif menginhibisi aktivitas aldoteron di tubulus distalis, yang menstimulasi ekskresi natrium dan air serta meningkatkan retensi kalium Farmakokinetik: A: diabsorbsi baik di GIT, bioavailibility 70%, absorbsi ditingkatkan oleh makanan, D: Vd 0,05 l/kgIkatan protein plasma > 98%, M : menjadi cantreonat yang aktif dan metabolit lain di hepar E : T : 1,5 jam Indikasi: Hipertensi, Edema ESO: Hiperkalemi (pada fungsi ginjal terganggu) Hiponatremi, dehidrasi, hiperkalsiuri, eskresi magnesium berkurang, asidosis hiperkloremik pada sirosis hepatis dekompensataLibido , impoten, ginekomasti, gangguan menstruasi (efek anti androgen),Gangguan GIT, Sakit kepala, mengantuk, kebingungan, jarang : ataksia, urtikaria Perhatian: Ggn fungsi Ginjal, laktasi, hamil, anastesi, tua, gangguan fungsi Hepar, DM, asidosis

30

F. Propanolol Non selektif 1 bloker Farmakodinamik: Memblok reseptor 1 dan 2, frekuensi jantung & curah jantung, pelepasan rennin. Bronkokontriksi mll antag.res 2 Farmakokinetik: A: diabsorbsi baik di GITD: ikatan protein 93%, didistribusi luasM: di hepar E: terutama melalui urineT 3-5 jam Indikasi: Hipertensi, antiaritmia, profilaksis migren ESO: Sal.cerna: mual muntah, diare, konstipasi, kembung, keram abdomen, xerostomia Karvas:palpitasi, bradikardi yg parah, blok jantung A-V, henti

jantung, hipotensi , Pernafasan: dispnea, laringospasme, bronkuspasme , SSP: konfusi, agitasi, pusing, vertigo, sinkop Perhatian: Penghentian medadak rebound HT & takikardiaresiko strok, angina, aritmia & infark

G. Kalnex Farmakologi : akivitas antiplasminik kalnex menghambat aktivitas dari aktivator plasminogen dan plasmin. Aktivitas hemostatis kalnex mencegah degradasi fibrin,pemecahan trombosit,peningkatan kerapuhan vascular faktor jumlah koagulasi.Efek ini terlihat secara klinis dengan dan pemecahan berkurangnya

perdarahan,berkurangnya waktu perdarahan dan lama perdarahan.

Indikasi: Untuk fibrinolisis lokal seperti epistaksis,prostatektomi,konisasiserviks. .Edemaangioneurotikherediter. Perdarahan abnormal sesudah operasi. .

Perdarahan sesudah operasi gigi pada penderita hemofilia. Efek samping: Gangguan-gangguan gastrointestinal, mual, muntah, anoreksia, pusing dan sakit kepala dapat timbul pada pemberian secara oral. Gejala-gejala

ini menghilang dengan pengurangan dosis atau penghentian pengobatannya. Dengan injeksi intravena yang cepat dapat menyebabkan pusing dan hipotensi. Peringatan: Bila diberikan secara intravena,dianjurkan untuk menyuntikkan nya perlahan-lahan seperti halnya pemberian/penyuntikan sediaan kalsium (10 mL/1-2 menit). Hati hati digunakan pada penderita insufisiensi ginjal karena resiko

akumulasi. Pedoman untuk pasien/penderita insufisiensi ginjal berat. Tranexamic

31

acid tidak diindikasikan pada hematuria yang disebabkan oleh parenkim renal,pada kondisi ini sering terjadi presipitasi fibrin dan mungkin memperburuk penyakit. Tranexamic acid digunakan pada wanita hamil hanya jika secara jelas diperlukan. Hati-hati diberikan pada ibu menyusui untuk menghindari resikobayi. Interaksi Obat: Larutan injeksi Tanexamic acid jangan ditambahkan pada tranfusi atau injeksi yang mengandung penisillin.

H. Vitamin K Pemberian vit K parenteral dapat memperbaiki masa protrombin Indikasi: profilaksis dan pengobatan perdarahan pada bayi baru lahir Efek Samping: Hiperbilirubinemia jika terjadi overdosis, reaksi hipersensitivitas termasuk syok anafilaktik dan kematian

I. Laxadine (surfaktan laxative) Farmakodinamik: Meningkatkan tekanan osmotik dan kandungan air dalam feses, menahan amoniak di kolon dan menurunkan konsentrasi serum amoniak. Farmakokinetik A: sedikit diabsorbsi, tdk memiliki efek sampai kolon D: ke traktus gastrointestinal M: oleh bakteri saccharolytic E: mll feses dan urine dlm bentuk utuh. indikasi: Diberikan pada keadaan konstipasi yang memerlukan perbaikan peristaltic, pelicin jalannya faeces, penambahan volume faeces secara sistematis sehingga faeces mudah dikeluarkan, Persiapan menjelang tindakan radiologist dan operasi. Peringatan: Hindari pemakaian yang terus menerus dalam waktu lama karena dapat menyebabkan penurunan berat badan, kelemahan otot, kehilangan cairan dan elektrolit. Hentikan penggunaan obat bila terjadi gangguan usus seperti mual dan muntah. Tidak dianjurkan untuk anak-anak dibawah 6 tahun, wanita hamil & menyusui dan usia lanjut, kecuali atas petunjuk dokter.

32

Efek samping: Reaksi alergi kulit rash dan pruritus, perasaan terbakar, kolik, kehilangan cairan & elektrolit, diare, mual dan muntah.

kontra indikasi: Hipersensitivitas terhadap zat aktif dan komponen lain dalam Laxadine Emulsi, ileus obstruksi dan nyeri abdomen yang belum diketahui penyebabnya.

J. Primperan (Metoclopramide) Antagonis Reseptor Dopamin (D2) Farmakodinamik: Derivat benzamid memblok reseptor dopamine di CTZ, serta memperkuat peristaltik (propolsivum) Farmakokinetik: Absorbsi: diberikan oral, injeksi im atau iv. absorpsi dari usus cepat, mula kerja 20 menit, Distribusi: ikatan protein 20%, bioavailabilitas 40100%, menembus BBB. Metabolisme dihepar & ginjal, Ekskresi: T 4-6 jam, 80% dalam keadaan utuh (urin) Indikasi : Refluks esofagitis, profilaksis pasca operasi dan emetogenik kemoterapi kanker, mual dan muntah ESO: Reaksi akstrapiramidal, pusing, lelah, mengantuk, sakit kepala, depresi, gelisah, gangguan GIT, hipertensi Perhatian: Gagal ginjal merubah farmakokinetik Metoklopramid

K. MST (magnesium Salysilat) Farmakodinamik: Menghambat sintesa prostaglandin Farmakokinetik: A: cepat dan baik diabsorbsi di GIT per oral daripada per rektal, D: protein binding 80-90% terdisitribusi luas M: di heparE: melalui urineT 2-3 jam Indikasi: Analgesik, Antipiretik, Antiinflamasi, Antiplatelet agregasi ESO: Gangguan GIT seperti mual, rasa tidak enak di perut, kram, heart burn, reaksi alergi Perhatian: Hipersensitif, Gangguan perdarahan,Perdarahan GIT, Gangguan fungsi hepar & ginjal, Hamil trimester III, Ulkus peptikum, Asma.

33

Diskusi Dari anamnesa, pemeriksaan fisik dan penunjang, pasien ini didignosa dengan Ikterik + ascites et causa susp. HCC Diet rendah garam: Pasien ascites et causa HCC sebaiknya Istirahat dan diet rendah garam. Dengan istirahat dan diet rendah garam (200-500 mg per hari). istirahat yang cukup lama dan makanan yang adekuat dan seimbang. Protein diberikan dengan jumlah 1 1 g/kg berat badan. Lemak antara 30% sampai 40%. Jumlah kalori dan sisanya adalah hidrat arang. Bila timbul tanda-tanda ensefalopati, jumlah protein diturunkan dan perlu menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit. Infeksi yang terjadi memerlukan pemberian antibiotik yang sesuai. Asites dan edema ditanggulangi dengan pembatasan cairan NaCl. Diet dengan pembatasan garam. Pada anak, pembatasan garam tidak seketat orang dewasa, terutama pada anak yang tidak mau makan. Pada anak usia 1 4 tahun jangan lebih dari 5mEq/hari , 5 10 tahun jangan lebih dari 20 mEq/hari dan untuk anak 12 14 tahun jangan lebih dari 30 mEq/hari. Dextrose 5%: Penderita dengan perdarahan 500 - 1000cc perlu diberi infus Dextrose 5%, Ringer laktat atau Nacl0,9%. Pada penderita sirosis hati dan HCC dengan ascites sebaiknya diberi infus dextrose 5%. Kalnex: akivitas antiplasminik kalnex menghambat aktivitas dari aktivator plasminogen dan plasmin. Aktivitas hemostatis kalnex mencegah degradasi dan pemecahan

fibrin, pemecahan trombosit, peningkatan kerapuhan vascular

faktor koagulasi. Efek ini terlihat secara klinis dengan berkurangnya jumlah perdarahan, berkurangnya waktu perdarahan dan lama perdarahan.

Pada sirosis hati berlanjut progresif maka terjadi Kegagalan hati (hepatoseluler) dapat terjadi perdarahan, terutama saluran cerna atau pecahnya varises esofagus. Perdarahan saluran cerna atas oleh varises esofagus yang pecah, memerlukan perhatian terhadap jumlah darah yang hilang. Vitamin K : Hemostatika, dianjurkan adalah pemberianVitamin K dalam dosis 10 - 40 mg sehari parenteral, karena bermanfaat untuk memperbaiki defisiensi kompleks protrombin. Pemanjangan masa protrombin merupakan petunjuk adanya penurunan fungsi hati. Pemberian vit K parenteral dapat memperbaiki

34

masa protrombin. Pemeriksaan hemostatik pada pasien sirosis hati penting dalam menilai kemungkinan perdarahan baik dari varises esofagus, gusi maupun epistaksis. Propanolol: Pemberian obat-obat golongan beta bloker non selektif seperti propanolol, oksprenolol, alprenolol ternyata dapat menurunkan tekanan vena porta pada penderita sirosis hati, akibat penurunan curah jantung sehingga aliran darah kehati dan gastrointestinal akan berkurang. Obat golongan betabloker ini tidak dapat diberikan pada penderita syok atau payah jantung, juga pada penderita asma dan penderita gangguan irama jantungseperti bradikardi/AV Blok. Obat diuretika: Pemberian diuretic hanya bagi penderita yang telah menjalani diet rendah garam dan pembatasan cairan namun penurunan berat badannya kurang dari 1 kg setelah 4 hari. Mengingat salah satu komplikasi akibat

pemberian diuretic adalah hipokalemia dan hal ini dapat mencetuskan encepalophaty hepatic, maka utama diuretic adalah spironolacton, dan dimulai dengan dosis rendah, serta dapat dinaikkan dosisnya bertahap tiap 3-4 hari, apabila dengan dosis maksimal diuresinya belum tercapai maka dapat kita kombinasikan dengan furosemid. yang paling sesuai adalah aldakton yang merupakan antagonis spinorolakton dan diberikan dengan dosis initial : Umur 1 3 tahun : 4 x 12,5 mg/hari 4 7 tahun : 4 x 25 mg/hari 8 11 tahun : 4 x 27,5 mg/hari >12 tahun : 4 x 50 mg/hari

bila diuresis tetap sedikit dan retensi natrium tetap tinggi, dosis aldakton dapat dinaikkan setengahnya. Dosis dewasa 200mg/hari sesuai Laxadine: merupakan obat yang bekerja dengan cara merangsang peristaltik usus besar, menghambat reabsorbsi air dan melicinkan jalannya faeces. Obat ini diberikan karena pasien mengeluhkan susah BAB, dan juga pada pasien ini mengalami haemorroid. Mengingat dosis dewasa 20-60 ml/hari sesuai

35

Ceftriaxone: pada penderita HCC dan ascites sering terjadi peritonitis bakterial spontan sebagian besar penyebabnya adalah dari saluran cerna, E. Coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabiliis. Yang penting disini melakukan pungsi asites

dengan ditemukan jumlah leukosit lebih dari 1000/mm dengan granulosit lebih dari 5%. Dalam keadaan demikian dipertimbangkan pemberian cefotaxime atau kombinasi ampisilin dengan aminoglikosida. Dosis IV: 1 gr 2x/hari sesuai Ranitidine Pasien ini mendapat terapi dengan Injeksi ranitidine 2x1 amp IV tiap 12 jam. Pada pasien ini dosisnya cukup Pemberian ranitidine ini dimaksudkan karena pada pasien ada keluhan mual dan nyeri ulu hati. Primperan: Pasien diberikan primperan (Metoclopramid) karena pasien mengalami mual dan muntah . obat ini merupakan Antagonis Reseptor Dopamin (D2) bekerja dengan memblok reseptor dopamine di CTZ, serta memperkuat peristaltic (propolsivum) MST (magnesium Salysilat): merupakan NSAID yang digunakan untuk menghilangkan nyeri karena pada pasien ini mengeluhkan nyeri. Interaksi Obat Dari keseluruhan obat yang digunakan akan memiliki interaksi terutama pada penggunaan obat lebih dari 3 jenis akan memberikan suatu reaksi, diantara interaksi itu antara lain: Terdapat interaksi obat furosemid dengan ceftriaxone: efek nefrotoksik dari sefalosporin Interaksi obat Spironolakton dengan magnesium salisilat: efek diuretik bila bersamaan dengan asam asetilsalisilat Terdapat interaksi antara magnesium salisilat dengan golongan beta blocker Sebaiknya obat-obat untuk stress ulcernya cukup dipilih 1 aja, cukup ranitidine atau omeprazol.

36

BAB III PENUTUP

3.1 Kesimpulan 1. Secara keseluruhan obat-obatan yang digunakan pada penatalaksanaan kasus pada pasien ascites e.c susp hepatocelular carcinoma ini sudah sesuai dengan literature yang ada baik dari segi indikasi pemberian obat maupun dosis 2. Dari keseluruhan obat yang digunakan akan memiliki interaksi terutama pada penggunaan obat lebih dari 3 jenis akan memberikan suatu reaksi.

3.2 Saran Sebaiknya dilakukan pemantauan terhadap kondisi pasien , sehingga kita dapat mengetahui keberhasilan terapi.

37

DAFTAR PUSTAKA

Abdul Rasyad. 2006. Pentingnya Peranan Radiologi Dalam Deteksi Dini dan Pengobatan Kanker Hati Primer. USU Press. Sumatra. Abdul Rasyid. Satu Kasus Karsinoma Hepato Selular Diameter Lebih dari 10 cm Diagnostik dan Terapi. Majalah Radiologi Indonesia Thn III No. 1 1994. Ellsworth, A.; Witt, D.; Dugdale, D. 2005. Mosbys Medical Drug Reference. USA: Elsevier Mosby Bangfad, 2008. Hepatoma. Diakses dari http://infomedis.blogspot.com/2008/11/hepatoma-karsinoma-hepatoseluler.html

Rasad S., 2005. Radiologi Diagnostik. FKUI; Jakarta. Rasyid A. Temuan Ultrasonografi Kanker Hati Hepato Selular (Hepatoma). The Journal of Medical School University of Sumatera Utara. Vol 39. No 2 Juni 2006. Rifai A., 1996. Karsinoma Hati. dalam Soeparman (ed). Ilmu Penyakit Dalam Jilid 1 edisi ketiga. Jakarta : Balai Penerbit FKUI. S. D. Ryder. Guidelines for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma Soresi M., Maglirisi C., Campgna P., et al. Alphafetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Anticancer Research. 2003;23;1747-53. Sweetman, S.C. 2005. Cardiovascular drugs. In: Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. London: Pharmaceutical Press. p. 919-22, 966-71 Tariq Parvez., Babar Parvez., and Khurram Parvaiz et al. Screening for Hepatocellular Carcinoma. Jounal JCPSP September 2004 Volume 14 No. 09.HCC) in adults. Gut 2003; 52 56.

38