Anda di halaman 1dari 14

Journal Reading -Thalassemia1

Proses Klinis -Thalassemia


Thalassemia adalah penyakit anemia yang bersifat herediter, yang disebabkan oleh kegagalan produksi hemoglobin. -thalassemia, yang disebabkan penurunan produksi rantai -globin, mempengaruhi organ-organ tubuh lain, dan dapat meningkatkan angka kesakitan dan kematian. Oleh karena itu, perawatan jangka panjang dan persiapan biaya untuk terapi yang mencukupi sangat dibutuhkan. Thalassemia yang merupakan salah satu kelainan genetic yang paling umum di dunia, 4,83% dari populasi dunia memiliki variasi rantai globin, termasuk 1,67% dari populasi yang heterozigot -thalassemia dan -thalassemia. Selain itu, 1,92% populasi memiliki hemoglobin sabit, 0,95% memiliki hemoglobin E, dan 0,29% memiliki hemoglobin C. Dengan demikian, angka kelahiran yang memiliki kelainan globin, baik yang homozigot maupun heterozigot, termasuk -thalassemia dan thalassemia, kurang dari 2,4 tiap 100 kelahiran, dimana 1,96 memiliki anemia sel sabit dan 0,44 memiliki thalassemia.

Patogenesis Molekuler dan Seluler


-thalassemia banyak disebabkan oleh lebih dari 200 macam mutasi dan jarang karena delesi. Thalassemia sering ditemukan dalam klinis dalam bentuk heterozigot, karena variasi lesi genetik pada kegagalan sintesis rantai globin. Bagaimanapun, variabilitas genotip pada suatu lokus, sering tidak cukup menjelaskan perbedaan fenotip tiap individu. Perbedaan fenotip dan genotip dapat terlihat pada thalassemia intermedia dan thalassemia hemoglobin E. Bagaimanapun, faktor genetik tidak cukup menjelaskan variabilitas yang ada, dan masih dapat terjadi perubahan genetik lain. Belakangan ini, sebuah protein penstabil -hemoglobin yang mengikat dan menstabilkan rantai bebas telah teridentifikasi, sehingga menghalangi produksi spesies oksigen reaktif dan mengurangi kerusakan oksidatif terhadap eritrosit. Protein

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia2

ini tampaknya dapat merubah gambaran klinis -thalassemia di model murine, tapi pada penelitian manusia masih belum ditemukan cara untuk merubah thalassemia. Hemolisis dan terganggunya pembentukan eritrosit menyebabkan anemia pada penyakit thalassemia. Peran kedua proses patologis ini bervariasi dalam berbagai tipe thalassemia. Gambar 2 mengilustrasikan rantai kompleks peristiwa yang terjadi pada eritrosit, dan hasil dari percepatan pemecahan eritrosit di perifer. Sumsum tulang pasien dengan thalassemia, berisi 5-6 kali jumlah prekursor eritroid seperti halnya pada sumsum tulang sehat., dan dengan 15 kali jumlah apoptosis sel pada tahap polikromatofilik dan orthochromic. Peningkatan apoptosis sel, yang merupakan penyebab utama dari terganggunya pembentukan eritrosit, disebabkan karena kelebihan deposisi rantai di dalam prekursor eritroid. Meskipun mekanisme sebenarnya masih belum diketahui, jalur mediasi kematian reseptor tampaknya terlibat dalam interaksi Fas-Fas Ligand. Dalam pembentukan eritrosit normal, mekanisme apoptosis merupakan proses teratur yang terjadi secara normal dan dibutuhkan untuk pematangan eritrosit. Peningkatan apoptosis berhubungan dengan perningkatan paparan fosfatidilserin, yaitu tanda penting saat penghancuran oleh makrofag, yang terjadi lebih cepat pada sumsum tulang pada pasien thalassemia.

Manifestasi klinis dan terapi suportif


Terapi Anemia dan transfusi darah Terapi transfusi, yang bertujuan mempertahankan kadar hemoglobin minimal 9-10 g/dl, membantu pertumbuhan dan perkembangan tubuh, mengurangi gejala klinis hepatosplenomegali yang terjadi karena pembentukan darah extramedular, dan mengurangi deformitas tulang. Tabel 2 menyimpulkan keuntungan dalam terapi transfusi. Penyakit endokrin dan tulang Keterlambatan pertumbuhan dan penyakit endokrin terutama hipogonad umumnya terjadi pada pasien thalassemia. Karena manifestasi ini berasal dari anemia

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia3

kronik dan kelebihan besi, hal ini lebih sering terjadi pada pasien lanjut usia atau pasien yang tidak dapat diterapi dengan terapi kelat. Hormon pengganti diindikasikan untuk kekurangan hormon endokrin. Terapi hormon pertumbuhan memiliki keberhasilan yang bervariasi. Hipogonad merusak kesuburan, namun dapat dikoreksi dengan penggunaan terapi pengganti hormonal pada pasien pria. Sejumlah kecil pasien wanita, termasuk pasien dengan thalassemia mayor atau thalassemia intermedia, juga dapat hamil, baik secara spontan (jika mendapat terapi kelat yang adekuat) atau dengan bantuan teknik reproduksi. Kehamilan umumnya aman jika fungsi keseluruhan jantung baik. Pada pasien lanjut usia penyakit tulang dapat disebabkan oleh osteopeni dan osteoporosis, dan sering disertai dengan nyeri pergerakan dan patah tulang. Proses patologis ini kompleks dan multifaktorial. Pembesaran sumsum tulang terjadi karena terganggunya pembentukan eritrosit, disfungsi endokrin, dan komplikasi dari terapiterapi pada thalassemia. Efek terapi kelat yang terlalu banyak dapat menyebabkan displasia tulang, akibat terinduksi deferoxamine yang dapat memperlambat pertumbuhan pada masa anak-anak dan namun masih bersifat reversible. Penatalaksanaan penyakit tulang dapat berupa pemantauan terhadap terapi kelat, penyesuaian gaya hidup (peningkatan konsumsi kalsium dan aktivitas fisik dan berhenti dari kebiasaan merokok), terapi hormonal, dan terapi vitamin D. Penghambat osteoklas, seperit bifosfonat mempunyai potensi untuk mengurangi resorbsi tulang dan dapat menjadi terapi yang bermakna, namun masih dibutuhkan penelitian lebih jauh lagi sebelum penggunaan rutin obat ini direkomendasikan. KELEBIHAN ZAT BESI - PATOGENESIS, PENGUKURAN, DAN TERAPI Kelebihan besi menyebabkan paling banyak angka kematian dan

kesakitannya, dihubungkan dengan thalassemia. Endapan besi terjadi dalam organ viseral tubuh ( sebagian besar di jantung, hati, dan kelenjar endokrin ), menyebabkan kerusakkan jaringan dan akhirnya terjadi disfungsi dan kegagalan organ. Kejadian penyakit jantung yang disebabkan kelebihan besi masih menjadi penyebab utama

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia4

kematian. Transfusional besi yang berlebihan dan kelebihan penyerapan pencernaan saling mendukung. Paradoksnya, kelebihan penyerapan besi pada pencernaan bertahan meskipun peningkatan beban total besi tubuh besar. Hepcidin, suatu peptida kecil yang bekerja menghambat penyerapan besi di usus. Hepcidin secara normal akan meningkat ketika penyimpanan besi meningkat. Tingkat hepcidin ditemukan tidak semestinya rendah pada pada pasien thalassemia intermedia dan thalassemia major. Selain itu, serum dari pasien dengan thalasemia terhambat hepcidin mRNA di baris sel HepG2, yang menunjukkan kehadiran faktor humoral yang mengatur penurunan hepcidin. Pengamatan ini menyarankan bahwa administrasi hepcidin atau agen yang meningkatkan hepcidin mungkin berguna untuk terapi inhibisi penyerapan besi yang tidak pantas. Mengetahui ukuran penyimpanan besi, sangatlah penting dalam mengevaluasi dan mengatur terapi kelat. Feritin serum yang paling sering diukur,oleh karena merupakan indikator dalam simpanan besi. Jumlah feritin dibawah 2500mg/mL dihubungkan dengan peningkatan kelangsungan hidup dan bebas dari penyakit jantung. Akantetapi, feritin serum ini akan meningkat dengan tinggi pada penyakit hati. Biasanya dilakukan biopsi hati untuk memastikannya. Perlu diperhatikan, besi hepatik dapat menandakan adanya deposit besi dalam organ vital lainnya, misal jantung. Kerusakan berat jantung telah diamati pada beberapa pasien dengan chelation adekuat, myocardial iron dan fungsi ventrikel kiri tampaknya tidak dapat diprediksi dari konsentrasi besi hati, tingkat feritin, atau keduanya. Oleh karena itu, non-invasif teknik untuk pengukuran tingkat besi jantung sedang dikembangkan. MRI untuk pengukuran besi di jantung secara teknis bermasalah. Namun, penerapan T2 gradient-echo sequencing lebih sensitif terhadap endapan hemosiderin dan tampaknya berguna untuk pengukuran myocardial iron dalam thalasemia, tapi ini memerlukan pendekatan validasi lebih lanjut dan studi jangka panjang untuk menentukan manfaatnya dalam menilai efektivitas chelation therapy. Tingginya simpanan besi jaringan merupakan salah satu komponen dari efek kerusakan akibat kelebihan zat besi. Bentuk besi yang paling toksik , ikatan besi non

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia5

transferrin, terbentuk ketika kapasitas pengikatan transferin telah melewati batas. Ikatan besi non-transferin sangat beracun karena ia dapat mengkatalisis pembentukan spesies oksigen reaktif melalui reaksi Fenton. Ikatan fraksi dari besi nontransferrin, besi plasma labil, dapat diukur secara langsung dan dapat berfungsi sebagai tes klinis guna untuk memantau besi-chelation therapy. Besi-chelation menggandakan therapy sebagian besar bertanggung jawab untuk Mayor. harapan hidup pasien dengan Thalasemia

Deferoxamine,merupakan agen kelat besi yang paling umum digunakan, tetapi memiliki beberapa keterbatasan; kebutuhan pemberian parenteral (yang mana menyakitkan dan mengurangi kepatuhan), efek samping, dan biaya (yang menjadi penghalang di negara yang belum berkembang). Banyak upaya yang telah diberikan dalam mengembangkan kelasi aktif oral yang terbaru. Deferiprone, kelasi oral yang dianjurkan, yang mulanya dianggap sebagai kelasi inadekuat, yang akan memperburuk fibrosis hepatic. Bagaimanapun, kumpulan pengalaman dunia, menunjukkan bahwa obat tersebut aman dan efektif. Penggunaan deferiprone jangka panjang tidak berkaitan dengan kerusakan hati. Efek merugikan dari deferiprone meliputi artralgia, mual, gangguan GI, fluktuasi level enzim liver, leukopeni, jarang agranulositosis dan defisiensie besi. Sebagian besar dari efek-efek ini bisa dipantau dan dikontrol. Deferiprone memiliki beberapa keuntungan dibanding deferoxamine, yaitu bisa menembus membran sel dan logam beracun pada besi intraseluler. Pada studi terdahulu, kadar hemoglobin meningkat dan kebutuhan transfusi menurun pada beberapa pasien dengan hbE thalasemia yang diterapi dengan deferiprone selama kira-kira 50 minggu. Yang paling penting, pembuktian baru-baru ini memberi kesan bahwa deferiprone mungkin kebih effective dari deferoxamine dalam pemindahan besi miokardial. Dalam pendekatan baru yang disarankan untuk terapi kelasi yaitu pemberian kombinasi efek dari deferiprone dan deferoxamine. Percobaan membuktikan bahwa besi intraseluler yang terkelasi oleh defriprone ditransfer di plasma ke kelat yang lebih kuat, deferoxamine, dikenal sebagai hipotesis antar jemput. Sebagai

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia6

konsekuensinya, lebih banyak besi diekskresikan menggunakan kombinasi terapi daripada pemberian terpisah pada setiap obat. Lebih jauh lagi, keluhan pasien membaik dengan penggunaan terapi kombinasi karena lebih sedikit injeksi yang menyakitkan dari deferoxamine yang dibutuhkan. Sebuah kelat besi oral sedang dalam perkembangan, defasirox IC 670 yang efeknya secara terpisah menjanjikan., yang kurang lebih sama dengan deferoxamine. Deferasirox diberikan satu kali sehari dan cenderung memiliki efek samping yang bisa diterima. Efek beracun yang telah diamati, terutama berhubungan dengan kehilagan zat besi dan gangguan GI sementara. Tidak ada kasus granulositosis yang dilaporkan dalam beberapa fase 2 percobaan, meliputi ratusan pasien. Dalam sebuah rangkuman, bukti dari pertumbuhan badan, memberi kesan bahwa deferiprone merupakan sebuah alternatif yang bisa diterima oleh pasien yang tidak dapat menerima deferoxamine. Kombinasi dari deferiprone dan deferoxamine sepertinya sangat menjanjikan, tetapi membutuhkan verifikasi lebih jauh. Data terdahulu pada deferasirox disarankan dan percobaan klinis jangka panjang masih dibutuhkan. Akhirnya, teknologi noninfasif terbaik (termasuk tes foto dan darah), untuk jumlah overload besi akan menyediakan informasi lebih nyata untuk menilai efek terapi sekarang dan yang akan datang.

HIPERKOAGULASITAS
Fenomena tromboembolic, pada vena dan arteri, tidak normal ditemukan pada pasien thalasemia, terutama pada pasien yang mengalami splenektomi dan transfusi yang jarang. Ketidaknormalan pada faktor koagulasi dan inhibitornya, pernah dilaporkan, berdasarkan pada apa yang dapat ditemukan hiperkoagulasi kronis. Keabnormalan membran eritrosit berpengaruh terhadap hiperkoagulabilitas. Peroksidasi membran lipid meningkatkan respon permukaan anion fosfolipid, misalnya fosfatidilserine. Pajanan terhadap fosfatifilserine pada eritrosit sangat berhubungan dengan marker aktivasi platelet. Eritrosit yang terpajan fosfatidilserine dalam stadium

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia7

juga bisa berpengaruh langsung terhadap kerusakan vaskuler, yang ditemukan pada thalasemia. Sebagai tambahan, eritrosit dan platelet dari pasien thalasemia mengandung kadar oksigen reakif tinggi dan kadar glutation intraseluler lebih rendah daripada eritrosit dan platelet orang normal, dan penemuan ini menandakan hasil oksidatif dari pajanan terus menerus. Penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum rekomendasi pasti dibuat untuk antikoagulan profilaksis, terapi aniplatelet, dan bagi pasien dengan thalasemia maupun yang beresiko (selama kehamilan atau masa post operasi), atau pemakaian rutin pada beberapa pasien yang mengalami splenektomi.

Transplantasi Hematopoietic Stem Cell


Meskipun transplantasi hematopoietic stem cell adalah satu-satunya pengobatan kuratif untuk thallasemia, tetapi terbatas oleh biaya yang mahal dan kelangkaan kecocokan HLA. Beberapa tahun terakhir telah membawa kemajuan dalam regimen, seleksi dan identifikasi donor serta pengembangan sumber alternative hematopoietic stem cells. Pasien resiko rendah (thallasemia derajat 1 atau derajat 2 menurut klasifikasi Lucarelli, klasifikasi tersebut digunakan untuk menilai faktor resiko ,hasil dan prognosis serta derajat hepatomegali, fibrosis portal pada biopsy hati dan efektivitas terapi sebelum transplantasi) memiliki hasil yang baik setelah transplantasi sumsum tulang. Namun pasien dengan resiko derajat 3 (dengan kerusakan hati yang luas dari kelebihan zat besi) memiliki hasil yan g buruk dimasa lalu karena adanya penolakan. Regimen baru (hydroxyurea, azathioprine, fludarobine, busulfan dan cyclophosphamide) secara substansial meningkatkan hasil pengobatan pada pasien derajat 3 dibawah 17 tahun. Tingkat harapan hidup pasien adalah 53% dan tingkat penolakan 8%. Karena sulitnya mengeradikasi sumsum tulang endogen thallasemic, maka penting untuk mengelola regimen myeloablative untuk transplantasi. Regimen non myeloablative jarang dipakai karena penelitian yang masih kurang dan keuntungan pengobatan ini masih belum jelas.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia8

Peningkatan ketersediaan donor dalam transplantasi sumsum tulang dicapai dengan kecocokan donor. Haplotyping yang diperpanjang telah dikembangkan untuk donor yang kurang cocok dan memberikan hasil yang sama dengan donor yang cocok. Namun transplantasi cord blood sering tidak berhasil pada pengobatan thallasemia karena banyaknya sel transplantasi yang harus diberikan untuk mempertahankan hematopoiesis dan mencegah penolakan. Dalam sebuah study menggunakan darah cord blood,7 dari 33 pasien anak-anak terjadi penolakan pengcangkokan. Study lain melaporkan tingginya nonengrafftment dan penolakan sekunder. Pada masa depan, transplantasi cord blood darah mungkin lebih berhasil jika stem cell dapat diperluas secara ex vivo. Kesimpulannya, transplantasi hematopoietic stem cell dengan menggunakan donor yang cocok atau tidak cocok adalah alternatif yang memberikan hasil yang sangat baik untuk pasien risiko rendah. Jika transplantasi berhasil, transfusi, dan terapi khelat tidak lagi diperlukan. Terdapat risiko rendah pada komplikasi serius (kematian, kegagalan graft atau penolakan dan penyakit graft versus host). Selanjutnya,kegagalan pertumbuhan dan endocrinopathies, terutama disfungsi gonad, masih dapat terjadi. semua faktor ini, dengan ketersediaan perawatan suportif adekuat yang memadai di berbagai wilayah, harus dipertimbangkan ketika memutuskan apakah akan melakukan transplantasi pada setiap pasien.

Therapy Experimental
Modifikasi molekuler dan sel Proses sintesis hemoglobin janin seharusnya memperbaiki keparahan thallasemia. Obat seperti 5-azacytidine, HU, dan derivatif berbagai butirat telah digunakan untuk tujuan ini. HU telah menunjukkan manfaat besar dalam subkelompok pasien dengan anemia sel sabit dan telah digunakan lebih sering pada thalassemia. Pada beberapa pasien anak dengan thalasemia, kebutuhan transfusi tersingkir setelah pengobatan dengan HU sekitar 20 bulan.Secara umum, hasil yang

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia9

didapatkan pada sebagian kecil pasien tidak konsisten, dan dengan demikian peran terapi tetap hidroksiurea di thalassemia tidak pasti. Satu penjelasan yang mungkin untuk efek lain dari HU pada anemia sel sabit yang berhubungan dengan talasemia adalah bahwa banyak pasien dengan thalasemia adalah bergantung pada transfusi. Transfusi berlebihan menekan endogenous eritropoiesis terutama tipe sel yang responsive terhadap HU. Oleh karena itu, meskipun hidroksiurea mempunyai keuntungan pada eritropoiesis, tetapi akan sulit untuk mengkoreksi anemia yang berhubungan dengan thallasemia pada pengguna HU. Selain itu factor predisposisi genetik, seperti polimorfisme Xmnl dan type thalasemia, seperti hemoglobin E talasemia dapat menentukan respon untuk pengobatan HU. Erythropoietin rekombinan manusia ditunjukkan untuk memberikan manfaat dengan meningkatkan "thalassemic eritropoiesis "tanpa menaikkan hemoglobin janin. Efek yang tampak tergantung dosis terutama pada pasien dengan b-thalassemia intermedia yang telah menjalani splenectomy. Baru-baru ini, long-acting alfa darbepoetin digunakan untuk meningkatkan kadar hemoglobin secara substansial pada pasien dengan hemoglobin E-b-thalassemia. Dua hambatan penting pada penggunaan recombinant human Erythropoietin adalah biaya yang relatif tinggi dan subcutaneous administration route, yang dibatasi penggunaannya di negara berkembang. Klinis protokol dibutuhkan untuk menggambarkan peran recombinant human erythropoietin (tunggal atau dalam kombinasi dengan obat tersebut) dalam pengobatan -thalassemia. Skrining senyawa baru untuk menambah produksi hemoglobin janin bisa dilakukan teknik kultur sel dan berbagai hewan percobaan telah digunakan untuk evaluasi potensial perangsang hemoglobin janin. Selain itu gangguan pertumbuhan mengaktifkan gen janin spesifik.explorasi ini menyebabkan penemuan agen baru farmakologis untuk pengobatan thallasemia.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia10

Potensi Peranan Antioksidan Karna jenis oksigen reaktif memainkan peranan penting di dalam patofisiologis thalassemia. Antioksidan bisa menjadi sebuah terapi yang efektif.pasien dengan thalassemia memiliki tingkat plasma malonyldialdehide yang sangat tinggi, sebuah hasil dari lipid peroksidasi.tingkat malonyldialdehid berhubungan secara positif dengan serum Fe dan dengan ikatan transferin non Fe.kenaikan tingkat dari jenis oksigen reaktif cenderung ke arah nilai perbaikan respon melalui terapi oral dengan vitamin E, dengan memperlihatkan perbaikan dari pasien di dalam keseimbangan oksidan-antioksidan plasma dan penurunan lipid peroksidase di dalam eritrosit. Tumbuhan flavanoid (termasuk rutin dan curcumin) adalah sebuah kelompok dari antioksidan lainnya yang memiliki potensi terapi thalasemia. Komponen-komponen ini memiliki efek bemanfaat pada eritrosit yang telah dirusak oleh proses oksidasi. Polifenol (komponen utama dari teh) berikatan pada serum besi dan bisa juga melindungi eritrosit penderita thaassemia dari proses oksidasi. Bagaimanapun, manfaat keberadaan mereka jelas terlihat, antioksida masih belum ditunjukan untuk memperbaiki keadaan anemia dari pasien thalassemia. Antioksidan bisa lebih efektif jika digunakan dengan kombinasicontohnya,sebagai sebuah lipid antioksidan seperti vitamin E, digunakan bersama dengan N-asetilsistein, yaitusebuah protein antioksidan yang meningkatkan pelepasan dari eritrosit rusak yang telah teroksidasi. Percobaan Terapi Molekular Usaha-usaha awal Terapi gen diarahkan terhadap penyakit dari gen b-globin. Strategi terapi ini melibatkan penyisipan secara normal dari fungsi gen globulin atau globulin pada stem sel hematopoetic autolog pasien. Meskipun konsep relatif mudah, tapi konsep tersebut telah diterapkan selama dua dekade untuk rintangan yang tak dapat diatasi disuatu tempat namun telah baik dirangkum di tempat lain. Masalah utama dengan jenis terapi gen telah dikaitkan dengan konstruksi vektor. Unsur genetik dari vektor yang penting untuk pengaturan semestinya dari penempatan gen telah ditetapkan. namun, gen terapi harus ditempatkan di dalam stem

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia11

sel hematopoetik dan harus diperlihatkan pada tingkat tinggi, selama 1 periode jangka waktu, dengan cara tertentu di dalam sebuah eritroid.sebagai tambahan, vektor harus aman dari rekombinasi atau mutagenesis. Oncoretroviral dan vektor adenoviral telah ditemukan untuk menjadi tidak cocok untuk berbagai alasan. Pengenalan terhadap vektor lentiviral merupakan kemajuan yang penting. karena virus ini tidak memerlukan pembelahan sel untuk masuk ke dalam sel-sel eukariotik dan dapat stabil menggenggam DNA yg lbh besar lalu menyisipkan tanpa penyusunan ulang. Inaktivasi diri sendiri dari lentiviral vektor dibangun untuk menangani masalah-masalah keamanan. Lebih jauh lagi unsur wilayah lokus kontrol dapat membatalkan posisi efek yang mengurangi ekspresi gen terapi. Masalah hilangnya transduced gene telah dilakukan pendekatan dengan penggunaan isolator, dimana urutan DNA tersebut diperkirakan berfungsi sebagai elemen-elemen batas yang melindungi terhadap penghancuran chromatin yang bergantung pada aktivitas genetik. Vektor lentiviral yang membawa gen -globin dan insulator stably memperbaiki -talasemia fenotipe dalam sel asal -thalassemia yang dipindahkan ke tikus yang mengalami penurunan imun. Namun, sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa lentiviral konstruksi lebih terpadu disatupadukan di intragenic, sering dalam gen yang mengatur hematopoiesis. selain dikaitkan dengan tingkat ekspresi yang lebih rendah, intragenic integrasi menimbulkan keprihatinan baru mengenai keselamatan vektor ini. Gangguan kecil RNA adalah dasar strategi baru untuk menambah ekspresi globin yang telah tertransduksi. gangguan kecil RNA sesuai dengan transkrip BP1 (protein yang negatif mengatur b-globin ekspresi dengan daerah Hulu) meningkatkan b-globin promotor aktivitas dalam sel-sel erythroid. Lain pendekatan molekul yang baru menggunakan teknologi antisense yang disebut untuk koreksi cacat molekul yang disebabkan oleh mutasi talasemia. Sintesis hemoglobin a dipulihkan dan splicing alternatif diperbaiki dengan menggunakan antisense oligonucleotides yang diblokir splicing di tempat sambungan mutan alternatif. sehingga memaksa mesin splicing untuk memilih tempat sambungan normal. Selain itu, lentiviral vektor yang membawa berubah U7 kecil nuklir RNA gen

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia12

encoding antisense RNA diperlihatkan untuk dikoreksi kagagalan sambungan yang disebabkan oleh mutasi talasemia. Jelas, jenis terapi ini tetap sangat eksperimental; dengan demikian, potensi klinis mereka tetap tidak menentu. Namun demikian, metode ini mungkin pendekatan molekuler yang berguna untuk pengembangan terapi baru thalassemias.

Kemajuan Diagnosis Prenatal


Teknologi Polymerase-chain-reactin (PCR) telah digunakan lebih dari 1 dekade untuk mendeteksi mutasi atau penghapusan pada sample Chorionic-villus, pada trimester 1, tes DNA pada thalasemia. Namun, karena terminasi kehamilan tidak dapat diterima bagi beberapa orang (bahkan ketika janin sudah terbentuk), metode ini dikembangkan, dimulai pada awal tahun 1990-an, untuk melakukan tes diagnosis pengujian sebelum implantasi. Diagnosis genetik pre implantasi meliputi fertilisasi in vintro konversional, diikuti dengan penghapusan 1 atau 2 sel dari blastosoma pada hari ke 3. PCR kemudian digunakan untuk mendeteksi mutasi thalasemia dalam selsel yang telah dihapus sehingga tidak terpengaruh blastosoma, memungkinkan dipilih untuk implantasi. Diagnosis genetik pre implantasi memerlukan keahlian teknis tingkat tinggi. Selain itu, fenomena allele dropout (kegagalan dalam memperkuat 1 dari 2 allele dalam sel-sel heterozygote) dapat menyebabkan kesalahan diagnostik. Namun, teknologi ini telah berhasil dan perbaikan dalam hasil telah menyebabkan penggunaannya di banyak negara. Baru-baru ini diagnosis genetik pre implantasi telah ditambahkan dalam HLA typing pada biopsi embrio, yang mana pemilihan embrio ini tidak terpengaruh oleh thalasemia dan dapat juga berfungsi sebagai donor sel induk untuk seorang anak yang sebelumnya terinfeksi walaupun dalam satu keluarga yang sama. Laporan baru-baru ini telah mengkonfirmasi bahwa pendekatan ini layak. Namun keprihatinan etis yang serius telah timbul. Meskipun dianggap etis, untuk tidak menanamkan embrio terpengaruh dengan kelainan genetik yang serius, negara-negara tertentu melarang untuk memilih embrio yang perannya ditunjuk sebagai calon donor sel induk.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia13

Diagnosis prenatal di masa depan dapat dilakukan noninvasif dengan menggunakan sample darah ibu untuk mengisolasi baik sel janin atau DNA janin untuk analisis. Teknik ini layak tapi belum sempurna. Selain itu, teknik menggunakan DNA dalam plasma ibu untuk mengecualikan thalasemia pada janin hanya berlaku untuk pasangan ayah dan ibu dengan mutasi yang berbeda.

Pengobatan di Negara Maju versus Negara Terbelakang


Di negara-negara maju dunia seperti Amerika Serikat dan Eropa diperkirakan terdapat 10.000 pasien dengan thalasemia homozygote dan jumlah kasus baru telah semakin menurun secara progresif karena metode pencegahan yang efektif. Umumnya, perawatan medis dengan kualitas yang tinggi tersedia di negara-negara tersebut, dengan harapan hidup lebih lama dan kualitas hidup relative baik. Negaranegara barat menekankan pada terapi kuratif., seperti transplantasi sumsum tulang dan terapi gen, yang membutuhkan penyesuaian pasien terhadap cara pengobatan terbaru dan fasilitas-fasilitas ilmiah yang canggih. Kebudayaan barat perlu perkembangan untuk meningkatkan support pada pasien dengan talasemia dan keluarganya. Hal tersebut akan mencegah masalah psikososial dari tindakan ketidakpatuhan mereka. Sebaliknya, pengobatan thalasemia sama sekali berbeda di negara-negara kurang berkembang, dimana sebagian besar pasien dengan penyakit ini menetap. Transfusi yang aman (dengan menggunakan filtrasi dan tes viral pada darah) dan kelasi tidak seluruhnya tersedia. Akibatnya, banyak pasien dengan talasemia di negara-negara terbelakang meninggal pada usia kanak-kanak atau remaja. Program yang menyediakan perawatan yang dapat diterima meliputi tranfusi darah yang aman dan terapi suportif seperti kelasi harus ditetapkan. Protokol pencegahan thalasemia harus dikembangkan di negara-negara ini, dengan menggunakan pendidikan yang lebih baik dan penyaringan dan peningkatan akses ke diagnosis prenatal. Tantangan untuk masa depan adalah untuk memastikan bahwa orang-orang yang lahir dengan

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011

Journal Reading -Thalassemia14

thalasemia berat akan terus berkembang, sementara pencegahan yang efektif pada akhirnya mengurangi jumlah dari pasien di seluruh dunia.

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Kudus Periode 24 Oktober 31 Oktober 2011

16 Desember 2011