Anda di halaman 1dari 17

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

PKMRS JANUARI 2012

ANEMIA HEMOLITIK

DISUSUN OLEH Subhiyawati Burhan C111 08 004 PEMBIMBING dr. Sri Wahyuni Karim SUPERVISOR dr. Hj. Andi Tenrisannah, Sp.A

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK PADA BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2012

HALAMAN PENGESAHAN
Yang bertanda tangan di bawah ini menyatakan bahwa: Nama NIM :Subhiyawati Burhan :C111 08 004

Judul PKMRS :Anemia Hemolitik Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepaniteraan klinik pada bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas kedokteran Universitas Hasanuddin. Makassar, Januari 2012 Supervisor, Coass,

dr.Hj. Andi Tenrisannah, Sp.A

Subhiyawati Burhan

DAFTAR ISI

HALAMAN PENGESAHAN............................................................................................. 2 DAFTAR ISI....................................................................................................................... 3 ANEMIA HEMOLITIK ..................................................................................................... 4 PENDAHULUAN .......................................................................................................... 4 DEFENISI ....................................................................................................................... 4 ETIOLOGI DAN KLASIFIKASI ................................................................................... 5 EPIDEMIOLOGI ............................................................................................................ 8 PATOGENESIS .............................................................................................................. 9 DIAGNOSIS ................................................................................................................. 11 PENATALAKSANAAN ............................................................................................ 144 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................................... 177 LAMPIRAN..........................................................................................................................

ANEMIA HEMOLITIK

PENDAHULUAN Anemia ialah berkurangnya jumlah eritrosit, konsentrasi hemoglobin atau kadar hematokrit dalam darah tepi dibawah nilai-nilai normal untuk umur dan kelamin penderita sehingga kemampuan darah untuk memberikan oksigen ke jaringan berkurang.1 Anemia secara fungsional didefinisikan sebagai penurunan jumlah massa eritrosit (red cell mass) sehingga tidak dapat memenuhi fungsinya membawa oksigen dalam jumlah yang cukup ke jaringan perifer (penurunan oxygen carryng capacity). Anemia hanyalah kumpulan gejala yang disebabkan oleh berbagai penyebab. Pada dasarnya anemia disebabkan oleh gangguan pembentukaan eritrosit oleh sumsum tulang, kehilangan darah keluar dari tubuh (perdarahan), dan proses penghancuran eritrosit dalam tubuh sebelum waktunya.2 DEFENISI Anemia hemolitik ialah anemia yang disebabkan karena kecepatan penghancuran sel darah merah (eritrosit) lebih besar dari pada normal. Pada anemia hemolitik, umur eritrosit menjadi lebih pendek (normal umur eritrosit 100-120 hari). Pada anemia hemolitik keadaan anemi terjadi karena meningkatnya penghancuran dari sel eritrosit yang diikuti dengan ketidakmampuan dari sumsum tulang dalam memproduksi sel eritrosit. Untuk mengatasi kebutuhan tubuh terhadap berkurangnya sel eritrosit tersebut, penghancuran sel eritrosit yang berlebihan akan menyebabkan terjadinya hiperplasia sumsum tulang sehingga produksi sel eritrosit akan meningkat dari normal. Hal ini terjadi bila umur eritrosit berkurang dari 120 hari

menjadi 15-20 hari tanpa diikuti dengan anemi. Namun bila sumsum tulang tidak mampu mengatasi keadaan tersebut maka akan terjadi anemi.1,3,4

Penghancuran sel darah merah dalam sirkulasi dikenal dengan hemolisis yang dapat disebabkan karena gangguan pada sel darah merah itu sendiri yang memperpendek umurnya (instrinsik) atau perubahan lingkungan yang menyebabkan penghancuran eritrosit.5 ETIOLOGI DAN KLASIFIKASI Penyakit anemia hemolitik dapat dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu: 1. Golongan dengan penyebab hemolisis yang terdapat dalam eritrosit sendiri. Umumnya penyebab hemolisis ini adalah kelainan bawaan (kongenital). 2. Golongan dengan penyebab hemolisis ekstraseluler. Biasanya penyebabnya merupakan faktor yang di dapat (acquired).3

a) Gangguan intrakorpuskular (kongenital) Kelainan ini umumnya disebabkan karena adanya gangguan

metabolisme dalam eritrosit itu sendiri. Keadaan ini dapat digolongkan menjadi 3, yaitu: 1. Gangguan pada struktur dinding eritrosit Gangguan pada struktur didnding eritrosit terbagi menjadi: a. Sferositosis Kelainan kongenital ini sering terjadi pada orang Eropa Barat. Pada penyakit ini umur eritrosit lebih pendek, kecil, bundar dan resistensinya terhadap NaCl hipotonis menjadi rendah. Limpa membesar dan sering terjadi ikterus.jumlah retikulosit menjadi meningkat. Hemolisis diduga disebabkan karena kelainan membran eritrosit. Pada anak gejala anemia lebih menyolok dibanding ikterus. Kelainan radiologis ditemukan pada anak yang telah lama menderita penyakit ini. 40-80% penderita sferositosis ditemukan kolelitiasis.

b. Ovalositosis (eliptositosis) Pada penyakit ini 50-90% eritrositnya berbentuk oval. Penyakit ini diturunkan secara dominan menurut hukum Mendel. Hemolisis tidak seberat sferositosis. Splenektomi biasanya dapat mengurangi

hemolisis. c. A-beta lipoproteinemia Pada penyakit ini terjadi kelainan bentuk eritrosit. Diduga kelainan bentuk ini disebabkan oleh kelainan komposisi lemak pada dinding sel. d. Gangguan pembentukan nukleotida Kelainan ini menyebabkan dinding eritrosit mudah pecah, misalnya pada panmielopatia tipe fanconi. 2. Gangguan enzim yang mengakibatkan kelainan metabolisme dalam eritrosit. Setiap gangguan metabolisme dalam eritrosit akan menyebabkan umur erotrosit menjadi pendek dan timbul anemia hemolitik. a. Defisiensi glucose-6-Phosphate-Dehydrogenase (G-6PD) Defisiensi G-6PD ditemukan pada berbagai bangsa di dunia. Kekurangan enzim ini menyebabkan glutation tidak tereduksi. Glutation dalam keadaan tereduksi diduga penting untuk melindungi eritrosit dari setiap oksidasi, terutama obat-obatan. Penyakit ini diturunkan secara dominan melalui kromosom X. Proses hemolitik dapat timbul akibat atau pada: Obat-obatan. (asetosal, piramidon, sulfa, obat anti malaria, dll) Memakan kacang babi Bayi baru lahir.

b. Defisiensi glutation reduktase Kadang disertai trombopenia dan leukopenia. c. Defisiensi glutation Penyakit ini diturunkan secara resesif dan jarang ditemukan. d. Defisiensi piruvat kinase

Pada bentuk homozigot terjadi lebih berat. Khasnya terjadi peninggian kadar 2,3 difosfogliserat. e. Defisiensi Triose Phosphate Isomerase Gejala mirip dengan sferositosis, tetapi tidak terdapat fragilitas osmotik dan hasil darah tepi tidak ditemukan sferositosis. Pada keadaan homozigot terjadi lebih berat dan bayi akan meninggal di tahun pertama kehidupannya. f. Defisiensi Difosfogliserat Mutase g. Defisiensi heksokinase h. Defisiensi gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenase 3. Hemoglobinopatia Hemoglobin orang dewasa normal terdiri dari HbA yang merupakan 98% dari seluruh hemoglobinnya. HbA2 yang tidak lebih dari 2% dan HbF yang tidak lebih dari 3%. Pada bayi baru lahir HbF merupakan bagian terbesar dari hemoglobinnya (95%), kemudianntrasi HbF akan menurun, sehingga pada umur 1 tahun telah mencapai keadaan normal. Terdapat 2 golongan besar gangguan pembentukan hemoglobin yaitu: a. Gangguan struktural pembentukan hemoglobin (hemoglibin

abnormal) misalnya HbS, HbE dan lain-lain. Kelainan hemoglobin ini ditentukan oleh adanya kelainan genetik yang dapat mengenai HbA, HbA2 atau HbF. Pada penyakit ini terjadi pergantian asam amino dalam rantai polipeptida pada tempat-tempat tertentu atau tidak adanya asam amino atau beberapa asam amino pada tempat-tempat tersebut. Kelainan yang paling sering terjadi pada rantai dan . b. Gangguan jumlah (salah satu atau beberapa rantai globin misalnya talasemia. Talasemia merupakan penyakit anemia hemolitik yang herediter yang diturunkan secara resesif . Di Indonesia, talasemia merupakan penyakit terbanyak di antara golongan anemia hemolitik dengan penyebab intrekorpuskuler.

Secara klinis talasemia dibagi menjadi 2 golongan yaitu talasemia mayor (homozigot) yang memberikan gejala klinis yang khas dan talasemia minor yang biasanya tidak memberi gejala.

b) Gangguan ekstrakorpuskuler (acquired) Gangguan ini biasanya didapat yang dapat disebabkan oleh: 1. Obat-obatan, racun ular, jamur, bahan kimia (bensin, saponin,air), toksin (hemolisin) Streptococcus, virus, malaria, luka bakar. 2. Hipersplenisme. Pembesaran limpa apapun sebabnya dapat menyebabkan penghancuran erotrosit. 3. Anemia oleh karena terjadinya penghancuran eritrosit akibat terjadinya reaksi antigen-antibodi seperti: a. Antagonisme ABO atau inkompatibilitas golongan darah lain seperti Rhesus dan MN b. Alergen atau hapten yang berasal dari luar tubuh, tapi dalam tubuh melekat pada permukaan eritrosityang merangsang pembuatan anti yang kemudian menimbulkan reaksi antigen-antibodi yang

menyebabkan hemolisis. c. Hemolisis akibat proses autoimun.3 EPIDEMIOLOGI Sferositosis herediter merupakan anemia hemolitik yang sangat

berpengaruh di Eropa Barat, terjadi sekitar 1 dari 5000 individu. Sferositosis mengenai demua jenis etnis namun pada ras non kaukasian tidak diketahui. Sferositosis herediter paling sering diturunkan secara dominan autosomal. Pada beberapa kasus, sferositosis herediter mungkin disebabkan karena mutasi atau anomali sitogenik.6 Di Amerika, prevalensi eliptospirosis kira-kira 3-5 per 10.000. eliptospirosis paling sering pada orang Afrika dan Amerika. Eliptospirosis sering terjadi pada daerah dengan endemik malaria. Di Afrika ppada area ekuator, eliptospirosis terjadi sekitar 20,6%. Bentuk lain dari penyakit ini
8

ditemukan pada Asia Tenggara yang ditemukan sekitar 30% darai populasi. Penyakit ini diturunkan secara dominan autosomal.6 Defisiensi G6PD dilaporkan di seluruh dunia. Frekuensi tertinggi terjadi pada daerah tropis dan subtropis. Telah dilaporkan lebih dari 350 varian. Ada banyak variasi pada expresi klinis pada varian enzim.6 Talasemia merupakan sindroma kelainan darah herediter yang paling sering terjadi di dunia, sanagt umum terjadi di sepanjang sabuk talasemia yang sebagian besar wilayahnya merupakan endemis malaria. Gen talasemia sangat luas tersebar dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit genetik manusia yang paling prevalen. Di beberapa Asia Tenggara sebanyak 40% dari populasi memiliki satu atau lebih gen talasemia. Daerah geografi dimana talasemia merupakan prevalen yang sangat paralel dengan Plasmodium falciparum dulunya merupakan endemik.6 Insiden anemia hemolitik autoimun kira-kira 1 dari 80.000 populasi. Pada perempuan predominan terjadi tipe idiopatik. Tipe sekunder terjadi peningkatan pada umur 45 tahun dimana variasi idiopatik terjadi sepanjang hidup. 6,7 Kelainan hemolitik yang terpenting dalam praktek pediatrik adalah eritroblastosis fetalis pada bayi baru lahir yang disebabkan oleh trnsfer transplasenta antibodi ibu yang aktif terhadap eritrosit janin, yaitu anemia hemolitik isoimun. Eritroblastosis fetalis disebut Hemolitik Disease of the Newborn (HDN).7 PATOGENESIS Proses hematopoesis pada embrio janin terjadi diberbagai tempat, termasuk hati, limpa,timus,kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. Sejak lahir sepanjang sisa hidupnya terutama di sumsum dan sebagian kecil di kelenjar getah bening. 7

Dalam keadaan normal, sel-sel darah merah yang sudah tua difagositosis oleh sel-sel retikuloendotelial, dan hemoglobin diuraikan menjadi komponenkomponen esensialnya. Besi yang didapat dikembalikan ke transferin untuk pembentukan sel darah merah baru dan asam-asam amino dari bagian globin molekul dikembalikan ke kompartemen asam amino umum. Cincin protoporfirin pada heme diuraikan di jembatan alfa metana dan karbon alfanya dikeluarkan sebagai karbon monoksida melalui ekspirasi. Tetrapirol yang tersisa meninggalkan sel retikuloendotelial sebagai bilirubin indirek dan menjadi hati, tempat zat ini terkonjugasi untuk ekskresi di empedu. Dui usus, biliruin glukoronida diubah menjadi urobilinogen untuk eksresi di tinja dan urin.2,3 Hemolisis dapat terjadi intravaskuler dan ekstravaskuler. Pada hemolisis intravaskuler, destruksi eritrosit terjadi langsung di sirkulasi darah. Sel-sel darah merah juga dapat mengalami hemolisis intravaskuler disertai pembebasan hemoglobin dalam sirkulasi. Tetramer hemoglobin bebas tidak stabil dan cepat terurai menjadi dimer alfa-beta, yang berikatan dengan haptoglobulin dan disingkarkan oleh hati. Hemoglobin juga dapat teroksidasi menjadi methemoglobin dan terurai menjadi gugus globin dan heme. Sampai pada tahap tertentu, heme bebas dapat terikat oleh hemopeksin dan atau albumin untuk selanjutnya dibersihkan oleh hepatosit. Kedua jalur ini membantu tubuh menghemat besi untuk menunjang hematopoiesis. Apabila haptoglobin telah habis dipakai, maka dimer hemoglobinyang tidak terikat akan di eksresikan oleh ginjal sebagai hemoglobin bebas, methemoglobin, atau hemosiderin.2,9 Hemolisis yang lebih sering adalah hemolisis ekstravaskuler. Pada hemolisis ekstravaskuler destruksi sel eritrosit dilakukan oleh sistem retikuloendotelial karena sel eritrosit yang telah mengalami perubahan membran tidak dapat melintasi sistem retikuloendotelial sehingga difagositosis dan dihancurkan oleh makrofag.2 Sejumlah bahan dan kelainan dengan kemampuan dapat merusak eritrosit yang dapat menyebabkan destruksi prematur eritrosit. Di antara yang paling

10

jelas telah di pastikan adalah antibodi yang berikatan dengan anemia hemolitik. Ciri khas penyakit ini adalah dengan uji Coombs direk positif, yang menunjukkan imunoglobulin atau komponen komplemen yang menyelubungi permukaan eritrosit. Kelainan hemolitik yang terpenting dalam praktek pediatrik adalah penyakit hemolitik bayi baru lahir( eritroblastosis fetalis) atau HDN yang disebabkan oleh transfer transplasenta antibodi ibu yang aktif terhadap eritrosit janin, yaitu anemia hemolitik isoimun.2 Pada Hemolytic Disease of the Newborn (HDN) sering terjadi ketika ibu dengan Rh(-) mempunyai anak dari seorang pria yang memiliki Rh(+). Ketika Rh bayi (+) seperti ayahnya, masalah dapat terjadi jika sel darah merah si bayi dengan Rh(+) sebagai benda asing. Sistem imun ibu kemudian menyimpan antibodi tersebutketika benda asing itu muncul kembali, bahkan pada saat kehamilan berikutnya. Sekarang Rh ibu terpapar.8 Pada anemia hemolitik autoimun, antibodi abnormal ditujukan kepada eritrosit, tetapi mekanisme patogenesisnya belum jelas. Autoantibodi mungkin dihasilkan oleh respon imun yang tidak serasi terhadap antigen eritrosit. Atau, agen infeksi dapat dengan sesuatu cara mengubah membran eritrosit sehingga menjadi asing atau antigenik terhadap hospes.2 DIAGNOSIS Penyakit hemolitik gejala-gejalanya dapat didasarkan atas 3 proses yang juga merupakan bukti bahwa ada hemolisis :1 1. Kerusakan pada eritrosit Fragmentasi dan kontraksi sel darah merah Mikrosferosit 2. Katabolisme hemoglobin yang meninggi Hiperbilirubinemia Urobilinogenuria/ urobilinuri Hemoglobinemia Hemoglobinuri/ methemoglobinuri Hemosiderinuria

11

Heptoglobin

3. Eritropoesis yang meningkat (regenerasi sumsum tulang) a. Darah tepi : Retikulositosis derajat hemolisis Normoblastemia/ eritroblastemia b. Sumsum tulang Hiperplasia eritroid Rasio myeloid : eritroid menurun/ terbalik Hiperplasia sumsum tulang : Perubahan tulang-tulang (tengkorak dan panjang) Anemia hemolitik kongenital Rasio mieloid : eritroid menurun/ terbalik

c. Eritropolesis ekstramedular Splenomegali/ hepatomegali

d. Absorpsi Fe yang meningkat Karena zat besi dihemat dan mudah di daur ulang, regenerasi sel darah merah dapat mengimbangi hemolisis. Oleh karena itu, anemia ini hampir selalu berkaitan dengan hiperplasia aritroid mencolok di dalam sumsum tulang dan meningkatnya hitung retikulosit di darah tepi. Apabila anemia berat dapat terjadi hematopoiesis ekstramedularis di limpa, hati, dan kelenjar getah bening. Apapun mekanismenya, hemolisis intravaskuler bermanifestasi sebagai hemoglobinemia, hemoglobinuria, jaundice dan hemosiderinuria. 1,8,10 Gejala umum penyakit ini disebabkan oleh adanya penghancuran eritrosit dan keaktifan sumsum tulang untuk mengadakan kompensasi terhadap penghancuran tersebut. Bergantung pada fungsi hepar, akibat pengancuran eritrosit berlebihan itu dapat menyebabkan peninggian kdar bilirubin atau tidak. Sumsum tulang dapt membentuk 6-8 kali lebih banyak eritropoietik daripada biasa, sehingga dalam darah tepi dijumpai banyak sekali eritrosit berinti, jumlah retikulosit meninggi, polikromasi. Bahkan sering terjadi eritropoiesis ekstrameduler. Kekurangan bahan sebagai pembentuk seperti

12

vitamin, protein dan lain-lain atau adanya infeksi dapat menyebabkan gangguan pada keseimbangan antara penghancuran dan pembentukan sistem eritropoietik, sehingga keadaan ini dapat menimbulkan krisis aplastik.3 Limpa umumnya membesar karena organ ini menjadi tempat penyimpanan eritrosit yang dihancurkan dan tempat pembuatan sel darah ekstrameduler. Pada anemia hemolitik yang kronis terdapat kelainan tulang rangka akibat hiperplasia sumsum tulang.3 Gejala klinik Salah satu dari tanda yang paling sering di kaitkan dengan anemia adalah pucat. Keadaan ini umumnya diakibatkan karena berkurangnya volume darah, berkurangnya hemoglobin dan vasokonstriksi untuk memaksimalkan pengiriman O2 ke organ-organ vital. Dispneu, nafas pendek dan cepat lelah waktu melakukan aktifitas jasmani merupakan manifestasi berkurangnya pengirirman O2. Sakit kepala, pusing, pingsan dan tinitus (telinga berdengung) dapat mencerminkan berkurangnya oksigenasi pada sistem saraf pusat.5 Pemeriksaan fisis Tampak pucat dan ikterus Tidak ditemukan perdarahan dan limfadenopati Dapat ditemukan hepatosplenomegali.1

Pemeriksaan penunjang Hemoglobin, hematokrit, indeks eritrosit, DDR, hapusan darah tepi, analisa Hb, Coombs test, tesfragilitas osmotik, urin rutin, feses rutin,pemeriksaan enzim-enzim.1

13

PENATALAKSANAAN 11 Orang dengan anemia hemolitik yang ringan mungkin tidak membutuhkan pengobatan khusus selama kondisinya tidak jelek. Seseorang dengan anemia hemolitik berat biasanya membutuhkan pengobatan berkelanjutan. Anemia hemolitik yang berat dapat menjadi fatal jika tidak diobati dengan tepat. Tujuan pengobatan anemia hemolitik meliputi: Menurunkan atau menghentikan penghancuran sel darah merah. Meningkatkan jumlah sel darah merah Mengobati penyebab yang mendasari penyakit. tergantung pada tipe, penyebab dan beratnya anemia

Pengobatan

hemolitik. Dokter mungkin mempertimbangkan umur, kondisi kesehatan dan riwayat kesehatan. a. Transfusi darah Transfusi darah digunakan untuk mengobati anemia hemolitik berat. b. Obat-obatan Obat-obatan dapat memperbaiki beberapa tipe anemia hemolitik, khususnya anemia hemolitik karena autoimun. Kortikosteroid seperti prednison dapat menekan sistem imun atau membatasi kemampuannya untuk membentuk antibodi terhadap sel darah merah. Jika tidak berespon terhadap kortikosteroid, maka dapat diganti dengan obat lain yang dapat menekan sistem imun misalnya rituximab dan siklosporin.

14

Jika terjadi anemia sel sabit yang berat maka diberikan hydroxiurea. Obat ini mempercepat pembentukan fetal hemoglobin. Fetal hemoglobin membantu mencegah pembentukan sel sabit pada sel darah merah. c. Plasmapheresis Plasmapheresis merupakan prosedur untuk menghilangkan antibodi dari darah. Pengobatan ini mungkin membantu jika pengobatan lain untuk anemia imun tidak bekerja. d. Operasi Beberapa oarang dengan anemia hemolitik mungkin memerlukan operasi untuk mengangkat limpa. Ldfxbbv impa pada orang normal yang sehat membantu melawan infeksi dan menyaring sel darah yang telah tua dan menghancurkannya. Pembesaaran atau penyakit pada limpa dapat menghilangkan lebih banyak sel darah merah dari jumlah yang normal sehingga menyebabkan anemia. Pengankatan limpa dapat menghentikan atau menurunkan jumlah sel darah merah yang mengalami destruksi. e. Transpalantasi stem sel darah dan sumsum tulang belakang Pada beberapa tipe anemia hemolitik seperti talasemia, sumsum tulang tidak dapat membentuk sel darah merah yang sehat. Sel darah merah yang terbentuk dapat dihancurkan sebelum waktunya. Transplantasi darah dan sumsum tulang mungkin dapat dipertimbangkan untuk mengobati jenis anemia hemolitik ini.transplantasi ini mengganti stem sel yang rusak dengan stem sel yang sehat dari donor. f. Perubahan pola hidup Jika seseorang menderita anemia hemolitik dengan antibodi reaktif terhadap dingin, coab untuk hindari temperatur dingin. Seseorang yang lahir dengan defisiensi G6PD harus menghindari hal yang dapat

15

mencetuskan anemia misalnya fava beans, naftalena, dan obat-obatan tertentu.

16

DAFTAR PUSTAKA 1. Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNHAS.Anemia Hemolitik. Dalam: Standar Pelayanan Medis Kesehatan Anak. Hal 192-193. 2. Sudoyo,Aru W dkk.Anemia Hemolitik Non Imun. Dalam:Buku Ajar Penyakit Dalam. Edisi 4. Jakarta: Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI;2009. Hal 622,653 3. Staff Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FKUI. Hematologi. Dalam: Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: Infomedika.1985. 4. Koesoema, A.A. Klasifikasi etiologi dan Aspek Laboratorik pada Anemia Hemolitik [Cited on April 2012]. Available from http://usu.ac.id 5. Price, S.A., Wilson L.M. Gangguan Sel Darah Merah. Dalam: Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2005 6. Yunanda, Yuki. Thalasemia. [Cited on April 2012]. Available from http://repository.usu.ac.id 7. Childrens Hospital of Pittsburgh of UPMC. Hemolytic Disease of Newborn [Cited on April 2012]. Available from http://www.chp.edu 8. Hoffbrand A, Pettit J, Moss P. Eritropoiesis dan Aspek Umum Anemia. Dalam : Kapita Selekta Hematologi. Edisi 4. Jakarta : EGC. 2005. Hal. 1189. 9. Behrmann, Kliegman, Arvin. Anemia Hemolitik.Dalam: Ilmu Kesehatan Anak Nelson Textbook of Pediatric edisi 15. EGC 10. What is hemolytic anemia?.National Heart Lung and Blood Institude. [cited on April 2012] Available from http://nhlbi.org 11. How is Anemia Hemolytic Treated? National Heart Lung and Blood Institude. [cited on April 2012] Available from http://nhlbi.org

17