Ketamina Dolor

Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo
Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................9 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS...................................................................................................................10 FUENTES DE FINANCIACIN..................................................................................................................................10 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................11 TABLAS......................................................................................................................................................................14 Characteristics of included studies.....................................................................................................................14 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................24 Table 01 Electronic search strategies.................................................................................................................25 CARTULA................................................................................................................................................................25 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................26 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................27 01 Perioperative ketamine versus control...........................................................................................................27 01 Consumo de morfina (ACP) durante 24 horas.......................................................................................27 02 Efectos adversos...........................................................................................................................................28 01 Nuseas y vmitos.................................................................................................................................28
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Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E
Esta revisin debera citarse como: Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 02 de noviembre de 2005 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 17 de octubre de 2005
RESUMEN Antecedentes El tratamiento del dolor postoperatorio se ve a menudo limitado por efectos adversos como nuseas y vmitos. El tratamiento adyuvante con un frmaco economizador de opiceos de bajo costo como la ketamina puede ser til para proporcionar mejor analgesia con menos efectos adversos. Objetivos Evaluar la efectividad y tolerabilidad de la ketamina administrada en el contexto perioperatorio para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo en adultos. Estrategia de bsqueda Se identificaron estudios en MEDLINE (desde 1966 hasta 2004), EMBASE (desde 1980 hasta 2004), The Cochrane Library (2004) y a travs de bsquedas manuales en listas de referencias de artculos de revisin y ensayos. El fabricante de ketamina (Pfizer) proporcion resultados de bsquedas en su base de datos interna, PARDLARS. Criterios de seleccin Ensayos controlados aleatorios (ECA) de pacientes adultos sometidos a una intervencin quirrgica, tratados con ketamina perioperatoria o placebo. Tambin se incluyeron estudios donde se administr ketamina, adems de un analgsico bsico (como morfina o AINE), en un grupo de estudio, y se compar con un grupo que reciba el mismo analgsico bsico (pero sin ketamina). Recopilacin y anlisis de datos Dos revisores independientes identificaron 55 ECA para su potencial inclusin. Dos revisores independientes realizaron la evaluacin de validez y calidad. En casos de discrepancia, se consult con un tercer revisor. Se evaluaron la intensidad y el alivio del dolor informados por los pacientes mediante el uso de escalas analgicas visuales o escalas de calificacin verbal, y se compilaron los datos sobre efectos adversos. Resultados principales Se incluyeron 37 ensayos (2240 participantes). Se excluyeron 18 ensayos. Un total de 27 de los 37 ensayos hallaron que las dosis subanestsicas perioperatorias de ketamina redujeron las necesidades analgsicas de rescate o intensidad del dolor, o ambas. El anlisis cuantitativo mostr que el tratamiento con ketamina redujo el consumo de morfina como analgsico ACP en 24 horas y nuseas o vmitos postoperatorios (NVPO). Los efectos adversos fueron leves o no se registr ninguno. Conclusiones de los autores La ketamina en dosis subanestsicas (dosis que est por debajo de la necesaria para producir anestesia) es eficaz para reducir las necesidades de morfina en las primeras 24 horas despus de la intervencin quirrgica. La ketamina tambin disminuye la incidencia de nuseas y vmitos postoperatorios. Los efectos adversos son leves o no se registra ninguno.
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RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS La ketamina perioperatoria en dosis subanestsicas reduce las necesidades de morfina postoperatoria y reduce las nuseas o vmitos postoperatorios (NVPO). Los efectos adversos de la ketamina perioperatoria son leves o nulos. Los datos actuales no pueden traducirse a un rgimen especfico de tratamiento.
ANTECEDENTES Los efectos adversos como nuseas y vmitos a menudo limitan el tratamiento del dolor postoperatorio. Hay varios motivos para las nuseas y vmitos postoperatorios (NVPO), y stas se han analizado exhaustivamente en la bibliografa sobre anestsicos. Un factor posible es el uso de opiceos, y el tratamiento adyuvante con frmacos economizadores de opiceos como la ketamina puede ser til para proporcionar mejor analgesia con menos efectos adversos (Schmid 1999). La ketamina es un derivado de la fenciclidina, que se desarroll en la dcada de 1960 como un anestsico general. El clorhidrato de ketamina se administra por va intravenosa o intramuscular para la anestesia quirrgica. La ketamina tambin se utiliza como adyuvante de los opiceos en el tratamiento del dolor refractario en pacientes con cncer (Bell 2003), en el tratamiento del dolor neuroptico (Fisher 2000), y en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo (Schmid 1999), aunque no est autorizada para estos trastornos. La ketamina para el dolor postoperatorio puede administrarse antes o despus de la incisin, o en el perodo postoperatorio, y se administra generalmente como adyuvante al opiceo sistmico, por ejemplo, como analgesia controlada por el paciente (ACP). Las vas de administracin incluyen: intravenosa, subcutnea, epidural, transdrmica e intraarticular. Anteriormente, la ketamina slo estaba disponible como mezcla racmica de dos enantimeros, ketamina S(+) y R(-). El ismero S(+) ha demostrado ser aproximadamente dos veces ms potente que la mezcla racmica (Arendt-Nielsen 1996). Recientemente se ha aprobado el uso clnico de la ketamina S(+) en pases como Finlandia y Alemania. El uso clnico de la ketamina se limita debido a efectos adversos psicotomimticos como alucinaciones y pesadillas. Otros efectos adversos frecuentes son mareos, visin borrosa, nuseas y vmitos. Tradicionalmente, los opiceos se utilizan como parte de la anestesia general y para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo. Investigaciones recientes indican que los opiceos producen no slo analgesia, sino tambin hiperalgesia (Mao 2002). En consecuencia, los opiceos perioperatorios (antes, durante y despus de la ciruga) pueden aumentar el dolor postoperatorio y la necesidad de opiceos (Guignard 2000). La sensibilizacin central incluye una alteracin del procesamiento de los impulsos tctiles inocuos de aferentes mielinizados, por lo que la activacin de estas fibras produce sensacin de dolor (Woolf 2000). Los mecanismos neurofisiolgicos y bioqumicos de estas alteraciones incluyen una disminucin en el impulso inhibitorio o un aumento de la eficacia sinptica o excitabilidad de membrana, mediados por el fenmeno de sensibilizacin llamado "wind-up" y mecanismos receptores de cido N-metil-D-asprtico (receptores NMDA) y neuroquinina (Woolf 2000). Por el fenmeno "wind-up" se produce un aumento en las respuestas de las neuronas del asta dorsal ante estmulos de las fibras C, de intensidad constante y repetitiva, es decir, mayor duracin y magnitud de las respuestas celulares. En estudios en animales se ha observado que el bloqueo de los receptores NMDA previene el desarrollo de hipersensibilidad al dolor y tolerancia a los opiceos (Price 2000; Mao 2002). La ketamina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. El bloqueo del receptor NMDA podra ser un tratamiento til para mejorar la efectividad postoperatoria de los opiceos. La ketamina podra, adems de tener un efecto economizador de opiceos, ser capaz de reducir el desarrollo del dolor postoperatorio crnico a travs del bloqueo del receptor NMDA y la reduccin del fenmeno "wind-up" y la sensibilizacin central. La bibliografa publicada indica que la ketamina se usa en el contexto perioperatorio en pases como Grecia, Brasil, India, Alemania, Reino Unido, Israel, Francia, China, Dinamarca, Noruega y Japn para anestesia o como adyuvante analgsico. Sin embargo, el uso actual de la ketamina en este contexto incluye prcticas diferentes con respecto a dosis, va de administracin y tiempo de la administracin. Una revisin bibliogrfica basada en una bsqueda electrnica en la base de datos MEDLINE desde 1966 hasta 1998 (Schmid 1999) lleg a la conclusin de que la funcin de la ketamina sigue siendo polmica, pero que la misma en dosis bajas (dosis en bolo de menos de 2 mg/kg cuando se administra por va intramuscular o menos de 1 mg/kg por va intravenosa o epidural) como adyuvante a los opiceos o anestesia local pueden tener una funcin importante en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo. Esta revisin considerar las pruebas para la eficacia y tolerabilidad de la ketamina en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo en adultos. OBJETIVOS Evaluar la efectividad y tolerabilidad de la ketamina administrada en el contexto perioperatorio (antes, durante y
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despus de la ciruga) para el tratamiento o la prevencin del dolor postoperatorio agudo en adultos. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron ensayos aleatorios, controlados con placebo descritos como a doble ciego y en donde cada grupo tuvo un mnimo de diez pacientes que haban finalizado el estudio. Tambin se incluyeron estudios donde se administr ketamina adems de un analgsico bsico (como morfina o AINE) en un grupo de estudio, y se compar con un grupo que reciba el mismo analgsico bsico (pero sin ketamina). Todos los ensayos publicados identificados fueron considerados elegibles. Slo se incluyeron los estudios completos, no los resmenes. Se informaron duplicados de las publicaciones pero se excluyeron del anlisis. Tipos de participantes La poblacin examinada por la revisin incluy pacientes de 18 aos de edad o ms, que se sometan a un procedimiento quirrgico. Tipos de intervencin La intervencin considerada en esta revisin fue el tratamiento con ketamina, administrada por va sistmica o espinal, en cualquier dosis durante el perodo perioperatorio. Los participantes recibieron ketamina o placebo, o ketamina y analgsico bsico o analgsico bsico solo. Se administr la ketamina o el placebo o el analgsico bsico: A: Como dosis en bolo antes de la incisin (bolo previo a la incisin) B: Como dosis en bolo inmediatamente despus de la incisin o al cierre de la herida (bolo posterior a la incisin) C: La infusin (o dosis repetidas reloj en mano) se inici antes de la incisin D: Igual que C, pero iniciada despus de la incisin E: En bolo postoperatorio o infusin, incluida ACP Tipos de medidas de resultado Medida de resultado primaria Para los estudios con ACP (la E anteriormente) fue el consumo total de opiceos u otros analgsicos por hasta 48 horas despus de la intervencin quirrgica. Para estudios que no evaluaban o utilizaban ACP, y en ausencia de medicacin de rescate, se evalu la intensidad del dolor con medidas subjetivas y validadas de dolor en movimiento y en reposo (por ejemplo, escala analgica visual de intensidad del dolor [VASpi] u otras escalas validadas). Si la medicacin de rescate se administraba, el consumo de medicacin de rescate se us como resultado (Kalso 2002). Las medidas de resultado secundarias incluyeron:
Tiempo transcurrido desde el final de la intervencin quirrgica hasta el primer pedido de analgesia/primer desencadenante de ACP. Eventos adversos graves y leves segn la apreciacin del autor del estudio, como alucinaciones, pesadillas, mareos, visin borrosa, sedacin, nuseas y vmitos. ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS BASES DE DATOS ELECTRNICAS Para identificar los estudios para la inclusin en esta revisin, se desarrollaron estrategias de bsqueda detalladas para cada base de datos electrnica que se investig. Las bsquedas se basaron en la estrategia desarrollada para el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) y revisada apropiadamente para cada base de datos. La bsqueda temtica utiliz una combinacin de vocabulario controlado y de trminos de texto libre de la siguiente manera: #1. KETAMINE single term (MeSH) #2. ketamine OR ketalar #3. (#1 or #2) #4. PAIN POSTOPERATIVE single term (MeSH) #5. (postoperat* near pain*) #6. (pain* next following next surg*) #7. (pain* next following next treat*) #8. (pain* next following next operat*) #9. post-operat* pain #10. ((post near surg*) or postsurg* OR post-surg*) #11. ((post near operat*) or postoperat* OR post-operat*) #12. pain* #13. #10 AND #11 #14. (#13 and #12) #15. (post-operat* near analgesi*) #16. (postoperat* near analgesi*) #17. (post-surg* near analgesi*) #18. (postsurg* near analgesi*) #19. (analgesi* near (following next surg*)) #20. (analgesi* next following next operat*) #21. (#4 or #5 or #6 or #7 or #8 or #9 or #14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20) #22. (#3 and #21) Las estrategias de bsqueda para EMBASE y PARDLARS aparecen en la Tabla 01. Se hicieron bsquedas en las bases de datos electrnicas siguientes: 1. el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group) (nmero actual) 2. The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL): The Cochrane Library (junio 2004) 3. MEDLINE (1966 - junio 2004)
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4. EMBASE (1980 - junio 2004) 5. PARDLARS (base de datos interna de la empresa Pfizer) febrero de 2003 BSQUEDA MANUAL No se realizaron bsquedas manuales en revistas. Se verific la publicacin de los resmenes. Se realizaron bsquedas manuales en las listas de referencias (ver abajo). LISTAS DE REFERENCIAS Se revisaron las listas de referencias de todos los ensayos elegibles, libros de texto claves y revisiones sistemticas pertinentes en busca de estudios adicionales. DATOS NO PUBLICADOS Se estableci contacto con los fabricantes de ketamina (Ketalar), Pfizer, para solicitarles acceso a material de investigacin pertinente y datos inditos. IDIOMA No hubo restricciones de idioma. La bsqueda intent identificar todos los estudios relevantes sin distincin de idioma. Se evaluaron documentos en otros idiomas distintos al ingls y, si era necesario, se tradujeron con la asistencia de un traductor nativo. MTODOS DE LA REVISIN SELECCIN DE ESTUDIOS Se examinaron todos los registros identificados de cada una de las bases de datos consultadas. Dos revisores (RB, EK) estudiaron de forma independiente los ttulos y resmenes de los estudios y se recuperaron los ensayos potencialmente pertinentes, incluidos artculos de revisin, para evaluar su inclusin en la revisin. Cada informe del ensayo que pareca satisfacer los criterios de inclusin fue evaluado de forma independiente por tres revisores (RB, JBD, EK). EXTRACCIN DE LOS DATOS Se dise un formulario de extraccin de datos y se recopil la siguiente informacin: 1. Detalles de la publicacin 2. Poblacin de pacientes, nmero de pacientes, edad, procedimiento quirrgico 3. Descripcin de la intervencin 4. Diseo, duracin del estudio y seguimiento 5. Medidas de resultados 6. Resultados de la analgesia 7. Retiros y efectos adversos CALIDAD Y VALIDEZ DEL ESTUDIO Calidad del estudio (ocultamiento de la asignacin/asignacin al azar; detalles de las medidas de cegamiento (Colditz 1989; Schulz 1995); retiros y abandonos; puntuacin general de calidad), que fueron evaluados mediante la Oxford Quality Scale (Escala de calidad Oxford) de tres tems (1 a 5) (Jadad 1996).
La validez se evalu con la Oxford Pain Validity Scale [OPVS]) de cinco tems (1 a 16) (Smith 2000). No se utilizaron pruebas de heterogeneidad, ya que se ha demostrado que anteriormente no fueron tiles (Morris 1995; Gavaghan 2000) aunque la homogeneidad clnica se examin visualmente (Higgins 2002). La puntuacin fue realizada independientemente por dos revisores (RFB, EK). En caso de discrepancia, se consult a un tercer revisor (JBD). ANLISIS Se extrajeron los datos dicotmicos y los continuos. Cuando era apropiado se realiz un metanlisis. Los datos no permitieron el clculo de los odds-ratios, nmero necesario a tratar (NNT) o nmero necesario para daar (NND) con intervalos de confianza del 95%. Los datos continuos se analizaron como diferencia de medias ponderada (DMP). No fue posible realizar anlisis de subgrupos debido a la heterogeneidad de los ensayos. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Las bsquedas identificaron un total de 165 posibles ttulos. Se excluyeron 73. Dieciocho estudios no fueron ensayos clnicos. Treinta y ocho fueron resmenes. Trece ensayos no trataron el dolor postoperatorio. Uno fue un estudio retrospectivo Un trabajo (Gilabert Morell 2002) no se pudo recuperar. Dos eran duplicados (Dick 1983, Knoche 1983). Adems, ocho ensayos no eran aleatorios y 15 no tuvieron un control apropiado. Catorce ensayos no se describieron como a doble ciego. Se identific un total de 55 ensayos clnicos aleatorios, controlados, a doble ciego de la administracin perioperatoria de ketamina para el control del dolor postoperatorio. Se excluyeron 18 ensayos: cinco debido a la forma de administracin de la ketamina (dos transdrmica, dos intraarticular, uno instilacin de heridas). Se excluyeron cuatro ensayos porque los grupos tuvieron menos del mnimo de diez pacientes que hayan completado el estudio. Nueve ensayos se excluyeron debido a fallos metodolgicos. Los detalles de estos 18 ensayos aparecen en la tabla "Estudios excluidos". Treinta y siete ensayos con 53 brazos de tratamiento cumplieron con los criterios de inclusin (2240 participantes). Se evalu un estudio en idioma turco (Talu 2002) con la ayuda de un conferenciante nativo. Los detalles de estos ensayos se encuentran en la tabla "Estudios incluidos" y en la "Tabla adicional 1". Estos 37 ensayos con 53 brazos de tratamiento podran dividirse en: A. 13 brazos de tratamiento con un bolo de ketamina IM o IV previo a la incisin en comparacin con placebo B. siete brazos de tratamiento con un bolo IV de ketamina al momento del cierre de la herida en comparacin con placebo C. 13 brazos de tratamiento con una infusin continua o en bolos IV repetidos de ketamina en el perioperatorio en comparacin con placebo
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D. siete brazos de tratamiento con administracin de un bolo epidural de ketamina antes de la incisin E. tres brazos de tratamiento con administracin de un bolo epidural de ketamina posterior a la incisin F. dos brazos de tratamiento con administracin de una infusin epidural perioperatoria continua de ketamina comparada con placebo G. dos brazos de tratamiento con ketamina IV intraoperatoria versus placebo combinado con ketamina ACP/morfina postoperatoria versus morfina ACP H. cuatro brazos de tratamiento con ketamina IV ACP/morfina postoperatoria, en comparacin con morfina IV ACP I. dos brazos de tratamiento con analgesia epidural controlada por paciente (AECP) de ketamina + morfina (y otros frmacos), en comparacin con morfina de AECP (y otros frmacos) Un total de 26 ensayos tuvo un control con placebo, mientras que 11 ensayos con ketamina ms un rgimen bsico con morfina se compar con morfina nicamente. Se estudi un total de 2137 pacientes, de los cuales 1210 recibieron ketamina. El dolor se calific con la escala analgica visual (VAS) en 34 ensayos, y la escala de calificacin verbal (ECV) se us en tres estudios. La va ms frecuente de administracin de ketamina fue intravenosa, en bolo o infusin, o ambos. En seis ensayos se administr ketamina en bolo epidural. La ketamina como ACP se utiliz en cuatro estudios y ketamina como AECP en dos. Un total de 32 ensayos utilizaron ketamina racmica, cuatro ensayos ketamina S(+) y uno utiliz el ismero R(-). A. Estudios con administracin de un bolo de ketamina IV o IM previo a la incisin en comparacin con placebo Un total de 12 ensayos con 13 brazos de tratamiento compararon una dosis de ketamina en bolo previo a la incisin con el placebo. Se utiliz ketamina R(-) en un brazo de tratamiento (Mathisen 1999), ketamina S(+) en un brazo de tratamiento ( Argiriadou 2004) y ketamina racmica en 11 brazos de tratamiento. Los ensayos recuperados fueron heterogneos. Las dosis de ketamina variaron casi en siete veces, de 0,15 mg/kg a 1,0 mg/kg IV. Se emplearon diferentes analgsicos y regmenes de tratamiento para la medicacin de rescate, y los procedimientos quirrgicos incluyeron diversas operaciones ginecolgicas, abdominales y ortopdicas. Debido a esta disparidad, no se consider adecuado un metanlisis de los resultados combinados. En uno de los ensayos con dos brazos de tratamiento, uno anterior y otro posterior a la incisin, todos los pacientes haban sido tratados previamente con ketorolac IM junto con infiltracin de la piel con bupivacana antes de la incisin (Mathisen 1999). Este ensayo no se calific como sensible. B. Estudios con administracin de un bolo de ketamina IV al cierre de la herida en comparacin con placebo Cinco ensayos con siete brazos de tratamiento compararon una dosis de ketamina en bolo despus de la incisin con placebo.
En uno se utiliz ketamina R(-) (Mathisen 1999), y ketamina racmica en seis brazos de tratamiento. Nuevamente los ensayos fueron heterogneos e incluyeron procedimientos quirrgicos diferentes como ciruga ambulatoria electiva e histerectoma abdominal. Las dosis de ketamina variaron entre 0,05 mg/kg y 1 mg/kg. Dos estudios (Menigaux 2000, Mathisen 1999) utilizaron opiceos como ACP para el dolor postoperatorio y tres estudios utilizaron bolos IV de opiceos con incrementos a solicitud. C. Estudios con administracin de infusin continua perioperatoria/bolos IV repetidos de ketamina en comparacin con placebo Once ensayos con 13 brazos de tratamiento compararon infusin intravenosa continua perioperatoria/bolos IV repetidos de ketamina con placebo. Se utiliz una infusin de ketamina en 12 brazos de tratamiento, y bolo de ketamina intraoperatorio repetido a intervalos de 20 minutos en uno (Argiriadou 2004). Se utiliz ketamina S(+) en dos brazos de tratamiento (Argiriadou 2004; Jaksch 2002) y ketamina racmica en 11. Los procedimientos quirrgicos variaron e incluyeron, de forma predominante, intervencin quirrgica abdominal mayor y ciruga renal. Hubo heterogeneidad clnica, con amplia variacin en la dosis total de ketamina administrada debido a las diferentes dosis y duraciones de las infusiones. En siete brazos de tratamiento, la infusin se comenz antes de la incisin y sigui hasta el cierre de la piel. En un brazo de tratamiento, se comenz a administrar ketamina antes de la incisin y se continu la infusin hasta alcanzar una dosis total de 2 mg/kg (Kakinohana 2004). En cinco brazos de tratamiento, se comenz con la infusin antes de la incisin y se sigui por 2 a 72 horas de postoperatorio. En dos brazos de tratamiento, se comenz una infusin de ketamina despus de la intervencin quirrgica y se continu en un brazo por 24 horas (Adriaenssens 1999) y en el otro por 48 horas (Guillou 2003). Se emplearon diferentes analgsicos y regmenes de tratamiento para la medicacin de rescate, un brazo de tratamiento (Adriaenssens 1999) investig ketamina IV como ACP. Ocho brazos utilizaron morfina ACP para el dolor postoperatorio (Tabla 3), mientras dos brazos utilizaron morfina como analgesia epidural controlada por el paciente (AECP) (Aida 2000 A, B) y dos brazos utilizaron morfina como AECP y bupivacana (Kakinohana 2004, Kararmaz 2003). En un brazo, todos los pacientes recibieron bupivacana epidural de 2,5 mg/ml, 4 ml/h durante 0 a 24 horas de manera postoperatoria (Ilkjr 1998). Este fue un ensayo con resultado negativo y se consider potencialmente no sensible. Sin embargo, como los pacientes sufrieron dolor por encima de 30 en la VAS durante el movimiento a principios del perodo postoperatorio, y para evitar sesgo, el ensayo se incluy en el anlisis cuantitativo. D. Estudios con administracin de un bolo epidural de ketamina antes de la incisin Siete ensayos con siete brazos de tratamiento investigaron un bolo epidural de ketamina antes de la incisin. Dos ensayos con
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dos brazos de tratamiento investigaron un bolo epidural de ketamina y morfina antes de la incisin en comparacin con morfina sola. Se utiliz ketamina racmica en seis brazos de tratamiento, mientras que ketamina S(+) se utiliz en uno (Himmelseher 2001). Estos ensayos trataron procedimientos quirrgicos importantes como histerectoma abdominal total, colectoma, gastrectoma y artroplastia total de rodilla. Las dosis de ketamina variaron de bolos de 0,25 mg/kg a 1 mg/kg. E. Estudios con administracin de un bolo epidural de ketamina despus de la incisin Tres ensayos con tres brazos de tratamiento investigaron un bolo epidural de ketamina despus de la incisin. Dos ensayos investigaron ketamina epidural + morfina en comparacin con morfina epidural sola (Santawat 2002, Subramaniam 2001(b)). Un ensayo compar ketamina epidural con placebo (Abdel-Ghaffar 1998). Todos los ensayos utilizaron ketamina racmica. Dos ensayos utilizaron una dosis de 30 mg de ketamina, mientras el tercer ensayo utiliz una dosis de 1 mg/kg. F. Estudios con administracin de una infusin epidural continua perioperatoria de ketamina en comparacin con placebo Un ensayo con dos brazos de tratamiento (De Kock 2001) investig un bolo epidural de ketamina seguido de una infusin epidural de ketamina hasta el final de la intervencin quirrgica, en comparacin con un grupo de control (sin ketamina). Este ensayo utiliz ketamina racmica en bolo a dosis de 0,25 mg/kg + 0,125 mg/kg/h en un brazo de tratamiento y 0,5 mg/kg y 0,25 mg/kg/h en el otro. G. Estudios con ketamina IV intraoperatoria versus placebo combinada con ketamina ACP/morfina postoperatoria versus morfina ACP Dos ensayos con dos brazos de tratamiento investigaron ketamina IV intraoperatoria combinada con ketamina ACP postoperatoria + morfina, en comparacin con placebo intraoperatorio y morfina ACP postoperatoria. Un ensayo (Snijdelaar 2004) utiliz un bolo IV de ketamina S(+) de 0,1 mg/kg antes de la incisin, seguido de una infusin continua de 0,002 mg/kg/minuto hasta el cierre de la piel y ketamina IV ACP + morfina, con ketamina en bolo a dosis de 0,5 mg + 1 mg de morfina. El segundo ensayo (Hercock 1999) utiliz un nico bolo IV de ketamina racmica de 0,3 mg/kg despus de la induccin y 1 mg/ml de ketamina IV ACP postoperatoria + 1 mg/ml de morfina. H. Estudios con ketamina IV ACP postoperatoria/morfina, en comparacin con morfina IV ACP Cuatro ensayos con cuatro brazos de tratamiento investigaron ketamina IV ACP postoperatoria + morfina, en comparacin con morfina IV ACP. La ketamina racmica se utiliz en todos los ensayos. Las dosis variaron de 0,75 mg/ml a 2 mg/ml. La dosis de morfina fue de 1 mg/ml en tres ensayos y de 0,4 mg/ml en uno. Se consider que un ensayo no era potencialmente sensible, ya que el 60% al 70% de los pacientes no sintieron dolor en las cuatro primeras horas despus de la intervencin quirrgica (Murdoch 2002).
I. Estudios con ketamina AECP + morfina (y otros frmacos), en comparacin con morfina AECP (y otros frmacos) Dos ensayos con dos brazos de tratamiento investigaron ketamina AECP + morfina, en comparacin con morfina AECP. Estos estudios se realizaron en pacientes que se sometan a una intervencin quirrgica mayor torcica o abdominal. Se utiliz ketamina racmica en ambos brazos de tratamiento. Un brazo de tratamiento utiliz un rgimen AECP multimodal, con una infusin basal de ketamina de 0,4 mg/ml + 0,02 mg/ml de morfina, adems de bupivacana y epinefrina y un bolo a dosis de 2,5 ml (Chia 1998). El otro brazo de tratamiento utiliz una dosis de carga de 5 mg de ketamina + 1 mg de morfina, seguida de una infusin basal con 0,5 mg/ml de ketamina + 0,2 mg/ml de morfina, 1 ml/h y un bolo de 1 ml (Tan 1999). CALIDAD METODOLGICA Tres revisores independientes evaluaron los estudios incluidos utilizando dos medidas de calidad: la escala Oxford (Jadad 1996) y la Oxford Pain Validity Scale (Smith 2000). Las puntuaciones de calidad y validez fueron generalmente altas, con una puntuacin media de calidad de 3,9 y una puntuacin media de validez de 10,3. Tres ensayos no se consideraron sensibles (Ilkjr 1998, Mathisen 1999, Murdoch 2002). RESULTADOS A. Estudios con administracin de un bolo IV o IM de ketamina antes de la incisin, en comparacin con placebo (13 brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 266) La necesidad de la analgesia postoperatoria se redujo por el bolo de ketamina antes de la incisin en ocho de cada 13 brazos de tratamiento. En un brazo de tratamiento el consumo de morfina postoperatoria se redujo por encima del 50% (Kwok 2004). En dos brazos de tratamiento, el consumo de morfina postoperatoria se redujo por encima del 40% (Menigaux 2000; Roytblat 1993). En un brazo de tratamiento, el nmero de pacientes que necesit morfina se redujo de 9/25 a 3/25 (Menigaux 2001). En dos brazos de tratamiento el nmero de dosis de rescate de diclofenac IM se redujo de 4 a 2, y de 3 a 1,5, respectivamente (Lauretti 1996). En cinco brazos de tratamiento no hubo diferencias significativas en las necesidades de analgesia postoperatoria entre los grupos de ketamina y de placebo. Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujeron durante hasta las 24 horas postoperatorias en siete de los 13 brazos de tratamiento. B. Estudios con administracin de un bolo IV de ketamina al cierre de la herida, en comparacin con placebo (siete brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 212) En tres de siete brazos de tratamiento, las necesidades de morfina postoperatoria se redujeron por la ketamina posterior
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a la incisin. En un ensayo, el consumo de morfina se redujo en el 50% (Menigaux 2000). En otro ensayo con tres brazos de tratamiento, las dosis de ketamina de 75 g/kg y 100 g/kg IV, administradas junto con 50 g/kg de morfina IV, redujeron las necesidades de morfina postoperatoria en aproximadamente el 40% (Suzuki 1999). Una dosis de ketamina de 50g/kg IV tuvo menos efecto sobre el consumo de morfina y las puntuaciones de dolor. Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujeron en cuatro de cada siete brazos de tratamiento: de manera postoperatoria, durante hasta 45 minutos en tres brazos de tratamiento y hasta seis horas en un brazo de tratamiento. En tres brazos de tratamiento no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de dolor medidas por VAS. C. Estudios con administracin de una infusin continua perioperatoria/bolos IV repetidos de ketamina, en comparacin con placebo (13 brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 290) El tratamiento con ketamina redujo las necesidades de analgsicos postoperatorios en nueve de cada 13 brazos de tratamiento. En un brazo de tratamiento, el consumo de morfina se redujo en aproximadamente el 30% (Guignard 2002). En otro ensayo con dos brazos de tratamiento de ketamina, la combinacin de morfina epidural intraoperatoria y ketamina IV produjo una reduccin de 100% de las necesidades de morfina postoperatoria, mientras la ketamina IV produjo aproximadamente una reduccin del 14% (Aida 2000). En un brazo de tratamiento, el consumo de morfina ACP se redujo en aproximadamente el 30% desde 0 a 24 horas, aunque las necesidades acumuladas de morfina a 48 horas en el grupo de placebo fueron casi el doble de los del grupo de ketamina (Adriaenssens 1999). Las puntuaciones de dolor medidas por VAS se redujeron en siete de cada 13 brazos de tratamiento: a 1 hora en dos brazos, hasta 6 horas en dos brazos y hasta 48 horas despus de la intervencin en otros dos brazos de tratamiento (Aida 2000). En un brazo de tratamiento, las puntuaciones VAS en reposo y en movimiento se redujeron en todo los puntos temporales (Kakinohana 2004). En un brazo de tratamiento se redujo la puntuacin VAS en reposo desde 0 a 6 horas, mientras la puntuacin VAS durante la tos se redujo en todos los puntos temporales (Kararmaz 2003). No hubo diferencias detectadas en las puntuaciones de dolor en seis de 13 brazos de tratamiento. D. Estudios con administracin de un bolo de ketamina epidural antes de la incisin (siete brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 119) El consumo de analgsicos de rescate se redujo en slo dos de cada siete brazos de tratamiento. En un brazo de tratamiento, el consumo de bupivacana AECP y fentanilo se redujo aproximadamente en el 50% de 4 a 24 horas de manera postoperatoria (Abdel-Ghaffar 1998).
Las puntuaciones de dolor se redujeron en tres de cada siete brazos de tratamiento. Un ensayo no proporcion datos sobre las puntuaciones de dolor (Subramaniam 2001(a)). E. Estudios con administracin de un bolo de ketamina epidural posterior a la incisin (tres brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 61) El consumo de analgsicos se redujo en dos de cada tres brazos de tratamiento. No se encontraron diferencias en las puntuaciones de dolor en dos brazos de tratamiento. El tercer ensayo (Subramaniam 2001(b)) no proporcion datos sobre la puntuacin de dolor. F. Estudios con administracin de una infusin epidural continua perioperatoria de ketamina en comparacin con placebo (dos brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 40) No hubo diferencias significativas en el consumo de analgsicos postoperatorios o en las puntuaciones de dolor. G. Estudios con ketamina IV intraoperatoria versus placebo combinado con ketamina ACP postoperatoria/morfina versus morfina ACP (dos brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 37 En un brazo de tratamiento se redujo el consumo acumulado de morfina y las puntuaciones de dolor en reposo (Snijdelaar 2004). No hubo diferencias en el consumo de morfina o en las puntuaciones de dolor en el otro brazo de tratamiento. H. Estudios con ketamina IV ACP postoperatoria/morfina, en comparacin con morfina IV ACP (cuatro brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 110 El consumo de morfina se redujo en dos de cada cuatro brazos de tratamiento. En un ensayo (Javery 1996), el consumo promedio de morfina se redujo en el 50%, de 51,1 mg a 25,82 mg. Las puntuaciones de dolor se redujeron en tres de cada cuatro brazos de tratamiento. I. Estudios con ketamina AECP + morfina (y otros frmacos), en comparacin con morfina AECP (y otros frmacos) (dos brazos de tratamiento, N [tratados con ketamina] = 75) El consumo de analgsicos se redujo en ambos brazos de tratamiento. En un brazo de tratamiento, el volumen analgsico acumulado promedio en 24 horas se redujo de 96,6 ml a 74 ml. En el otro brazo de tratamiento, el consumo promedio de morfina en 24 horas se redujo de 8,6 mg a 6,2 mg. Las puntuaciones de dolor se redujeron en ambos brazos de tratamiento. Las puntuaciones VAS en reposo y al toser se redujeron en el primer da en 1, y VAS en reposo se redujeron en 0 a 3 horas en el otro. En resumen, la necesidad de medicacin de rescate se redujo en 29 de cada 53 brazos de tratamiento, mientras que las puntuaciones de intensidad del dolor medidas por VAS o ECV se redujeron en 27 de cada 51 brazos de tratamiento, sin haberse facilitado los datos de la puntuacin de dolor en los dos brazos restantes. Ningn estudio inform sobre una mayor necesidad
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de medicacin de rescate, o puntuaciones VAS ms altas en el grupo de ketamina. Cuando se analizaron los ensayos individuales, en lugar de los brazos de tratamiento, 27 de cada 37 ensayos hallaron que la ketamina perioperatoria redujo las necesidades de analgsicos de rescate o la intensidad del dolor, o ambos. Dosis de ketamina Todos los ensayos usaron ketamina en dosis subanestsicas. La problemtica de la dosis ptima de ketamina no queda resuelta por estos ensayos heterogneos. Por inters, se busc si hubo un efecto dependiente de la dosis. Con un peso "promedio" de 70 kg, se calcul aproximadamente la dosis media de ketamina en 24 horas para cada uno de los ensayos incluidos en el metanlisis de morfina ACP a 24 horas. Los ensayos podran dividirse en cuatro grupos: un grupo con una dosis de aproximadamente 10 mg, otro con una dosis estimada de aproximadamente 30 mg, un tercer grupo con una dosis estimada de aproximadamente 65 mg y un cuarto grupo con una dosis estimada de 250 mg a 270 mg. Curiosamente pareci no aumentar el efecto economizador de morfina, sobre el aumento de la dosis de ketamina, por encima de una dosis estimada de 30 mg/24 horas. Efectos adversos Dos ensayos (Aida 2000, Talu 2002) no informaron efectos adversos. En general, la aparicin de efectos adversos fue similar en los grupos tratados con ketamina y aquellos con placebo. Efectos adversos psicotomimticos Veintiuno de 37 ensayos declararon especficamente que no hubo efectos adversos psicotomimticos como alucinaciones, pesadillas o disforia. En cuatro ensayos se informaron efectos adversos psicotomimticos (Burstal 2001, Ilkjr 1998, Javery 1996, Subramaniam 2001(b)). Ilkjr 1998 inform que dos pacientes en el grupo de ketamina, y uno en el grupo de placebo, presentaron efectos secundarios psicotomimticos. Burstal 2001 inform el retiro de cuatro pacientes en el grupo de ketamina debido a disforia. Subramaniam 2001(b) inform sobre un paciente que present alucinaciones despus de la administracin preoperatoria de ketamina, pero no efectos adversos psicotomimticos en el perodo postoperatorio. Javery 1996 inform sobre un paciente del grupo de ketamina que present disforia, comparado con tres en el grupo de control. Nuseas y vmitos Un ensayo notific significativamente menos nuseas en el grupo tratado con ketamina en comparacin con el de placebo (Adriaenssens 1999). Un ensayo notific significativamente menos nuseas en el grupo tratado con ketamina + morfina, en comparacin con el grupo de morfina (Javery 1996). Un ensayo notific significativamente menos nuseas, vmitos y uso de antiemticos en el grupo de ketamina en el primer da de postoperatorio (Stubhaug 1997). Sedacin
Cuatro ensayos (Guignard 2002; Ilkjr 1998; Mathisen 1999; Subramaniam 2001(a)) informaron mayor sedacin en los grupos tratados con ketamina: Ilkjr 1998 inform sobre puntuaciones de sedacin significativamente mayores en 0 a 24 horas despus de la intervencin quirrgica. Guignard 2002 inform sobre puntuaciones mayores de sedacin en los primeros 15 minutos despus de la extubacin. Mathisen 1999 hall que el grupo tratado con placebo abri sus ojos significativamente ms rpido y fueron extubados antes que en el grupo tratado con ketamina R(-). Subramaniam 2001(a) inform sobre las puntuaciones altas de sedacin en seis pacientes en el grupo de ketamina, comparado con ninguno en el grupo de control, durante las dos primeras horas despus de la intervencin quirrgica, pero sin diferencias posteriormente. Diplopa En tres ensayos se inform diplopa como efecto adverso de la ketamina (Adriaenssens 1999, Jaksch 2002, Kararmaz 2003). Adriaenssens 1999 inform que dos de cada 15 pacientes tratados con ketamina presentaron diplopa, mientras Jaksch 2002 inform diplopa en uno de cada 15 pacientes en el grupo de ketamina. Kararmaz 2003 inform diplopa en tres pacientes tratados con ketamina, en comparacin con ninguno en el grupo de control. Sntesis de datos cuantitativos Los datos no permitieron el clculo de los odds-ratios, nmero necesario a tratar (NNT) o nmero necesario para daar (NND). Metanlisis de estudios que empleaban morfina ACP postoperatoria Doce ensayos (Adriaenssens 1999; De Kock 2001; Guignard 2002; Guillou 2003; Ilkjr 1998; Jaksch 2002; Javery 1996; Menigaux 2000; Murdoch 2002; Roytblat 1993; Snijdelaar 2004; Stubhaug 1997) proporcionaron datos a 24 horas de consumo acumulado de morfina IV ACP. Se estableci contacto con los autores de nueve ensayos para conseguir datos expresados como medias +/ - DE. Seis autores proporcionaron amablemente los datos necesarios. Aunque no pudo establecerse contacto con el autor de un ensayo (Roytblat 1993), los datos podran extraerse de una figura. En dos ensayos (De Kock 2001, Murdoch 2002) no fue posible obtener los datos solicitados. En un total de diez ensayos con 11 brazos de tratamiento y 432 pacientes, el tratamiento con ketamina redujo significativamente el consumo de morfina ACP en las 24 primeras horas despus de la intervencin quirrgica (DMP: -15,98 mg con IC del 95%: -19,70 a -12,26). Metanlisis de los efectos adversos con ketamina Un total de 26 de cada 37 ensayos proporcionaron datos dicotmicos sobre nuseas y vmitos, o nuseas o vmitos. El nmero total de pacientes en la comparacin fue 1261. Cuando se combinaron todos los datos, el tratamiento con ketamina redujo significativamente las nuseas y vmitos postoperatorios (p = 0,001). Cuando se analizaron los datos sobre nuseas y vmitos por separado, el tratamiento con ketamina redujo las nuseas (p = 0,03) y los vmitos (p = 0,002). Cuando se
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examinaron los datos de los ensayos incluidos en el anlisis de consumo de morfina ACP a 24 horas por separado, la ketamina redujo las nuseas y vmitos (p = 0,03). DISCUSIN El objetivo de esta revisin sistemtica fue evaluar la efectividad y efectos adversos de la ketamina perioperatoria en el tratamiento del dolor postoperatorio agudo. Veintisiete de 37 ensayos hallaron que la ketamina perioperatoria redujo las necesidades de analgsicos de rescate o la intensidad del dolor, o ambos. Diez ensayos no hallaron diferencias significativas entre ketamina y placebo, tres de los cuales se consideraron no sensibles. Durante la preparacin de esta revisin, se publicaron dos revisiones sistemticas que investigaban la ketamina para el dolor postoperatorio (Subramaniam 2004, Elia 2005). Los autores de la primer revisin (Subramaniam 2004) identificaron 37 ensayos, incluidos estudios realizados en nios y tambin algunos ensayos excluidos en esta revisin. El resultado primario considerado por la revisin de Subramaniam fue una puntuacin de VAS en las primeras 24 horas despus de la intervencin quirrgica. Debido a la heterogeneidad de los datos, se decidi restringir el anlisis cuantitativo a un consumo de morfina ACP en 24 horas y a datos sobre NVPO. La necesidad de morfina ACP no es igual a la eficacia analgsica postoperatoria y no se traduce directamente a efectos sobre el dolor postoperatorio; sin embargo, el uso de la medicacin de rescate y las puntuaciones de intensidad del dolor son medidas de resultado frecuentes en estudios de dolor postoperatorio. La segunda revisin (Elia 2005) tiene resultados similares a los presentes, en los que la ketamina proporciona una disminucin clara en el consumo de morfina acumulada en 24 horas, con una diferencia de medias ponderada de -15,7 mg. A diferencia de esta revisin, los autores no encontraron ninguna disminucin en VNPO. Esta revisin incluy estudios realizados en nios y adultos. Diez ensayos con 11 brazos de tratamiento y 417 pacientes en la comparacin, brindaron datos extrables sobre el consumo de morfina ACP en 24 horas. Cuando se combinaron los datos, se hall que la ketamina es ms eficaz para reducir las necesidades de morfina postoperatoria. Esta conclusin debe interpretarse con cuidado ya que la cantidad de pacientes es pequea, y las dosis y el tiempo de administracin difieren ampliamente entre los ensayos. Se consider la realizacin de metanlisis por separado de los datos de los brazos de tratamiento pero no se realiz, ya que los datos fueron heterogneos y el nmero de pacientes para cada anlisis sera muy pequeo. El metanlisis proporcion una diferencia de medias ponderada (DMP) de 15,98 mg. Se puede debatir la pertinencia clnica de esta disminucin de dosis en las primeras 24 horas despus de la intervencin quirrgica. Cuando se examinaron los datos del ensayo individual, inclusive los ensayos que no estaban incluidos en el anlisis cuantitativo, se
inform en general que la ketamina produca una reduccin del 30% al 50% de los analgsicos de rescate. Una disminucin de este orden bien puede ser clnicamente significativa, en especial en grupos de pacientes seleccionados. La ketamina perioperatoria puede ser til para pacientes que tradicionalmente requieren dosis ms grandes de opiceos, como los pacientes con cncer en tratamiento con opiceos a largo plazo o la poblacin de pacientes dependientes de drogas. Los pacientes que son especialmente sensibles a los efectos adversos de los opiceos, como los ancianos, tambin pueden ser un grupo objetivo para este tratamiento. Ensayos aleatorios, controlados con placebo sobre grupos de pacientes seleccionados seran clnicamente pertinentes. Elia y cols.. hallaron que el tratamiento con ketamina no redujo los efectos adversos relacionados con la morfina. Tambin hallaron que el riesgo ms alto de alucinaciones fue en los pacientes despiertos o sedados que reciban ketamina sin benzodiazepina, y que en los pacientes que se sometieron a anestesia general, el riesgo de las alucinaciones fue bajo e independiente de la premedicacin benzodiazepnica. En esta revisin, donde se realiz la intervencin quirrgica bajo anestesia general en 35 de los 37 ensayos incluidos, los efectos adversos relacionados con ketamina fueron leves o nulos. Elia y cols. despus del anlisis de datos de 391 pacientes tratados con ketamina y 284 que recibieron el control, no encontraron ninguna disminucin en NVPO. Por el contrario, el anlisis de los datos de 705 pacientes tratados con ketamina y 578 pacientes que recibieron control, mostr una reduccin significativa de las nuseas y vmitos en los pacientes tratados con ketamina. Los problemas de las dosis ptimas y la forma de administracin no estn resueltos por estos ensayos. La va ms frecuente de administracin de la ketamina fue en bolo intravenoso o infusin, o ambos, mientras que diez estudios investigaron ketamina epidural. La ketamina espinal no es una va de administracin recomendada por cuestiones de toxicidad poco claras (Schmid 1999). De los datos actuales no est claro si los ismeros S(+) o la ketamina R(-) tiene ventajas sobre el compuesto racmico. Tres estudios (Ilkjr 1998; Mathisen 1999; Murdoch 2002) se consideraron no sensibles. El tema de la sensibilidad de los estudios en el diseo de ensayos es importante. En general, las medidas de sensibilidad no pueden utilizarse para estudios con consumo de analgsicos ACP como variable principal de evaluacin (Kalso 2002). Sin embargo, hay varios factores que pueden reducir la sensibilidad de los estudios y que deben considerarse cuando se disean ensayos clnicos para el dolor postoperatorio. En un ensayo, todos los pacientes recibieron una infusin constante de bupivacana postoperatoria (Ilkjr 1998), mientras que en otro, todos los pacientes recibieron un tratamiento previo con ketorolac y una infiltracin de la piel con bupivacana antes de la incisin (Mathisen 1999). Estos factores pueden haber sido determinantes de los bajos niveles de dolor. Estos estudios podran producir resultados negativos
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falsos por no poder detectar una diferencia entre ketamina y placebo si hubiera habido alguna. Slo un estudio (De Kock 2001) incluy un seguimiento a largo plazo con respecto a la hiperalgesia mecnica y al dolor residual. Una pregunta importante que no se ha abordado en la bibliografa actual es si la ketamina previene el desarrollo de hiperalgesia durante la intervencin quirrgica o la aparicin del dolor postquirrgico crnico. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor NMDA, inclusive la ketamina, previenen la aparicin de hiperalgesia (Eide 1994, Angst 2003). El dolor postquirrgico crnico es ms frecuente que lo que se crea anteriormente (Kalso 1992; Perttunen 1999; Nikolajsen 2004; Perkins 2000). Ciertos tipos de intervenciones quirrgicas, por ejemplo toracotoma y mastectoma, tienen una prevalencia relativamente alta de dolor postquirrgico crnico. Por consiguiente seran de inters estudios con seguimiento a largo plazo en estos grupos de pacientes. La ketamina es un frmaco de amplia disponibilidad, de bajo costo. En general, se piensa que se ha limitado su uso en el tratamiento del dolor debido a los efectos adversos. Esta conclusin no se ve apoyada por las pruebas actuales con relacin al dolor postoperatorio agudo en adultos dnde los efectos adversos fueron leves o no se registra ninguno. De hecho, la ketamina disminuye la incidencia de nuseas y vmitos postoperatorios. Al informarse que tanto la ketamina como la morfina causan nuseas y vmitos, es interesante que una combinacin de morfina y ketamina puedan reducir las NVPO. Cuando se administra una dosis baja de ketamina a voluntarios sanos, la incidencia de nuseas y vmitos parece ser mayor que la informada en el contexto clnico (Schmid 1999). La reduccin observada de NVPO en los estudios incluidos en esta revisin puede deberse a un efecto economizador de morfina o a otro factor hasta ahora no determinado. No todos los ensayos proporcionaron datos extrables con respecto a nuseas y vmitos. Se recomienda que en ensayos futuros se informe sobre los efectos adversos como datos dicotmicos. El gran nmero de documentos recuperados muestra que hay un considerable inters en el uso de la ketamina para el dolor postoperatorio agudo. Varios estudios slo se publican como resmenes. Ser interesante observar si se publican en ltimo trmino, y cmo los nuevos datos contribuirn a los resultados actuales. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica La ketamina en dosis subanestsicas es eficaz al reducir las necesidades de morfina en las 24 primeras horas despus de la
intervencin quirrgica. Los efectos adversos son leves o ausentes. La ketamina disminuye la incidencia de nuseas y vmitos postoperatorios. Los estudios recuperados fueron heterogneos y el resultado del metanlisis no pudo traducirse a regmenes de administracin especficos con ketamina. Implicaciones para la investigacin Los ensayos futuros deben enfocarse en la dosis ptima, momento de la dosis y perodos de dosis, y tener un seguimiento a largo plazo con respecto a la aparicin de hiperalgesia y dolor postquirrgico crnico. Seran de inters ensayos sobre ketamina perioperatoria en grupos de pacientes seleccionados en donde se aconseja un economizador de opiceos. Se requiere una mejor notificacin de los efectos adversos, por ejemplo como datos dicotmicos. AGRADECIMIENTOS Las bsquedas fueron realizadas por Frances Fairman en el Grupo Colaborador de Revisin de Grupo Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (PaPas), Oxford, Reino Unido. Phil Wiffen en PaPas proporcion una valiosa contribucin. Esta revisin recibi apoyo econmico del Research Council of Norway y el Regional Centre of Excellence in Palliative Care, Noruega Occidental. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS RFB, JBD, RAM y EK han sido consultores para diversas compaas farmacuticas. RFB, JBD, RAM y EK han recibido honorarios por disertar en conferencias de parte de las compaas farmacuticas relacionados con los analgsicos. Ningn autor tiene participacin directa en las compaas farmacuticas. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos The Research Council of Norway NORWAY Recursos internos Regional Centre of Excellence in Palliative Care, Western Norway, Haukeland University Hospital NORWAY Oxford Pain Research Funds UK
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REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Abdel-Ghaffar 1998 Randomised, double-blind, placebo control N= 61 Abdominal hysterectomy 1. Ketamine 30 mg ED bolus before incision 2. Ketamine 30 mg ED bolus after incision Pain intensity (VAS). Cumulative PCA consumption of ED fentanyl/ bupivacaine Time to first request for analgesia Quality score:5 OPVS:13 A Adriaenssens 1999 Randomised, double-blind, placebo control N= 30 Laparotomy Ketamine IV infusion, initially 10 mcg/kg/min for 48 hours after surgery Pain intensity (VAS) PCA morphine consumption Adverse effects Quality score:2 OPVS: 6 A Aida 2000 Randomised, double-blind, placebo control N=121 Distal or total gastrectomy 1. Ketamine 1 mg/kg IV before surgical incision/ 0.5 mg/kg/h IV until skin closure 2. Morphine ED bolus prior to incision + infusion +placebo iv bolus + continuous infusion until skin closure 2. Placebo ED + ketamine iv bolus 1 mg/kg + infusion 0.5 mg/kg/hr 3. Morphine ED +ketamine iv Pain intensity (VAS). Maximum 48 hr pain (categorical scale) PCA morphine consumption Quality score:3 OPVS:8 A Argiriadou 2004 Randomised, double-blind, placebo control N= 45 Major abdominal
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants
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Characteristics of included studies Interventions 1.S(+) ketamine 0.5 mg/kg IV before surgical incision 2.Preincisional 0.5 mg bolus IV S(+) ketamine + intraoperative 0.2 mg/kg IV at 20 min intervals until end of surgery Pain intensity (VAS) Cumulative consumption of diclofenac and dextropropoxyphene Quality score:4 OPVS:9 A Burstal 2001 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 70 Total abdominal hysterectomy Postop. PCA ketamine 2 mg/bolus IV Pain intensity (VAS). Area of allodynia (Von Frey). PCA morphine consumption Quality score: 5 OPVS: 14 A Chia 1998 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine (+ other drugs) vs morphine (+ other drugs) N= 91 Major intrathoracic or upper abdominal PCEA ketamine Basal infusion: 1 mg/ h, titrated. Bolus:1 mg Pain intensity (VAS) Cumulative total analgesic consumption Quality score:4 OPVS: 12 A Dahl 2000 Randomised, double-blind, placebo control N= 89 Abdominal hysterectomy 1. Ketamine bolus 0.4 mg/kg IV prior to incision 2. Ketamine bolus 0.4 mg/kg IV at skin closure Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Sleep. Level of activity. Adverse effects Quality score:4 OPVS:13 A
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants De Kock 2001 Randomised, double-blind, placebo control N= 100 Rectal adenocarcinoma surgery 1.30 min before skin incision: ketamine bolus 0.25 mg/kg IV + infusion 0.125 mg/kg/hr IV until end of surgery 2. 30 min before skin incision: ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 0.25 mg/kg/hr IV until end of surgery. 3. 0.25 mg/kg ED bolus + 0.125 mg/kg/h ED until end of surgery. 4.0.5 mg/kg ED bolus + 0.25 mg/kg/h ED until end of surgery Pain intensity (VAS). Area of hyperalgesia. Postoperative residual pain at 2 weeks, 1 month, 6 months, 1 year. Cumulative number of met and unmet PCA morphine demands Quality score: 5 OPVS: 14 A Guignard 2002 Randomised, double-blind, placebo control N= 50 Abdominal surgery Ketamine bolus 0.15 mg/kg IV +infusion 2 mcg/kg/min IV from prior to incision until skin closure Pain intensity (VAS / 4 point VRS) Total morphine consumption (PCA and nurse-administered). Time to first request for morphine. Adverse effects Quality score: 3 OPVS:9 A Guillou 2003 Randomised, double-blind, placebo control N= 101 Major abdominal After surgery: initial ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2mg/kg /min IV for 24 hr and 1mg/kg/min IV from 24-48 h Pain intensity (VAS) Cumulative dose of PCA morphine Quality score:4 OPVS:12 A
Interventions
Outcomes
Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Hercock 1999 Randomised, double-blind. Intraoperative IV ketamine vs placebo/ postoperative ketamine+morphine vs morphine N= 50 Total abdominal hysterectomy After induction: ketamine bolus. 0.3 mg/kg IV. Postoperative IV PCA. 1 mg/bolus Pain intensity (VRS). PCA morphine consumption Quality score:4 OPVS:10 A Himmelseher 2001 Randomised, double-blind, placebo control N= 42 Elective unilateral total knee arthroplasty S(+) ketamine bolus 0.25 mg/kg ED before surgical incision Pain intensity (VAS). PCEA consumption of bupivacaine. Time to first request for analgesia. Adverse effects Quality score:5 OPVS:11 A Ilkjr 1998 Randomised, double-blind, placebo control N= 60 Elective nephrectomy or operation on pelvic structures Ketamine bolus 10 mg IV before surgical incision/10 mg/h IV postoperative infusion Pain intensity (VAS). Nr. of PCA morphine doses. Pressure pain detection threshold. Pain sensitivity. Adverse effects Quality score:4 OPVS:11 A Jaksch 2002 Randomised, double-blind, placebo control N=30 Elective arthroscopic anterior cruciate ligament repair S(+) ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2mcg/kg/hr IV until 2 hours after emergence from anaesthesia Pain intensity (VAS). Time to first request for analgesia. PCA morphine consumption
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Quality score:4 OPVS:13 A Javery 1996 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 42 Lumbar microdiscectomy Postoperative IV PCA ketamine 1 mg/bolus Pain intensity (VAS). PCA morphine consumption Quality score:2 OPVS:9 A Kakinohana 2004 Randomised, double-blind, placebo control N= 50 Elective open cholecystectomy Preincisional ketamine bolus 1 mg/ kg IV +1mgkg/hr IV infusion, maintained until 2 mg/kg given Pain intensity (VAS) PCEA volume consumed Quality score:3 OPVS:11 A Kararmaz 2003 Randomised, double-blind, placebo control N= 40 Elective renal surgery Ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + 0.5 mg/kg/h IV infusion until skin closure Pain intensity (VAS) Mean PCEA analgesic consumption Quality score:5 OPVS:13 A Kirdemir 2000 Randomised, double-blind, placebo control N= 30 Major abdominal surgery 1. Preincisional bolus of ketamine 50 mg ED 2. Neostigmine ED
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Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Pain intensity (VAS). Analgesic demand. Quality score:3 OPVS:7 A Kwok 2004 Randomised, double-blind, placebo control N= 135 Laparoscopic gynecological 1.Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IV 2. At wound closure: ketamine bolus 0.15 mg/kg IV Pain intensity (VAS) Analgesic consumption Quality score:5 OPVS:16 A Lauretti 1996 Randomised, double-blind, placebo control N= 60 Anterior and posterior vaginoplasty 1. Preincisional ketamine bolus 0.2 mg/kg IV + saline IT 2. Preincisional ketamine bolus 0.2 mg/kg IV + neostigmine IT 3. Fentanyl IV + neostigmine IT Pain intensity (VAS). Time to first request for analgesia. Rescue medication. Adverse effects Quality score:2 OPVS:8 A Lehmann 2001 Randomised, double-blind, placebo control N= 80 Elective laparoscopic or proctologic surgery Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IV Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Adverse effects Quality score:4 OPVS:12 A Mathisen 1999 Randomised, double-blind, placebo control N=60 Elective laparoscopic cholecystectomy
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Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants
Characteristics of included studies Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions 1. Preincisional bolus of R(-) ketamine 1 mg/kg IV 2.IV- bolus of R (-) ketamine 1 mg/kg at wound closure Pain intensity (VAS, VRS) PCA opioid consumption. Analgesics after discharge. Adverse effects Quality score:5 OPVS:11 A Menigaux 2000 Randomised, double-blind, placebo control N= 45 Knee surgery: elective arthroscopic anterior ligament repair 1. Preincisional ketamine bolus 0.15 mg/kg IV 2. At wound closure: ketamine bolus 0.15 mg/kg IV Pain intensity (VAS,VRS). PCA morphine consumption. Time to first request for analgesia. Degree of knee flexion. Adverse effects Quality score:5 OPVS:12 A Menigaux 2001 Randomised, double-blind, placebo control N= 50 Outpatient knee arthroscopy Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IV Pain intensity (VAS,VRS). Rescue medication. Adverse effects Quality score:5 OPVS:14 A Murdoch 2002 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 42 Total abdominal hysterectomy Postop. IV PCA ketamine 0.75 mg/bolus + morphine Pain intensity (VRS) PCA morphine consumption Quality score:4 OPVS:12 A Papaziogas 2001 Randomised, double-blind, placebo control
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Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods
Characteristics of included studies Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions N= 55 Elective laparoscopic cholecystectomy Preincisional bolus of ketamine 1 mg/kg IV Pain intensity (VAS, VRS). Rescue medication. Time to first request for analgesia. Adverse effects Quality score:3 OPVS:9 A Roytblat 1993 Randomised, double-blind, placebo control N= 22 Elective open cholecystectomy Preincisional bolus of ketamine 0.15 mg/kg IV Pain intensity (VAS,VRS). PCA morphine consumption. Time to first request for analgesia. Adverse effects Quality score:3 OPVS:11 A Santawat 2002 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 80 Gynaecological surgery 1.Preincisional ED bolus of ketamine 30 mg + morphine 2. Postincisional ED bolus of ketamine 30 mg +morphine Pain intensity VAS Analgesic consumption Quality score:4 OPVS:11 D Snijdelaar 2004 Randomised, double-blind. Intraop. ketamine vs placebo / postop. ketamine + morphine vs morphine morphine and placebo controls N= 28 Radical retropubic prostatectomy Intraoperative S (+) ketamine bolus 0.1 mg/kg IV, followed by continuous infusion of 0.002 mg/kg/min IV until skin closure+ postoperative IV PCA S (+) ketamine 0.5 mg bolus Pain intensity (VAS) PCA morphine consumption
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Quality score:5 OPVS:11 D Stubhaug 1997 Randomised, double-blind, placebo control N= 20 Nephrectomy (live kidney donors) Ketamine bolus 0.5 mg/kg IV + infusion 2 mcg/kg/min IV Pain intensity (VAS). PCA morphine consumption. Area of punctate hyperalgesia. Pressure pain threshold. Adverse effects Quality score:5 OPVS:12 A Subramaniam 2001(a) Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 50 Major upper abdominal Preincisional bolus ketamine 1 mg/kg ED + morphine Pain intensity (VAS) Nr. of doses ED morphine Quality score:3 OPVS:10 A Subramaniam 2001(b) Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 46 Major upper abdominal Postincisional ED bolus of ketamine 1 mg/kg +morphine Pain intensity (VAS) Nr. of doses ED morphine Quality score:4 OPVS:10 D Suzuki 1999 Randomised, double-blind, placebo control N=140 Elective outpatient surgery (inguinal hernia repair, excision of skin lesions, breast or lymph node bipsy etc) IV- bolus of ketamine at wound closure: 1. 50 mcg/kg 2. 75 mcg/kg 3. 100 mcg/kg
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Interventions
Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Pain intensity (VAS) Rescue medication. Adverse effects Quality score:5 OPVS:15 A Talu 2002 Randomised, double-blind, placebo control N= 30 Thoracotomy 1. Preincisional bolus of ketamine 1 mg/kg IM 2. Preincisional bolus of ketamine 0,5 mg/kg ED Pain intensity (VAS) Postop. PCEA opioid and local anaesthetic consumption Quality score:3 OPVS:10 A Tan 1999 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 60 Lower abdominal PCEA ketamine Loading dose: 5 mg Basal infusion: 0.5 mg/h Bolus: 0.5 mg + morphine Pain intensity (VAS) Morphine consumption Quality score:2 OPVS:8 A Xie 2003 Randomised, double-blind, placebo control N= 45 Selective gastrectomy 1.Preincisional bolus of ketamine 0.5 mg/kg IV 2. Preincisional bolus of ketamine 0.5 mg/kg ED Pain intensity (VAS) Morphine consumption Quality score:4 OPVS:9 A
Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment
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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions nlgenc 2003 Randomised, double-blind. Ketamine + morphine vs morphine N= 90 Major abdominal surgery 1. Postop IV PCA ketamine 0.0125 mg/kg/bolus + morphine 2. Postop IV PCA morphine + magnesium VRS PCA morphine consumption Quality score:3 OPVS:12 A
Outcomes Notes Allocation concealment
Notas: ED= epidural PCA= Patient controlled analgesia IV = intravenous IT = intrathecal IM = intramuscular OPVS= Oxford Pain Validity Scale VAS= visual analogue scale VRS=verbal rating scale PCEA = Patient controlled epidural analgesia mcg =microgram
Characteristics of excluded studies Study Azevedo 2000 Clausen 1975 Edwards 1993 Heinke 1999 Huang 2000 Joachimsson 1986 Kawana 1987 Lauretti 2001 Reeves 2001 Sadove 1971 Taura 2003 Tok 1995 Tverskoy 1994 Tverskoy 1996 Weinbroum 2003 Reason for exclusion Transdermal ketamine Inappropriate pain scale Group size. Number of patients in group who completed the study less than 10 Methodological flaw. The primary outcome is PCA consumption of piritramide, but fixed maximum dose of piritramide Intra-articular ketamine Inappropriate pain scale. Patients on ventilator Group size. Number of patients in group who completed the study less than 10 Transdermal ketamine Different PCA settings Inappropriate pain scale Unclear blinding. Different doses of morphine Intra-articular ketamine Group size. Nr. of patients in group who completed the study less than 10 Group size. Nr. of patients in group who completed the study less than 10 Flawed randomization: "randomly enrolled into one of the two treatment protocols on alternate days"
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Characteristics of excluded studies Wong 1996 Zohar 2002 nlgenc 2002 All patients pre-treated with ketamine Wound instillation with ketamine Different PCA settings
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Electronic search strategies EMBASE PARDLARS #1 (NMDA) in TI (5188 records) Product name contains KETAMINE #2 N-methyl-D-aspartate (9584 records) Full text: (POSTOPERATIVE OR POST-OPERATIVE) AND PAIN* #3 #1 or #2 (12617 records) #4 ketamine or ketalar (20521 records) #5 postoperative near pain (11118 records) #6 post-operative near pain (713 records) #7 #5 or #6 #8 random* (216674 records) #9 #3 or #4 (32042 records) #10 #9 and #7 (515 records) #11 #8 and #10 (167 records)
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Ketamina perioperatoria para el dolor postoperatorio agudo Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E RFB particip en la bsqueda, extraccin de datos, calificacin de la calidad, anlisis y redaccin. RFB y EK seleccionaron idependientemente los ensayos para la inclusin en la revisin. EK particip en el anlisis, calificacin de la calidad y validez, y redaccin. JBD particip en la extraccin de datos, anlisis, calificacin de la calidad y validez, y redaccin. RAM asesor en el anlisis y sntesis de los datos cuantitativos. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. 2004/1
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes
2006/1
02 noviembre 2005
17 octubre 2005 El autor no facilit la informacin
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Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
El autor no facilit la informacin
Dr Rae Bell MD Director Pain Clinic/Dept. of Surgical Sciences Haukeland University Hospital/ University of Bergen Bergen N-5021 NORWAY Tlefono: +47 55 97 4012 E-mail: rbel@haukeland.no Facsimile: +47 55 97 4010 CD004603 Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group HM-SYMPT
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Perioperative ketamine versus control Resultado 01 Consumo de morfina (ACP) durante 24 horas N de estudios 9 N de participantes 372 Mtodo estadstico Tamao del efecto
Diferencia de medias -14.96 [-18.93, -11.00] ponderada (efectos fijos) IC del 95%
02 Efectos adversos Resultado 01 Nuseas y vmitos N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto Subtotales nicamente
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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Perioperative ketamine versus control

01.01 Consumo de morfina (ACP) durante 24 horas
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Fig. 02 Efectos adversos

02.01 Nuseas y vmitos
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17 octubre 2005 El autor no facilit la informacin

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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Perioperative ketamine versus control

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Fig. 02 Efectos adversos

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