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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS CARRERA DE MEDICINA CATEDRA DE MEDICINA INTERNA NEUROLOGA ACIDO VALPROICO:

Mecanismo de accin

Aumenta los niveles cerebrales de GABA, disminuye los de aminocidos excitadores y modifica la conductancia del potasio. Indicaciones teraputicas: Epilepsias: generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclnicas. Parciales con sintomatologa elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas) o compleja. Parciales secundariamente generalizadas. Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias. Reservar la va IV para situaciones urgentes o si no es posible la va oral. Adems, la forma crono est indicada en el tto. de episodios manacos asociados a trastorno bipolar. Posologa:

Se debe ajustar la dosis diaria segn la edad y el peso corporal; si bien tambin se debe tener en cuenta la amplia variabilidad individual de la sensibilidad a valproato. La administracin es por va oral. Los comprimidos se deben tragar enteros, sin masticar, ni triturar, con ayuda de un poco de agua en 1 2 tomas, preferentemente en el curso de las comidas Debido a que no se ha establecido una correlacin satisfactoria entre la dosis diaria, la concentracin srica y el efecto teraputico, la dosis ptima debe determinarse bsicamente con arreglo a la respuesta clnica. Cuando no se consigue un control suficiente de las crisis o se sospecha la presencia de efectos adversos, adems de la monitorizacin clnica puede considerarse la determinacin de las concentraciones plasmticas de cido valproico. El rango de eficacia comunicado flucta habitualmente entre 50 - 125 g/ml (300 - 752 mol/l). En Epilepsia La posologa media/da a administrar de valproato es:

Lactantes y nios (28 das a 11 aos): 30 mg/kg.

Adolescentes (12 aos) y adultos (18 aos): 20-30 mg/kg. Ancianos (65 aos): 15-20 mg/kg.

Dosis superiores a las indicadas son necesarias muy rara vez. En ese caso, se deben repartir en 3 tomas diarias y reforzar la vigilancia clnica del paciente. Las dosis de mantenimiento proporcionalmente ms altas en nios y adolescentes se deben a que en estos pacientes, los valores de aclaramiento del valproato son ms altos. En pacientes con insuficiencia renal debe tenerse en cuenta la elevacin del cido valproico libre en plasma y reducir la dosis adecuadamente. En las mujeres que deseen un embarazo, se recomienda repartir la dosis diaria en 3 tomas. Con VALPROATO SODICO CRONO es posible la administracin en una toma nica en el caso de epilepsias bien controladas con una dosis diaria de 20 a 30 mg/kg. Para la instauracin del tratamiento con VALPROATO SODICO CRONO:

Si se trata de un paciente no sometido a ningn otro tratamiento antiepilptico, la obtencin de la dosis total diaria deber efectuarse en etapas sucesivas, incrementando la dosis inicial cada 2 3 das hasta alcanzar la posologa ptima en el plazo de una semana. Si se trata de un paciente en tratamiento con otros antiepilpticos, introducir progresivamente Valproato sdico Crono durante 2 a 8 semanas, disminuyendo al mismo tiempo en 1/3 o parte la dosis del antiepilptico en uso, sobre todo cuando se trata de fenobarbital o fenitona (ver seccin 4.5 - Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Cuando se trata de sustituir un tratamiento establecido con la forma entrica de Valproato sdico por la forma de liberacin prolongada de VALPROATO SODICO, se aconseja mantener la misma dosis diaria.

En el tratamiento de episodios manacos asociados a trastorno bipolar La dosis y las concentraciones plasmticas teraputicas son las mismas que en el tratamiento de la epilepsia. Modo de administracin:

Comprimidos: tragar enteros sin masticar ni triturar con agua en 1 2 tomas, preferentemente en el curso de las comidas. Solucin oral: tomar con medio vaso de agua azucarada o no, pero nunca con bebidas carbonatadas, y preferentemente durante las comidas.

Cpsulas: tragar enteras con un poco de lquido. Granulado de liberacin prolongada: debe tragarse con lquido (p. ej. agua) o mezclarse con alimento blando (como yogurt). Recomendable en pacientes con dificultad de deglucin (p.ej. nios). No masticar. Contraindicaciones:

Hipersensibilidad, hepatitis aguda o crnica, antecedente personal o familiar de hepatitis grave, porfiria heptica, hepatopata previa o actual y/o disfuncin grave del hgado o pncreas, trastornos del metabolismo de aminocidos ramificados o del ciclo de la urea. Advertencias y precauciones:

Insuficiencia renal, en lupus eritematoso sistmico valorar beneficio-riesgo. Se ha comunicado I.H. grave, riesgo mximo en lactantes y nios menores de 3 aos con lesin cerebral, retraso psquico o enfermedad metablica o degenerativa gentica: evaluar antes de iniciar tratamiento la funcin heptica y monitorizarla peridicamente durante los 6 primeros meses del mismo. En nios menores de 3 aos se recomienda en monoterapia y se debe evitar uso concomitante con salicilatos por riesgo de toxicidad heptica. Suspender en caso de pancreatitis. Realizar pruebas hematolgicas antes de iniciar el tratamiento, de intervencin quirrgica y en caso de hematomas o hemorragias espontneos. No ingerir alcohol. Ante sospecha de una deficiencia enzimtica del ciclo de la urea, realizar exmenes metablicos. Posible ganancia de peso al inicio del tratamiento. Cambios de tratamiento o interrupcin de forma gradual. Mujeres en edad frtil, su uso slo despus de una exhaustiva informacin, y siempre que los beneficios superen el riesgo de malformaciones en el feto. Vigilar la aparicin de signos de ideacin y comportamiento suicida. Insuficiencia heptica: Contraindicado en hepatitis aguda y crnica, antecedente familiar de hepatitis severa, especialmente medicamentosa e Insuficiencia Heptica severa se han dado lesiones hepticas o pancreticas letales, principalmente en nios menores de 3 aos, con epilepsia severa o asociada a lesiones cerebrales, retraso psquico o enfermedades metablica o degenerativa gentica. Insuficiencia renal Precaucin. Disminuir posologa. Interacciones Potencia efecto de: neurolpticos, IMAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Aumenta concentraciones plasmticas de: fenobarbital, fenitona libre, primidona, carbamazepina, lamotrigina, zidovudina, nimodipino, etosuximida, felbamato. Concentraciones sricas disminuidas por: fenitona, fenobarbital, carbamazepina, carbapenemes. Concentraciones sricas aumentadas por: felbamato, cimetidina, fluoxetina, eritromicina.

Riesgo de hemorragia con: anticoagulantes, AAS. Riesgo de convulsiones con: mefloquina. Controlar concentraciones (de ambos) con: litio. Toxicidad heptica exacerbada por: alcohol. Ajustar dosis con: rifampicina. Riesgo de encefalopata y/o hiperamoniemia con: topiramato. Lab: falsos + en test de excrecin de cuerpos cetnicos. Embarazo: Atraviesa placenta. Induce defectos del tubo neural. Si es necesario, utilizar en monoterapia, a mn. dosis eficaz en varias tomas, y monitorizar. Suplementar con folatos. Riesgo de sndrome hemorrgico en neonato. Lactancia La excrecin de valproato en la leche materna es escasa, alcanzndose concentraciones entre el 1 y el 10% de las concentraciones sricas maternas. En base a la literatura y la experiencia clnica se puede pensar en lactancia materna, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de valproato, especialmente los trastornos hematolgicos. Efectos sobre la capacidad de conducir El cido valproico acta sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminucin de la capacidad de reaccin. Estos efectos as como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaucin a la hora de conducir vehculos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento. Reacciones adversas Molestias gastrointestinales: dolor, nuseas, diarrea; incremento de peso, dao heptico (principalmente en nios), cambios en test hepticos, trombocitopenia, alopecia (transitorio, relacionado con dosis), amenorrea, ovario poliqustico, somnolencia, temblor, parestesias. Propiedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: Antiepilpticos. Cdigo ATC: N03AG01. El valproato sdico es un anticonvulsivante dotado de un amplio espectro de actividad antiepilptica. El valproato produce principalmente sus efectos en el sistema nervioso central.

En estudios farmacolgicos en animales de experimentacin se ha demostrado que el valproato sdico posee propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental (crisis generalizadas y parciales). Tambin en humanos se ha demostrado la actividad antiepilptica del valproato sdico en diversos tipos de epilepsia. Su mecanismo de accin principal parece relacionado con un aumento de la accin inhibitoria del neurotransmisor GABA. En algunos estudios in vitro se ha demostrado que el valproato sdico estimula la reproduccin del virus VIH-1; no obstante, este efecto es modesto, inconstante, no est relacionado con la dosis ni se ha descrito en pacientes. Estudios realizados con una formulacin de cido valproico y valproato sdico (proporcin 1:1) demostraron eficacia en el tratamiento de episodios manacos asociados con trastorno bipolar. La eficacia de VALPROATO SODICO CRONO (proporcin 2:1 de cido valproico y valproato sdico) en el tratamiento de episodios manacos asociados con trastorno bipolar ha sido demostrada alcanzando una concentracin plasmtica de valproato dentro del intervalo 50-125g/ml No existe evidencia suficiente para establecer la eficacia de valproato en la prevencin de recurrencias de los sntomas manacos. Existen datos limitados sobre la eficacia del cido valproico en el tratamiento de los tics infantiles (menores de 15 aos). Propiedades farmacocinticas La biodisponibilidad del valproato sdico es casi del 100% tras la administracin oral o i.v. El volumen de distribucin se limita principalmente a la sangre y al intercambio rpido de lquido extracelular. La concentracin de cido valproico en el lquido cefalorraqudeo es similar a la concentracin libre en el plasma. El valproato sdico difunde a travs de la placenta. Cuando se administra a madres lactantes, el valproato sdico se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentracin srica total). La concentracin plasmtica en estado de equilibrio se alcanza rpidamente (3 a 4 das) tras la administracin oral; con la forma i.v., la concentracin plasmtica en estado de equilibrio puede alcanzarse en algunos minutos; seguidamente se mantiene con una infusin i.v. El valproato se une fuertemente a las protenas plasmticas; la unin a las protenas es dosisdependiente y saturable. Aunque la molcula de valproato puede ser dializada, slo se excreta la forma libre (aproximadamente el 10%).

A diferencia de los dems antiepilpticos, el valproato sdico no incrementa su propia degradacin ni la de otros agentes como los estroprogestgenos. Esto es debido a la ausencia de efecto inductor enzimtico que implique al citocromo P450. La semivida es de 8 a 20 horas aproximadamente. Habitualmente es ms corta en los nios. El valproato sdico se excreta principalmente en la orina tras metabolizacin a travs de glucuronoconjugacin y -oxidacin. Toxicidad crnica: En estudios de toxicidad crnica en ratas y perros se ha observado: atrofia testicular, degeneracin de los vasos deferentes y espermatognesis insuficiente, as como cambios pulmonares y prostticos. La relevancia clnica de estos hallazgos es desconocida. El cido valproico ha demostrado ser teratgeno en ratones, ratas y conejos. Los estudios sobre el potencial mutagnico no han mostrado efecto mutagnico. En estudios de carcinognesis en ratas y ratones se observ un incremento de la incidencia de fibrosarcoma subcutneo, en las ratas macho con las dosis altas. Bibliografa: 1. Valproico cido - Vademecum.es. Disponible en: www.vademecum.es 2. Vademecum. Disponible en: www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/v002.htm 3. Valproico cido - Consulta al Vademecum Farmacutico. Disponible en: www.garrahan.gov.ar/vademecum/vademec.php

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