GERD

Definisi
GERD (Gastroesophageal Reflux Disease) adalah suatu kondisi kronis dimana terjadi refluks atau alir balik dari cairan lambung ke esophagus yang dapat menyebabkan heartburn(rasa seperti terbakar retrosternal) dan kerusakan dari jaringan esophagus. Gastroesophageal reflux sendiri sebenarnya merupakan suatu kejadian fisiologis. Hal ini dapat terjadi pada semua orang beberapa kali dalam sehari terutama setelah makan banyak tanpa disertai gejala kerusakan mukosa. Di lain pihak, GERD menimbulkan gejala klinis berupa heartburn dan regurgitasi asam. Pada sebagian besar pasien GERD yang menjalani pemeriksaan endoskopi tidak ditemukan kerusakan mukosa (nonerosive GERD), namun dapat ditemukan juga gambaran esophagitis, peptic stricture, Barret esophagus dan kelainan ekstraesophageal (chest pain, pulmonary symptom, atau gejala THT).

Anatomi dan Fisiologi

Esofagus adalah suatu saluran otot vertikal yang menghubungkan hipofaring dengan lambung. Ukuran panjangnya 23-25 cm dan lebarnya sekitar 2 cm (pada keadaan yang paling lebar) pada orang dewasa. Esofagus dimulai dari batas bawah kartilago krikoidea kira-kira setinggi vertebra servikal VI.4 Dari batas tadi, esofagus terbagi menjadi tiga bagian yaitu, pars cervical, pars thoracal dan pars abdominal. Esofagus kemudian akan berakhir di orifisium kardia gaster setinggi vertebra thoracal XI. Terdapat
1

empat penyempitan fisiologis pada esofagus yaitu, penyempitan sfingter krikofaringeal, penyempitan pada persilangan aorta (arkus aorta), penyempitan pada persilangan bronkus kiri, dan penyempitan diafragma (hiatus esofagus).

Dinding esofagus terdiri dari 3 lapisan yaitu : mukosa yang merupakan epitel skuamosa, submukosa yang terbuat dari jaringan fibrosa elastis dan merupakan lapisan yang terkuat dari dinding esofagus, otot-otot esofagus yang terdiri dari otot sirkuler bagian dalam dan longitudinal bagian luar dimana 2/3 bagian atas dari esofagus merupakan otot skelet dan 1/3 bagian bawahnya merupakan otot polos. Pada bagian leher, esofagus menerima darah dari a. karotis interna dan trunkus tyroservikal. Pada bagian mediastinum, esofagus disuplai oleh a. esofagus dan cabang dari a. bronkial. Setelah masuk ke dalam hiatus esofagus, esofagus menerima darah dari a. phrenicus inferior, dan bagian yang berdekatan dengan gaster di suplai oleh a. gastrica sinistra. Darah dari kapiler-kapiler esofagus akan berkumpul pada v. esofagus, v. thyroid inferior, v. azygos, dan v. gastrica. Esofagus diinervasi oleh persarafan simpatis dan parasimpatis (nervus vagus) dari pleksus esofagus atau yang biasa disebut pleksus mienterik Auerbach yang terletak di antara otot longitudinal dan otot sirkular sepanjang esofagus. Esofagus mempunyai 3 bagian fungsional. Bagian paling atas adalah upper esophageal sphincter (sfingter esofagus atas), suatu cincin otot yang membentuk bagian atas esofagus dan memisahkan esofagus dengan tenggorokan. Sfingter ini selalu menutup untuk mencegah makanan dari bagian utama esofagus masuk ke dalam tenggorokan. Bagian utama dari esofagus disebut sebagai badan dari esofagus, suatu saluran otot yang panjangnya kira-kira 20 cm. Bagian fungsional yang
2

ketiga dari esofagus yaitu lower esophageal sphincter (sfingter esophagus bawah), suatu cincin otot yang terletak di pertemuan antara esofagus dan lambung. Seperti halnya sfingter atas, sfingter bawah selalu menutup untuk mencegah makanan dan asam lambung untuk kembali naik/regurgitasi ke dalam badan esofagus. Sfingter bagian atas akan berelaksasi pada proses menelan agar makanan dan saliva dapat masuk ke dalam bagian atas dari badan esofagus. Kemudian, otot dari esofagus bagian atas yang terletak di bawah sfingter berkontraksi, menekan makanan dan saliva lebih jauh ke dalam esofagus. Kontraksi yang disebut gerakan peristaltik ini akan membawa makanan dan saliva untuk turun ke dalam lambung. Pada saat gelombang peristaltik ini sampai pada sfingter bawah, maka akan membuka dan makanan masuk ke dalam lambung. Esofagus berfungsi membawa makanan, cairan, sekret dari faring ke gaster melalui suatu proses menelan, dimana akan terjadi pembentukan bolus makanan dengan ukuran dan konsistensi yang lunak, proses menelan terdiri dari tiga fase yaitu :
1. Fase oral, makanan dalam bentuk bolus akibat proses mekanik bergerak pada dorsum

lidah menuju orofaring, palatum mole dan bagian atas dinding posterior faring terangkat.
2. Fase pharingeal, terjadi refleks menelan (involuntary), faring dan laring bergerak ke

atas oleh karena kontraksi m. Stilofaringeus, m. Salfingofaring, m. Thyroid dan m. Palatofaring, aditus laring tertutup oleh epiglotis dan sfingter laring.
3. Fase oesophageal, fase menelan (involuntary) perpindahan bolus makanan ke distal

oleh karena relaksasi m. Krikofaring, di akhir fase sfingter esofagus bawah terbuka dan tertutup kembali saat makanan sudah lewat.

Patofisiologi
GERD dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan antara faktor defensive dari esophagus (antireflux barriers, esophageal acid clearance, tissue resistance) dan faktor agresif dari isi lambung (keasaman dan volume cairan lambung dan isi duodenum) Peningkatan paparan asam terhadap esophagus merupakan penyebab utama defek mekanik pada spinkter bawah esofagus, serta menurunkan irama kontraksi esophageal bawah.

Gangguan motilitas esofagus menyebabkan terhambatnya pembersihan material refluk dan memperpanjang waktu kontak antara material refluk dengan mukosa esofagus. Data-data eksperimental menyatakan bahwa asam saja tidak merusak mukosa esofagus, akan tetapi kombinasi dengan pepsinlah yang memperberat kerusakan mukosa. Refluk asam lambung bukan merupakan pencetus utama terhadap metaplasia intestinal tetapi berperan terhadap metaplasia kolumnar. Material duodenal seperti enzim pancreas, garam empedu serta lysolesitin diyakini memegang peranan penting terhadap terjadinya metaplasia intestinal dan degenerasi malignan. Pengaruh kerusakan mukosa dari refluk duodenal pada mukosa esofagus didapat dari studi-studi klinis dan eksperimental. Mekanisme kerusakan mukosa oleh pepsin dan tripsin berkaitan dengan sifat proteolitiknya. Pepsin dan tripsin sangat cocok dalam lingkungan PH asam ang mempengaruhi subtansi intersel sehingga menyebabkan kerontokan sel epitel. Asam empedu terutama mempengaruhi membran sel dan organ intrasel. Tampaknya asam diperlukan untuk mengaktifkan material perusak seperti pepsinogen atau memperkuat kemampuan garam empedu memasuki mukosa. Hal ini terlihat jelas pada observasi terhadap pasien yang mengalami refluk ganda dari asam lambung dan asam material dari duodenal mempunyai prevalensi yang tinggi terhadap kerusakan mukosa esofagus. Pada lingkungan PH yang netral garam empedu dekonyugasi lebih merusak dibandingkan dengan yang konyugasi. Terapi supresi asam mengakibatkan berkembangnya bakteri yang mencetuskan dekonyugasi asam empedu di lambung. Pada asam yang normal asam empedu tidak terkonyugasi mengendap, namun pada saat supresi asam lambung terjadi, asam empedu tidak terkonyugasi berbentuk cairan dan berkontribusi terhadap kerusakan mukosa esofagus
Anti refluks barrier Esophageal clearance Tissue resistance Ketidakseimbang an faktor esophagus motilitas esophagus pengeluaran asam dari esophagus fungsi Faktor esophagus pelindung sel

1. Antireflux tonus LES barrier

asam lambung waktu pengosongan lambung Ketidakseimban gan faktor gaster

System Gastroesopha geal Refluks pertahanan yang pertama ini

Makan banyak, makan yang berlemak, pedas, asam

terdiri dari LES, diaphragmatic crura, lokasi intraabdominal dari LES, dan acute angle of His. Tonus LES yang menyebabkan kontraksi pada segmen distal esophagus merupakan mekanisme utama dalam pencegahan reflux bahkan pada hiatus hernia dimana terjadi dislokasi komplit dari LES. Tonus normal LES pada saat istirahat adalah 10-30 mmHg sementara tonus yang diperlukan untuk mencegah terjadinya refluks (basal LES pressure) adalah 510mmHg. Tonus LES dihasilkan oleh kontraksi otot intrinsiknya dan rangsangan neuron kolinergik. Terdapat suatu variasi diurnal dari basal LES pressure, tonus terendah terdapat setelah makan dan tonus paling besar didapatkan pada malam hari. Tonus ini dapat dipengaruhi oleh makanan (terutama lemak) dan obat-obatan (teofilin, Ca channel blocker, esterogen/progesterone, dan narkotik). Crural diaphragm berfungsi sebagai jepitan eksternal terhadap tonus intrinsic LES, menambah resting pressure pada inspirasi tekanan LES pada peningkatan tekanan intraabdominal (mis. batuk, bersin) Jalan masuk berbentuk oblik menciptakan suatu sudut tajam antara esophagus dan curvature mayor gaster yang disebut sebagai Angle of His. Penelitian pada cadaver menunjukkan bahwa angle of his dapat menghasilkan efek seperti katup yang akan meningkatkan fungsi barriernya. 2. Esophageal clearance saat dan

dan menambah

Mekanisme pertahanan yang kedua adalah esophageal clearance yang terjadi melalui jalur volum clearance dan salivary & esophageal gland secretion. Gerakan peristaltic esophagus merupakan mekanisme yang terjadi dalam volume clearance. Gerakan peristaltic esophagus akan mendorong sisa gastric acid kembali ke gaster. Gerakan peristaltic yang lemah akan menurunkan volume clearance dan mengakibatkan GERD. Mekanisme ini akan menjadi inaktif pada saat tidur (fase REM) Sejauh ini dua hipotesa yang mendasari penurunan motilitas esophagus adalah esophagitis dan kelainan motilitas. Di lain pihak saliva (pH 6.4-7.8) dan sekret glandula submukosa esophagus (HCO3-) membantu menetralkan residu asam lambung di dalam esophagus walaupun tanpa rangsangan berupa menelan makanan. Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi mekanisme ini adalah:

Tidur sekret saliva nocturnal reflux Prolonged xerostomia Merokok pada dasarnya merokok dapat menurunkan tonus LES tetapi baru-baru ini didapatkan bahwa perokok juga mengalami hiposalivasiclearance

Esophagitis

&

striktur

esophagus

esophagosalivary

reflex(normalnya reflex ini menghasilkan copius salivation yang banyak (2-3xlipat) kental seperti putih telur pada pasien dengan reflux)

3. Tissue resistance Lini pertahanan ketiga dari esophagus adalah tissue resistance. Tissue resistance terdiri dari pertahanan pre-epitel, epitel dan post-epitel. Pre-epitel

Pada esophagus tidak terdapat lapisan mucus atau kemampuan sel untuk menghasilkan HCO3- sebagai pertahanan terhadap asam.
6

Epitel

Secara structural, mukosa yang terdiri dari 3 lapisan ini (stratm basalae, stratum spinosum, stratum corneum) memiliki resistensi terhadap perpindahan ion intrasel dan seluler yang diprakarsai oleh tight junction dan matriks kaya glukokonjungat. Secara fungsional, epitel esophagus memiliki kemampian untuk menekan ion H+. keberadaan Na/H exchanger dan Na dependent Cl/HCO3 exchanger memungkinkan terjadinya buffer intrasel saat terjadi penurunan pH. pH dikembalikan pada keaadaan netral dengan pertukaran H+ dengan Na ekstrasel atau pertukaran Cl dengan HCO3 ekstrasel secara berturut-turut. Sel esophagus juga memiliki Na independent Cl/HCO3 exchanger yang berfungsi untuk mengambil HCO3 dari sitoplasma saat terjadi peningkatan pH intrasel. Kegagalan sel epitel dalam mempertahankan menyebabkan odema. Post-epitel stabilitas pH akan

Pertahanan post epitel dibentuk oleh vaskularisasi esophagus. Darah akan membawa nutrisi, oksigen dan HCO3 dan mengeluarkan H+ serta CO2 yang akan menciptakan keseimbangan asam basa. Perlu diingat bahwa proses penyembuhan dari esophagus cenderung lebih lama daripada proses penyembuhan pada kerusakan mukosa superficial pada lambung makanya blood flownya harus bagus (ini pendapat gue lho, kalo sesat mohon dimaklumi :*)

Gastric factors 1. Gastric acid secretion

Asam lambung bukan faktor tunggal kerusakan jaringan esophagus.

Kerusakan terjadi akibat keterlibatan pepsin yang diaktivasi oleh asam lambung gangguan barrier mukosa permeabilitas ion H+, perubahan histologis, gross hemorrhage 2. Duodenogastric reflux 3. Delayed gastric emptying

Gejala Klinis
1. Heartburn Gejala reflux yang klasik adalah heartburn yaitu rasa seperti terbakar yang menjalar dari perut atau dada ke leher, tenggorokan dan terkadang ke arah punggung. Biasanya heartburn terjadi postprandial, terutama setelah makan banyak, makan makanan pedas, makanan asam, berlemak, coklat, dan minum alcohol. Apabila heartburn terjadi 2hari atau lebih dalam seminggu. 2. Acid regurgitation
3. Disphagia 4. Water brash

karena long standing heartburn weight loss sekret gland. Saliva yang kental dan salty respon acid reflux

5. Odinophagia esophagitis ulseratif yang parah

6. Ekstraesophageal
a.

Nyeri dada nyeri dada akibat GER mirip dengan angina pectoris, biasanya

makin parah setelah makan, stress dan saat bangun tidur. Nyeri dada akibat GER dapat terjadi dalam hitungan menit bahkan jam dan membaik dengan pemberian antasida. b. Asthma & peny. Pulmoner lain
Refluks asam lambung secondary broncoconstriction & aktivasi vagal

reflex reflux induced asthma Penggunaan bronkodilator pada pasien asma dewasa juga dapat menyebabkan asma Gangguan pernafasan lain yang berkaitan dengan GERD: pneumonia aspirasi, interstitial pulmonary fibrosis, chronic bronchitis, bronkiekstasis. c. Penyakit THT Reflux laryngitis
9

 Dental erosion

10

Pemeriksaan diagnostic
1. Empiric trial of acid suppression Pemberian PPI (ex. Omeprazol 40-80 mg/hari) selama 14 hari menunjukkan adanya improvement pada pasien dengan heartburn dengan etiologi GERD, sensitivitas 6080%. 2. Endoscopy Kemungkinan hasil temuan
Tanda refluks paling awal yang ditemukan pada pasien GERD adalah edema

dan erythema.
Friabilitas mukosa yang mudah berdarah karena pembesaran pembuluh

darah kapiler sebagai respon dari acid reflux Red streak mulai dari esophagogastric junction sepanjang esophageal fold Erosi akibat dari progressive acid injury Setelah ditemukannya PPI, pasien GERD biasanya sudah dapat di diagnosis dan di terapi tanpa pemeriksaan endoskopi terlebih dahulu. Namun pada pasien dengan gejala disfagia, odinofagia, penurunan berat badan dan perdarahan gastro intestinal, pemeriksaan endoskopi menjadi sangat penting untuk menyingkirkan kemungkinan infeksi, ulcers, kanker dan varises. Pada kasus GERD pemeriksaan endoskopi biasanya hanya dilakukan sekali untuk melihat keberadaan Barrets esophagus atau peptic stricture. 3. Esophageal biopsy Indikasi biopsy adalah suspek Barrets esophagus (mencari Barrets epithelium) atau adanya kecurigaan akan eosinophilic esophagitis. Pada inflamasi akut, keberadaan eosinofil dan neutrofil adalah tanda esophagitis yang sangat spesifik tetapi kurang sensitive. Sensitivitas dan spesifisitas eosinofil pada

11

anak-anak lebih tinggi karena pada keadaan normal eosinofil kurang berperan pada juvenile inflammatory response.

4. Esophageal pH monitoring Ambulatory intraesophageal pH monitoring dilakukan dengan memasukkan pH probe intranasal. Alat ini dapat mengukur dan menyimpan data mengenai pH selama 18- 24 jam. Pemeriksaan ini dapat merekam respon subjek terhadap makanan dan perubahan posisi tubuh. Alat ini akan merekam episode refluks yang ditandai dengan penurunan pH hingga <4. Indikasi pemeriksaan ini adalah refluks pada gambaran endoskopi normal dan tidak responsive terhadap terapi Pemeriksaan ini tidak perlu dilakukan apabila didapatkan gambaran esophagitis pada endoskopi. 5. Barium esophagogram

6. Esophageal manometry

Diagnosis banding
Akalasia Zenker devirtikulum Gastroparesis Batu empedu Peptic ulcer Functional dyspepsia Angina pectoris

12

Komplikasi
1. Perdarahan dan perforasi Komplikasi ini jarang terjadi semenjak penggunaan PPI dalam terapi GERD. 2. Peptic esophageal strictures Striktur dapat terjadi akibat esophagitis refluks yang tidak di terapi. Pada awalnya proses inflamasi masih reversible namun karena tidak ada intervensi terapi proses ini berlanjut menjadi fibrosis yang irreversible. Manifestasi klinis dari striktur esophagus adalah disfagia. Pada tahap awal disfagia hanya terjadi pada saat konsumsi makanan padat dan pada tahap lanjut disfagia akan timbul bahkan pada saat menelan cairan. Berbeda dengan pasien karsinoma, pasien dengan striktur esophagus memiliki nafsu makan yang baik dan penurunan berat badan yang kurang signifikan. Striktur pada esophagus proximal atau pertengahan esophagus dapat dicurigai sebagai barret esophagus atau keganasankonfirmasi dengan endoskopi.

3. Barret esophagus Barret esophagus terjadi akibat GER yang kronis. Perubahan pada mukosa esophagus dapat dilihat melalui endoskopi, dimana tampak reddish pink columnar mucosa dan

Penatalaksanaan
1. Non-medikamentosa Modifikasi gaya hidup Bed elevation Hindari pakaian yang terlalu ketat Hentikan konsumsi alcohol Jangan berbaring sesudah makan dan hindari cemilan sebelum tidur
13

2. Medikamentosa Prokinetic drugs Antagonis reseptor Histamin2 Proton pump inhibitor

14

Treatment The management of GERD can be divided into five stages (Figure 1). Stages I through IV consist of medical management, and stage V entails surgical intervention. The ultimate goal of treatment is to minimize exposure of the esophagus to refluxate, thereby alleviating symptoms, healing the esophagus, preventing complications and maintaining remission.4,15 Most patients with GERD achieve adequate symptom control and esophageal healing through a combination of lifestyle modifications and drug therapy and therefore do not require surgical intervention. Antireflux surgery may be required in patients who continue to have severe symptoms, erosive esophagitis or disease complications despite adequate pharmacologic therapy.6,15 Stage I: Lifestyle Modifications Lifestyle modifications are a key component in the management of GERD and should be incorporated into all treatment stages. Modifications include elevating the head of the bed by six inches, decreasing fat intake, stopping smoking, reducing alcohol consumption, losing weight, avoiding recumbency for three hours postprandially and not consuming large meals and certain types of food (Table 1). Despite the lack of extensive clinical data supporting the effectiveness of lifestyle modifications as sole therapy, patients with GERD experience relief of mild to severe symptoms by incorporating these changes into their daily routine.14,17 Many patients view lifestyle modifications as being somewhat inhibitive and impractical. However, it should be emphasized that stopping smoking and reducing fat and alcohol consumption not only improve GERD symptoms but also improve cardiopulmonary health and reduce the risk of certain types of cancer.17 TABLE 1 Dietary Factors Associated with Increased Reflux Symptoms* Caffeinated products Chocolate

15

 Tomato-based products Peppermint Spicy foods Alcohol Fatty Foods Citrus fruits and juice

*--Smoking also increases reflux and aggravates gastroesophageal reflux disease. Stage II: 'As-Needed' Pharmacologic Therapy In addition to lifestyle modifications, patients with mild symptoms often require periodic drug therapy for symptom relief. This is typically achieved through the as-needed use of antacids, alginic acid (a component of antacid products such as Gaviscon) or over-thecounter histamine H2-receptor blockers. TABLE 2 Antacid Aluminum salts Potential adverse effects Constipation Accumulation in patients with renal impairment Hypophosphatemia Magnesium salts Osteomalacia (rare) Diarrhea Accumulation in patients with renal impairment Sodium bicarbonate* Magnesium- aluminum combinations Calcium salts Milk-alkali syndrome with high doses Minor changes in bowel function Constipation Milk-alkali syndrome with high doses Rebound hyperacidity (depends on
16

dosage)

*--Antacids containing sodium bicarbonate should be avoided in sodium-restricted patients, such as those with hypertension or congestive heart failure. Antacids and Alginic Acid. Antacids remain the drugs of choice for quick relief of symptoms associated with GERD. These agents act primarily by rapidly increasing the pH of the gastric refluxate. Although antacids are effective in relieving symptoms, they are not used as sole agents for achieving esophageal healing because of the high dosage requirements and consequent lack of patient compliance. When antacids are included in the therapeutic regimen, patients must be instructed in appropriate dosing. For maximum relief of symptoms, antacids should be used as needed and should be taken immediately after meals if symptoms occur. Patients treated with antacids also need to be aware of potential adverse effects (Table 2) and drug interactions. Antacids can interact with a number of drugs, including fluoroquinolones, tetracycline and ferrous sulfate. The mechanism may be alteration of the gastric pH, increase of the urinary pH or adsorption of the concomitant agent with resultant alteration of bioavailability. Alginic acid is a component of various antacid products. Rather than neutralizing gastric acid, it reacts with sodium bicarbonate in saliva to form sodium alginate. The sodium alginate floats on top of the gastric contents where it acts as a mechanical barrier, minimizing exposure of the esophagus to refluxate. Although alginic acid is theoretically beneficial, it does not appear to be clinically superior to antacids alone. Furthermore, antacid products containing alginic acid tend to be expensive. Over-the-Counter H2-Receptor Blockers. Four over-the-counter H2-receptor blockers are currently available in the United States (Table 3) These agents are indicated for the prevention and relief of heartburn, acid indigestion and sour stomach. They are available in half of the dosage strength of the prescription products. Although over-the-counter H2-receptor blockers do not act as rapidly
17

as antacids, they provide longer relief of symptoms. Because of their slower onset of action, H2-receptor blockers are primarily used to prevent GERD symptoms.

18

Stage III: Initiation and Titration of Scheduled Pharmacologic Therapy Instead of as-needed treatment, scheduled pharmacologic therapy is required in patients who have moderate to severe symptoms with or without documented erosive esophagitis.5,16 In this treatment stage, suppression of gastric acid through the use of pharmacologic agents remains the primary approach for reducing reflux symptoms, healing esophagitis and maintaining remission. Clinical data indicate that esophageal healing is influenced by both the degree and duration of gastric acid suppression.19,20 Healing rates increase in relation to the length of time that the intragastric pH remains above 4.19 The agents used in stage III treatment of GERD include scheduled H2-receptor blockers, prokinetic agents and proton pump inhibitors. (Table 3). The choice of agent depends primarily on the severity of symptoms and the presence or absence of esophagitis. TABLE 3 Medications Used in the Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease Drug Antacids (liquids and tablets) Over-the-counter H2-receptor blockers

Dosage As needed

Nizatadine (Axid AR) Famotidine (Pepcid AC) Cimetidine (Tagamet HB) Ranitidine (Zantac 75)

75 mg twice daily as needed 10 mg twice daily as needed 200 mg twice daily as needed 75 mg twice daily as needed

Prokinetic agents

Cisapride (Propulsid)

10 mg two or four times daily 20 mg four times daily

Metoclopramide (Reglan)

10 mg four times daily

19

H2-receptor blockers

Cimetidine (Tagamet)

400 mg twice daily 800 mg twice daily

Famotidine (Pepcid)

20 mg twice daily 40 mg twice daily

Nizatadine (Axid) Ranitidine (Zantac)

150 mg twice daily 150 mg two to four times daily 300 mg twice daily

Proton pump inhibitors

Lansoprazole (Prevacid)

15 mg once daily 30 mg once daily

Omeprazole (Prilosec)

10 mg once daily 20 mg once daily

H2-Receptor Blockers. Before proton pump inhibitors were introduced, H2-receptor blockers were the agents of choice for treating reflux symptoms and healing esophagitis. They remain the mainstay of pharmacologic treatment. H2-receptor blockers act by inhibiting histamine stimulation of the gastric parietal cell, thereby suppressing gastric acid secretion.These agents only minimally inhibit parietal cell stimulation by gastrin and acetylcholine, and therefore are weak inhibitors of meal-stimulated acid secretion. They are most effective in suppressing nocturnal acid secretion. When given in the standard dosages used for peptic ulcer disease, H2 -receptor blockers relieve the symptoms of mild to moderate GERD. However, standard dosages of these agents are not highly effective in healing esophagitis because acid secretion is not completely
20

inhibited. When higher dosages and/or more frequent doses of H2 -receptor blockers are used, adequate symptom relief occurs in approximately 50 to 60 percent of patients, and esophageal healing occurs in approximately 50 percent of patients. In equivalent dosages, the various H2-receptor blockers are equally effective in providing symptom relief, healing esophagitis and maintaining remission. Selection of a particular agent is largely based on cost. Currently, only cimetidine (Tagamet) and ranitidine (Zantac) are available in generic preparations. H2-receptor blockers are fairly well tolerated and rarely require discontinuation secondary to adverse effects. The most common adverse effects are headache, diarrhea and constipation. Drug interactions occur more frequently with cimetidine than with other H2-receptor blockers. The increase in drug interactions is related to the ability of cimetidine to inhibit the metabolism of drugs through various cytochrome P450 isoenzyme systems. Prokinetic Agents Rather than neutralizing acid, prokinetic agents increase both gastric emptying and lower esophageal sphincter pressure.6 Cisapride (Propulsid) acts by increasing acetylcholine concentrations in the myenteric plexus. Because of the cholinergic side effects associated with bethanechol (Urecholine) and the central nervous system side effects associated with metoclopramide (Reglan), these older prokinetic agents are no longer frequently prescribed. In clinical trials, cisapride has been found to be equivalent to standard-dose H2-receptor blockers in relieving reflux symptoms and healing the esophagus.6,16,22 However, cisapride requires more frequent dosing and has a higher incidence of side effects and drug interactions.4 The side effects of cisapride are generally limited to abdominal cramping and diarrhea. According to recent labeling changes and an expanded black box warning, cisapride should not be used in conjunction with agents known to inhibit the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system. Inhibition of the metabolism of cisapride and subsequent accumulation of the active drug can lead to prolongation of the QT interval and the ultimate development of serious, potentially fatal cardiac arrhythmias. Cisapride should also be avoided in patients who have a history of

21

QT interval prolongation, who are taking medications known to increase the QT interval or who have conditions that may predispose them to develop arrhythmias. The manufacturer of cisapride recommends that a baseline electrocardiogram be considered before cisapride therapy is initiated.23 When equipotent doses are given, the various H2-receptor blockers do not differ in efficacy. Proton Pump Inhibitors. Omeprazole and lansoprazole (Prevacid) are the currently available proton pump inhibitors. These drugs strongly inhibit gastric acid secretion. They act by irreversibly inhibiting the H+K+ adenosine triphosphatase pump of the parietal cell. By blocking the final common pathway of gastric acid secretion, the proton pump inhibitors provide a greater degree and duration of gastric acid suppression compared with H2-receptor blockers.19 Clinical trials16,20,22,24-26 have clearly shown that the proton pump inhibitors provide better symptom control, esophageal healing and maintenance of remission than either H2-receptor blockers or prokinetic agents. Long-term use of proton pump inhibitors in humans has not been associated with an increased risk of gastric carcinoma, although this was initially a concern.24 Prolonged use of the drugs has been associated with gastric atrophy; however, atrophy is more likely to be a problem in patients infected with Helicobacter pylori.4,6 The proton pump inhibitors are fairly well tolerated. The most common side effects are nausea, diarrhea, constipation, headache and skin rash. Omeprazole and lansoprazole are more expensive than standard-dose H2-receptor blockers or prokinetic agents. However, when prescribed appropriately to patients with severe symptoms or refractory disease, the proton pump inhibitors are more cost-effective because of their higher healing and remission rates and the consequent prevention of complications.4 Combination Therapy. The use of combination drug therapy is not justified in most patients with GERD.5,27 The combination of an H2-receptor blocker and cisapride has been shown to provide better symptom relief and healing rates than treatment using either agent alone.5,22 However, compared to proton pump inhibitor therapy, this combined regimen is less effective and more costly, and it may be associated with an increased incidence of side effects and possible drug
22

interactions.27 The combination of an antisecretory agent and a prokinetic agent may be appropriate in a patient with delayed gastric emptying, such as a diabetic patient with gastroparesis.

Summary of Stage III Treatment. In a patient with moderate to severe symptoms but no documented erosive esophagitis, pharmacologic therapy is generally initiated with an H2receptor blocker or a prokinetic agent, and the targeted duration of therapy is eight to 12 weeks. If the patient remains symptomatic, the dosage of the H2-receptor blocker is maximized, or therapy is changed to a proton pump inhibitor. Therapy should be continued for another eight to 12 weeks. As previously mentioned, the diagnosis should be reconsidered if the patient remains symptomatic on high-dose (40 mg) proton pump inhibitor therapy. The patient with erosive esophagitis documented by endoscopy should be given omeprazole or lansoprazole as initial therapy because of the higher healing rates associated with proton pump inhibitors.

Stage IV: Maintenance Therapy GERD has a high recurrence rate because no currently available pharmacologic agent is able to correct the underlying cause or causes of the disease. The need for maintenance therapy depends largely on the severity of the disease and the persistence of symptoms after the withdrawal of initial pharmacologic therapy. Combination drug therapy is not justified in most patients with GERD. In most patients with mild symptoms, antacids or over-the-counter H2-receptor blockers can be used as needed to help control symptoms. The lowest effective scheduled dosage of an H2-receptor blocker or a prokinetic agent should be used in patients with nonerosive esophagitis and moderate to severe symptoms. Patients with erosive esophagitis or complicated disease should be given one of the proton pump inhibitors because of the higher rates of remission associated with these agents. The lowest effective dosage should be used to maintain remission.
23

24

Stage V: Surgery Surgery may be considered in patients who fail medical therapy or develop complications of GERD.28 Patients can fail medical therapy because of noncompliance, inability to afford medications, relapse of symptoms soon after medication is stopped or relapse of symptoms despite continuous use of medication. Possible complicating factors include large hiatal hernia, Barrett's esophagus, severe esophagitis, recurrent esophageal strictures and severe pulmonary symptoms. Surgical intervention has been shown to provide long-term relief of symptoms in patients with GERD. The open Nissen fundoplication procedure has a cure rate of up to 90 percent. This operation can now be performed laparoscopically. Compared with an open procedure, the Nissen laparoscopic procedure has a similar success rate, but it can be performed in much less time (under two hours). With laparoscopic treatment, patients experience less pain and have fewer complications (e.g., splenic injury, deep vein thrombosis, infection). Consequently, they have a shorter hospital stay and an earlier return to work. The Toupet partial fundoplication can also be performed laparoscopically. The purpose of the Toupet and Nissen fundoplication procedures is to reduce a hiatal hernia and restore the competence of the gastroesophageal junction by constructing a valve mechanism.

25