CHIMIA VERDE N INDUSTRIA FARMACEUTIC Introducere:

De-a lungul secolului XX, chimia a adus schimbri majore n modul de via al omenirii. Cele mai mari beneficii aduse de chimie i percepute de populaie sunt cele din industria farmaceutic (cum ar fi de exemplu: obinerea calmantelor, antibioticelor i cel mai recent obinerea Viagrei). Este dificil de gsit un aspect al vieii moderne asupra cruia industria chimic s nu-i fi pus amprenta, plecnd de la: -transporturi (obinerea benzinei i motorinei din iei, cu obinerea aditivilor care se adaug combustibililor pentru a crete eficiena i a reduce emisiile de gaze toxice, a convertorilor catalitici, a materialelor plastice ce reduc greutatea autovehiculelor i mbuntesc eficiena energetic), -industria textil(obinerea coloranilor, a fibrelor sintetice, a fibrelor rezistente la ap), -sportul (obinerea materialelor compozite utilizate la fabricarea rachetelor de tenis i nu numai), -industria alimentar (obinerea agenilor frigorifici, a materialelor utilizate la ambalat, a containerelor, aditivilor alimentari), -medicin (anestezice, medicamente anticanceroase, vaccinuri, a dezinfectanilor, a contraceptivelor, lentilelor de contact, materialelor dentare), -agricultur (obinerea ngrmintelor, pesticidelor), -birouri (serviciu) toner pentru fotocopiat, cerneluri, displayuri cu cristale lichide, obiecte din mase plastice, hrtie, -acas (detergeni, vopseluri, casete video i audio, CD-uri, materiale plastice pentru TV-uri i telefoane mobile, materiale i colorani pentru covoare, perdele)exemplele putnd continua. Cu toate acestea, n multe ri, industria chimic este perceput ca avnd mai multe efecte negative dect pozitive. Provocarea secolului XXI este obinerea unor produse chimice, produse care s fie benefice pentru populaie, limitnd n acela i timp efectele negative asupra mediului nconjurtor i nu n ultimul rnd asupra sntii populaiei . n contextul actual, termenii dezvoltare durabili chimie verde au fost introdui de aproximativ 20 de ani. Discuii referitoare la durabilitate au nceput, in principiu, n anul 1987, cnd Comisia Mondial pentru Mediu i Dezvoltare, nfiinat de Naiunile Unite (Comisia Brundtland) a subliniat existena a dou probleme majore:
1

-dezvoltarea nu nseamn doar profituri mai mari i standarde mai nalte de trai pentru un mic procent de populaie, ci creterea nivelului de trai al tuturor; -dezvoltarea nu ar trebui s implice distrugerea sau folosirea nesbuit a resurselor noastre naturale, nici poluarea mediului nconjurtor. Aceste probleme au condus la enunarea urmtoarei definiii pentru dezvoltare durabil, acceptat la nivel mondial, i anume: dezvoltarea durabil este dezvoltarea care urmrete satisfacerea nevoilor prezentului, fr a compromite posibilitile generaiilor viitoare de a-i satisface propriile nevoi. Dezvoltarea durabil are o relevan particular pentru industria chimic, dac ne gndim la problemele referitoare la evitarea polurii i a utilizrii nechibzuite a resurselor naturale. Chimia verde si ingineria verde au influentat in ultimii ani cele mai importante ramurii ale industriei i inevitabil industria farmaceutic este in linie pentru schimbari majore cu inclina ii spre mai verde n ceea ce privete materiile prime, solventi mai siguri, procese alternative si ideile inovative. Toate aceste schimbari vor cresteavantajele de mediu ale industriei farmaceutice i in acelasi timp costurile operatiilor. Industia farmaceutica imbratiseaza din ce in ce mai mult procesele si manipularile tehnologice verzi. Departamentul de cercetare a marilor producatori de medicamente in tarile dezvoltate promoveaza noi metodologii, reactii cu o mai buna cataliza, folosirea a mai putini solventi si reducerea deseurilor de productie. In acelasi timp industia farmaceutica introduce noi reglementari de siguranta si sanatate cu scopul de a proteja mucitorii si criteriile de mediu pentru produsele lor. Siguranta, eficienta, fiabilitatea si economia sunt cei patru stalpi de sustinere a schimbarii si promovarea lor este considerata ca un avantaj competitiv, privilegii pentru mediu si beneficii economice. In industria farmaceutica este vorba despre speranta la viata si presupune o mare investire in cercetare si dezvoltare pentru a obtine produse care ne fac viata mai usoara sau mai frumoasa.

Definiii
2

Noiunea de chimie verde , a fost introdus la nceputul anilor 90. Cunoscut i sub numele de chimie durabil, chimia verde este un concept cu o dezvoltare substanial de la apariia sa complet i reprezint proiectarea, dezvoltarea i implementarea de produse i procese chimice pentru reducerea sau eliminarea utilizrii i generrii de substane periculoase pentru sntatea uman i pentru mediu. n ultimii ani, chimia verde a devenit cunoscut ca fiind o metod de atingere a durabilitii . Avnd n vedere c, din moment ce consecinele generrii i utilizrii energiei sunt strns corelate cu materialele utilizate n procesele de obinere a acesteia, depozitarea i transportul ei, problemele energetice se adreseaz definiiei anterioare. Aadar, metodele i tehnicile utilizate n chimia verde au n vedere, n primul rnd etapa de proiectare, precum i nivelul fundamental, (ca de exemplu nivelul molecular) . Termenul de substane periculoase include, dar nu se limiteaz, toxicitatea, riscurile fizice (ca de exemplu: exploziile, incendiile), nclzirea global i nu n ultimul rnd epuizarea resurselor. mbuntirea continu a legislaiei de mediu a avut rezultate benefice asupra mediului. Dup cum este bine cunoscut, chimia verde este un instrument de reducere a deeurilor i emisiilor nc de la surs. De asemenea, a fost recunoscut ca fiind o unealt deosebit de important n obinerea unor tehnologii durabile i dezvoltrii unei industrii ecologice. Chimia verde difer foarte mult de abordrile anterioare n ceea ce privete protecia mediului, i anume: se adreseaz cu precdere riscului dect expunerii; are n vederea beneficiile economice n detrimentul pierderilor economice; este neobinuit; previne apariia problemelor, nainte de a se produce, prin evitarea modurilor de abordare; ia n considerare impactul ciclului de via al unui produs, proces nc din faza de proiectare. n contextul chimiei verzi, s-au introdus noiunile: proces de producie ideal, produs ideal, utilizator ideal. Un proces ideal trebuie s fie un proces simplu, s necesite doar o singur etap, s prezinte siguran, s utilizeze resurse regenerabile, s nu pun probleme de poluare, a se realizeze cu consum total de reactani, s nu conduc la producerea de deeuri, s fie eficient din punct de vedere al atomilor, iar etapa de separare a produsului/produilor finali s fie una simpl.
3

Un produs ideal este produsul pentru a crui obinere se consum minimum de energie, se folosesc resurse minime pentru mpachetarea(stocarea) acestuia, este sigur i 100% biodegradabil i se poate recicla uor. n general, se acord o atenie deosebit proceselor ideale i produselor ideale, dar nu utilizatorilor ideali. n acest context un utilizator ideal este utilizatorul care are grij de mediu, care utilizeaz cantiti minime dintr-un anumit produs, care recicleaz materialele, le reutilizeaz pe cele care pot fi reutilizate i care nelege impactul produselor asupra mediului. n plus, un utilizator ideal ncurajeaz iniiativele verzi .
1.

Industria farmaceutic verde

Industia farmaceutic este bine cunoscut pentru folosirea intens a multor materii prime de origine petrochimic, metode i tehnologii de sintez convenionale, procese industriale care necesit mare consum de energie, procese de separare i purificare care cer o utilizare intens a solven ilor organici, i producerea unor volume mari de deeuri. Industria farmaceutic este una dintre cele mai profitabile industrii chimice cu o cretere anuala de 5-6% pe scara global, aceast industrie a produs medicamente n 2008 cu o valoare de aproximativ 740 miliarde de dolari. Jumtate din aceste droguri (piaa vnzarilor) sunt produse n USA(53,5%), 28% n ri ale Uniunii Europene i 18.5% din vnzarile de medicamente n Asia-Pacific ( Japonia, Austria). Cele mai multe industrii farmaceutice se gsesc n USA, Germania, UK, Japonia i Fran a. Este cunoscut faptul c industria farmaceutic produce cele mai multe deeuri pe kg de produs ob inut dect alte industrii chimice (petrochimice, produse chimice vrac sau fine, polimeri, etc). Aceast industrie produce pentru 6-8 etape n sinteza compuilor organici, 25-100 kg de deeuri pentru fiecare kg de produs. Industria farmaceutic depinde de procesele de sintez organice pentru a produce medicamente i folosete o gama larg de solven i organici pentru separarea i purificarea produselor ei. De asemenea, compuii organici sunt cunoscui pentru proprietile lor toxice i costul deeurilor produse. A fost estimat ca marea companie farmaceutic GlaxoSmithKline folosete pentru manufactur cantiti imense de solveni i deeurile sale care sunt lichide, altele dect apa, conin 85-90 % solveni organici.
4

n ultimul deceniu fabricanii de produse farmanceutice au mbrisat ideile chimiei verzi ca s ii promoveze avantajele de mediu i s i mbunteasc eficiena proceselor de fabricaie. Departamentul de cercetare i dezvoltare a multor companii farmaceutice folosete un mare procent din capitalul lor n cutarea unor noi medicamente i noi inovative moduri de sintez verde. Este estimat o valoare n jur de 70 de milioane de dolari alocat pentru descoperirea, cercetarea testelor clinice i distribu iei de noi medicamete. Este inevitabil, astfel, ca o companie farmaceutic s ii doreasc s investeasc, de asemenea, n o mai bun eficien, reactanii i solveni mai puin toxici i n protecia mediului. O problema adiional cu companiile farmaceutice sunt noile reglementri pentru poluarea mediului nconjurator i a surselor de ap, nu numai pe timpul producie, dar i urmele de medicamente i produi medicamentoi rezulta i. Au fost gsite mici concentra ii de medicamente i metabolii prezeni n ruri, lacuri i n regiuni de coast, afectnd organismele acvatice (peti, organisme bentonice-organisme care triesc pe fundul apei). Este o mare nevoie ca productorii de produse farmaceutice s implementeze metode mai verzi, s foloseasc mai puini reactani i solventi toxici i s minimalizeze efectele lor precum i reducerea deeurile solide. Fig.1. Reprezentarea schematic a activitilor industriei farmaceutice spre principiile chimiei verzi i mai bune aplica ii ale metodologiei ingineriei verzi.

2.

Industria farmaceutic, chimia verde i utilizarea solven ilor

O soluie este un amestec omogen format din doi sau mai muli componeni. Soluiile pot fi saturate sau nesaturate (dup cantitatea de substan dizolvat). Orice soluie conine un solvent(substana care dizolv) i un solvat(substan a care se dizolv). n cele mai multe cazuri, solventul este apa. USA are cele mai multe companii productoare de medicamente n lume i produce peste 50% din drogurile i produsele medicale. Studiile au artat c procedeele farmaceutice utilizate n Statele Unite folosesc cantiti mari de solveni organici i deeurile lor lichide conin 85% faza apoas. Reducerea solvenilor organici este o mare problem a industriei farmaceutice. Noi metode de sintez organic cu minimum de utilizare 0 a solvenilor este nc la nivelul de cercetare. Solvenii care sunt n ultimul timp mai acceptabili pentru sintezele
6

organice i care au toxicitate redus sunt: acetone, etanol, metanol, 2- propanol, acetat de etil, izopropil acetat, metil etil cetone, 1 -butanol i tert- butanol. Solvenii utilizai pentru calitile lor de a dizolva alte substane chimice, n ciuda toxicitii lor, sunt: ciclohexane, n-heptan, toluen, metilhexan, metil t-butil eter, izooctan, actonitril, tetrahidrofuran(THF) 2- metilTHF, dimetil sulfoxid(DMSO), acidul acetic i etilen glicol. Solvenii care au fost nlocuii n sintezele organice datorit toxicitii lor sunt: pentan, bis- izopropil eter, dietil eter, diclorometan, cloroform, dimetil formamida (DMF), N- metil-2- pirolidon, piridine, dimetil acetat, 1,4-dioxan, benzen, cloridetetracarbon, tricloroetilen(TCE). Industria farmaceutic a iniiat multe studii pentru nlocuirea solvenilor toxici cu solveni care sunt benigni sntii umane ( n special studii de neurotoxicitate i afec iuni ale pielii) i mediului nconjurtor. Factoru E este o valoare simpl a chimiei verzi, care poate msura eficiena unei industrii n ceea ce privete solvenii utilizai i deeurile produse (a fost introdus i definit de catre Roger. A.Sheldon) valoarea factorului E este definit ca fiind raportul dintre masa de deuri pe unitatea de produs: E factor= masa deeurilor(kg)/ masa de produs ob inut (kg)

Fig. 2. Factorul E este un simplu parametru al chimiei verzi care poate estima cantitatea de deeu produs pe kg de produs ob inut i promoveaz minimalizarea deeurilor i a solven ilor utiliza i. Calculul Factorul E este foate simplu de nteles i utilizat. El subliniaz
7

cantitativ deeurile produse pe parcursul procesului de ob inere n compara ie cu cantitatea de produs rezultat. Este unul dintre cele 12 principii ale chimiei verzi care msoar producerea de deeuri. Factorul E ignor n calcul factori reciclabili, cum ar fi: solvenii reciclai i reutilizarea catalizei, care evident crete acurate ea dar ignor energia utilizat pentru recuperare. Este bine cunoscut din datele obinute din industrie c industria farmaceutic produce ntre 25-200 kg de deeuri pe kg de produs, n compara ie cu 0.1 kg produse n industria uleiurilor rafinate, 1-5 kg n industria de produse chimice vrac i 5-50 kg n industria de produse chimice fine.

Fig.3. Importana solvenilor Industriile farmaceutice sunt fruntaele firmelor industriale care ncearc si modernizeze opera iile de fabrica ie i s-i reduc producerea de deeuri. Noi tehnici inovative sunt dezvoltate pentru sinteza de chimicale la temperatura camerei, cu lichide ionice, cu ajutorul undelor de microunde, gaze supercritice CO2 i biocatalizatori. De asemenea, industria farmaceutic promoveaz descoperirea solveilor verzi de mai bine de un deceniu.
3.

Biocataliza i aplica iile ei n industria farmaceutic

Biocataliza reprezint utilizarea catalizatorilor naturali precum enzime, pentru a face posibile transformriale diferiilor compui organici. n cadrul procesului de biocataliz pot participa att enzime sintetizate artificial ct i enzime rezidente n celulele vii care au fost izolate.
8

De multe decenii enzimele sunt folosite n industria alimentar i n sinteza compuilor organici. Noi metode catalitice de sintez n chimia organic care s satisfac constrangerile de mediu din ce n ce mai stricte sunt la mare cutare de ctre industriile farmaceutic i chimic. n adi ie, noile proceduri de cataliz trebuie s produc clasele de compui organici n dezvoltare care devin inte ale cercetrii biomedicale i moleculare. Transformrile chimice cu cataliza enzimatic sunt recunoscute acum la scara larg ca alternative practice care s nlocuiasc metodele de sintez organic tradiionale, i ca soluii convenabile pentru anumite probleme care apar numai n sintezele organice. Dup muli ani de cercetare, folosirea enzimelor ca materiale biologice n fabricarea medicamentelor a devenit posibil i rspndit n multe metode de sintez organic. Biocataliza a devenit o problema central a chimiei verzi i aplicaiile ei n fabricare produselor chimice poate deveni promitoare. Enzimele(proteinele) pot accelera o reacie, diminua consumul de energie, folosi materiale alternative de pornire, reduce folosirea solvenilor i producerea deeurilor. Enzimele sunt biomateriale care pot fi degradabile n condi ii de mediu nconjutor. Acestea sunt considerate alternative i chimicale care pot fi rennoite i costul lor pentru aplicare n industria farmaceutic este foarte redus. Enzimele au avantajul de a reduce numrul pailor ntr-o reac ie organic i poate produce un produs mai pur fr a necesita purificare. Binecunoscuta companie farmaceutic PFIZER face experimente de ani de zile asupra reaciilor biocatalitice n fabricarea de medicamente. Pfizer a schimbat procesul intern de fabricare a unei substante active, numita pregabalin Aceasta este compusul activ al unui medicament numit LYRICA. Pregabalin (2003) este un anticonvulsiv utilizat pentru durerile neuropatice i este un adjuvant n terapia unor stari de convulsie pariale. Medicamentul are vanzari anuale de aproximativ 1.8 miliarde de dolari (2007). Modul traditional de sinteza era conventinal i folosea solven i organici. Dupa muli ani de cercetare, n 2007 PFIZER a utilizat enzime drept biocatalizatori chimici n paii de baz ai sintezei i a redus astfel cu 90% utilizarea solvenilor i cu 50% materiile prime. Factorul E al sintezei a fost redus de la 86 la 9. Este estimat ca ntreprinderea va reduce cantitatea de deeuri industriale cu o valoare de 200.000 tone, n comparatie cu utilizarea metodei vechi, n perioada 2007-2020. Sunt multe exemple care reprezinta un succes n industria de fabricaie a medicamentelor care folosesc biocatalizatori. PFIZER a sintetizat medicamentul
9

antipareza Doramectin (denumire comerciala, Dectomax). Schimband metoda n biocataliza a mbunatait eficiena reaciei i a redus cu pna la 40% subproduii. Alt exemplu de introducere cu succes a biocatalizatorilor n aceeai companie a fost sinteza medicamentului atorvasratin, i sinteza acidului artemisinic care este utilizat n producerea medicamentului mpotriva malariei, artemisinin. Pfizer a facut i o cercetare amnun it pentru mbunt irea mecanismului de biocataliza a drojdie Saccharomyces cerevisiae . Biocataliza a mbunatatit operatiile de sintez industriale i pentru medicamentele Oselravimit i Pelitrexol . Alta companie farmaceutica care a introdus principiile chimiei verzi i metodele de biocataliza n fabricarea medicamentelor este MERCK. Aceste schimbari a adus scaderi substaniale n modul de utilizare a solvenilor organici i a crescut eficien a. Un real succes reprezint fabricare prin biocataliz a antibioticului Gemifloxacin. Succese similare au fost atinse n reacia de hidrogenare asimetric pentru sinteza medicamentului Taranabant. O a doua generaie de sintez a medicamentuli pregabalin n ap a fost publicat recent de catre cercetatorii Pfizer. Alte companii cunoscute pentru producia de produse farmaceutice sunt: BASF si DSM Pharmaceuticals(New Jersey) i-au avansat cercetrile cu privire la biocatalizatori i au aplicat metoda utilizarii lor n sinteza medicamentelor proprii. n cadrul companiei BASF au fost utilizai biocatalizatori la nceput pentru producia de produsi chirali intermediari necesari n fabricarea medicamentelor. n oganismele vii, enzimele prefera cu precadere una dintre formele chirale ale compusilor in procesul de conversie biocatalitic. BASF beneficiaz de acest principiu n fabricarea de substane prin biocataliza n instalaiile tehnice. Industria de chimicale Johnson Matthey au cumparat de curand campania germana de cercetare X-Zyme ( Dusseldorf) pentru noile metode de biocataliza inovative. Dupa ani de cercetare, compania a stabilit transformri biocatalitice ale cetonelor i ceto-esterilor n aminele chirale. Acestea sunt materii prime n productia chimica de medicamente. Un succes interesant al industriei farmaceutice este cataliza enzimatic a unei substane active n vestitul medicament LIPITOR ( reductor de colesterol). Metoda de sinteza este considerata ca fiind verde datorita sintezei unui intermediar ( component cheie) pentru compusul activ atorvastatin.

10

Fig 4 compania Codexis a cstigat Presidential Green Chemistry Challenge Award (2006) pentru sinteza biocatalitica verde a unei substante active din LIPIDOR. Codexis este o companie internationala care vinde enzime i al i produi intermediari productorilor de medicamente la nivel mondial. Solu iile bio ale companiei Codexis au mbuntit puritatea produsului i randamentele, reducnd etapele procesului de producie, eliminand substanele toxice din procesul de fabricaie. Enzime adaptate au permis procese chimice specifice pentru fabricarea de produse farmaceutice cu specific de fabricare eficiente, costuri mai mici i o mai mare profitabilitate. Merck i Codexis au dezvoltat n comun un nou proces de fabricaie pentru sitagliptin, ingredientul activ din Januvia (diabet de tip 2). Merck i Codexis a raportat o cretere de 1013% n randamentul global, o cretere de 53% a productivit ii. Codexis este furnizorul de produse farmaceutice intermediare pentru producerea de medicamente cu scop in reducerea colesterolului precum Lipitor de la Pfizer. Codexis a ctigat US EPA Presidential Green Chemistry Challenge Award in 2006. Aceste exemple sunt doar cateva dintre aplicatiile metodelor biocatalitice in industria farmaceutica care sa suporte in aceelasi timp principiile chimiei verzi ct i munca pentru un viitor durabil al industriei chimice. Enzimele afia frecvent selectivitate rafinat, n special chimio-,enantio-i regioselectivitate, fcndu-le mai atractive pentru catalizarea unei game largi de transformri chimice. De asemenea, enzimele actioneaz n condiii blande de pH i temperatura conducand la formarea de produi de nalta puritate. Instrumente moderne de descoperire a proteinelor i a tehnicilor ingineresti sunt un ajutor pentru dezvoltare biocatalizatorilor noi, adaptarea- proiectarea i punerea lor n aplicare n procesele industriale. n consecin, ei gsesc aplicare
11

pe scar larg n producia de produse farmaceutice intermediare, produse chimice fine, produse agrochimice, materiale noi, diagnosticare, biocombustibili i de performan e chimice. Un articol in Chemistry World (revista lunar a societii roiale a chimiei, Royal Society of Chemistry , iunie, 2008) descrie combinaia atractiv a pricipiilor chimiei verzi i beneficiile economice ale industriei farmaceutice ntro perioada n care brevetele de invenie a celor mai bine vndute medicamente expira n viitorul apropiat i companiile trebuie s se confrunte cu tierea costurilor. ...... unitatea industriilor farmaceutice actuale de a reduce cheltuielile este de mare ajutor pentru a accelera adoptarea de chimie verde, spun experii din industrie. Confruntndu-se cu profilarea expirrii brevetlor de invenie ale celor mai de succes medicamente, i o lips de candida i prevzut i s le nlocuiasc, multe companii din industrie sunt n cutarea de a- i reduce dramatic costurile. Dar departe de a fi nlocuit n activitile de baz, chimia verde crete n multe companii. sunt in mod clar mai multe presiuni n privina preurilor n industriile farmaceutice n aceste zile, n mod special din cauza costurilor de descoperire i dezvolatare care sunt n continu cretere. Peter Dunn, lider al chimiei verzi n cadrul companiei PFIZER a citat revista. dar chimia verde ofera costuri avantajoase semnificative i prin urmare este o parte dintre soluiile la problem. economisirea vine din procesele de sinteza eficiente care evita reactivii extravaganti, minimalizeaza consumul de energie si inlocuieste solventii organici cu apa, fiind inevitabil mult mai ieftine de folosit. Chiar si la nivel de laborator, economisirea costurilor poate fi realizat, si fabricarea la scala larga a proceselor poate duce la economisirea a milioane de dolari. Spune James Long, care este de asemenea in echipa chimiei verzi in PFIZER.

12

CONCLUZII
Toate aceste noi dezvoltri n industria farmaceutic i alte schimbri care nu au fost descrise, au artat cum c chimia verde i pricipiile ingineriei verzi se rspandesc la cele mai eficiente industrii chimice. Noile metode ale chimiei verzi prezint rezultate pozitive n industriile farmaceutice din cauza investiiilor robuste n cercetare i dezvolatare, acoperind cheltuielile de cercetare i suport pentru ideile inovative. Aplicnd metodele chimiei verzi industriile farmaceutice au o mai bun eficien i astfel scad costurile operationale, scade consumul de solveni, reduce cantitatea de deeuri i mbunta este avantajele de mediu ale industriei. Economisirea vine din procesele de sinteza eficiente care evita reactivii extravaganti, minimalizeaza consumul de energie i nlocuieste solventii organici cu apa, fiind inevitabil mult mai ieftine de folosit. Oamenii de stiin cred c chimia verde va trasforma industria farmaceutic i fabricarea de medicamente n viitor. Chimia verde poate livra beneficii att pentru mediul nconjurator ct i economice i industria farmaceutic nclin s adopte cele mai multe dintre principiile sale. Cu toate c filosofia chimic verde a fost n mare acceptat de comunitatea tiin ific, evoluia tehnologic a chimiei verzi prin educaie, investiie i exemplificari trebuie inca sa atinga o atentie bine meritata i efort.

13