CAP 06.

HETEROCICLOS PI-EXCEDENTES PIPIRROL, TIOFENO, FURANO

INTRODUCCION REACTIVIDAD R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA R. CON OXIDANTES DERIVADOS: REACTIVIDAD SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

SISTEMAS, PROD. NATURALES Y FARMACOS

4 Pirrol 5
N H

3 2

Aislado en 1857 (rojo) Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobina Forma parte de la clorofila
R' R NH N N H N R R R' R R R Ncleo de hemoglobina R R' R N N N Fe++ N R R R R

1
HO O O OH

H 2N N H R'

Porfobilingeno

Porfirina

O N OH

Ketorolac (analgsico)
2

SISTEMAS, PROD. NATURALES Y FARMACOS

4 Tiofeno 5 1 Isatina H2SO4c Indofenina 3 2 Aislado en 1882. Viktor Meyer

Duloxetina (antidepresivo)

Ranelato de estroncio (agente antiosteoporosis)

4 Furano 5 1

3 2 THF Furfural Ac. ascrbico

Ranitidina (antiulceroso)

HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS. REACTIVIDAD GENERAL

Pirrol

Tiofeno

Furano

1- Son p-excedentes (6 e- p para 5 tomos): Sus reacciones ms importantes SE

Posicin 2

E+ 3 Formas cannicas: Es preferente

Posicin 3

E+

Slo 2 formas cannicas

a) La SE est favorecida en 2 b) pirrol>>tiofeno, furano Tiofeno especial por orbitales d. Es el ms aromtico. Furano el menos

HETEROCICLOS DE 5 MIEMBROS. REACTIVIDAD GENERAL

2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heterotomo H+

3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activacin del anillo 4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adicin y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder X+ Y-

5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en tiofeno y furano

SUSTITUCION ELECTROFILA
Pirrol Tiofeno
H+ N H pKa = -3,8 H H
+

Furano
H+ S
+

H H
+

H+

+ N H H

H H

O pKa = approx -10

H H

Mucho ms estable

Oxonio conjugado

Oxonio no conjugado Muy reactivo

N H

H H

N H

H2O

cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio Muy reactivo Sintesis de 1,4-dicarbonilos O O

Sin otro Nu H H H+ N H N H
+

N H

H N N H

H N N H

H N

Polmero

Con otro Nu H H H+ N H HO-NH2 N H

+

H+ H H N H H N OH

HN

N-OH

HO-N 51%

N-OH

2. Nitracin

AcO-NO2 N H AcOH, -10C N H + NO2 NO2 S

AcO-NO2 AcOH, 0C + S NO2 NO2 AcON H 4:1 64% S 6:1 70% Pyr O

AcO-NO2 O AcOH, 0C
+

H NO2

H AcO O 60%

H NO2

NO2

BF4-NO2+ O O BF4O NO2

H NO2

BF3 + HF

3- Sulfonacin

N+ O S O O N H
100C

N+ O S O O N H 90% SO3S S SO3O

N+ O S O O O

60% SO310%

-O3S

SO3-

4- Halogenacin
Br Br N H Br Br EtOH, 0C N H Br 75% S Br Br Br Br S Br BrS Br -HBr O N H Cl 80% En disolventes alcohlicos RO H OR Mayoritario H Br Br H O Br H Br O Br Br O
+

Br H

AcOH Br

Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo y halogeno no muy desactivante Cl2SO2 N H OC, Et2O

CCl4 Br

Menos reactivo: Ms selectivo

5. Acilacin
O Ac2O N H 200C N H O + CH3 H3C H3C CH3 Ac2O O H3C N H CH3 75% S COOH CH3 S MeCOCl O N H 70% CH3 a)SOCl2 b)SnCl4 S O O (CX3CO)2O Sin catalizador O CX3 O Ph-H, 0C SnCl4 S 80% O CH3 BF3.Et2O Acido o anhidrido O R

N H

CH3 AcOH, refl

O NaOH/H2O (Cl3CO)2O N H Et2O, ta N H 79% O Cl3 NaOMe/MeOH N H ta N H 70% OH

O 89% OMe

5. Acilacin
Formilacion de Vilsmeier
Es tambien una acilacin (formilacin) pero aplicable a otras amidas

DMF, POCl3 N H
ta

H3C N N H H

CH3

1) DMF, POCl3 S 0C 2) H2O, K2CO3 S 78% H

1) DMF, POCl3 O O 0C 2) H2O, K2CO3 O 76% H

O H2O, K2CO3 N H H 83%

H N N

O Cl P O Cl Especie reactiva form. Vilsmeier

N H

a)POCl3 b) Et3N

N H 47%

+ CH 3 N CH3

10

6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

H2CO K2CO3 aq 5C pirrol HCl 84% 5C alquilidenpirrolio

Con aldehidos
HCl 61%

porfiringeno -H2

Cloranilo Cl3CH rfl

-H2 31% porfirina

-H+

-H-

11

6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Con cetonas
O H 3C N H CH3 H+ reflujo N H
+

H3 C H3 C CH3 CH3 N N HH C CH H 3 3 N H H3 C H3 C

CH3 N H H N H N CH3 CH3 88% CH3

Pirroles con pos. 5 ocupada EtOOC MeCHO H 3C N H HCl, EtOH reflujo H3C N N H H3 C H H CH3 83 % Dimero EtOOC COOEt

Test de Ehrlich CH3 H3 C N CH3 H3C H3C N H O H HCl, EtOH, ta H3 C H3C N H

+

CH3 + N CH3 N H CH3 N CH3 90% violeta brillante

H3C

12

6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Tiofeno y furano H2CO Me2CO S H+ S

+

CH3 CH3

H+

CH2

Con cetonas: Tetramero H3C H3C S S H3C CH 3 Menos reactivo que pirrol Se detiene en el dimero O
+

CH3 O O O O CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 88% H3C H3C

13

7. Condensacin con iminios e iminas.

Reaccion de Mannich H H 3C N H H N H CH3 O H3C + N CH3 H H H 3C N CH 3 62% Base de Mannich H3C N CH 3 H 3C N CH 3

H+, ta

N H

calor, 50%

AcOH, 100C, 73%

8. Oxidaciones Muy reactivos a la oxidacin, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente. HO-OH N H H2O2 N H
+

H OH

N H

OH

N H

O N H Mas estable

14

SUSTITUCIN NUCLEFILA
Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como cidos BuLi N H N Li+ R Pirroles N-metalados MeONa MeOH S I Br BrCu 100C MeONa MeOH BrCu 100C S _ S _ RCOCl N O O No reaccionan por SN

Br

OMe

OMe
83%

OMe
I

OMe

88%

Gracias a los orbitales d del S 10. Reacciones de reduccin No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmente puede reducirse las cadenas laterales sin problemas

15

CICLOADICIONES
Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder

T elevadas y bajos rtos

mCPB 10-20%

Bajas t y rtos altos 15 Kbar Furano: Con mucha facilidad incluso a tr ambiente
<70%

Et2O, RT 80%

16

SNTESIS DE PIRROLES

1. Sintesis de Paal- Knorr

NH3

benceno reflujo NH3 90%

17

O CH3 O O CH3

O CH3 NH2 O

2-Sintesis de Knorr
N H

+
N

_ _ +

O NH2

O OMe KOH ac o hidroalcoholica CH3 R O N

O CH3 CH3

O R O N H CH3 CH3

O R OMe CH3 N H R = CH3 60%

O X CH3 H3C

O CH3 CH3

3-Sintesis de Hantzsch
H3C N H

+ + _ _ N

_ +

CH3

= HC 3

NH3 O

CH3

O X H3 C

O OEt OEt H3C O N H2 CH3 H3C N H

O OEt CH3

NH3 ac. OEt t.a. > 80C

O O CH3 H2 N

41%

CH3

18

SNTESIS DE TIOFENOS

1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S P2S5 o reactivo de Lawesson _ _ S =

Convierte carbonilos en tiocarbonilos

LR Tolueno reflujo

80%

19

2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos _

= G= grupo electronatrayente

EtO-/EtOH
_

R = CH3

45%

Na2S

20

Sintesis de Hinsberg

1,2-dicarbonilos + tiodiacetatos + _ S G = G

G G

+ _

O S

O G

Ph O EtOOC S

Ph O

tBuOK tBuOH

Ph HO EtOOC S

Ph OH COOEt

Ph

Ph

Ph

Ph COOH 70%

EtOOC

COOEt 60C

COOEt

EtOOC Cu 300C

Ph

Ph 47%

EtOOC

21

SNTESIS DE FURANOS
1. Sintesis de Paal- Knorr en medio cido O O O O O H

TsOH benceno

But O O

tBu reflujo

O O H

HO

But

tBu 80%

2. Sintesis de Feist-Benary O + + O _ O _ = O O Cl halocarbonilo O 1,3-dicarbonilo O HO OEt O CH3 CH3 O aislable O CH3 22 70% OEt O OEt O

O O Cl H OEt NaOH O CH3 t.a. Cl

OH O H

ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)

DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970). 23

TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)

ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).

24

RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)

US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).

25