ALGUNOS MODELOS MATEMATICOS ELEMENTALES EN BIOLOGIA

Prof. Dr. Ral F Jimnez Departamento Matemticas Facultad de Ciencias Fsicas y Matemticas Universidad de Concepcin

El propsito principal de estas notas es hacer ms visible el aporte de los modelos matemticos elementales a la mejor compresin de ciertos fenmenos biolgicos y, al mismo tiempo, permitir que jvenes estudiantes de la enseanza media, perciban las bondades que presenta la matemtica para el desarrollo intelectual.

1. Cmo introducir la linealidad y no linealidad en Biologa ? Los conceptos de linealidad y no linealidad, adems de ser fundamentales en matemtica, pueden ser fcilmente presentados a estudiantes de temprana edad, con simples ejemplos: Supongamos que leemos en la presa que "el alcoholismo en la juventud, que en 1980 era de un 7%, aument a un 12% en 1997...". Podemos interpretar esta informacin en un modelo lineal, cuya ecuacin es

y=

5 x+7 12

Con este modelo podemos estimar el porcentaje de alcohlicos en 1990, o en cualquier ao cercano a los considerados en este estudio. Pero en 1968 y antes, no haba alcohlicos? El porcentaje de alcohlicos en el ao 2009 ser de un 17%?. Llegar un da en que todos los jvenes sern alcohlicos?. Es claro que el modelo no se ajusta a la realidad; es slo una aproximacin grosera. Podemos concluir entonces que el comportamiento de los jvenes frente al alcohol es fenmeno no lineal , y habr que mejorar el modelo matemtico. Veamos un modelo no lineal: supongamos que un cierto da, el dueo de un gallinero descubre que sus gallinas estn muriendo por alguna enfermedad, y de inmediato las somete a tratamiento. Si a partir de ese da, la mortalidad est regida por el modelo

y = x2 + 2 x + 4
donde x indica das e y el nmero de gallinas muertas, entonces observamos que este modelo responde mejor a la realidad. En efecto, podemos saber a partir de que da

empieza a ser efectivo el tratamiento, podemos saber cundo empez la enfermedad, cuantos das durar la enfermedad, cual ser el nmero mximo de gallinas muertas, etc. Podemos seguir presentando modelos no lineales ms complejos de tipo polinomial. Sin embargo, las funciones exponenciales y logartmicas, son las ms utilizadas en la Biologa para modelar fenmenos no peridicos. Para estos ltimos se usan obviamente las funciones seno y coseno, y las funciones que resultan de operaciones elementales entre ellas.

2. Ecuaciones de la dinmica de poblaciones. La palabra dinmica nos lleva, desde el punto de vista de la matemtica, a considerar la derivada como "tasa de cambio instantnea". El concepto de derivada puede ser introducido con la ayuda de la fsica, pasando de "velocidad promedio" a "velocidad instantnea", de manera un tanto intuitiva. Es difcil saber cundo y dnde se formul el primer modelo matemtico de un fenmeno biolgico. Sin embargo, en la dinmica de poblaciones el primer modelo fue sin duda el Malthus, que expresa el crecimiento de una poblacin a tasa constante. A partir de ese momento, el alcance y la sofisticacin de los modelos matemticos en dinmica de poblaciones, o en disciplinas cercanas como la epidemiologa, se ha incrementado notablemente y han alcanzado grados considerables de refinamiento. Empero, es posible encontrar una secuencia lgica que nos indica la evolucin conceptual de dichos modelos a partir del modelo de Malthus. Esa secuencia a menudo, pero no siempre, coincide con el desarrollo histrico o cronolgico de la modelacin matemtica en dinmica de poblaciones. En estas notas, basadas en un trabajo del Prof. Guillermo Gmez, biomatemtico mexicano, mostramos que la evolucin de estos modelos se puede identificar con un proceso de debilitamiento de las hiptesis (acercamiento a la realidad), o supuestos generales que subyacen al proceso de modelaje, y que dicho proceso tiene lmites reales impuestos por el carcter intrnsecamente impredecible de la naturaleza (primer hilo conductor de la biomatemtica). Tomando en cuenta este escollo, la modelacin matemtica en dinmica de poblaciones seguir siendo una herramienta indispensable en la bsqueda de principios explicativos de los fenmenos biolgicos; bastar ser cuidadoso en la eleccin de las tcnicas o herramientas matemticas.

El modelo de Malthus: Si u(t) indica el tamao o densidad de una poblacin en una regin acotada y t es el tiempo, t t 0 , T , entonces el modelo de Malthus dice que la "tasa de crecimiento de la poblacin es proporcional a la poblacin presente". Es decir,

u'( t) = ku( t) u( t) = u 0 e kt
siendo u 0 la poblacin a tiempo t 0 . Aqu, es conveniente que el estudiante dibuje las funciones exponenciales para diferentes valores de k, en papel milimetrado normal, semilogaritmico y log-log.

Las hiptesis: La hiptesis fenomenolgica ms fuerte, consiste en suponer que la tasa intrnseca de crecimiento k (o velocidad especfica de crecimiento, o velocidad de crecimiento por unidad de tiempo y por individuo, o tasa relativa de crecimiento) es constante y coincide con la diferencia entre los nacimientos promedio n y la mortalidad promedio m, es decir: k=n-m. Esta hiptesis esconde muchos otros supuestos, a saber:

i) Los rercursos son inagotables y estn uniformemente distribuidos. Este es un factor limitante sumamente restrictivo, ya que slo es aceptable bajo condiciones muy estrictas y especiales, por ejemplo, en el crecimiento de bacterias en un laboratorio, durante la primeras etapas.

ii) Las generaciones de la poblacin se traslapan. Esta hiptesis no es tan restrictiva y por ello es fcil de aceptar. Adems son relativamente pocas las especies que no cumplen tal premisa, como insectos y algunas plantas. iii) Todos los individuos de la poblacin son iguales. Tambin es una hiptesis muy restrictiva y se cumple solamente en poblaciones unicelulares. En poblaciones de organismos pluricelulares existen rasgos que hacen distinguibles a los individuos entre s, y que son relevantes cuando se deben considerar clases por edad y sexo, generando diferencias en los parmetros de mortalidad y fecundidad. iv) La poblacin est uniformemente distribuida en su hbitat. Nuevamente estamos frente a una hiptesis altamente restrictiva y difcil de aceptar, dado que al menos, aparecen dos fuentes de inhomogeneidad; una basada en la tendencia natural de muchas especies a formar colonias o mostrar conductas gregarias, y otra basada en lo accidentado que son los hbitats, que propician distribuciones no uniformes de los individuos de la poblacin.

v) La poblacin es cerrada.

Es decir, no existen fenmenos de migracin (no hay emigracin ni inmigracin). esta hiptesis puede aceptarse en poblaciones aisladas geogrficamente, por ejemplo en islas o a nivel de laboratorio. vi) La poblacin se encuentra aislada. El medio en que se desarrolla la poblacin se considera que no cambia. En caso de convivir con otras especies, se considera que lo hace sin influencias mutuas con esas especies y con el medio. Es claro entonces que el crecimiento exponencial de los sistemas vivos no puede ocurrir por largos perodos de tiempo; ellos mismos restringen su crecimiento hasta un cierto lmite superior (capacidad del medio). En esta situacin, la tasa de mortalidad es igual a la tasa de natalidad (tamao de la poblacin constante). De hecho hay ms hiptesis, pero nos restringimos a las enunciadas para mostrar lo que acontece a medida que vamos quitando hiptesis. Prescindir de una o ms restricciones fenomenolgicas, implica un modelo ms cercano a la realidad, pero a un costo matemtico ms grande, esto es, un modelo matemtico ms complicado.

Media hiptesis menos: Si de la condicin i) eliminamos la parte respectiva a que los recursos no estn uniformemente distribuidos, entonces significa que los recursos estn concentrados. Por lo tanto, as sea una pequea parte de la poblacin, al principio crece muy rpidamente con una velocidad proporcional al tamao mximo de la poblacin u ' u max ,pero, como sigue siendo vlida la parte i) que asegura recursos infinitos, entonces la poblacin debera seguir creciendo ( u' 0 ), aunque con velocidad disminuida, es decir, proporcional a lo que le falta por crecer u' (u max u) ,lo que significa que

u'( t) = k u max u( t) u( t) = u max e kt .

El tamao de la poblacin cuando su velocidad de crecimiento es nula, u max , se llama capacidad del medio y se denota por K. El modelo ms simple donde la poblacin ya no se dispara exponencialmente al infinito, sino que admite la existencia de una capacidad K, est dado por este modelo llamado de Bertalanffy Talla.

Una hiptesis menos.

Si eliminamos toda la condicin i), y dado que si cualesquiera de las hiptesis del modelo de Malthus no se cumple, entonces la premisa bsica de tasa intrnseca de crecimiento constante tampoco se cumplir. Por lo tanto, aun cuando la capacidad K (definida por la existencia de recursos) coincide con el tamao mximo de la poblacin

u max = u( t max ) = max t[ t , T ]u( t) = K , 0

el modelo tpico con capacidad K del medio no es el modelo de Bertalaffy, sino el ms conocido modelo logstico. Dado que todo tipo de recursos reales son acotados, entonces en la medida que el tamao de la poblacin u crece, pero con velocidad de crecimiento disminuida, es que el modelo logstico pude interpretarse como el modelo de Malthus, con tasa intrnseca de crecimiento k no constante, sino tomada como la funcin decreciente ms simple: la funcin lineal decreciente:

k( t) =

u( t), t t 0 , T . K

Luego, el modelo logstico es de la forma:

u'( t) = u( t) , K
o, recordando que u max = K , tenemos el modelo logstico o de Verhulst que es de la forma

u'( t) = k u max u( t) u( t) .
Podemos razonar de la siguiente manera: para tamaos de poblacin "pequeos" el crecimiento de la es de tipo Malthus: u ' u mientras que para u "grandes" el crecimiento es de tipo Bertalanffy: u' (K u) . Por lo tanto, suponer que ambas situaciones se cumplen nos lleva al modelo logstico : u' u(K u) . Supongamos ahora que la tasa de crecimiento en el modelo Malthus ya no es constante, sino que k=k(u,t); ms precisamente k es una funcin lineal decreciente, pero ahora con coeficientes variables (funciones de t) de la forma: k=p(t)-q(t)u. Esta nueva premisa expresa la relacin funcional ms simple entre k y u. El coeficiente q se interpreta como el coeficiente variable de competencia interna o tasa variable de lucha por la vida. Nuevamente obtenemos el modelo logstico o el Verhulst, pero con coeficientes variables:

u'( t) = [p( t) q( t)u( t)]u( t) ,

que resulta ser un caso particular de la ecuacin de Bernoulli:

a( t)u'+b( t) = c( t) u( t) signu ,
con r IR 0, 1 .

{ }

Hay modelos que se reducen a casos particulares de la ecuacin de Bernoulli, como el que considera las amplitudes de las fluctuaciones del tamao u de la poblacin, bajo la hiptesis que la amplitud promedio de las fluctuaciones es directamente proporcional a u , entonces el modelo de Malthus perturbado queda de la forma:

u'( t) = u c( t) u ,
con c( t) 0 . Poblacin con migracin. Si eliminamos la condicin v) de no migracin, entonces obtenemos modelos como el de cultivo con flujo, en el que se tiene un cultivo de clulas bacteriales donde ocurren nacimientos, muertes y hay un flujo de clulas desde fuera del cultivo (inmigracin). Si la tasa de muerte de las clulas es directamente proporcional a su concentracin u, la tasa de nacimientos es proporcional a u , y el flujo es f, entonces el modelo que describe la dinmica de concentracin de clulas vivas est dada por:

u'( t) = f ( t) b( t)u + c( t)u ,

tasa de nacimiento c(t)>0, tasa de muerte b(t)>0. Notar que esta ecuacin ya no es de tipo Bernoulli (salvo flujo nulo). En particular, para un cultivo sin flujo y con clulas de dos sexos =2, la ecuacin resultante es de Bernoulli. Para el caso de dos sexos, incluso con flujo f al exterior, tenemos una ecuacin tpica de Ricatti:

u ' (t ) = f (t ) b(t )u + c(t )u 2 ,

la cual slo es integrable si admite una solucin particular u part mediante el cambio de funcin incgnita: u = u part + U , donde U es la nueva funcin incgnita, llevando el modelo original a una ecuacin tipo Bernoulli (logstica, pero con coeficientes variables)

U ' = 2c (t )u part + b(t ) U c (t )U 2 .

Finalmente, tiene lugar lo que podramos llamar el modelo de Bernoulli Verhulst:

u ' = p (t )u + q (t )u
con IR {0,1} , u(t), p(t), q(t) 0 . Quedan para otra ocasin, los modelos unimodales y su estabilidad en sentido Lyapunov, los modelos de crecimiento multiplicativo, modelos con retardo, ecuaciones en diferencias, los modelos presa-predador de Volterra-Lotka, los modelos de Bailey y Marchuk. Pero, al menos tenemos una idea acerca de la construccin de modelos en la dinmica de poblaciones.

3. Ecuaciones alomtricas.

En el apartado anterior hemos visto el rol de la funcin exponencial en el modelaje biolgico. Ahora veremos el honroso papel que juega la funcin logarmica en biologa, usando una ecuacin alomtrica, basndonos en un hermoso trabajo del Dr. Bruno Gnther et al (1996). Revisaremos un interesante tema que puede ser abordado, al mismo tiempo por profesores de fsica, biologa y matemtica. Nuestro nimo es enfatizar la aplicabilidad y versatilidad de la ecuacin alomtrica, (del griego: alos= ' =diferente; metron= =medida), en biologa. Esta ecuacin
'

Y =aMb,
fue introducida por Huxley (1932) para estudiar comparaciones intra e inter-especies de variables mofolgicas, fisilgicas y ecolgicas (Y), que pueden ser expresadas en funcin de la masa corporal (M); el parmetro a es de naturaleza emprica; slo el parmetro b puede calcularse a priori para una funcin dada, usando primeramente el correspondiente anlisis dimensional de acuerdo con el sistema MLT de la fsica (M=masa; L=longuitud y T=tiempo), y luego una de las teoras de similitud biolgica. Un hecho interesante de estas ecuaciones es que ellas pueden ser tratadas algebraicamente para obtener relaciones alomtricas, nmeros independientes de la masa, e incluso nmeros 0 0 0 adimensionales ( M L T ), los que son vlidos para todos los organismos pertenecientes a una misma clasificacin taxonmica. En todo anlisis cualitativo de datos biolgicos es necesario tener en cuenta que: i) el tamao del espectro de todos los seres vivos es de orden 21 de magnitud, incluyendo 13 8 desde el ms pequeo micoplasma ( 10 gr), hasta el ms grande, la ballena azul ( 10 gr). ii) la relacin entre la variable Y y la masa corporal M, es en general no lineal. En las ciencias biolgicas es costumbre usar la ecuacin de Huxley, antes mencionada, para estos propsitos. Tomando logaritmo, obtenemos log(Y) = log(a)+b log(M), que graficada en un sistema log-log corresponde a una recta, y as tenemos el ms elemental procedimiento para el tratamiento estadstico de los datos experimentales. Todos los problemas relacionados con el tamao (L) o la masa (M) de los seres vivos, son de obvia importancia, no slo con respecto a la morfologa o fisiologa de cada organismo, sino que tambin por sus implicancias etolgicas y ecolgicas. Una de las razones de la fisiologa comparativa es la de establecer diferencias cuantitativas entre organismos de diferente talla, y con este propsito es usual definir un organismo como el prototipo (p) y el otro como el modelo (m), donde prototipo significa un organismo para el cual un organismo modelo esta relacionado, a escala grande o pequea, geomtricamente, qumicamente o fsicamente. Todo funcin biolgica Y puede ser definida como el producto de tres potencias de las variables M, L, T: Y = M L T , como se explica en la Tabla I, donde hemos indicado los correspondientes exponentes para cada variable: TABLA I

Anlisis dimensional de 13 variables de inters biolgico Variable Masa Longitud Tiempo (perodo) Area Volumen Flujo Frecuencia Energa; trabajo Potencia Presin Resistencia Concentracin Compliance Definicin Dimensin M 1 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 -1 L 0 1 0 2 3 3 0 2 2 -1 -4 -3 4 T 0 0 1 0 0 -1 -1 -2 -3 -2 -1 0 2

Unidad de materia Unidad de espacio Duracin de un ciclo Longitud al cuadrado Longitud al cubo Volumen dividido por unidad de tiempo El recproco del perodo Fuerza por distancia Trabajo dividido por unidad de tiempo Fuerza dividido por unidad de rea Gradiente presin dividido unidad de flujo Masa dividido unidad de volumen Cambio volumen dividido cambio de presin
2

Discutamos algunos casos: sabemos que fuerza = MLT ; luego flujo=vol/tiempo 0 3 0 1 0 3 1 2 2 1 2 es decir, M L T / T = M L T . Presin=fuerza/rea= MLT / L = ML T , etc. Clculo del exponente b. Para calcular el exponente b de la ecuacin alomtrica de Huxley, se han hecho variados intentos. Basndose en el anlisis dimensional sobre el sistema MLT, Yates (1979) propone la siguiente ecuacin, b=p + q + r. Los valores p, q y r, de acuedo a diferentes teoras estan dados en la Tabla II Tabla II Comparacin entre las diferentes teoras de similitud Similitud Coeficientes de Yates p q r 1 1 1 0.96 0.33 0.33 0.25 0.35 0.17 0.33 0.25 0.30 Referencias

Mecnica Biolgica Elstica Regresin emprica

Galileo, 1638 (*) Lamber & Teissier, 1927 McMahon, 1973 Gnther et al ,1992.

(*) Ver Levi-Civita & Amalfi, 1950. Por lo tanto, Gnther et al proponen la siguiente expresin para calcular los exponentes b, para todas las funciones biolgicas: b = 0.96 + 0.35 + 0.30 (#).

El anlisis de regresin entre los valores de b empricos y los los predictivos segn Gnther et al , para 12 variables fisiolgicas, puede ver en Gnther y Morgado (1996). Es notable el ajuste casi perfecto, de modo que los parmetros p, q y r propuestos por estos autores, son los mejores hasta ahora encontrados. Morfometra y Fisiometra del Sistema Cardiovascular en los Mamferos Usaremos la ecuacin alomtrica de Huxley y la expresin (#) para calcular algunas funciones del sistema cardiovascular de los mamferos. Por ejemplo, de acuerdo a la ley de Laplace (T=PR), podemos calcular la tensin en las paredes de los vasos mediante el producto de la presin (b=0.01) y el radio (b=0.35), obtenindose b=0.36. Por otro lado, para la resistencia perifrica total (TRP), tenemos

TPR =

SAP Qb

donde SAP=presin arterial sistmica y Q b = volumen-minuto de sangre inyectada por el ventrculo izquierdo. En este caso tenemos;

TPR =

SAP M 0.01 = 0.75 = M 0.74 Qb M

Otros exponentes alomtricos b de 17 funciones mofolgicas y fisiolgicas estan dados en la Figura 1, donde hemos esquematizados groseramente, la aurcula y el ventrculo izquierdo, la aorta y la bifurcacin ilaca. Por otra parte, la relacin funcional entre varias funciones biolgicas puede definirse de manera cuantitativa mediante una serie de operaciones con variados exponentes alomtricos. Como ejemplo de esto, mostramos todas las funciones cardiovasculares implicadas en la presin arterial sistmica media, en la Figura 2. En la Tabla III damos las caractersticas alomtricas del sistema cardiovascular en mamferos.

Figura 1.Valores del exponente b de 17 variables morfolgicas y fisiolgicas del sistema cardiovascular de los mamferos;

Ecuacin funcional: Qs Fh TPR = SAP Ecuacin alomtrica: M 1.05 M 0.30 M 0.74 = M 0.01 Anlisis dimensional: L3 T 1 ML4 T 1 = ML1T 2 Figura 2. Secuencia alomtrica de las variables circulatorias que conducen a la presin arterial sistmica media;

Tabla III Caractersticas alomtricas del sistema cardiovascular en mamferos (vlidos para todos los mamferos entre 3 gramos y 3 toneladas) Variable unidad parmetro a 5.72 0.74 76 4.03 3.4 0.164 exponente b 0.98 1.03 1.00 -0.25 0.74 0.32 0.67 0.67 0.255 0.032 -0.68 1.06 0.77 0.33 0.98 0.46 0.36 0.41 1.11 0.99 1.02

Volumen corazn ml Volumen almacenado ml Volumen sangre ml Frecuencia pulso 1/s Output cardiaco ml/s Longitud de la aorta m Seccin recta de la aorta m2 Velocidad sangre en la aorta m/s Presin arterial sistmica Pascal (Pa) Resistencia perifrica total Pa s m 3 Trabajo cardiaco Joule Potencia cardiaca Watt Logitud vena cava inferior cm Masa del corazn g Grosor pared ventricular mm Dimetro de la aorta cm Dimetro vena cava inferior cm Masa ventricular izquierda g Volumen sistlico final (vent. izquierdo) ml Volumen diastlico final (vent. izquierdo) ml

1.8 10 5
0.298

1. 5 10 4 8. 91 10 3
0.038 13.3 5.88 2.50 0.34 0.48 1.65 0.59 1.76

Sabemos que los grficos de estas curvas en un sistema cartesiano representan curvas de tipo exponencial crecientes o decrecientes, segn sea el exponente positivo o negativo. Estas mismas curvas en un sistema log-log representan rectas(crecientes o decrecientes), algunas de las cuales estn dibujadas en la Figura 3. En el eje horizontal tenemos el logaritmo de la lasa, en kg, y en el eje vertical, tenemos el logaritmo de la funcin Y. La funcin con exponente b=1 corresponde a la volemia; la recta para b=-0.25 (HR) representa la funcin frecuencia cardiaca; la recta para b=-0.75 (TPR) representa la funcin resistencia perifrica total; la recta para b=0.25 representa la funcin "longitud del intervalo R-R del ECG, es decir, la duracin del ciclo cardiaco.

1.00
-0.25

H
-0 .7 5
HR

N
Q
HR
b

0.75
TP R

log Y (functions)

TPR

0.5
Qb

0. 75

0.25

1. 00

R-R

R-R

0.25 0.05

MSAP

log M (kg)
Figura 3.Algunas funciones cardiovasculares y sus cambios producidos durante una hemorragia

Alometra y hemorragia. Como un aplicacin de los resultados anteriores, esquematizados en la Fig. 3, estudiemos graficamente los cambios producidos por una hemorragia. Sabemos ya que el exponente alomtrico para el volumen de sangre en todos los mamferos es b=1. Esto significa que la cantidad de la sangre en el sistema cardiovascular es proporcional a la masa corporal (M), en Kg. En consecuencia, el volumen de la sangre puede ser calculado por la frmula

Q b = 0. 076M1.00.001 ,
donde Q b es la cantidad de la sangre en litros. Por lo tanto, el volumen estimado de sangre es aproximadamente el 8% de la masa corporal. Toda hemorragia implicar una disminucin de este valor. Es de todos sabido que la sangre juega un rol de vital importancia en la circulacin de hemoglobina y plasma, en la respiracin, en la funcin renal, en el metabolismo celular, etc. etc. En consecuencia, sospechamos que cualquier reduccin en el volumen de sangre, influir en varias otras funciones cardiovasculares. En efecto, en la Fig. 3, hemos dibujado una recta horizontal (N) para indicar el volumen de sangre de algn mamfero. Paralela a esta recta hemos dibujado otra (H) que representa la masa perdida por una hemorragia (hipovolemia). La flecha desde N a H nos, indica la accin de "prdida de sangre"; obviamente la flecha en sentido contrario, nos indicar "procesos de autorregulacin" . Los tringulos nos indican la magnitud de la tasa de cambio, ya sea en sentido positivo o negativo, de la respectiva variable cardiovascular (Y). Notar que la recta para b=0.05, correspondiente a la funcin "presin arterial sistmica media, es casi paralela al eje horizontal; esto significa que las alteraciones de esta funcin son mnimas; dicho de otro modo, esta funcin es prcticamente invariante por autoregulacin. No sucede lo mismo con las rectas para TPR (resistencia perifrica total), HR(frecuencia cardiaca), R-R (duracin ciclo cardiaco),

o Q b (volumen-minuto), lo que concuerda con la fisiologa. Agradecimientos. Deseo expresar mis agradecimientos al Prof. Dr; Jos Aguayo, quin me invit a participar en este encuentro con mis colegas de diferentes partes del pas; actividad que debera ser peridica, con longitud del perodo ms breve. Agradezco a mi "ayudante estrella", Alfredo Salazar Orellana quin ha mejorado notablemente la presentacin de estos apuntes.

Pars, septiembre de 1997.